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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
VENTAVIS SOLUCIÓN PARA INHALACIÓN POR NEBULIZADOR 10 mcg/mL
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ventavis solución para inhalación por nebulizador 10 mcg/mL
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 mL de solución para nebulizador contiene 10 microgramos de iloprost (como iloprost
trometamol).
Una ampolla de 2 mL de solución para nebulizador contiene 20 microgramos de iloprost
(como iloprost trometamol).1
Para consultar la lista completa de excipientes, véase la sección "Lista de excipientes".
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución para inhalación por nebulizador
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicación(es)
Tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria, clase funcional III de la
NYHA, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio físico y los síntomas.
4.2
Posología y método de administración
4.2.1
Método de administración
La solución lista para usar se administra mediante dispositivos adecuados para la inhalación
(nebulizadores), como se recomienda en la sección 6.6 (“Instrucciones de
uso/manipulación”).
Se mantendrá el tratamiento previo, ajustándolo a las necesidades individuales (véase la
sección "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción") .2
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4.2.2
Posología
Adultos
Cada sesión de inhalación debe empezar con 2,5 microgramos de iloprost (administrados
por la boquilla del inhalador). Si se tolera bien, la dosis se puede aumentar a
5,0 microgramos de iloprost, y mantenerse en esa cantidad. En caso de que no se tolere la
dosis de 5.0 microgramos, es preciso reducirla a 2.5 microgramos.3 4 5
La dosis de cada sesión de inhalación se administrará de 6 a 9 veces al día, en función de
las necesidades y la tolerancia individuales.6
Dependiendo de la dosis deseada en la boquilla y en el nebulizador, la duración de una
sesión por inhalación es de aproximadamente 4 a 10 minutos.7 8 9
Duración del tratamiento
Tratamiento prolongado.
4.2.3
Información adicional sobre poblaciones especiales
4.2.3.1
Niños y adolescentes
En la actualidad solo se dispone de informes esporádicos acerca del uso en niños y en
adolescentes.10 11 12 13 14 15 Hasta que se disponga de nuevos datos, Ventavis no debe
emplearse en pacientes menores de 18 años (véase la sección 4.4, “Advertencias y
precauciones especiales de empleo”).
4.2.3.2
Pacientes con insuficiencia hepática
La eliminación de iloprost está reducida en los pacientes con disfunción hepática (véase la
sección "Propiedades farmacocinéticas").
Para evitar una acumulación indeseable durante el transcurso del día, se debe ejercer
especial precaución con estos pacientes durante la fase de titulación inicial de la dosis.
Inicialmente se deben administrar dosis de 2.5 microgramos con intervalos posológicos de 3
- 4 horas (lo cual corresponde a una administración de máximo 6 veces al día).
Posteriormente se pueden reducir los intervalos posológicos con precaución, teniendo en
cuenta la tolerancia individual. Si está indicado un aumento adicional de la dosis hasta 5.0
microgramos, nuevamente se deben elegir inicialmente intervalos posológicos de por lo
menos 3-4 horas, los cuales se acortarán de acuerdo con la tolerancia individual. No es
probable que se presente una acumulación indeseable adicional del medicamento después
de varios días de tratamiento, debido a la presencia de la pausa nocturna que se intercala
durante la administración del medicamento.16
4.2.3.3
Pacientes con insuficiencia renal
No hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina > 30
mL/min (determinada a partir de la creatinina sérica según la fórmula de Cockroft y Gault).
En los ensayos clínicos con Ventavis no se estudiaron pacientes con una depuración de
creatinina < 30 mL/min. Con base en datos obtenidos con iloprost administrado por vía
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intravenosa, se sabe que la eliminación está reducida en pacientes con insuficiencia renal
que requiere diálisis. Véase la sección "Pacientes con insuficiencia hepática".17 18
Contraindicaciones 19 20 21 22
4.3

Embarazo y lactancia,

Condiciones en las que los efectos de Ventavis sobre las plaquetas puedan
aumentar el riesgo de hemorragias (por ejemplo, úlcera péptica activa, traumatismo,
hemorragia intracraneal)

Cardiopatía coronaria severa o angina inestable

Infarto de miocardio en los últimos seis meses

Insuficiencia cardiaca descompensada sin supervisión médica estricta

Arritmias graves

Sospecha de congestión pulmonar

Eventos cerebrovasculares [p. ej., accidente isquémico transitorio, accidente cerebro
vascular] en los 3 meses anteriores

Hipertensión pulmonar debida a enfermedad venosa oclusiva

Valvulopatías congénitas o adquiridas con alteraciones clínicamente significativas de
la función miocárdica sin relación con la hipertensión pulmonar

