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ESTUDIO ABIERTO MULTICENTRICO RANDOMIZADO
PARA EVALUAR LOS EFECTOS DE UNA SOLUCION DE
PERFUSION CON TACROLIMUS SOBRE LA LESIÓN POR
ISQUEMIA-REPERFUSIÓN EN TRASPLANTE HEPÁTICO
E. Varo, I. González Pinto, G. Solorzano, J. Fabregat, F. Pardo, V.
Sánchez-Turrión, J. Santoyo, F. San Juan, E. Tejero, M.
Gómez, R. Charco, A. Bernardos,
J. Calleja, C. Jimenez
Grupo de estudio VARTAC
XIX Congreso de la SETH, Valladolid, Octubre de 2007
Introducción
• Lesión por I/R: lesión resultante de la restauración del
flujo sanguíneo en un órgano previamente sometido a
una situación de isquemia
• Mayor probabilidad de lesión por I/R grave del hígado
trasplantado:
•
•
•
•
•
Inestabilidad hemodinámica del donante-fármacos inotropos
Edad avanzada del donante
Esteatosis macrovesicular moderada-severa
Estancia prolongada en UCI del donante
Tiempo de isquemia fría largo
Introducción-II
• La lesión por I/R grave se relaciona con una mayor
probabilidad de:
•
•
•
•
•
No función primaria del injerto
Necesidad de retrasplante
Mayor necesidad de hemodiálisis
Tiempo más prolongado hasta la extubación
¿Rechazo agudo?
Glanemann (Am J Transplant 2003)
Glanemann (Acta Anaest 2001)
Bilbao (Transplant Proc 1997)
Efecto beneficioso de Tacrolimus sobre el
daño celular producido por I/R
• Cambios en microcirculación hepática
• supresión de la expresión endotelial de endotelina-1
• efecto sobre la vía del óxido nítrico
• Kawano (Transplant Proc 1995), Soda (Surgery
(Surgery 1999)
• Disminución en las concentraciones de calcio a nivel
mitocondrial
mantenimiento de la función mitocondrial y
sistemas enzimáticos
• Kumar (J Surg Res 1996)
• Restauración del contenido hepático de ATP
• Sakr (Hepatology 1991), Kaibori (Life Sci 2001)
• Efecto sobre el proceso inflamatorio de la lesión por I/R
• Okamoto (J Biol Chem 1994), Squadrito (J Mol Cell cardiol 2000)
• GarciaGarcia-Criado (Transpl
(Transpl 1998) , Sakr (J Hepatol 1993)
• Kawano (Eur Surg Res 1994)
INTRODUCCIÓN
20 pacientes receptores de trasplante hepático
2 grupos:
-Grupo I:
Perfusión hepática con Tac 20 ng/ml + Plasmalyte (Edad donante 44.2 años)
-Grupo II:
Perfusión hepática con Plasmalyte (Edad donante 48.8 años)
St Peter et al, Liver Transpl. 2003 9(2):144-9.
INTRODUCCIÓN
P=0.02
Conclusiones:
La perfusión del hígado con Tac resulta en mejor función temprana del injerto y en
menor lesión hepato-celular por isquemia-reperfusión
St Peter et al, Liver Transpl. 2003 9(2):144-9.
OBJETIVOS PRINCIPALES DEL ESTUDIO
(VARTAC- España &Portugal)
Evaluar el efecto de la perfusión del hígado
antes del trasplante con una solución con
tacrolimus para prevenir la lesión por
isquemia-reperfusión (I/R)
Variable principal de valoración:
Lesión por I/R por medio de la cuantificación del porcentaje de
reducción en el pico máximo de GPT en las primeras 48 hs
post-trasplante
OBJETIVOS SECUNDARIOS
Valorar el daño hepato-celular mediante GOT, LDH, bilirrubina,
actividad de protrombina e INR
Evaluación de necrosis por biopsia del injerto 30 minutos
después del desclampaje de la arteria hepática
Incidencia y gravedad del primer episodio de RA probado por
biopsia en los 3 meses posteriores al trasplante y tiempo hasta
aparición
Supervivencia del injerto y del paciente
Incidencia de efectos adversos
DISEÑO
Estudio abierto, multicéntrico, randomizado 1:1 con 2
brazos
Grupo Experimental:
La solución de perfusión del injerto contiene Plasmalyte y tacrolimus a una
concentración de 20 ng/ml (n=66)
Grupo Control:
Solución de perfusión con Plasmalyte sin tacrolimus (n=71)
Seguimiento: 3 meses
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Pacientes receptores de primer trasplante hepático ortotópico, mayores de 18 años
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Isquemia fría total del hígado donante > 12 hs
Receptores de trasplante multiorgánico o tx de órganos previos (incluye re-tx
hepático)
Receptores de un injerto auxiliar o hígado bio-artificial
Receptores de trasplante parcial de hígado
Receptores de tx de donante vivo
Receptores de donantes en asistolia
Receptores de un donante AgHBs o VHC positivo
Receptores de donante de otros órganos abdominales (páncreas o intestino)
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (cont.)
