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RIESGO CARDIOVASCULAR
E
Biopterinas y riesgo
cardiovascular
l endotelio vascular tiene como función conservar la
integridad del sistema vascular, para ello requiere la producción y disponibilidad constante de óxido nítrico. La
disfunción endotelial sobreviene cuando la biodisponibilidad
del óxido nítrico disminuye (por menor síntesis o mayor degradación), lo que lleva a un estado proinflamatorio que facilita la
aterosclerosis.1
Germán Vargas-Ayala
José Juan Lozano-Nuevo
Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, Secretaría
de Salud del Distrito Federal, Mexican Group For Basic And Clinical Research in Internal Medicine, México.
Uno de los principales mecanismos asociados con la disfunción
endotelial es el desacople de la enzima sintasa de óxido nítrico,
debido a la pérdida del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4),
que disminuye la síntesis de óxido nítrico.1
Síntesis de biopterinas
Las biopterinas se conocen desde 1889 y constituyen un
grupo de compuestos que actúan como cofactores para diversas enzimas (la mayor parte hidroxilasas u oxigenasas). El
representante más importante de las biopterinas es BH4, un
donador de electrones, cuya acción permite mantener la actividad de los sistemas enzimáticos.3
La biopterina es un compuesto heterocíclico
que produce el organismo y actúa como una
coenzima en las reacciones de reducciónoxidación del metabolismo. Su deficiencia se
asocia con una variedad de padecimientos
e incremento del riesgo cardiovascular.
Sx Cardiometabólico Diabetes
La BH4 tiene en su centro una molécula con anillos pirazinopirimidínicos, cofactor que se sintetiza en el citoplasma por tres
vías distintas denominadas de novo (donde la guanosin trifosfato ciclohidrolasa es la enzima que controla el ritmo), salvaje
(a partir de sepiapterina, y dependiente de la dihidrofolato reductasa) y de reciclaje (mediante dihidroperidina reductasa).
La principal fuente endógena de BH4 en mamíferos es la vía
de novo; esta vía pueden modificarla los mediadores que se
muestran en el Cuadro 1.3,4 En el hepatocito la principal vía de
síntesis es la del reciclaje.4
Biopterinas y síntesis de óxido nítrico
El óxido nítrico se sintetiza a partir de la L-arginina por la enzima sintasa de óxido nítrico (Figura 1), de la que se han descrito
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la liberación de óxido nítrico.5 Por último, la BH4 se transforma
en el radical trihidrobiopterina-H+ (BH3-H+), que se reduce
a BH4 por la acción de las flavinas ligadas a eNOS mediante
transferencia de electrones (Figura 1).4
Cuadro 1. Factores que regulan las concentraciones de BH4
Inflamatorios
Aumentan
Interferon γ
Factor de
necrosis
tumoral α
Interleucina 1β
Hormonales
Disminuyen
Aumentan
Factor de
crecimiento
Insulina
Disminuyen
Glucocorticoides
Cuando las concentraciones de BH4 en la célula endotelial
decrecen (por disminución en su síntesis o aumento en la oxidación) hay un desacoplamiento entre el oxígeno y el proceso
de oxidación de L-arginina, lo que genera aniones superóxido
y menor producción de óxido nítrico; este hecho da lugar a disfunción endotelial.7
Estrógenos
Globular β
Interleucina 10
tres isoformas. La primera se aisló en el cerebro y se denominó
NOS neuronal (nNOS), posteriormente se encontró en células
endoteliales (eNOS), ambas son constitutivas y se activan por
aumento en las concentraciones intracelulares de calcio. La
tercera isoforma se encontró en macrófagos, esta última es inducible por diversas citocinas.5
Todas las sintasas de óxido nítrico poseen un grupo prostético
heme que cataliza la oxidación de L-arginina, lo que da como
resultado la formación de óxido nítrico y L-citrulina. Durante
este proceso, el Fe+3 del grupo prostético se reduce a Fe+2 y se
une a oxígeno molecular, para formar un complejo con dos átomos de oxígeno (heme-Fe-O-O), que es inestable.6
La BH4 es un cofactor indispensable para el funcionamiento de
las tres isoformas de NOS, cada monómero de la sintasa tiene
un sitio de unión al cofactor en el dominio de oxigenasa de la
enzima.4 Como eNOS es funcionalmente un dímero, se requieren dos moléculas de BH4 para la adecuada actividad de la