Hipersensibilidad a iloprost o a cualquiera de los excipientes
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo 23
Es preciso que la solución para nebulizador Ventavis no entre en contacto con la piel y los
ojos; debe evitarse la ingestión oral de Ventavis. Durante las sesiones de nebulización, debe
evitarse el empleo de mascarilla facial y utilizar solo una boquilla.
4.4.1
Riesgo de síncope
Deben monitorearse los signos vitales al comenzar con Ventavis. Hay que tener un cuidado
con los pacientes con presión arterial sistémica baja para evitar una hipotensión aún mayor.
No se debe iniciar el tratamiento con Ventavis en pacientes con presión arterial sistólica
inferior a 85 mm Hg.
Los médicos deben estar alerta ante la presencia de condiciones concomitantes o fármacos
que podrían incrementar el riesgo de síncope (véase la sección "Interacción con otros
medicamentos y otras formas de interacción").24
El síncope también es un síntoma frecuente de la enfermedad misma. Los pacientes que
presentan síncope asociado a hipertensión pulmonar deben evitar cualquier presión inusual,
por ejemplo, durante el ejercicio físico. Puede ser útil la inhalación antes de realizar ejercicio
físico. El efecto vasodilatador pulmonar de iloprost inhalado es de corta duración (entre una
y dos horas). El incremento de la frecuencia de los síncopes puede reflejar brechas
terapéuticas y/o el deterioro de la enfermedad. La necesidad de ajustar y/o modificar la
terapia deberá considerarse (véase la sección "Eventos adversos "). 25
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4.4.2
Broncoespasmo
La inhalación de Ventavis puede conllevar el riesgo de inducir broncoespasmo,
especialmente en pacientes con hiperreactividad bronquial (ver sección “Eventos adversos”).
No se ha establecido el beneficio de Ventavis en pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) y asma severa.26 Se ha de vigilar cuidadosamente a los
pacientes con infecciones pulmonares agudas concomitantes, EPOC y asma severa.
4.4.3
Hipertensión venosa pulmonar
Ventavis no debe usarse como primera opción terapéutica en hipertensión pulmonar
tromboembólica si es factible la cirugía.
En caso de que se presenten signos de edema pulmonar al administrar iloprost inhalado a
pacientes con hipertensión pulmonar, se debe considerar la posibilidad de una enfermedad
venoclusiva pulmonar asociada. Se debe suspender el tratamiento.
4.4.4
Pacientes con deterioro hepático y renal
La eliminación de iloprost se reduce en los pacientes con disfunción hepática y en los que
presentan insuficiencia renal que requiere diálisis (véase la sección “Propiedades
farmacocinéticas”). Se recomienda una cuidadosa titulación inicial de la dosis, teniendo en
cuenta intervalos posológicos de 3-4 horas (véase la sección “Posología y método de
administración").27 28 29
4.4.5
Embarazo y lactancia
No hay datos suficientes del empleo de Ventavis en embarazadas. Por consiguiente, las
mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento
con Ventavis. Si se produce un embarazo, Ventavis solo debe utilizarse luego de una
evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios (véase la sección "Embarazo y
lactancia").30
Se desconoce si el iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por este
motivo, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Ventavis (véase la
sección “Embarazo").31
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Iloprost puede potenciar la acción antihipertensiva de los vasodilatadores y antihipertensivos
(véase la sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). 32 33 34 35 36 Se
recomienda precaución en caso de administración concomitante de Ventavis con agentes
vasodilatadores y antihipertensivos ya que podría ser necesario un ajuste de la dosis. 37 38
Debido a que el iloprost inhibe la función plaquetaria39, su uso con anticoagulantes (tales
como heparina, anticoagulantes cumarínicos) o con otros inhibidores de la agregación
plaquetaria (tales como ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de
la fosfodiesterasa y nitrovasodilatadores) puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la
sección "Eventos adversos").40 4142 Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes
que toman anticoagulantes u otros inhibidores de la agregación plaquetaria de acuerdo con
la práctica médica habitual.43 44 45
La premedicación oral con ácido acetilsalicílico hasta 300 mg/día durante un periodo de 8
días no influyó en las características farmacocinéticas de iloprost 46
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En un estudio realizado con animales se observó que iloprost puede reducir la concentración
plasmática del activador del plasminógeno tipo tisular (t-PA) en estado de equilibrio.47
Los resultados de estudios realizados en humanos demuestran que las infusiones de
iloprost no afectan la farmacocinética de dosis orales múltiples de digoxina en los pacientes,
y que iloprost no influye en la farmacocinética del t-PA cuando se administra de forma
conjunta.48 49
En experimentos realizados con animales, el efecto vasodilatador de iloprost se atenúa
cuando los animales reciben tratamiento previo con glucocorticoides, mientras que el efecto
inhibidor sobre la agregación plaquetaria no resulta alterado.50 Se desconoce la importancia
de este hallazgo para el uso de Ventavis en los seres humanos.
Aunque no se han realizado estudios clínicos, los estudios in vitro que investigaron el
potencial inhibitorio de iloprost sobre la actividad de las enzimas del citocromo P450
revelaron que no es de esperar una inhibición importante de iloprost sobre el metabolismo
de los fármacos a través de esas enzimas.51
4.6
Embarazo y lactancia
4.6.1
Embarazo
Las mujeres con hipertensión pulmonar (HP) deben evitar el embarazo ya que puede
provocar una exacerbación potencialmente mortal de la enfermedad.
No hay datos suficientes en relación con la administración de Ventavis a mujeres
embarazadas. En estudios realizados en ratas con administración intravenosa continua de
iloprost se han demostrado anomalías digitales en algunos fetos/crías independientemente
de la dosis. Estos efectos no se consideran teratógenos pero es muy probable que estén
