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Farmacogenética
Dr. Geiner Jiménez Jiménez
Objetivos Aprendizaje
1. Evolución de la farmacogenética y
farmacogenómica.
2. Relación entre FG y la farmacocinética de los
medicamentos.
3. Rol de la FG en el desarrollo de los fármacos.
4. Acceso a la información farmacogenética.
5. Alcances de la FG en la práctica clínica.
Definiciones
FARMACOGENETICA
•
Estudio de las bases
genéticas de la variación en la
respuesta de los fármacos.
FARMACOGENOMICA
•
Uso de herramientas
tecnológicas para el estudio
del genoma entero en
búsqueda
de
los
determinantes multigénicos de
la respuesta a los fármacos
Genotipo - Fenotipo
Polimorfismos
genéticos
Respuesta a
fármacos
Cuál es la proporción de la
variabilidad a la respuesta a
fármacos que está
genéticamente determinado?
Precesores de la Era de
Farmacogenómica
>100 años
Charles Darwin
Gregor Mendel
Watson y Crick
50's-60's
Motulsky
Vogel
Kalow
60’s-80s'
Vesell y
Page
2003
Human
Genome
Project
Desarrollo Farmacogenética
Desarrollo de nuevas tecnologías
Entendimiento de mecanismos moleculares
- susceptibilidad de enfermedad
- progresión de enfermedad
- respuesta a fármacos
Objetivos Aprendizaje
1. Evolución de la farmacogenética y
farmacogenómica.
2. Relación entre FG y la farmacocinética de los
medicamentos.
3. Rol de la FG en el desarrollo de los fármacos.
4. Acceso a la información farmacogenética.
5. Alcances de la FG en la práctica clínica.
Integración de la FG
en la Farmacocinética
Genes blanco
para estudios de FG
Transportadores
ABCB1
Enzimas fase 1
P450
Enzimas fase 2
UGT
Enzimas
Fase 1
Citocromo P450
•
Superfamilia de enzimas responsables del
metabolismo de una amplia variedad de sustratos.
•
Polimorfismos en genes de la enzima pueden
resultar en variabilidad en el metabolismo de los
fármacos y su eliminación.
•
CYP responsable del metabolismo de fase 1 del
˜80% de los fármacos.
CYPs con polimorfismos
de relevancia clínica
Enzima
Fármaco
Implicación
CYP2C9
Warfarina
Fenitoína
Aumenta riesgo sangrado
Aumenta riesgo ataxia, confusión
CYP2C19
CYP2D6
Diazepam Aumento riesgo de inconsciencia
IBP
Aumenta curación úlceras
Clopidogrel Disminuye efecto antiagregante
ATC
Tramadol
Efecto variable
Aumenta depresión respiratoria
CYP2C9 y Warfarina
•
La enzima mayormente expresada en hígado
humano.
•
CYP2C9*2 y CYP2C9*3: pobre metabolizador,
acúmulo de S-warfarina.
•
Mayores eventos de sangrado y días de
hospitalización por anticuagulación inestable.
•
Requiere menor dosis para lograr efecto.
Dosificación de warfarina según genotipo
VKCORC1
1639 G —> A
CYP2C9 CYP2C9 CYP2C9 CYP2C9 CYP2C9 CYP2C9
*1/*1
*1/*2
*1/*3
*2/*2
*2/*3
*3/*3
(mg)
(mg)
(mg)
(mg)
(mg)
(mg)
GG
5-7
5-7
3-4
3-4
3-4
0.5-2
AG
5-7
3-4
3-4
3-4
0.5-2
0.5-2
AA
3-4
3-4
0.5-2
0.5-2
0.5-2
0.5-2
CYP2C19 y Clopidogrel
•
CYP2C19*2 y CYP2C19*3 : pobre metabolizador,
reducción de metabolito activo.
•
Riesgo de falla terapéutica.
•
Portadores de variante podría no obtener beneficio
de este fármaco.
CYP2D6 y Tramadol
•
81 variantes conocidas de las cuales 22 se
comportan como alelos nulos: pobre
metabolizador.
Genotipo relacionado con concentración
O-desmetiltramadol
UM
2 alelos funcionales
EM
1-2 alelos funcionales
IM
1 alelo función reducida +
1 alelo no funcional
PM
2 alelos no funcionales
Máximo efecto analgésico
Mayor riesgo depresión respiratoria
Menos efecto analgésico
Genes blanco
para estudios de FG
Transportadores
Enzimas fase 1
Enzimas fase 2
Enzimas
Fase 2
UGT, SULT, NAT, GST
•
Fármacos son hidrofóbicos.
•
Enzimas fase 1 le da polaridad intermedia.
•
Fase 2 permite conjugar el intermediario y la droga
origen con moléculas endógenas altamente
polares.
•
Aumenta la solubilidad en agua y favorece
eliminación en orina o heces.
Enzimas
Fase 2
UDP-glucoroniltransferasa
UGT
•
Subfamilia de 3 genes: UGT1A, UGT2A, UGT2B
•
Sus proteínas se orientan hacia lumen del retículo
endoplásmico.
•
Catalizan la glucuronidación de una un diverso
rango de fármacos.
Variantes de la
enzima
Fármaco
Implicación
UGT1A1
Irinotecan
Neutropenia, diarrea
UGT1A8
Micofelonato
mofetilo
Diarrea
Diclofenaco
Hepatoxicidad
UGT2B7
UGT2B7 y Diclofenac
•
Requiere extensa glucoronidación para su
eliminación.
•
Variantes de UGT2B7 con baja actividad
incrementa el riesgo de hepatotoxicidad por los
metabólicos reactivos del diclofenac.
