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Terapia inicial Qué regímenes usar? Martín a t Rodríguez od gue Qué regímenes usar? • Mujer de 32 años diagnosticada con VIH después que su esposo falleció de SIDA, CD4 160 • Si ella trabajara como aeromoza y tuviera buen seguro y acceso a medicinas en otros países • Si ella ll está tá en otra t relación l ió ahora h y podría d í salir li embarazada • Si su CD4 es <50 o si la CV es >100K • Si tiene comorbilidades • Si hay alta chance de que la adherencia sea pobre Terapia inicial Qué regímenes usar? • • • • Historia Evidencia Regimenes preferidos en guías internacionales Cómo individualizar el tratamiento? Historia del tratamiento antiretroviral Monoterapia con zidovudina (AZT) • 282 pacientes con SIDA • Respuesta dramática con AZT • 19 pacientes en placebo y 1 en AZT murieron durante el estudio • Reducción de infecciones oportunistas i • El beneficio fue transitorio Fischl M, et al . N Engl J Med 1987; 317:185 Combinación de 2 drogas vs. vs monoterapia • 1 NRTI vs. 2 NRTIs • La progresión a eventos clínicos fue menos frecuente con terapia d bl doble • HR 0.64 con AZT más ddI vs. AZT Hammer S, et al. N Engl J Med 1996; 335:1081 Combinación de 3 drogas: TARGA • Merck 035 – IDV, AZT y 3TC, o AZT + 3TC + IDV • ACTG 320 – AZT + 3TC vs. AZT + 3TC + IDV • Mejoría dramática con terapia i triple i l Gulick RM, et al. N Engl J Med 1997; 337:774 Hammer SM, et al. N Engl J Med 1997; 337:725 Combinación de 4 vs. vs 3 drogas • AZT + 3TC + ABC + EFV vs. AZT + 3TC + EFV • A los 3 años la respuesta p virológica g e inmunológica fue similar Gulick RM, et al. JAMA 2006; 296:769 Efi i dde TARGA Eficacia • Meta-análisis de estudios clínicos • Progresos P significativos en los últimos 12 años • Eficacia ha aumentado con el uso de NNRTis y IP reforzados Bartlett J, et al. 12th CROI, abstract 586 Eficacia de TARGA • Proporción de pacientes con sobrevida después de ser diagnosticados con SIDA entre 1997 1997-2004, 2004 EEUU Pre ART era Pre-ART Evidencia Qué NRTIs se deben usar? Q NRTIs se deben usar? Qué AZT + 3TC vs. d4T + ddI • ACTG 384, 2 NRTIs (AZT + 3TC o d4T + ddI) + EFV o NFV • AZT + 3TC + EFV fue superior p a otras combinaciones • d4T + ddI + EFV o NFV fueron inferiores Robbins G, et al. N Engl J Med 2003; 349:2293 Qué NRTIs se deben usar? AZT + 3TC + ABC vs. AZT + 3TC + EFV • ACTG 5095, AZT + 3TC + ABC, AZT + 3TC + EFV • 2 NRTIs + EFV fue superior a 3 NRTIs Gulick R, et al. N Engl J Med 2004; 350:1850 Qué NRTIs se deben usar? AZT + 3TC vs. ABC + 3TC 100 80 CV<500 (%) • Respuesta virológica similar • Aumento de CD4 mayor con ABC, 209 vs. 155 (P = .005) 005) • Discontinuación por efectos adversos en 14% con ABC vs. 18% con AZT ABC (n = 324) ZDV (n = 325) 70 69 60 40 20 0 48 semanas De Jesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038 Qué NRTIs se deben usar? TDF + 3TC vs. d4T + 3TC • Gilead 903, TDF + 3TC + EFV vs. vs d4T + 3TC + EFV • Respuesta virológica similar • Tolerabilidad superior con TDF TDF, menor dislipidemia y lipoatrofia