relacionados con un retraso del crecimiento inducido por iloprost debido a alteraciones
hemodinámicas en la unidad fetoplacentaria y no se han observado en otras especies. Se
desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.
Por consiguiente, las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos
eficaces durante el tratamiento con Ventavis. Si se produce un embarazo, Ventavis solo
debe utilizarse luego de una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios (véase la
sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo").52
4.6.2
Lactancia
Se desconoce si el iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Datos de
estudios preclínicos han demostrado que iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche
en una proporción baja (menos del 1% de la dosis de iloprost administrada por vía
intravenosa). Por lo tanto, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el
tratamiento con Ventavis (véase la sección "Advertencias y precauciones especiales de
empleo").
4.7
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas
Es preciso tener cuidado al inicio del tratamiento hasta que se hayan determinado los
efectos sobre la persona. En pacientes que experimenten síntomas hipotensivos tales como
mareos, la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria puede verse seriamente
afectada.
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4.8
4.8.1
Eventos adversos 53 54 55 56
Resumen del perfil de seguridad57
Los Eventos Adversos reportados a continuación se basan en datos combinados de
ensayos clínicos en fase II y III de 131 pacientes en tratamiento con el medicamento y en
datos provenientes de la vigilancia de post-comercialización.
Además de los eventos locales que resultan de la administración de iloprost por inhalación,
tales como aumento de la tos, los eventos adversos con iloprost están relacionados con las
propiedades farmacológicas de las prostaglandinas. Los eventos adversos observados con
más frecuencia (≥ 20%) en los estudios clínicos fueron: vasodilatación, cefalea y tos. Las
reacciones adversas graves fueron hipotensión, eventos hemorrágicos y broncoespasmo.
4.8.2
Tabla de reacciones adversas
En la tabla siguiente se presentan los eventos farmacológicos adversos que se observaron
con Ventavis. Están clasificadas según la clase de sistema orgánico. Se emplea el término
más adecuado MedDRA para describir determinado evento y sus sinónimos y afecciones
relacionadas.
Los eventos adversos que aparecen en los ensayos clínicos se clasifican según sus
frecuencias. Las categorías por frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente
convención: muy frecuente:  1/10 y frecuente:  1/100 a < 1/10.
Los EAs identificados solamente sobre la vigilancia de poscomercialización y para las que la
frecuencia no pudo estimarse se mencionan bajo “Desconocidos”.
En cada categoría por frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente
según la gravedad.
Tabla 1: Reacciones adversas al medicamento reportadas en pacientes tratados con
Ventavis
Clase
de
sistema
órgano(MedDRA)
u Muy frecuente
( 1/10)
Trastornos de la sangre y del Episodios
sistema linfático
hemorragia*§
Trastornos
del
sistema
inmunitario
Trastornos
del
sistema Cefalea
nervioso
Trastornos cardiacos
Trastornos vasculares
Frecuentes
( 1/100 a < 1/10)
Desconocidos
Trombocitopenia59
de
58
Vasodilatación
Trastornos
respiratorios, Dolor torácico66
torácicos y mediastínicos
Tos
Hipersensibilidad60
Mareo61
Taquicardia62
Palpitaciones63
Hipotensión*
Síncope§ 64 65
Disnea67
Dolor
faringolaríngeo68
Irritación
de
garganta69
Broncoespasmo* /
sibilancia70
Congestión
nasal71
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Clase
de
sistema
órgano(MedDRA)
u Muy frecuente
( 1/10)
Trastornos gastrointestinales
Náusea72
Frecuentes
Desconocidos
( 1/100 a < 1/10)
Diarrea73
Disgeusia77
74
Vómito
Irritación bucal y
lingual, con dolor75
76
Trastornos de la piel y el
Erupción
tejido subcutáneo
cutánea78
Trastornos
Dolor
en
la Dolor de espalda79
musculoesqueléticos, óseos y mandíbula/trismo
del tejido conjuntivo
Trastornos
generales
y Edema periférico§
alteraciones en el lugar de 80
administración
* Se han notificado casos mortales o potencialmente mortales.
§
Véase la sección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas"
4.8.3
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Como es de esperar en los pacientes con hipertensión pulmonar, los síncopes fueron
frecuentes y no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento en cuanto a la
frecuencia. (Véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
Los eventos hemorrágicos (principalmente epistaxis y hemoptisis) fueron muy frecuentes,
como cabe esperar en esta población de pacientes con una elevada proporción de ellos
tratados simultáneamente con anticoagulantes. Es probable que el riesgo de hemorragia
aumente en pacientes que reciben inhibidores de la agregación plaquetaria o
anticoagulantes en forma simultánea (véase la sección “Interacción con otros medicamentos
y otras formas de interacción”). Se han reportado casos fatales de hemorragia cerebral e
intracraneal.81
En estudios clínicos, se ha reportado edema periférico en el 19.1% de los pacientes tratados
con iloprost y en el 22.2% de los pacientes tratados con placebo. El edema periférico es un
síntoma muy común de la enfermedad en sí, pero también puede estar relacionado con la
terapia.82
4.9
Sobredosis 83
4.9.1
Síntomas
No se han descrito casos de sobredosis. En caso de sobredosis es de esperar reacciones
de hipotensión, así como cefalea, rubor, náuseas, vómitos y diarrea.84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95
96 97
Pudiera ser posible un aumento de la presión arterial, bradicardia o taquicardia y dolor
de espalda o en las extremidades.
4.9.2
Tratamiento
No se conoce un antídoto específico.
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Se recomienda la interrupción de la administración de iloprost, la vigilancia y y el uso de
medidas sintomáticas.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria con excepción de la
heparina.
Código ATC: B01A C11
Iloprost, el principio activo de Ventavis, es un análogo sintético de la prostaciclina. Se han
observado los siguientes efectos farmacológicos:

Inhibición de la agregación plaquetaria98
reacción de liberación105 106 107 108

Dilatación de las arteriolas y vénulas109 110 111 112 113

Aumento de la densidad capilar y disminución de la permeabilidad capilar
aumentada, provocada por la presencia de mediadores tales como serotonina o
histamina en la microcirculación114 115

Estimulación del potencial fibrinolítico endógeno116

Efectos antiinflamatorios tales como inhibición de la adhesión leucocitaria tras una
lesión endotelial 117118 y de la acumulación de leucocitos en el tejido lesionado, y
disminución de la liberación del factor de necrosis tumoral.119 120 121
99 100 101 102 103
, adhesión plaquetaria104 y
Los efectos farmacológicos tras la inhalación de Ventavis son:
Se produjo una vasodilatación directa del lecho arterial pulmonar con una mejoría
significativa consiguiente de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular
pulmonar, del gasto cardiaco, así como de la saturación venosa mixta de oxígeno. Los
efectos sobre la resistencia vascular sistémica y la presión arterial sistémica fueron
irrelevantes. 122
En un estudio pequeño, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (el estudio
STEP), 34 pacientes tratados con 125 mg de bosentán dos veces al día durante al menos
16 semanas toleraron la adición de iloprost inhalado (hasta 5 microgramos de 6 a 9 veces al
día en horas de vigilia). La dosis media diaria inhalada fue 27 microgramos y el número
medio de inhalaciones al día fue 5.6. Las tendencias de seguridad de pacientes en
administrados con bosentán e iloprost concomitantes fueron consistentes con los
observados en la experiencia mayor del estudio fase 3 en pacientes administrados sólo con
iloprost.123
5.2
Propiedades farmacocinéticas
5.2.1
Absorción
Cuando se administra iloprost por inhalación a pacientes con hipertensión pulmonar (dosis
de iloprost en la boquilla: 5 microgramos: tiempo de inhalación entre 4.6 - 10.6 min.), se
observaron concentraciones plasmáticas máximas de 100 a 200 picogramos/mL al finalizar
la sesión de inhalación. Estas concentraciones se reducen con una vida media comprendida
entre 5 y 25 minutos. De 30 minutos a 2 hora después del final de la inhalación, no se
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detecta iloprost
en
25 picogramos/mL).124 125
5.2.2
el
compartimento
central
(límite
de
cuantificación
de
Distribución
No se realizaron estudios tras la administración por inhalación.
Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución aparente en estado de equilibrio fue
de 0,6 a 0,8 l/kg en sujetos sanos.126 La fijación total de iloprost a las proteínas del plasma
es independiente de la concentración en el rango de 30 a 3.000 picogramos/mL y asciende
aproximadamente al 60%, el 75% del cual se debe a la unión a la albúmina.127
5.2.3
Metabolismo
No se realizaron estudios para investigar el metabolismo de iloprost tras la administración
por inhalación.
Iloprost es extensamente metabolizado, principalmente por beta-oxidación de la cadena
lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia sin modificar. El metabolito
principal es el tetranor-iloprost, que está presente en la orina en forma libre y conjugada en
forma de 4 diastereoisómeros..128 El tetranor-iloprost es farmacológicamente inactivo, como
se ha demostrado en experimentos realizados con animales 129 130 Los resultados de los
estudios in vitro sugieren que el metabolismo de iloprost en los pulmones es similar después
de su administración por infusión intravenosa o por inhalación 131.
Estudios in vitro revelaron que el metabolismo dependiente del citocromo P450 desempeña
un papel menor en la biotransformación de iloprost.132
5.2.4
Eliminación
No se realizaron estudios tras la inhalación.
En personas con función hepática y renal normales, la eliminación de iloprost tras la
infusión intravenosa se caracteriza, en la mayor parte de los casos, por un perfil en dos
fases con vidas medias promedio de 3 a 5 minutos y de 15 a 30 minutos. La depuración total
de iloprost es de aproximadamente 20 mL/kg/min, lo que indica una contribución
extrahepática al metabolismo de iloprost..133 134
Se realizó un estudio de equilibrio de masa empleando 3H-iloprost en sujetos sanos. Tras la
administración intravenosa, se recuperó el 81 % de la radiactividad global, de la que el 68 %
correspondió a la orina y el 12 %, a las heces. Los metabolitos se eliminan del plasma y de
la orina en dos fases, paras las que se han calculado vidas medias de 2 y 5 horas (plasma)
y de 2 y 18 horas (orina).135
5.2.5
Características en grupos específicos de pacientes
5.2.5.1
Insuficiencia renal
En un estudio realizado con iloprost en infusión intravenosa, se ha demostrado que los
pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con diálisis intermitente presentan
una disminución significativa de la depuración (CL media = 5 ± 2 mL/minuto/kg), en
comparación con los pacientes con insuficiencia renal no tratados con diálisis intermitente