enzima. Durante el proceso, el cofactor tiene un papel crítico en
los primeros pasos, donando electrones al complejo heme-FeO-O, lo que de esta manera permite la oxidación de L-arginina y
El aumento del estrés oxidativo dentro de la célula endotelial
favorece que la BH4 se oxide a dihidrobiopterina (BH2), que
carece de actividad como cofactor pero compite con BH4 por el
dominio de oxigenasa de eNOS, esto interfiere con la actividad
de la enzima, reduce la producción de óxido nítrico y genera
disfunción endotelial.6
Biopterinas y enfermedad
La menor disponibilidad de la BH4 provoca un desacople
entre eNOS y L-arginina y ocasiona que la enzima produzca
radicales libres de oxígeno en lugar de óxido nítrico,8 sobre
todo el peroxinitrito (que se forma por la interacción entre
óxido nítrico y superóxido), el peroxinitrito oxida BH4 a BH2,
que da lugar a disfunción endotelial.4 De hecho, una de las
principales causas de disfunción endotelial en animales de
experimentación con resistencia a la insulina es la reducción
en la disponibilidad de BH4.9
La mayor parte de las enfermedades que se consideran factores de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus, dislipidemia e
Flavinas
BH3.H+
BH4
eNOS
O2
L-arginina
Sx Cardiometabólico Diabetes
Óxido
nítrico
L-citrulina
Figura 1. Representación esquemática de la síntesis de óxido
nítrico a partir de L-arginina y O2, y la participación de tetrahidrobiopterina (BH4) y su conversión a BH3.H+
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hipertensión arterial) cursan con aumento del estrés oxidativo,
lo que condiciona bajas concentraciones de BH4.4
Con base en la evidencia experimental, se propone a la disponibilidad de BH4 como un componente importante en los
mecanismos que favorecen el daño vascular que acompaña a
los padecimientos en cuestión, y es un blanco terapéutico potencial.
Hipertensión arterial
La pérdida de la vasodilatación inducida por el óxido nítrico se
ha considerado causa y consecuencia de la hipertensión. Los
estudios en ratones hipertensos demuestran que la BH4 se oxida a BH2 en los vasos de estos animales.10
La respuesta vasodilatadora mediada por el flujo es directamente proporcional a las concentraciones séricas de BH4.
Las concentraciones séricas de biopterinas son un reflejo de
sus concentraciones en la célula endotelial,11 la reducción en
las concentraciones del cofactor puede ser parte importante de los mecanismos que llevan a la hipertensión arterial.
Esta hipótesis se ha confirmado en la clínica, donde se ha
demostrado que la administración oral de la BH4 a pacientes hipertensos se acompaña de un efecto antihipertensivo
eficaz y sostenido.10
Diabetes mellitus
Las ratas diabéticas tienen concentraciones reducidas de BH4
en comparación con cepas normales.5 En humanos se ha encontrado que una carga de glucosa oral induce disfunción
endotelial en pacientes diabéticos y en sujetos sanos;5 sin
embargo, la administración oral de BH4 restituye la función
endotelial por vías dependientes de eNOS.12
Dislipidemia
Los estudios que evalúan las concentraciones de BH4 en
animales hipercolesterolémicos han mostrado resultados
contrastantes;5 sin embargo, al igual que en hipertensión y
diabetes, la administración de BH4 en estos pacientes restaura
la función endotelial.13
Sx Cardiometabólico Diabetes
Otros factores de riesgo aterogénico
Los pacientes fumadores y los sujetos con homocistinuria tienen concentraciones disminuidas de BH4.14
BH4 y enfermedad vascular
El déficit de BH4 en las células endoteliales influye en los
mecanismos que llevan a la patología vascular, incluida la aterosclerosis (Figura 2).15 Algunos autores han propuesto que la
oxidación de BH4 a BH2 es la causa más común de disfunción
endotelial que lleva a enfermedad vascular.16 La BH4 reduce la
inflamación de la pared arterial y la expresión de moléculas de
adhesión en aortas de rata,17 ambas situaciones implicadas en
la aterosclerosis.1
Hay estudios que muestran que la disponibilidad de BH4 está
reducida en aortas de ratas con aterosclerosis acelerada, al
compararla con especímenes de ratas sanas;18 además, se ha
encontrado que la deficiencia vascular de BH4 en aterosclerosis
