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Energía metabólica generada en los tejidos: 90% proviene de la oxidación de carbohidratos y triglicéridos Sólo 10% de la oxidación de las proteínas 1-2% de las proteínas del cuerpo sufren recambio = degradación normal a sus aá 75-80% de esos aá se utilizan para síntesis de proteínas nuevas otros compuestos nitrogenados Sólo 20-25% de los aá se degradan: Energía CO2 Urea Intermediarios>>Glucosa y/o cuerpos cetónicos Los aá NO se almacenan en ninguna proteína con función especial de reserva: Aminoácidos se deben conseguir por La digestión de proteínas de la dieta La degradación normal de proteínas del organismo La síntesis de novo Los aá que rebasen las necesidades son degradados rápidamente Equilibrio de nitrógeno Nitrógeno del organismo < aá < proteínas Diariamente: 300g de proteínas se “recambian” + 100g de proteína de la dieta 100g se elimina en la orina: urea Equilibrio: Síntesis-Degradación Anabolismo-Catabolismo Degradación Proteínas endógenas 300g/día Síntesis Proteínas de la dieta Digestión 100g/día aminoácidos Excreción 100g/día Urea (orina) Equilibrio de nitrógeno Equilibrio = balance nitrogenado, normal Desequilibrios: Desequilibrio negativo: se excreta más de lo que se ingiere Ej. Falta de aá esenciales No se puede sintetizar proteínas normales >> demás aá no se pueden usar >> se degradan >> aumenta excreción Desequilibrio positivo: se excreta menos de lo que se ingiere Ej. Embarazadas y niños (mayor síntesis) Anabolismo y catabolismo de aá y proteínas Anabolismo: Si la obtención de aá por la degradación de proteínas endógenas o de la dieta es insuficiente: Síntesis de aá Que se usarán en Síntesis de proteínas Síntesis de otros compuestos nitrogenados Catabolismo Degradación de proteínas >> aá Degradación de aá: Nitrógeno se convierte en urea > excreción Degradación del esqueleto de Carbono de los aá Temas: metabolismo de aá 1.Degradación de aá y proteínas: Degradación de proteínas Síntesis de urea > excreción Degradación del esqueleto de Carbono de los aá 2. Síntesis de aá 3. Síntesis de productos especializados a partir de aá Degradación de aminoácidos y proteínas 1. Degradación de aminoácidos aá 75% se vuelven a utilizar: • proteínas • compuestos nitrogenados Exceso: •N urea •C intermediarios anfibólicos • Digestión proteínas dieta • Degradación proteínas endógenas 1. Degradación de proteínas endógenas Vida media de una proteína: t1/2 = tiempo requerido para disminuir la concentración a la mitad del valor inicial Proteínas hepáticas: 30’ a 150h Hemoglobina: 120 días ! Colágeno es estable: meses o años Proteínas con anomalías: vida muy corta Prot. reguladoras clave: 30’ a 2h En enfermedad o ayuno se degrada la proteína del músculo (o la hemoglobina) para suplir al cuerpo de aá esenciales y energía 1. Degradación de proteínas endógenas Señales químicas para degradación de proteínas: aá en extremo N terminal: Ser: vida larga (>24h) Asp, Arg: vida corta (3min) Abundancia de ciertos aá: Secuencia PEST: Pro, Glu, Ser, Thr: = vida corta Las proteínas con anormalidades se ubiquitinan> degradación 1. Degradación de proteínas endógenas En lisosomas> proteasas lisosomales = catepsinas Proteínas extracelulares, ej plasmáticas Proteínas de membrana Proteínas intracelulares de vida larga Algunas hormonas, después de su efecto o función En el citosol> endoproteasas y exoproteasas; Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteosoma (ATP) Proteínas intracelulares de vida corta Proteínas anormales 1. Degradación de proteínas endógenas Lisosomas Proteasas lisosomales Lisosomas contienen alta concentración de proteasas (catepsinas) Contienen muchos tipos de hidrolasas pH se mantiene más bajo Deficiencia > Alzheimer? Descontrol > Distrofia muscular 1. Degradación de proteínas endógenas Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma Ubiquitina= proteína globular pequeña Proteínas (lys) se unen a la ubiquitina (gly)= “ubiquitinación”. Es selectiva * Proteína-Cadena de poliubiquitina Proteasoma= complejo proteolítico en forma de tonel * Proteasoma reconoce las proteínas marcadas y las parte en fragmentos: * Actividad enzimática: desnaturalizante + endopeptidasa Exopeptidasas citosólicas >> aá En citosol * Gasto de ATP en 3 de los pasos 1. Degradación de proteínas endógenas Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma Degradación de proteínas Conjugación de la Ubiquitina Proteasoma Aminoácidos Ubiquitina Proteína Péptidos Presentación de Antígenos Complejo 19 S Proteasoma 20 S 1. Degradación de proteínas endógenas Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma 1. Degradación de aminoácidos Ocurre en 2 etapas generales: N: Desaminación: eliminación del N del amino a Síntesis de urea C: Degradación de los esqueletos carbonados: intermediarios anfibólicos Energía, CO2… Utilización para síntesis 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa de Glu 3. Transporte del NH3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea 1. Síntesis de urea: 4 etapas En casi todos los tejidos 1 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa 3. Transporte al hígado 2 3 3 4 4. Ciclo de la urea 3. Transporte al hígado 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa de Glu 3. Transporte del NH3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Casi todos los aminoácidos Mismas enzimas transaminasas participan en síntesis y degradación< muy reversibles Coenzima PLP= Piridoxal Fosfato, porta el -NH3+ Un aminoácido transfiere su amino-a al acetoglutarato Glutamato a-cetoglutarato Glu aá ceto-á Los -NH3+ quedan “acumulados” en el Glutamato Transaminaciónsíntesis de aá Desaminación Oxidativa 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Aminotransferasas 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Alanina Aminotransferasa, ALT o GPT Coenzima de las transaminasas: Piridoxal-P Piridoxamina-P 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Coenzima: Piridoxal-P (PLP) Piridoxamina-P =Vitamina B6 1. Síntesis de urea: 1. Transaminación Transaminasas en el citosol de casi todas las células del cuerpo En especial en hígado, riñón, intestino y músculo Transaminasas en plasma: Aspartato Aminotransferasa, AST Alanina Aminotransferasa, ALT Antes se llamaban: ALT: Transaminasa Glutámico-pirúvica, GPT AST: Transaminasa Glutámico-oxalacética, GOT Se elevan en enfermedades del hígado. También trastornos musculares e infarto La AST es una excepción: se utiliza más en la dirección de formar Asp ciclo de la urea 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa del Glu 3. Transporte del NH3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea 1. Síntesis de urea: 2. Desaminación oxidativa del Glu Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa Principalmente en hígado y riñón En la mitocondria 1. Síntesis de urea: 2. Desaminación oxidativa del Glu Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa Reversible: en la degradación: NAD+ NADH en la biosíntesis: NADPH NADP+ 1. Síntesis de urea: 2. Desaminación oxidativa del Glu Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa Productos: a-cetoglutarato Ciclo de Krebs Energía NH3 ¡tóxico! Inhibidores alostéricos: ATP, GTP, NADH Activadores alostéricos: ADP, GDP NH3 es muy tóxico: en el sistema nervioso central se une al acetoglutarato y forma Glutamato >>> concentración de a-cetoglutarato función del Ciclo de Krebs >>> retardo mental, etc >>> encefalopatía >>> coma ! Llevarlo al hígado para eliminarlo 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa de Glu 3. Transporte del NH3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea 1. Síntesis de urea: 3. Transporte del NH3 al hígado Hígado elimina rápidamente el amoniaco NH3 de la circulación sanguínea (10-20ml/dl en sangre) En hígado ocurre transaminación + desaminación + eliminación del amonio, PERO El NH3 producido en otros tejidos se transporta en forma