(CL media = 18 ± 2 mL/minuto/kg).136 137
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5.2.5.2
Insuficiencia hepática
Como iloprost se metaboliza extensamente en el hígado, las concentraciones plasmáticas
del fármaco varían con la función hepática. En un estudio se obtuvieron resultados de
8 pacientes con cirrosis hepática que recibieron el preparado intravenoso. Se calculó que la
depuración media de iloprost fue de 10 mL/minuto/kg.
5.2.5.3
Edad y sexo
Desde el punto de vista clínico, la edad y el sexo no influyen en la farmacocinética de
iloprost.138 139
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos con base en
estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas,
genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se observaron efectos preclínicos solamente con
exposiciones consideradas como suficientemente en exceso de la máxima exposición en
seres humanos, lo cual indica poca relevancia para el uso clínico.140
5.3.1
Toxicidad sistémica
En estudios de toxicidad aguda, la administración de dosis intravenosas 141 142 143 144 145 146 y
orales 147 148 únicas de iloprost produjo síntomas graves de intoxicación o la muerte (IV) en
dosis unos dos órdenes de magnitud por encima de la dosis terapéutica intravenosa.
Teniendo en cuenta la gran potencia farmacológica de iloprost y las dosis absolutas
necesarias para fines terapéuticos, los resultados observados en estudios de toxicidad
aguda no indican un riesgo de efectos adversos agudos en seres humanos. Como cabe
esperar con una prostaciclina, iloprost produjo efectos hemodinámicos (vasodilatación,
enrojecimiento de la piel, hipotensión, inhibición de la función plaquetaria, dificultad
respiratoria) y signos generales de intoxicación tales como apatía, alteraciones de la marcha
y cambios posturales.
En estudios de toxicidad sistémica con infusiones intravenosas repetidas ( continuas), se
presentó una ligera reducción de la presión arterial con dosis por encima de los 14 ng/kg/min
y efectos indeseables severos ( como hipotensión o trastornos de la función respiratoria)
solamente después de dosis extremadamente altas.149 150 151 152
La administración de iloprost en infusión continua por vía IV o SC durante un período de
hasta 26 semanas en roedores 153 y no roedores154 , en dosis 14 a 47 veces superiores a la
exposición terapéutica sistémica en seres humanos (determinadas mediante la
concentración plasmática), no produjo toxicidad en ningún órgano. Se observaron tan sólo
efectos farmacológicos previsibles como hipotensión, enrojecimiento de la piel, disnea y
aumento de la motilidad intestinal.
A juzgar por los valores de la Cmáx en ratas, la exposición sistémica en estos estudios en
los que se administró el fármaco por vía parenteral fue aproximadamente 3,5 veces superior
que la exposición máxima que se puede alcanzar si se administra por inhalación. La dosis
máxima alcanzable de 48,7 microgramos/kg/día correspondió también al “nivel sin efectos
adversos observados” (NOAEL), según se determinó en estudios de toxicidad en ratas tras
la administración por inhalación durante un período de hasta 26 semanas.155156. Tras la
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inhalación, la exposición sistémica, determinada mediante los valores del AUC en ratas,
superó en unas 13 veces la correspondiente exposición terapéutica en seres humanos.157
5.3.2
Potencial genotóxico, tumorigenicidad
Los estudios in vitro e in vivo para efectos genotóxicos no han mostrado evidencia alguna de
un potencial mutagénico. 158 159 160 161 162 163
No se pudo demostrar potencial tumorigénico alguno en estudios de tumorigenicidad
realizados en ratas 164 y ratones165 166 167.
5.3.3
Toxicología en la reproducción
En estudios de toxicidad embrionaria y fetal, la administración intravenosa continua de
iloprost en ratas causó anomalías en falanges aisladas de las patas delanteras en algunas
crías / fetos, de forma no relacionada con la dosis.168 169
Estas alteraciones no deben considerarse efectos teratógenos reales, sino que muy
probablemente están relacionadas con un retraso del crecimiento inducido por iloprost en la
organogénesis tardía, como consecuencia de alteraciones hemodinámicas en la unidad
fetoplacentaria. Puede aceptarse que este retraso del crecimiento es ampliamente reversible
y puede ser compensado durante el desarrollo posnatal. En estudios comparables de
toxicidad embrionaria realizados en conejos101 y monos102 no se observaron estas anomalías
digitales ni otras alteraciones estructurales macroscópicas, ni aún con niveles posológicos
considerablemente mayores, los cuales excedieron en múltiples veces la dosis en
humanos.170
En ratas se observó el paso de concentraciones bajas de iloprost y /o sus metabolitos a la leche
materna en ratas (menos del 1% de la dosis de iloprost administrada por vía intravenosa).
171172
No se observó ninguna perturbación del desempeño del desarrollo y reproductivo
postnatal en animales expuestos durante la lactancia. 173174