parece deberse más a la oxidación de BH4 a BH2, que a una
reducción en su síntesis.19
Relación BH4/BH2
La oxidación de BH4 a BH2, con aumento de este último compuesto, que carece de actividad como cofactor, pero compite
con BH4 por el dominio de oxigenasa de eNOS, disminuye aún
más la actividad de la enzima.4
Se ha propuesto que el índice BH4/BH2 es más importante
que los valores de BH4 para mantener un adecuado funcionamiento de la eNOS.20 Algunos trabajos parecen apoyarlo, por
ejemplo, este índice correlaciona más que los valores de BH4
con la vasodilatación mediada por flujo,11 lo mismo sucede con
la vasodilatación coronaria inducida por acetilcolina,21 por lo
que se ha propuesto a este índice como un buen marcador de
disfunción endotelial.11
También se ha reportado que el índice BH4/BH2 correlaciona
inversamente con el número de factores de riesgo en un paciente, observándose los valores más bajos en pacientes con
más de dos factores de riesgo cardiovascular.11
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Figura 2. El desacople de la enzima sintasa de óxico nítrico
disminuye la síntesis de óxido nítrico.
Implicaciones terapéuticas
El conocimiento del papel de BH4 para un adecuado funcionamiento de eNOS y el mantenimiento de la fisiología endotelial,
así como de los mecanismos por los que las alteraciones en la
disponibilidad del cofactor favorecen la disfunción endotelial
es una vía lógica para la aplicación de estrategias terapéuticas
que permitan mejorar la función endotelial y reducir así la progresión de la aterosclerosis y el riesgo cardiovascular.
Diversos estudios efectuados en animales y en humanos han
mostrado que la administración de BH4 mejora la función
endotelial y la vasodilatación mediada por flujo,22 ya se mencionaron los efectos de la administración del cofactor en pacientes
hipertensos, en diabéticos y en sujetos con dislipidemia.
En sujetos fumadores, la administración de BH4 mejora la función endotelial.23 En forma interesante, cuando se compara el
uso de BH4 con tetrahidroneopterina (NH4), que tiene un efecto
antioxidante similar al de BH4 pero sin actividad de cofactor, se
observa que NH4 no mejora la función endotelial, lo que sugiere
que el mecanismo por el que actúa BH4 es la restauración de la
actividad normal de eNOS y no su actividad como antioxidante.24
Sx Cardiometabólico Diabetes
En ratones modificados para no expresar apolipoproteína E, la
administración de BH4 reduce la inflamación de la pared del
vaso y la progresión de la placa de ateroma.17
En humanos, el uso de BH4 ha demostrado mejoría de la vasodilatación coronaria en pacientes con enfermedad coronaria.
Su consumo mejora la disfunción endotelial producida por el
fenómeno de isquemia-reperfusión en pacientes diabéticos
con enfermedad coronaria.25 En un estudio pequeño, el tratamiento con 200 mg de BH4 disminuyó la disfunción eréctil en
18 sujetos, al ser esta entidad un equivalente de enfermedad
arterial, el resultado refleja un efecto benéfico del cofactor de
la función endotelial.26
Diversos fármacos, como estatinas e inhibidores del sistema
renina angiotensina, aumentan las concentraciones de BH4
y del índice BH4/BH2, y es probable que ello contribuya a
la normalización de la función endotelial que acompaña su
consumo.27
De la misma manera se han indicado el ácido ascórbico y los folatos con la intención de aumentar las concentraciones de BH4,
con resultados poco satisfactorios.24,27
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Conclusión
El cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) es decisivo para el buen
funcionamiento de la sintasa de óxido nítrico y, consecuentemente,
síntesis de óxido nítrico, por lo que la pérdida en este cofactor
genera el desacople de eNOS, lo que favorece la generación de
especies reactivas de oxígeno y disfunción endotelial, mecanismo
que participa en la enfermedad cardiovascular. Las estrategias
terapéuticas encaminadas a incrementar las concentraciones
de BH4 en pacientes representan una nueva oportunidad en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de la aterogénesis.
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