Gallant J, et al. JAMA 2004; 292:191 Qué NRTIs se deben usar? AZT + 3TC vs. TDF + FTC • Gilead 934, AZT + 3TC vs. TDF + FTC, con EFV • Respuesta virológica superior (CV<400) con TDF + FTC a las 96 semanas • Los resultados parecen ser explicados por la tolerabilidad con TDF + FTC Gallant J, et al. N Engl J Med 2006; 354:251 Q NRTIs se deben usar? Qué Gilead 934 a las 144 semanas TDF/FTC AZT/3TC 100 P = .09 350 312 Pacientes ((%) 80 60 271 P = .08 71 300 250 58 64 56 200 150 40 100 20 50 0 0 < 400 copias/mL Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029 < 50 copias/mL CD4+ Aumento desd de el basal (ceel/mm3) P = .004 Qué NRTIs se deben usar? AZT + 3TC vs. ddI + 3TC 100 90 Porcentaje p P pacientes • Gesida 3903, estudio abierto de AZT + 3TC vs. ddI + 3TC, con EFV • Resultados virológicos e inmunológicos similares • Discontinuación por efectos secundarios más frecuentes en AZT/3TC, 14 vs. 7.5 (p=0.045) 80 70 ddI + 3TC + EFV AZT + 3TC + EFV 70 63 60 50 40 30 20 10 0 CV< 50 c/ml Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Abst. H-363 Q NRTIs se deben usar? Qué ddI + d4T vs. ddI + FTC • Estudio di FTC-301A, d4T/ddI d /dd vs. ddI/FTC, dd / con EFV • A las 24 semanas respuesta inferior con d4T/ddI/EFV • Mayor tasa de efectos adversos con d4T/ddI d4T/ddI, 15% vs vs. 7% (P = .005) Saag M, et al. JAMA 2004; 292:180 • HEAT, ABC + 3TC + vs. TDF + FTC, con LPV/rtv • Sin test de HLA-B5701 • Respuesta virológica similar • Aumento de CD4 con ABC 201 vs. TDF 173 (p=NS) • RHS ABC 4% vs. 1% y colesterol alto con ABC en 6% vs. 3% con TDF Paccientes con C CV <50 c/mL La las 48 sem manas (%) Qué NRTIs se deben usar? ABC + 3TC vs. TDF + FTC 100 ABC/3TC/LPV/r TDF/FTC/LPV/r 80 63 61 60 40 20 0 TLOVR Smith K, et al. CROI 2008. Abstract 774 Qué NRTIs se deben usar? ABC + 3TC vs. TDF + FTC EFV + TDF/FTC + placebo ABC/3TC QD • ACTG 5202 1858 pacientes sin tratamiento previo EFV + ABC/3TC + placebo TDF/FTC QD ATV/rtv + TDF/FTC + placebo ABC/3TC QD ATV/rtv + ABC/3TC + placebo TDF/FTC QD Qué NRTIs se deben usar? ABC + 3TC vs. TDF + FTC • ACTG 5202: fallas virológicas fueron más frecuentes con ABC/3TC en los pacientes con CV>100K • Tasas mayores de eventos en los pacientes en ABC/3TC, en particular dislipidemia y dolores de cuerpo ABC/3TC vs. TDF/FTC p del test Log-rank Hazard Ratio estimado IC 95% .0003 2.33 (1.46, 3.72) Fallas virológicas g en pacientes p con CV>100K al comenzar el estudio http://aactg.org/news_results.asp March 4, 2008) NIAID Press Release, Feb 28, 2008;(accessed http://www3.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2008/actg5202bulletin.htm NRTIs • Reconocimiento de toxicidad a mediano y largo plazo con AZT y d4T • TDF + FTC y ABC + 3TC son llas combinaciones bi i preferidas f id • Rol de ABC? • Limitaciones incluyen costo y acceso • Disminución en el uso de d4T • Rol de ddI + 3TC en ppaíses en desarrollo? Qué NNRTIs se debe usar? Qué NNRTI se debe usar? EFV vs. NVP • Estudio 2NN, EFV, NVP QD o bid, bid o EFV + NVP, NVP junto con d4T + 3TC • Falla al tratamiento fue