5.3.4
Tolerancia local, sensibilización por contacto y potencial antigénico
En estudios de inhalación en ratas, la administración de una formulación de iloprost en una
concentración de 20 microgramos/mL durante un período de hasta 26 semanas no causó
irritación local alguna en las vías respiratorias superiores ni inferiores.175
En un estudio de sensibilización dérmica (prueba de maximización
antigenicidad en cobayos 177 no se observó potencial de sensibilización.
176
Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
) y en otro de
Página: 12 de 20
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Etanol
Ácido clorhídrico
Cloruro de sodio
Trometamol
Agua para inyectables
6.2
Incompatibilidades
Ante la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto medicinal no debe mezclarse
con otros medicamentos.
6.3
Periodo de validez
2 años
6.4
Precauciones especiales de almacenamiento
No se precisan condiciones especiales de conservación.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Ampollas de vidrio transparente de tipo I, de 3 mL, que contienen 2 mL de solución para
nebulizador.
Envases de 30 ampollas
6.6
Instrucciones de uso/manejo
Para cada sesión de inhalación se vierte todo el contenido de una ampolla abierta de
Ventavis en la cámara del nebulizador, inmediatamente antes de su uso.
Debe desecharse la solución sobrante de una sesión de inhalación. Además, es importante
seguir cuidadosamente las instrucciones de higiene y limpieza de los nebulizadores de los
fabricantes del dispositivo.178.
6.6.1
Uso con nebulizadores 179
En general, los nebulizadores adecuados para ser utilizados en la terapia inhalatoria con la
solución para nebulizador, Ventavis, están registrados conforme a las normas regionales de
dispositivos médicos y funcionan con aire comprimido, tecnología de ultrasonidos o de malla
vibratoria.
Los nebulizadores adecuados para la inhalación de iloprost cumplen con los requerimientos
siguientes:
Los nebulizadores deben administrar 2,5 ó 5 microgramos de iloprost a través la boquilla en
un tiempo de aproximadamente 4 a 10 minutos. El diámetro aerodinámico mediano de masa
(MMAD) del aerosol oscila entre 1 y 5 micrómetros.180
Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
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Para reducir al mínimo la exposición accidental, se recomienda administrar Ventavis con
nebulizadores con un filtro o sistema estimulado por inhalación, y mantener la habitación
bien ventilada.
Si se cambia a otro tipo de nebulizador, es necesaria la supervisión del médico a cargo.
Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
Página: 14 de 20
7.
REFERENCIAS
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Manufacturing Description A05085, A05085A
2
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dated 16-July-2009
3
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4
Clinical Research Report AX 15 (clinical study)
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Meier C. Justification Document – Dosage regimen: Amendment of wording, dated 08.06.2011, xCCDS
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Clinical Research Report A02997 (clinical study)
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Winkler J. Justification Document - Amendment of dosing interval for patients with hepatic impairment, dated
08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
17
Clinical Research Report 8148 (clinical study)
18
Clinical Research Report 8432 (clinical study)
19
Clinical Research Report A02997 (clinical study)
20
Clinical Research Report A 00794
21
Schmidt-Ott U. Justification Document – Replacement of contraindication ‘pregnancy’ in CCDS section
‘Contraindications’ by warning statements on pregnancy in CCDS sections ‘Warnings and precautions for
use’ and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
22
Schmidt-Ott U. Justification Document – Replacement of contraindication ‘lactation’ in CCDS section
‘Contraindications’ by warning statements on lactation in CCDS sections ‘Warnings and precautions for use’
and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
23
Clinical Research Report A02997 (clinical study)
24
Schmidt-Ott U. Justification document – Syncope / Addition to section Undesirable effects; dated 01-Dec2009
25
Schmidt-Ott U. Justification document – Syncope / Addition to section Undesirable effects; dated 01-Dec2009
Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
Página: 15 de 20
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Waring M. Justification document – Bronchospasm, Wheezing; dated 29-Feb-2008
27
Clinical Research Report AX 15 (clinical study)
28
Clinical Research Report 8432 (clinical study)
29
Winkler J. Justification Document - Amendment of dosing interval for patients with hepatic impairment, dated
08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
30
Schmidt-Ott U. Justification Document – Replacement of contraindication ‘pregnancy’ in CCDS section