de Glutamina (Gln) El NH3 producido en los músculos también en forma de Alanina (Ala) También hay NH3 producido por bacterias intestinales 1. Síntesis de urea: 3. Transporte del NH3 al hígado En forma de Glutamina: Glutamina Sintetasa en tejidos NH3 se une al grupo lateral del Glu Gasto de ATP Gln se transporta al hígado Glutaminasa en hígado (mitocondria) Libera el NH3 Ciclo de la urea Sistema nervioso: Principal mecanismo para remoción de amoniaco del cerebro 1. Síntesis de urea: 3. Transporte del NH3 al hígado En forma de Glutamina: 1. Síntesis de urea: 3. Transporte del NH3 al hígado En forma de Alanina: Glu + Piruvato producido en la glicólisis en músculo Transaminasa en músculo Alanina + a-cetoglutarato Transaminasa en hígado Piruvato + Glu Gluconeogénesis Glucosa sangre músculo Ciclo de la Alanina- Glucosa 1. Síntesis de urea Para eliminación del N del amino a 4 etapas: 1. Transaminación 2. Desaminación oxidativa de Glu 3. Transporte del NH3 al hígado 4. Reacciones del ciclo de la urea 1. Síntesis de urea: 4. Ciclo de la urea El NH3 llega al hígado en forma de Ala o Gln: Ala Gln Glutaminasa en mitocondria Transaminasa en citosol Glu Glutamato DH en mitocondria NH3 1. Síntesis de urea: 4. Ciclo de la urea El NH3 llega al hígado en forma de: Ala Gln Glu Glutamato DH en mitocondria NH3 1. Síntesis de urea: 4. Ciclo de la urea 1 1 1 3 CO2 NH4+ ó NH3 Asp-NH3+ ATP En el hígado: 1 • reacciones 1-2 en matriz mitocondrial • reacciones 3-5 en citosol aá especiales participan en el ciclo, pero no se consumen: ornitina citrulina argininosuccinato arginina CO 1. Síntesis de urea: 4. Ciclo de la urea NH3 2 1 Enzimas: Matriz mitocondrial 1. Carbamoil-P-Sintasa I 2. Ornitina Transcarbamoilasa 3. Argininosuccinato Sintasa 4. Argininosuccinasa 5. Arginasa 2 Citosol 3 5 4 NH3 Glu Ciclo de la urea 3a 3b 2 CO2 1 4 NH3 Glu 5 NH3 Ciclo de la urea Antiporte: • Citrulina sale al citosol • Ornitina entra a mitocondria 1. Síntesis de urea: Regulación GlutamatoDH Es alostérica: Activadores: ADP Inhibidores: GTP, ATP, NADH Arginasa: Inhibidores competitivos: Lisina, ornitina (=producto) Carbamoil-P Sintasa I: Activador alostérico: N-acetil-Glu Arg Acetil CoA + Glu Activada por dieta alta en proteínas 1. Trastornos metabólicos de la síntesis de urea Son enfermedades metabólicas Algunas se detectan en la prueba de tamizaje Cualquier defecto en enzimas: Intoxicación con amoniaco >> vómito, aversión por proteínas, retraso mental severo Se debe consumir proteínas con frecuencia pero en cantidades muy pequeñas 1. Otros trastornos relacionados Patologías que reducen la función hepática Cirrosis o hepatitis Falla en el ciclo de la urea >> NH3 Encefalopatía hepática Coma hepático Hiperamonemia 1. Otros trastornos relacionados Para tratar la hiperamonemia: Fenilbutirato vía oral Fenilacetato Se condensa con Glutamina Excreción del NH en forma de fenilacetilglutamina (en vez de urea) 1. Degradación de los esqueletos de C 1. Catabolismo de los esqueletos de C Exceso de aminoácidos Degradación Cada aminoácido se degrada por una vía diferente Ciertas reacciones en común • Transaminación • Desaminación • Otras reacciones Intermediarios anfibólicos Fuente de energía Biosíntesis de carbohidratos Biosíntesis de lípidos 1. Catabolismo de los esqueletos de C Aminoácidos Degradación 7 intermediarios anfibólicos: Oxalacetato Piruvato a-cetoglutarato Succinil-CoA Fumarato Acetil-CoA Acetoacetato 1. Catabolismo de los esqueletos de C Aminoácidos se clasifican en: Glucogénicos Cetogénicos (pueden ser ambos) … según si incrementan la concentración de glucosa o la de cuerpos cetónicos o ambas aá glucogénicos producen: Oxalacetato Piruvato a-cetoglutarato Succinil-CoA Fumarato aá cetogénicos producen: Acetil-CoA Acetoacetato 1. Catabolismo de los esqueletos de C Aminoácidos Glucogénicos: Casi todos los aá son glucogénicos Ej. Alanina Piruvato gluconeogénesis Glucosa Aminoácidos Glucogénicos y Cetogénicos: Trp, Tyr, Ile, Phe, Thr Aminoácidos solo Cetogénicos: Lisina y leucina Producen únicamente Acetil-CoA y Acetoacetato y en animales no hay una vía metabólica de conversión neta de estos compuestos a precursores gluconeogénicos 1. Catabolismo de los esqueletos de C Glucólisis y gluconeogénesis Ciclo de Krebs 1. Catabolismo de los esqueletos de C Inicio del ciclo!! 