Receptores de injerto ABO incompatible
Hepatitis fulminante o subfulminante como causa de tx hepático
Creatinina > 1.5 mg/dl en le momento del trasplante
Pacientes que no puedan seguir la terapia inmunosupresora post-tx estandarizada en el
protocolo
Antecedentes de neoplasia (exc. hepatocarcinoma de menos de 3 nódulos, menores de 5 cm,
sin MTTs ni invasión vascular tumoral)
Infecciones concomitantes no controladas y/o diarrea, vómitos o úlceras pépticas activas
severas
Paciente o donante VIH positivo
Paciente alérgico o intolerante a HCO-60 o compuestos relacionados, esteroides, macrólidos o
tacrolimus
Pacientes embarazadas o en período de lactancia
Trastornos psiquiátricos que puedan interferir en la comunicación
El paciente ha participado en otro ensayo y/o ha tomado un fármaco experimental en los 28 días
previos
Es improbable que el paciente cumpla el programa de visitas del protocolo
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Tacrolimus:
0.10-0.15 mg/kg en 2 tomas diarias.
La administración se iniciará durante las 12 hs siguientes al cierre de piel.
Si el paciente no puede comenzar por vía oral, la dosis inicial se puede admisnistrar por
sonda NG. Si ello no es posible, se administrará Tac iv 1/5 de la dosis diaria oral en infusión
continua durante 24 horas.
Los niveles diana serán de 10-20 ng/ml en las primeras 6 semanas, y de 5-15 ng/ml
posteriormente
Esteroides:
la pauta oral será:
– Mes 1: prednisona 15-20 mg/d
– Mes 2: Prednisona 10-15 mg/d
– Mes 3: Prednisona 5-10 mg/d
RESULTADOS
DATOS CLÍNICO-DEMOGRÁFICOS
Grupo experimental
(n=66)
Grupo control (n=71)
Edad
53.1
49.6
Sexo (% varones)
71.2
66.2
Edad
56.5
54.8
Sexo
77.3
69
HCV (%)
43.9
43.5
Cirrosis (%)
72.7
78.9
Carcinoma (%)
22.7
19.7
Donante
Receptor
VALOR MÁXIMO DE GPT A LAS 48
HORAS POST-TX
Grupo Experimental
Media
Grupo Control
GPT basal
GPT máxima
GPT basal
GPT máxima
74.3
623.3
73.7
582.8
Prueba de Mann Whitney: p=0.914
VARIABLE PRINCIPAL EN FUNCIÓN DEL TIPO DE
DONANTE (MAYORES Y MENORES DE 50 AÑOS)
Donante ≤ 50 años
GPT máxima
Donante > 50 años
GPT máxima
Grupo
experimental
Grupo control
Grupo
experimental
Grupo control
Media
563.3
534.7
664.8
631.3
Mediana
261*
380
462*
367
Incremento
de GPT
(basal-máx)
176**
298
418**
304
*p=0.043
**p= 0.047
VARIABLES SECUNDARIAS
No se observaron diferencias estadísticamente
significativas entre ambos grupos en el valor
máximo de ninguna de las variables secundarias
(GOT, γ-GT, bilirrubina, actividad de protrombina e
INR)
RECHAZO AGUDO
Grupo experimental
Grupo control
30.3%
23.9%
12.6 días
12.7 días
Rechazo agudo
Tiempo medio hasta
primer episodio de
rechazo agudo
p=ns
SUPERVIVENCIA DE PACIENTE E INJERTO
3 re-trasplantes
Grupo experimental: mortalidad 7.6%
Grupo control: mortalidad 4.2%
p=ns
EFECTOS ADVERSOS
Incidencia similar (83.3% GE, 84.5% GC)
GE: Mayor incidencia de EA de intensidad moderada,
pero no relacionados con el tratamiento
CONCLUSIONES
No existen diferencias significativas entre el valor pico máximo a
las 48 hs entre el grupo experimental y el grupo control
Sin embargo, la mayor edad del donante influye significativamente
en la respuesta de la variable principal
La perfusión del órgano con tacrolimus resulta en una
disminución del daño hepatocelular , mostrado por el pico
enzimático ,en el subgrupo de pacientes que reciben
órganos de donantes menores de 50 años, pero no existen
diferencias cuando los donantes son mayores
Agradecimientos
Hospital Clínico U. de Santiago Compostela
Hospital U. Central de Asturias
Hospital U. Reina Sofia de Córdoba
Hospital de Bellvitge - Barcelona
Clinica Universitaria de Navarra
H. Clínica Puerta de Hierro.-Madrid
Hospital U. Carlos Haya.-Málaga
Hospital U. La Fe.- Valencia
Hospital U. Lozano Blesa- Zaragoza
Hospital U. Juan Canalejo- La Coruña
Hospital Clínic de Barcelona
Hospital U. Virgen del Rocio- Sevilla
Hospital U. Gregorio Marañon- Madrid
Hospital U. Doce de Octubre- Madird