‘Contraindications’ by warning statements on pregnancy in CCDS sections ‘Warnings and precautions for
use’ and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
31
Schmidt-Ott U. Justification Document – Replacement of contraindication ‘lactation’ in CCDS section
‘Contraindications’ by warning statements on lactation in CCDS sections ‘Warnings and precautions for use’
and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
32
Clinical Research Report 8412 (clinical study)
33
Nonclinical Research Report 4579 (animal study)
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Nonclinical Research Report 7769 (animal study)
35
Clinical Research Report 8168 (clinical study)
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Rohde B. Justification document Interaction with vasodilatators and antihypertensive agents; dated 16-July2009
37
Meier C. Justification Document – Revision of hyptension statement and inclusion of a recommendation for
patients taking Ventavis together with vasodilating or antihypertensive agents, dated 01.07.2011, xCCDS
version 08 to 09
38
Meier C. Justification Document – Revision of hypotension statement and update of recommendation for
patients taking Ventavis together with vasodilating or antihypertensive agents, dated 01.07.2011, xCCDS
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Meier C. Justification document Interactions / Bleeding; dated 16-July-2009
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Meier C. Justification Document - Inclusion of a recommendation for patients taking anticoagulants, dated
08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
45
Meier C. Justification Document - Amendment of recommendation for patients taking anticoagulants, dated
08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
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Pharma Research Report AD 19, Fly Sheet 1
47
Nonclinical Research Report 8848 (animal study)
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Clinical Research Report A646 (clinical study)
49
Clinical Research Report AA09 (clinical study)
50
Nonclinical Research Report 7602 (animal study)
Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
Página: 16 de 20
51
Nonclinical Study Report A09477, dated 16 July 2002
52
Schmidt-Ott U. Justification Document – Replacement of contraindication ‘pregnancy’ in CCDS section
‘Contraindications’ by warning statements on pregnancy in CCDS sections ‘Warnings and precautions for
use’ and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
53
Clinical Research Report A02997 (clinical study)
54
Clinical Research Report AX 15 (clinical study)
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Clinical Research Report A02997 (clinical study)
56
Meier C. Justification Document – Deletion of information on healthy volunteers, dated 08.06.2011, xCCDS
version 08 to 09
57
Schmidt-Ott U. Justification Document – General update of section ‘Undesirable effects (update of summary
of safety profile, inclusion of information on most serious (life-threatening and fatal) ADRs, update of
MedDRA terms), dated 08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
58
Schmidt-Ott U. Justification Document – Bleeding events, dated 08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
59
Schmidt-Ott U. Justification Document – Thrombocytopenia, dated 08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
60
Schmidt-Ott U. Justification document Hypersesitivity and Rash / Addition to section Undesirable effects;
dated 01-Dec-2009
61
Waring M. Justification document Dizziness; dated 29-Feb-2008
62
Schmidt-Ott U. Justification Document 073 – Section Undesirable Effects - ADR Tachycardia, dated 22 Jan
2013, xCCDS version 09 to 10
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Schmidt-Ott U. Justification Document 072 – Section Undesirable Effects - ADR Palpitation, dated 22 Jan
2013, xCCDS version 09 to 10
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Schmidt-Ott U. Justification document – Syncope / Addition to section Undesirable effects; dated 01-Dec2009
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Schmidt-Ott U. Justification Document 075 – Section Undesirable Effects – Syncope footnote, dated 22 Jan
2013, xCCDS version 09 to 10
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Waring M. Justification document Dyspnoea; dated 29-Feb-2008
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Schmidt-Ott U. Justification Document - Pharyngolaryngeal pain and throat irritatios, dated 08.06.2011,
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Schmidt-Ott U. Justification Document - Pharyngolaryngeal pain and throat irritatios, dated 08.06.2011,
xCCDS version 08 to 09
70
Waring M. Justification document – Bronchospasm, Wheezing; dated 29-Feb-2008
71
Schmidt-Ott U. Justification Document 071 – Section Undesirable Effects - ADR Nasal congestion, dated 22
Jan 2013, xCCDS version 09 to 10