1. Catabolismo de los esqueletos de C Glucogénicos Cetogénicos Mixtos 1. Catabolismo de los esqueletos de C 1. Catabolismo de los esqueletos de C 1. Catabolismo de los esqueletos de C Asn Asp Oxalacetato Desaminación Transaminación Asparraginasa se puede administrar para tratar la leucemia, ya que la Asn es un aá esencial para las células leucémicas en rápida división. 1. Catabolismo de los esqueletos de C Trp Ala Transaminación PLP Cys Piruvato PLP Transferencia de metilosSer H4Folato Gly PLP Thr Acetaldehído CH3-CHO Acetil-CoA Deshidratación + desaminación 1. Catabolismo de los esqueletos de C Gln Pro DA DA o TA Glu Arg PLP His a-cetoglutarato 1. Catabolismo de los esqueletos de C TA 1. Catabolismo de los esqueletos de C Met Coenzimas de Vitamina B6, B12 y ácido fólico CH3 - CH2 - CO -S-CoA Propionil-CoA -OOC - CIH - CO -S-CoA CH3 Metil-Malonil-CoA Acetil-CoA Ile Leu Val -OOC - CH2 - CH2 - CO -S-CoA Succinil-CoA 1. Transaminación PLP 2. Descarboxilación Oxidativa: DH con NAD y CoA, TPP 3. Oxidación: DH con FAD Después: reacciones muy diferentes Aminoácidos de cadena ramificada 1. Catabolismo de los esqueletos de C Phe Tyr Thr Gly Ile, Leu Acetil-CoA Lys Parecido al metab. de ác grasos Trp 1. Trastornos metabólicos del catabolismo de los aminoácidos Son enfermedades metabólicas De las primeras en la prueba de tamizaje Defecto en enzimas: Acumulación de ciertos aminoácidos: Fenilalanina, Phe > Fenilcetonuria aá ramificados: Val, Leu, Ile > orina de jarabe de arce orina de miel de maple 1. Trastornos metabólicos del catabolismo de los aminoácidos Fenilcetonuria: Deficiencia de la Fenilalanina Hidroxilasa o en la síntesis de su coenzima (biopterina) Phe se acumula o se degrada por vías alternativas >>productos dañinos, tóxicos retardo mental severo pocos meses después del nacimiento Prueba de tamizaje: Dieta baja en fenilalanina monitorear los niveles sanguíneos > rango normal? Enfermos tienen color de pelo y de piel más claro: Phe inhibe formación de melanina! En Costa Rica: 1:40.000 nacimientos (forma clásica de Fenilcetonuria) 1. Trastornos metabólicos del catabolismo de los aminoácidos Degradación de la Phe y enfermedades: Phe Fenilcetonuria Tyr Tirosinemias Alcaptonuria Fumarato + acetoacetato 1. Trastornos metabólicos del catabolismo de los aminoácidos Orina de jarabe de arce: Deficiencia en Complejo Deshidrogenasa de los aá ramificados Acumulación de Val, Leu, Ile sangre orina Producto de excreción (no identificado) le da un olor característico a la orina Severo retardo mental, convulsiones, vómito, cetoacidosis y reducida esperanza de vida Prueba de tamizaje: (desde 1990) Dieta baja en estos aá En Costa Rica: se habían detectado 13 casos (desde 1978) y 3 más desde la prueba de tamizaje 1. Trastornos metabólicos del catabolismo de los aminoácidos Síntesis de aminoácidos 2. Aminoácidos esenciales y no esenciales ¡Los 20 aminoácidos son biológicamente imprescindibles! Se llaman aá esenciales los que deben ser suministrados en la dieta porque no son sintetizados por el organismo en proporción suficiente Los aá no esenciales se sintetizan en el organismo más eficientemente Requerimiento de aminoácidos para humanos Esenciales Isoleucina, Ile Leucina, Leu Lisina, Lys Metionina, Met Fenilalanina, Phe Treonina, Thr, Tre Triptofano, Trp Valina, Val Arginina, Arg Histidina, His No Esenciales Alanina Asparragina Aspartato Glutamato Glutamina Glicina Prolina Serina Cisteína Tirosina 2. Síntesis de los aá no esenciales A partir de intermediarios anfibólicos: Alanina, Ala Asparagina, Asn Aspartato, Asp Glutamato, Glu Glutamina, Gln Glicina, Gly