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PEM – 4 (Dra. Inés De Torres)
Eugènia Pujol Ayach
MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN
INTRODUCCIÓN
Los mediadores químicos de la inflamación son moléculas que participan activamente en los mecanismos
vasculares y celulares del proceso inflamatorio.
Estas moléculas pueden ser:


Locales: son producidos en el lugar de la inflamación.
Circulantes en el plasma: se sintetizan como precursores inactivos en el hígado y se activan en el foco
inflamatorio.
Por tanto, veremos unos mediadores que se pueden sintetizar en las células, concretamente en los gránulos
intracelulares que se secretan con la activación celular (por ejemplo la histamina que se sintetiza en las células
cebadas) y los que derivan de la proteínas plasmáticas (por ejemplo las cininas o el sistema de complemento).
La mayoría de mediadores necesitan unirse a receptores específicos en la célula diana para inducir sus efectos.
Como resultado, estimulan a las células diana para liberar moléculas efectoras secundarias.
Las acciones de los mediadores son puntuales y están muy reguladas, de manera que una vez activados y
liberados de las células pueden:




Descomponerse rápidamente. Como los metabolitos del ácido araquidónico (AA).
Inactivarse por enzimas. Un ejemplo seria la bradiquinina que se inactiva por la cininasa.
Ser eliminados. Como en el caso de los metabolitos tóxicos del oxígeno que se eliminan por
antioxidantes (muy útil en el caso de fármacos antiinflamatorios).
Ser inhibidos. Por ejemplo por proteínas inhibidoras de complemento.
TIPOS DE MEDIADORES QUÍMICOS
Existen dos grupos de mediadores químicos:

Derivados de las células. En las células pueden:
 estar preformados en los gránulos intracelulares y secretarse por activación. ( histamina y
serotonina)
 ser sintetizados de novo en respuesta a un estímulo en el retículo endoplasmático.
(prostaglandinas, leucotrienos, factor de activación plaquetario, especias reactivas del oxígeno,
óxido nítrico, citocinas y neuropéptidos).

Derivados de las proteínas plasmáticas. Son mediadores que circulan y solamente se activan cuando
se encuentran en el foco inflamatorio. Se sintetizan mayoritariamente en el hígado y son:
 Factor XII (factor de Hageman) que produce sobretodo cinina y factores de coagulación
 Cascada de complemento
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MEDIADORES QUÍMICOS DERIVADOS DE CELULAS
AMINAS VASOACTIVAS: HISTAMINA Y SEROTONINA
Les aminas vasoactivas se encuentran en células cebadas
(mastocitos), en plaquetas y basófilos. Son mediadores
preformados que se encuentran en gránulos secretores en el
citoplasma de la célula. Participan en la primera fase
inmediata de la inflamación aguda produciendo un aumento
de la permeabilidad vascular. Son inactivadas por la
histaminasa al finalizar el proceso de inflamación.
La histamina preformada se libera de los gránulos secretores
de las células cebadas por: estímulos físicos (calor, trauma),
reacciones inmunitarias mediadas por IgE, anafilotoxinas,
neuropéptidos (sustancia P) y citocinas (IL1, IL8).
La serotonina (o 5-hidroxitriptamina) se encuentra en los gránulos de los cuerpos densos intraplaquetarios y se
libera durante la agregación plaquetaria (la estimula).
METABOLITOS DEL AA (ÁCIDO ARAQUIDÓNICO) O EICOSANOIDES
Estos mediadores también son derivados de las células y los más importantes son:



Prostaglandinas
Leucotrienios
Lipoxinas
Son mediadores que participan en todas las fases de la inflamación y su síntesis aumenta en el foco de la
respuesta inflamatoria. Se sintetizan en leucocitos, células cebadas, células endoteliales y plaquetas.
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El metabolismo del ácido araquidónico sigue dos vías enzimáticas:


Vía de la ciclooxigenasa. Dará lugar a las prostaglandinas.
Vía de la lipoxigenasa. Formará los leucotrienos y lipoxinas.
En este esquema podemos ver las dos vías de metabolización del AA y los metabolitos que se sintetizan.
Metabolitos de la vía de la Ciclooxigenasa
Esta vía produce Prostaglandinas y dentro de este grupo nos interesan las Prostaglandinas E que son: PGE₂,
PGD₂, PGα₂, PGI₂, y TXA₂.
La PGD₂ es el principal metabolito de la vía (en células cebadas) junto con la PGα₂ porque causan
vasodilatación, potencian el edema, aumentan la sensibilidad al dolor e interactúan con las citocinas para
causar fiebre.
Existen muchos fármacos antiinflamatorios que inhiben a estas prostaglandinas, como los AINEs o la Aspirina.
Metabolitos de la vía Lipoxigenasa
Esta vía da lugar a todos los leucotrienios y a las lipoxinas. Los leucotrienios son importantes para el aumento
de permeabilidad y las lipoxinas son importantes para la inhibición de la inflamación.
La enzima 5- Lipoxigenasa (en neutrófilos) metaboliza el AA cuyos derivados son la familia de los Leucotrienios:

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Leucotrienios A4 (LTA₄) Y B4 (LTB₄): Son los más importantes y son producidos por neutrófilos. Se trata
de potentes agentes quimiotácticos para los leucocitos. LTB₄ deriva de LTA₄.
Leucotrienios C4 (LTC₄), D4 (LTD₄) y E4 (LTE₄): Se sintetizan en células cebadas y causan un aumento de
permeabilidad (en la primera fase), broncoespasmo y vasoconstricción. Intervienen en reacciones
alérgicas, por ejemplo, en los ataques asmáticos se activa la vía lipoxigenasa y son estos leucotrienios
los causantes de la vasoconstricción i el broncoespasmo. LTE₄ se forma a partir de LTD₄ y este se
sintetiza a partir de LTC₄.
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Las lipoxinas, igual que los leucotrienios son metabolitos del AA pero se producen en los leucocitos cuando ya
están en el tejido (y no intravascularmente). Su función es la de inhibir la quimiotaxis y la adhesión alendotelio
del leucocito, por tanto funcionan como inhibidores de la inflamación. El hecho de ser inhibidores, les
convierte en reguladores de la inflamación ya que evitan un exceso de esta.
Papel de los inhibidores de los “Eicosanoides”
Los inhibidores de los eicosanoides inhiben la actividad de la enzima ciclooxigenasa o COX-2 y la síntesis de
las Prostaglandinas ya que estas son el producto de la metabolización del AA mediante COX-2. Estos
inhibidores son eficientes en el tratamiento del dolor y la fiebre. Algunos de estos inhibidores son los
conocidos antiinflamatorios como la Aspirina (AAS-ácido acetilsalicílico) o los AINEs.
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF)
El PAF se genera a partir de las membranas de los fosfolípidos de neutrófilos, monocitos, basófilos, células
endoteliales y plaquetas por acción de la enzima fosfolipasa A.
Induce vasoconstricción y broncoconstricción. Es más potente que la histamina en el aumento de la
permeabilidad vascular (la histamina desencadena la permeabilidad y la PAF continúa y potencia el proceso) y
participa en todas las fases de la inflamación: adhesión leucocitaria, quimiotaxis, degranulación leucocitaria y
estallido oxidativo. También estimula la síntesis de eicosanoides, por tanto se crea un feedback muy potente a
la hora de activar la inflamación
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) E INTERLEUCINA 1 (IL-1)
TNF i IL-1 son producidos principalmente en macrófagos activados, pero también en células cebadas y células
endoteliales.
Su secreción se activa por productos microbianos (endotoxinas bacterianas), inmunocomplejos y productos de
los linfocitos T en las respuestas inmunitarias.
Intervienen en la respuesta inmunitaria y en la inflamación, concretamente en la activación endotelial y en la
adhesión leucocito-endotelio.
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Si TNF e IL-1 entran en la circulación producen la reacción sistémica de fase aguda: fiebre, letargia, caquexia,
liberación de hormona adrenocorticotropa y de corticosteroides, neutrofilia y aumento de proteínas de fase
aguda (C-reactiva).
QUIMIOCINAS
Las quimiocinas son una familia de proteínas de 8-10 kD qua actúan como quimiotácticas en el reclutamiento
para leucocitos (neutrófilos, eosinofilos) en el foco del dolor o para linfocitos en condiciones normales (en su
redistribución T y B en el tejido linfoide normal: bazo, ganglios linfáticos, etc.).
La mayoría de quimiocinas se activan cuando se unen a receptores específicos acoplados a la proteína G en las
células dianas.
Las más importantes son:


CXC: actúan sobre neutrófilos. Por ejemplo: IL-8
CC: actúan sobre monocitos. Por ejemplo MCP-1, MIP-1α. También actúan sobre eosinófilos como por
ejemplo la eotaxina que participa en infecciones parasitarias.
ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS)
Estas especies reactivas de oxigeno están sintetizadas por la vía de la NADPH oxidasa y son liberadas por
neutrófilos y macrófagos activados. Se produce en el interior de los lisosomas cuando estos van a fagocitar y
su función es la de destruir los microbios fagocitados y las células necróticas.
Se ha visto que a niveles bajos estimulan la cascada inflamatoria, es decir, que tienen un efecto protector ya
que la inflamación tiene este objetivo. Por tanto a mayores niveles, las ROS son responsables de la lesión
tisular:



Daño endotelial con trombosis y aumento de la permeabilidad vascular.
Activación directa de proteasas y degradación de la matriz extracelular (MEC) que sostiene la
membrana basal del endotelio.
Lesión directa a otras células: parenquimatosas, hematíes, células tumorales, etc. Por ejemplo, en la
hepatitis, el daño a las células hepáticas parenquimatosas puede provocar cirrosis.
Las especies reactivas de oxígeno también están relacionadas con otros procesos como la aparición de tumores
y el envejecimiento.
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ÓXIDO NÍTRICO (NO)
El óxido nítrico es un gas radical libre soluble, de vida corta
producido por muchos tipos celulares: macrófagos (como
metabolito citotóxico que destruye microbios y células
tumorales), células endoteliales (como metabolito vasodilatador y
relajante muscular).
El NO se produce a través de la enzima NOS (óxido nítrico
sintetasa) que tiene tres isoformas: tipo I (nNOS), tipo II (iNOS) y
tipo III (eNOS). La iNOS es la responsable del NO en las
reacciones inflamatorias.
Funciones del NO en la inflamación:
1.
2.
3.
4.
Vasodilatación (por relajación del músculo liso vascular)
Antagonismo de la activación plaquetaria
Reducción en el reclutamiento de leucocitos
Acción microbicida en los macrófagos activados
ENZIMAS LISOSÓMICAS DE LOS LEUCOCITOS
Los gránulos lisosómicos de los leucocitos y monocitos contienen muchas moléculas (enzimas) que participan
en la inflamación aguda:


Proteasas ácidas: se activan en el interior de los fagolisosomas. Recordemos que una vez fagocitado la
noxa los gránulos estallan y al estallar liberan las enzimas.
Proteasas neutras: degradan las proteínas de la matriz extracelular para favorecer la quimiotaxis y
producen destrucción tisular. Las más importantes son las elastasas que destruyen las fibras elásticas,
la colagenasa que destruye el tejido conectivo y la catepsina.
Las proteasas son contrareguladas por las antiproteasas presentes en suero y líquidos tisulares. Las principales
antiproteasas son:


α2- antitrispina (inhibidor de la elastasa)
α2- macroglobulina
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Por ejemplo en el déficit de la antiproteasa α2- antitrispina hay una activación constante de las proteasas
leucocitarias y destrucción celular donde se acumulan leucocitos. En el caso del pulmón producen un enfisema
porque destruye los septos alveolares y se conoce como enfisema panacinar grave.
En estas dos imágenes vemos el resultado de la destrucción de los septos alveolares, es decir un enfisema.
MEDIADORES QUÍMICOS DERIVADOS DE LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Hasta ahora hemos visto los mediadores químicos derivados de las células y a continuación veremos los
mediadores químicos derivados de las células plasmáticas que se sintetizan en el hígado.
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
En el plasma son proteínas inactivas (C1 a C9) que se activan por proteólisis y desencadenan una cascada
enzimática (cascada del complemento). Estas proteínas desempeñan una función importante en la inmunidad
e inflamación.
Varias proteínas del complemento opsonizan partículas como los microbios para que sean reconocidos por los
leucocitos y así favorecer la quimiotaxis. Además aumentan la permeabilidad de la pared vascular.
El complemento más importante en la inflamación es el C3. Este puede activarse por tres vías:



vía clásica: al fijarse C1 al complejo antígeno-anticuerpo que desencadena la cascada.
vía alternativa: por polisacáridos que producen los microbios, las endotoxinas. La más frecuente en los
procesos inflamatorios microbianos.
vía de las lectina: la lectina se une a residuos de manosa en los microbios y activa la vía clásica.
Las
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tres vías llevan a la formación de C3 convertasa que desdoblará C3 en
C3a y C3b iniciando la cascada. El C3b se depositará en la superficie
microbiana y unirá al C3 convertasa para formar C5 convertasa (que
desdoblará C5 en C5a y C5b) e iniciar el ensamblaje de C6 a C9.
La activación del sistema del complemnto genera finalmente un
complejo de ataque a la membrana microbiana, MAC (porelike
membrane attack complex) que produce agujeros en las membrans de
los microbios y hace que el microbio se destruya.
En la imagen se esquematizan los procesos nombrados anteriormente y
vemos que finalizan con la formación del MAC.
Funciones en la inflamación aguda de los factores
derivados del sistema de complemento
A parte de formar el MAC los factores del sistema de complemento tienen otras funciones:



C3a y C5a: producen efectos vasculares. Aumentan la permeabilidad vascular y vasodilatación e
inducen la liberación de histamina por las células cebadas (por tanto vemos que son importantes en las
primeras fases).
C5a: produce efectos sobre la activación, adhesión y quimiotaxis de leucocitos porque:
 activa la vía lipoxigenasa en neutrófilos y macrófagos
 activa los leucocitos aumentando la adhesión endotelial (una adhesión muy fuerte)
 es un potente quimiotáctico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos.
C3b y iC3b: produce efectos sobre la fagocitosis. Actúan como opsoninas para neutrófilos y macrófagos
potenciando la fagocitosis.
SISTEMA DE LA COAGULACIÓN Y CININAS
Este sistema se pone en marcha por la activación del factor Hageman (factor XIIa). Existen cuatro sistemas
implicados (pathways) en esta respuesta inflamatoria:
1. Sistema de las cininas: produciendo cininas vasoactivas (bradicinina)
2. Sistema de coagulación: activa la trombina, fibrinopéptidos y factor X. Es importante porque produce
la malla de fibrina que envuelve la zona de la noxa impidiendo que el microbio se expanda.
3. Sistema fibrinolítico: produce plasmina e inactiva la trombina. Esencial en este proceso porque si no
cada vez que empezara la inflamación tendríamos trombosis.
4. Sistema de complemento: produce C5a y C3a que son
anafilotoxinas que intervienen en las respuestas inmunes.
Dentro de este grupo la más importante es la bradicinina y sus
funciones son:



Aumentar la permeabilidad vascular como la histamina (pero
con más potencia).
Dilatación arteriolar.
Contracción del músculo liso (broncoconstricción) a nivel de
los bronquios.
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
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Es mediador químico del dolor, por tanto actúa como protector.
En este esquema vemos la cascada de la cinina que produce bradicinina, la cascada de la coagulación, la cascada
fibrinolítica, la cascada del complemento y cómo interactúan entre ellas.
EFECTOS SISTÉMICOS DE LA INFLAMACIÓN
REACCIÓN DE FASE AGUDA/ SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
La inflamación aparte de tener efectos locales también puede tener efectos sistémicos cuando la inflamación
es importante. Los efectos sistémicos están mediados por mediadores químicos que se ponen en marcha sobre
todo en la fase aguda.
FIEBRE (AUMENTO DE LA TEMPERATURA DE 1-4º)
El mecanismo de la fiebre se pone en marcha porque hay pirógenos exógenos (LPS) que estimulan los
leucocitos y estos liberan IL-1 y TNF-α (que son pirógenos endógenos). IL-1 y TNF- α aumentan los niveles de
ciclooxigenasa (AA→ PG) de modo que inducen la producción de prostaglandinas (PG) en el hipotálamo. Por
tanto vemos que a partir del ácido araquidónico se secretan prostaglandinas que provocan la fiebre.
Los fármacos como AAS (ácido acetilsalicílico - Aspirina) se usan como tratamiento para la fiebre porque
inhiben la ciclooxigenasa.
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PRODUCCIÓN DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA (EN HÍGADO)
Por estímulo de citocinas (IL-6) se producen proteína C reactiva (marcador sanguíneo de infección y de
inflamación importante), fibrinógeno (que causa un aumento de la VSG o velocidad de Sedimentación
Globular) y la proteína amiloide A sérica (SAA). En procesos inflamatorios de larga duración esta proteína
amiloide A sérica se secreta constantemente y durante mucho tiempo en el hígado y acabará provocando una
patología conocida como Amiloidosis secundaria (se explicará más detalladamente en la clase de Amiloidosis).
LEUCOCITOSIS (>15.000 LEUCOS/ΜL)
Normalmente tenemos entre 1.500-3.000 leucos/μl.
Dentro de las citocinas, existe una muy importante que es el factor estimulante de colonias (CSF) que estimula
la producción de leucocitos a partir de precursores de la medula ósea. Al haber un aumento de estos
precursores, van a volcarse en sangre formas precursoras y por tanto veremos un aumento en sangre periférica
de estas formas. Por tanto apreciaremos una leucocitosis con desviación a la izquierda y esto nos indica que
podemos estar delante de un proceso inflamatorio agudo o infección.
ESQUEMA MEDIADORES QUÍMICOS
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