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Schmidt-Ott U. Justification document Undesirable effects / Post marketing experience: Nausea; dated 16July-2009
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Waring M. Justification document Diarrhoea; dated 29-Feb-2008
74
Waring M. Justification document Vomiting; dated 29-Feb-2008
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Schmidt-Ott U. Justification document Mouth and Tongue Irritation, Dysgeusia / Addition to section
Undesirable effects; dated 01-Dec-2009
76
Schmidt-Ott U. Justification Document – mouth and tongue irritation, dated 08.06.2011, xCCDS version 08
to 09
Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
Página: 17 de 20
77
Schmidt-Ott U. Justification document Mouth and Tongue Irritation, Dysgeusia / Addition to section
Undesirable effects; dated 01-Dec-2009
78
Schmidt-Ott U. Justification document Hypersensitivity and Rash / Addition to section Undesirable effects;
dated 01-Dec-2009
79
Waring M. Justification document Back pain; dated 29-Feb-2008
80
Schmidt-Ott U. Justification Document 074 – Section Undesirable Effects - ADR Peripheral edema, dated 22
Jan 2013, xCCDS version 09 to 10
81
Schmidt-Ott U. Justification Document 070 – Section Undesirable Effects – Intracranial bleeding fatal events,
dated 22 Jan 2013, xCCDS version 09 to 10
82
Schmidt-Ott U. Justification Document 074 – Section Undesirable Effects - ADR Peripheral edema, dated 22
Jan 2013, xCCDS version 09 to 10
83
Meier C. Justification document Overdose; dated 16-July-2009
84
Clinical Research Report 92052 (clinical study, Berlex Report)
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Clinical Research Report 92053 (clinical study, Berlex Report)
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Clinical Research Report 5216
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Clinical Research Report 6496
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Nonclinical Research Report 4409
Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
Página: 18 de 20
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Clinical Research Report 6210 (clinical study)
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Clinical Research Report 4495 (clinical study)
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Clinical Research Report 7312 (clinical study)
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Clinical Research Report 8171 (clinical study)
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Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
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Nonclinical Research Report AL54 (animal study), dated animal study), dated 03.06.80
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Nonclinical Research Report 4301 (animal study), dated 03.06.80
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Nonclinical Research Reports 4544
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Nonclinical Research Reports 4545
151
Nonclinical Research Reports 5482
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Nonclinical Research Reports 6075
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Nonclinical Research Report 7948 (animal study), dated 08.06.88
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Nonclinical Research Report A01317 (animal study), dated 20.06.00
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Nonclinical Research Report A04447 (animal study), dated 30.05.01
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Nonclinical Research Report A05405 (animal study), dated 17.09.01
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Nonclinical Research Report 7429 (animal study), dated 22.01.87
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Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013
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Doehr O. Justification Document – xCCDS section ‘Preclinical safety data’: Inclusion of information on
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Nonclinical Research Report AE74 (animal study), dated 11.01.95
173
Nonclinical Research Report 7780 (animal study), dated 25.11.87
174
Doehr O. Justification Document – xCCDS section ‘Preclinical safety data’: Inclusion of information on
reproduction toxicology , dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
175
Nonclinical Research Report A04447 (animal study), dated 30.05.01
176
Nonclinical Research Report 9908 (animal study), dated 20.08.92
177
Nonclinical Research Report AM20 (animal study), dated 09.04.96
178
Schmidt-Ott. Justification Document – Additional information on the correct use of the product, dated
08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
179
Kalitzki A, Meier C. Justification document Instructions for Use - General criteria; dated 16-July-2009
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Nonclinical Research Report A02286 (CMC study)
Ventavis / Solución para nebulizador / CCDS10 / 15 de enero de 2013