numéricamente más frecuente con NVP QD o bid (p=NS) • El grupo que recibió NVP + EFV tuvo tasas más altas de efectos adversos Van Leth F, et al. Lancet 2004; 363:1253 NNRTI o IP? LPV/rtv vs. EFV vs. LPV/rtv + EFV • ACTG 5142 Pacientes P i t sin i tratamiento previo LPV/rtv 400/100 mgg BID + 2 NRTIs* (n = 253) EFV 600 mg QD + 2 NRTIs* (n = 250) LPV/rtv 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD (n = 250) *3TC + AZT,, d4T-XR,, o TDF,, seleccionados ppor el investigador g Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204 ACTG 5142 a las 96 semanas Pacientes, % • Respuesta virológica superior con 2 NRTIs + EFV • Resistencia menos frecuente en pacientes que fallaron con LPV/rtv • Aumento mayor de CD4 con LPV/rtv (285 vs. vs 239, 239 P = .01) 01) • Lipodistrofia menos frecuente con LPV/rtv EFV + 2 NRTI (n ( = 250) LPV/RTV + 2 NRTI (n = 253) LPV/RTV + EFV (n = 250) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 89 P = .003* 83 77 CV 50 c/mL CV< / L Riddler SA, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204 NNRTIs • • • • EFV es preferido en la mayoría de guías EFV vs. LPV/rtv? NVP es una alternativa, menor costo NVP más toxica en mujeres con CD4 >250 y en hombres con CD4 >400 • Barrera baja de resistencia comparado con IP • Riesgo g alto de resistencia si se interrumpe p el tratamiento sin supervisión Qué IP se debe usar? Qué IP se debe usar? LPV/rtv vs. NFV • Abbott 863, d4T + 3TC + LPV/rtv o NFV • Respuesta virológica superior con LPV/rtv • Tasas T similares i il de d efectos adversos • Ausencia de mutaciones a IP en pacientes con falla virológica en LPV/rtv vs. vs 33% en NFV Walmsley S, et al. N Engl J Med 2002; 346:2039 • Estudio KLEAN, ABC + 3TC + LPV/rtv o FPV/rtv • Respuesta virológica e inmunológica similar, similar incluso en CV>100000 • Tasas de efectos adversos similares • Ausencia de mutaciones a IP en los que fallaron Supresion vvirologica a llas 48 semannas (%) Qué IP se debe usar? FPV/rtv vs. LPV/rtv FPV/rtv LPV/rtv 100 80 73 71 66 65 60 40 20 0 < 400 c/mL < 50 c/mL Eron J, et al. Lancet 2006;368:476-82 Qué IP se debe usar? ATV/rtv vs. ATV • BMS 089, d4T-XR + 3TC + ATV o ATV/rtv • Má Más ffallas ll virológicas i ló i con ATV( 20 vs. 5) y más resistencia ATV/rtv 300/100 (n = 95) ATV 400 ((n = 105) 100 80 Pacientess (%) • ATV/rtv fue no-inferior a ATV CV a las 96 semanas (TLOVR) 70 75 60 65 55 40 20 0 < 400 copias/mL Malan N, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB024 < 50 copias/mL Qué IP se debe usar? ATV/rtv vs. LPV/rtv • CASTLE, TDF/FTC + LPV/rtv bid vs. ATV/rtv Molina JM, et al. CROI 2008. Abstract 37 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 82 80 LPV/rtv 74 Pacientees (%) • ATV/rtv no inferior a LPV/rtv • Aumento de CD4 numéricamente éi t mayor con LPV/rtv, 219 vs. 203 • Más nausea,, diarrea y dislipidemia con LPV/rtv, ictericia en 4% con ATV ATV/rtv n= 217 218 CV<100K 223 72 225 CV>100K Qué IP se debe usar? FPV/rtv vs ATV/rtv • ALERT, TDF/FTC + FPV/rtv (100mg) vs. ATV/rtv • Estudio pequeño 100 80 Pacientees (%) • FPV