Prolina, Pro Serina, Ser A partir de otros aá esenciales de la dieta: Cisteína, Cys Tirosina, Tyr 2. Síntesis de los aá no esenciales A partir de intermediarios anfibólicos: a-cetoglutarato: oxalacetato: Asp Asn piruvato: Glu Gln Pro (Arg) Ala 3-fosfoglicerato: Ser Gly Cys 2. Síntesis de los aá no esenciales A partir de intermediarios anfibólicos: 3 enzimas destacadas: Aminotransferasas (= transaminasas) Glutamato DH Glutamina Sintetasa ión amonio (NH4+) grupo a-amino (-NH3+) 2. Síntesis de los aá no esenciales Aminotransferasas (= transaminasas) 3-P-Glicerato Ser Coenzimas: PLP y piridoxamina Gly ¡Vit B6! Asn Gln Pro Arg 2. Síntesis de los aá no esenciales Glutamato DH: Aminación reductiva Coenzima NADPH 2. Síntesis de los aá no esenciales Glutamina Sintetasa 2. Síntesis de los aá no esenciales NADPH, ATP Acetil CoA 2. Síntesis de los aá no esenciales Oxalacetato Aspartato Asparragina Transferencia del grupo amido 2. Síntesis de los aá no esenciales 2. Síntesis de los aá no esenciales Deficiencia de estas enzimas es muy grave: imposibilidad de puentes disulfuro Homocisteína Metionina Aá esencial 2. Síntesis de los aá no esenciales A partir de otros aá esenciales de la dieta: de la Metionina (Met) Cisteína de la Fenilalanina (Phe) Tirosina Síntesis de productos nitrogenados a partir de aá 3. Síntesis de productos especializados Aminoácidos forman parte de proteínas Y también participan en la biosíntesis de productos como: Neurotransmisores Hormonas: Tiroxina Grupo hemo Purinas y pirimidinas Poliaminas de unión al ADN Varios péptidos con actividad biológica Neurotransmisores Las catecolaminas son neurotransmisores u hormonas. Adrenalina, noradrenalina y dopamina Epinefrina = adrenalina y norepinefrina=noradrenalina: Estimulan la degradación de glucógeno y de triacilglicerol. Reacciones de “pelea o huida” Dopamina: su deficiencia se asocia con la enfermedad de Parkinson Neurotransmisores en cerebro y sistema nervioso. Hormonas reguladoras del metabolismo de carbohidratos y lípidos Neurotransmisores Las catecolaminas son sintetizadas a partir del aá tirosina. Hidroxilasas: biopterina Descarboxilación: PLP Medicinas para tratamiento de enfermedades neurológicas o psiquiátricas afectan estas vías metabólicas Síntesis de melanina y albinismo Melanina: Pigmento en ojos, pelo, piel Se sintetiza en los melanocitos Función: proteger a las células subyacentes de los efectos dañinos del sol Enzima Tirosinasa Albinismo: Ausencia de pigmento Defectos visuales Fotofobia: daño a ojos y se queman Neurotransmisores Serotonina: En mucosa intestinal Percepción del dolor y de trastornos afectivos Regulación del sueño, temperatura y presión sanguínea Sintetizada a partir del Triptófano Hidroxilasa: biopterina Descarboxilación: PLP Neurotransmisores Melatonina: Hormona producida en el cerebro Se inhibe su secreción en respuesta a la luz Implicada en el ritmo circadiano Derivada de la serotonina (Triptófano) Neurotransmisores GABA (Ac g-AminoButírico) es uno de los principales neurotransmisores inhibitorios del cerebro Sintetizada a partir del Glutamato Descarboxilación: PLP Glutamato y Glicina también funcionan como neurotransmisores Neurotransmisores Histamina: Mensajero mediador en variedad de respuestas celulares Involucrada en las respuestas alérgicas e inflamatorias Controla la secreción de ácido del estómago Antihistamínicos Sintetizada a partir de Histidina Descarboxilación: PLP Hormonas tiroideas T3 y T4 T4 = Tiroxina Sintetizadas a partir de la Tirosina Contienen yodo Hemo Hemo es el grupo prostético de Hemoglobina Mioglobina Citocromos Catalasa Cada día se sintetizan 6-7g de hemoglobina, recambio normal de eritrocitos Glicina, glutamato Purinas y pirimidinas Glicina, aspartato, etc Vitaminas y coenzimas Coenzima A < Cisteína o b-alanina Niacina < Triptófano Varios Glutatión < Glu-Cys-Gly Varios Creatinina < creatina del músculo: Puede donar fosfato al ADP ( ATP) de forma reversible Gly, Arg, Met