fue no-inferior a ATV FPV/rtv ATV/rtv 75 83 60 40 20 0 < 50 copias/mL Smith K, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB023. Qué IP se debe usar? DRV/rtv vs. LPV/rtv • ARTEMIS, TDF/FTC + DRV/rtv 800/100 QD vs LPV/rtv vs. • Respuesta virológica similar • DRV (79%) superior a LPV/r (67%) en el subgrupo de CV>100K • Aumento similar de CD4 DeJesus E, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718b Qué IP se debe usar? SQV/rtv vs. LPV/rtv • A las 24 semanas no hubo diferencia entre los grupos • Falla virológica con mutaciones en 10 pacientes en SQV/rtv (6%) vs. 3 pacientes en LPV/rtv (1.8%) SQV/rtv (n = 166) LPV/rtv (n = 171) 100 81.3 81.3 80 Pacientess, % • GEMINI, TDF/FTC + SQV/rtv bid vs. LPV/rtv bid 69.9 60 40 20 0 < 400 copias/mL Raffi F, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB027 69.0 < 50 copias/mL IP • IP reforzados f d son superiores i a no reforzados f d o NFV • IP reforzados tienen riesgo bajo de aparición de mutaciones a IP en pacientes sin tratamiento previo • ATV/rtv, FPV/rtv, LPV/rtv, SQV/rtv parecen ser similares • No parece haber diferencia en la eficacia de IP reforzados en pacientes con CV alta o CD4 bajo • Rol de DRV/rtv en tratamiento inicial? Nuevas clases en el tratamiento inicial • Inhibidores de CCR5 – Maraviroc – Vicriviroc • Inhibidores de integrasa – Raltegravir Maraviroc vs. vs EFV en tratamiento inicial, virus R5 100 Paccientes, % • MERIT, AZT/3TC + EFV o MVC bid • MVC similar a EFV en CV<400 (73.1% vs. 70 6%) inferior CV<50 70.6%), • La diferencia fue mayor con CV>100K (66.6% vs. 59.6%) • MVC fue mejor tolerado, aumento de CD4 mayor con MVC (170 vs. 144) CV < 50 copias/mL 80 69.3% 60 65.3% 40 20 0 024 8 16 24 32 Semanas 40 48 Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104 Vicriviroc vs. EFV en tratamiento inicial • • • • • Estudio di fase f II, n=96 Virus R5 CD4>150 VL>3000 CD4>150, 2 semanas de monoterapia Alta tasa de fallas con vicriviroc Placebo Vicriviroc 25 mg QD Vicriviroc Vi i i 50 mg QD Vicriviroc 75 mg QD 0 Añadir AZT/3TC + EFV Añadir AZT/3TC 2 Semanas Falla, CV > 50 48 P EFV (n = 24) 4% Vicriviroc 25 mg (n = 23) 56% .001 ( = 22)) Vicriviroc 50 mgg (n 41% .003 Vicriviroc 75 mg (n = 23) 17% .188 Greaves W, et al. CROI 2006. Abstract 161LB Inhibidor de integrasa en tratamiento inicial Raltegravir vs. EFV • Estudio 004, n=197 • 2 semanas de monoterapia i • TDF/FTC + EFV o Raltegravir bid • Eficacia similar • Menor tasa de efectos adversos con raltegravir <400 copias 120 100 100 100 89 88 94 94 <50 copias 100 94 93 86 80 60 40 20 0 100 mg 200 mg 300 mg MK--518 MK Markowitz M, et al. IAS 2007. Abst TUAB104; Murray JM, et al. IAS 2007. Abst TUAB103 400mg EFV Evitar el uso de regímenes que no han demostrado eficacia en estudios clínicos • ABC/3TC/ddI, falla virológica • TDF/ddI/EFV, TDF/ddI asociado con falla virológica y disminución de CD4 • TDF/FTC/NVP, falla temprana en 5/7 pacientes con NVP bid • TDF/3TC/NVP QD, asociado a fallas en estudio Daufin • ddI/FTC/ATV,, inferior a régimen g standard en el estudio ACTG 5175 Maitland D, et al. AIDS 2005; 19:1183. Rey D. et al. CROI 2008, abst 503. Lapadula G, et al. 11th EACS, 2007. PS7.3/10. NIAID Bulletin. May 27, 2008. Evitar el uso de regímenes que no han sido sustentados en estudios clínicos • Tipranavir es más toxico que otros IP • Monoterapia con IP reforzado es inferior a TARGA – LPV/rtv, ATV/rtv • Regimenes con dos IP sin NRTIs – Estudio 2IP: FPV/ATV/rtv o SQV/ATV/rtv • Alta tasa de falla virológica – Estudio LORAN: LPV/ATV/rtv vs. LPV/rtv + AZT/3TC • Tasa alta de falla con IP doble Landman R, et al. CROI 2008. Abstract 779; Ulbricht KU, et al. CROI 2008. Abstract 780. Regímenes preferidos Consideraciones a tener al escoger regímenes • Regímenes que son disponibles y de fácil acceso • Regímenes que han demostrado eficacia en estudios clínicos, y en algunos casos superioridad a otros regimenes • Regímenes R í que son mejor j tolerados t l d y más á fáciles fá il de d tomar Guías de la IAS Componentes recomendados en terapia inicial NRTIs NNRTIs IPs TDF/FTC EFV LPV/rtv AZV/3TC (NVP) ATV/rtv ABC/3TC FPV/rtv SQV/rtv Hammer S, et al. JAMA. 2006;296:827-843 Guías del DHHS Seleccionar 1 componente de la Columna A + 1 de la Columna B Columna A (NNRTI o IP) Componentes preferidos (orden alfabético) NNRTI EFV o Columna B (NRTIs) ABC/3TC (coformulado) para pacientes HLA-B*5701 negativos IP ATV/r FPV/r (BID) o LPV/r ((BID)) TDF/FTC (coformulado) Alternativas NNRTI NVP o IP ATV FPV FPV/r (QD) LPV/r (QD) SQV/r www.aidsinfo.nih.gov DHHS Guidelines, January 29, 2008 (orden de preferencia) AZT/3TC (coformulado) ddI + (FTC o 3TC) Guías de la EACS Seleccionar 1 droga de la columna A + 1 combinación de NRTI de la columna B A Recomendado Alternativo NNRTI • EFV • NVP o IP reforzado • FPV/r • LPV/r • SQV/r ATV/r B • ABC/3TC • TDF/FTC • AZT/3TC • ddI/3TC or FTC Comentarios • ABC/3TC coformulado • TDF/FTC coformulado • FPV/r bid o QD • LPV/r bid o QD • SQV/r bid o QD AZT/3TC coformulado European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Clumeck N, et al. 11th EACS. 2007; Madrid; PS6. Guías de la OMS http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/WHO%20Adult%20ART%20Guidelines.pdf Guías en Perú MINSA 2004 Cómo individualizar el tratamiento? Individualizar tratamiento • • • • • • • • • • Régimen que podría facilitar adherencia Consideraciones sociales, horario, trabajo E b Embarazo o posibilidad ibilid d de d embarazo b Confidencialidad Preferencia del paciente p Efectos adversos más probables Comorbilidades, coinfecciones Interacciones i medicamentosas di Barrera a desarrollar resistencia Resistencia basal en el paciente o en la población Pacienntes que repportaron addherencia el 100% de las dosis,, % Cambio en la adherencia con el tiempo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 mes P < .01 entre todos los grupos Mannheimer S. et al. IAC 2000. Abstract TuOrB421 4 meses 8 meses Cuál es el impacto de las características d l régimen del é i en la l adherencia? dh i ? • Estudio PASSPORT, los factores más importantes p fueron numero de píldoras, frecuencia, restricciones dietarias, y efectos secundarios 6.06% 7.61% 13.74% 8.17% 13.02% 8.77% 12.67% 8.98% 9 64% 9.64% 11 34% 11.34% Stone VE, et al. JAIDS. 2004;36:808-816. Numero de pastillas por día Frecuencia de dosaje R ti i Restricciones di dietéticas téti Efectos adversos Tamaño de la pastilla No. de refills No. de copagos No. de prescripciones No. de botellas Dosis en la noche Regímenes comúnmente usados Régimen recomendado Número de pastillas Dosaje EFV/TDF/FTC 1 QD ATV/rtv + TDF/FTC 3 QD EFV + AZT/FTC 3 QD-BID ATV/ + AZT/3TC ATV/rtv 4 QD-BID LPV/rtv + TDF/FTC 5 QD-BID FPV/rtv + TDF/FTC 5 QD-BID LPV/rtv + AZT/3TC 6 BID SQV/rtv + AZT/3TC 6 BID Adherencia, vida media y desarrollo Adherencia de resistencia • Difícil de predecir Efectos adversos • El desarrollo de efectos adversos esta asociado a problemas con adherencia • Los L regímenes í usados d hoy h en día dí son mejor j tolerados l d • Discutir los efectos adversos más probables de cada régimen • “Si es que desarrolla un efecto adverso, cuál preferiría tener?” La toxicidad es una causa frecuente de interrupción de tratamiento Estudio ICONA • Seguimiento de 45 semanas • 84.3% en IP no reforzado + NRTIs Causa de interrupción Toxicidad Falla 8% 20% • Interrupciones en 36% 58% 14% d’Arminio Monforte A, et al. AIDS. 2000;14:499-507. Adherencia pobre Otra Seguridad y tolerabilidad de regímenes recientes Estudio Régimen g Interrupción p de tratamiento por p EA,, % ATV + d4T + 3TC ATV/rtv + d4T + 3TC 3 8 GS934[2] EFV + TDF + FTC EFV + AZT/3TC 5 11 KLEAN[3] FPV/rtv + ABC/3TC LPV/rtv + ABC/3TC 12 10 ARTEMIS[4] DRV/rtv DRV/ t + TDF/FTC LPV/rtv + TDF/FTC 3 7 CASTLE[5] ATV/rtv + TDF/FTC LPV/rtv + TDF/FTC 2 3 HEAT[6] ABC/3TC + LPV/rtv TDF/FTC + LPV/rtv 4 6 GEMINI[7] SQV/rtv + TDF/FTC LPV/ + TDF/FTC LPV/rtv 4 7 AI424-089[1] 1. Malan N, et al. IAS 2007. Abst WEPEB024. 2. Arribas JR, et al. IAS 2007. Abst WEPEB029. 3. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476. 4. DeJesus E, et al. ICAAC 2007. Abst 718-b. 5. Molina JM, et al. CROI 2008. Abst 37. 6. Smith K, et al. CROI 2008. Abst 774. 7. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abst PS1.4. HLA-B 5701 como factor de riesgo de HLA-B*5701 desarrollar RHS por ABC • En pacientes de raza blanca y negra, el uso de prueba de HLA-B*5701 disminuye y dramáticamente la RHS por p ABC • El test predice la aparición de la reacción en la mitad de los pacientes • Resultado R l d negativo i excluye l casii totalmente l ell riesgo i de d desarrollar RHS por ABC • El test no debe ser usado para diagnosticar la reacción, solo para predecir quién está a riesgo Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WEAB305. Mallal S, et al. IAS 2007. Abstract WESS101. Philips E, et al. IAS 2007. Abstract MOPEB001. Conclusiones •22 NRTIs + NNRTI o IP (reforzado) •Usar guías locales •Usar regímenes que han demostrado eficacia y superioridad •En algunos casos considerar individualizar el tratamiento •Explicar al paciente los efectos adversos más frecuentes Preguntas?