Transportadores
•
Proteínas de membrana encargadas de controlar la
entrada a la célula y salida de ésta de toxinas y
fármacos.
•
Ubicados en hígado, intestino, riñón, BHE.
•
Dos familias principales:
•
SLC: solute carrier
•
ABC: ATP-binding cassette
Transportadores de la superfamilia ABC
Trabsportador
(gen)
Órganos
Sustratos
Pgp
(ABCB1)
Cerebro, intestino,
riñón, hígado
Atorvastatina
Digoxina
Fexofenadina
Ketoconazol
Lopinavir
BCRP
(ABCG2)
Cerebro, intestino,
riñón, hígado,
placenta
Ciprofloxacina
Metotrexate
Nitrofurantoína
Rosuvastatina
Hígado
Acidos biliares
Pravastatina
BSEP
(ABCB11)
P-Glicoproteína y digoxina
•
Al menos 1200 SNPs descritos en gen ABCB1
•
La actividad funcional de P-gp depende de 2
factores principales:
•
expresión genética de ABCB1 y cantidad de
proteína (transportador) disponible.
•
eficiencia de P-gp en unirse a sustrato
Potencial alteración de PK de drogas
P-Glicoproteína y digoxina
•
Al momento inconsistentes resultados a partir de
análisis de haplotipos y los parámetros PK de
digoxina.
•
Aún no clara la relación de polimorfismos ABCB1 y
la PK de los fármacos por lo que no hay
recomendaciones específicas de dosificación o
predicción de resultados esperados basado en
genotipos.
Objetivos Aprendizaje
1. Evolución de la farmacogenética y
farmacogenómica.
2. Relación entre FG y la farmacocinética de los
medicamentos.
3. Rol de la FG en el desarrollo de los fármacos.
4. Acceso a la información farmacogenética.
5. Alcances de la FG en la práctica clínica.
Farmacogenómica en el
desarrollo de fármacos
1. Estudios preclínicos
2. Evaluación farmacocinética
3. Selección de pacientes
(biomarcadores)
Estudios preclínicos
•
Identificación de enzimas responsables de
canalizar el metabolismo de la droga
•
Identificación y caracterización de metabólicos
Mayor utilidad cuando >50% droga
se metabólica por única enzima
Evaluación farmococinética
Metabolismo
•
•
30-50% fármacos prescritos
son metalizados por enzimas
con SNPs identificados.
Drogas con estudios de FG el
80% relacionados con el
metabolismo.
Transportadores
•
Posibilidad
de
un
polimorfismo como causa de
alteración
de
la
farmacocinética del fármaco
Efectos de la FG en la farmacocinética debe ser considerada
en todo el proceso de desarrollo de una nueva droga
Biomarcadores FG
Diagnóstico
Pronóstico
Predicción
Taxonomía
Influencia en la
decisión
clínica y
terapéutica
Rol en el
desarrollo
y la
terapéutica
Definición
del fenotipo
Fármaco aprobado
Biomarcador farmacogenómico
predictivo
Trastuzumab
HER2 - Ca mama
eficacia
Erlotinib
EGRF - Ca pulmón
eficacia
Imatinib
Ph+(bcr-abl) - LMC
eficacia
Abacavir
HLA-B*5701 - VIH
seguridad
Objetivos Aprendizaje
1. Evolución de la farmacogenética y
farmacogenómica.
2. Relación entre FG y la farmacocinética de los
medicamentos.
3. Rol de la FG en el desarrollo de los fármacos.
4. Acceso a la información farmacogenética.
5. Alcances de la FG en la práctica clínica.
Acceso a la información
farmacogenética
Profesionales en salud
•
Exposición a temas de FG
durante su educación les
permitirá aplicar con mayor
seguridad la información a la
práctica clínica y educar al
paciente.
•
Conocimiento de las bases
genéticas.
•
Beneficios y limitaciones de
las pruebas de FG.
•
No es actualmente un
requisito estándar en los
programas educativos.
•
2011 Secretary’s Advisory
Committee on Genetics and
Society
documentó que
profesionales de salud
generalmente no están
confortables con los datos FG
pero si interesados en el
potencial que ofrece a su
práctica.
Disponibilidad de información
genética-fármaco
•
EUA 2006: 121 de 1200 fármacos con etiquetas
contenían información genómica en el inserto.
•
FDA solicita incluir dicha información en el
etiquetado comercial de un grupo de fármacos, no
obstante el test previo a la prescripción no es
mandatorio.
•
Pruebas FG requiere equipo y personal entrenado
en estudios genéticos.
Acceso al público
Directo al consumidor
•
Pacientas cada vez más
enterados de la información
disponible.
•
Compañías ofrecen via
internet pruebas que solo
requieren un envío de un kit
con muestra de saliva o
sangre.
Vía atención médica
•
Un médico o farmacéutico
encargado de la prescripción/
despacho de un fármaco
solicita un estudio FG con
conocida utilidad para
seleccionar un fármaco o una
dosis.
A favor
•
DTC
•
Ausencia de médico en l
solicitud e interpretación del
test genético tiene detrimento
en la atención.
•
Pacientes no capaces de
entender la compleja
naturaleza de estos estudios y
basado en su interpretación
puede tomar desiciones de
riesgo para su vida.
•
Falta de regularización y
estandarización.
Incrementa el entendimiento
de la población sobre la salud
y la disponibilidad de pruebas
genéticas.
•
Aumenta la participación
activa del paciente en su
propio cuidado de la salud.
•
Mayor privacidad (no
información en expediente
clínico)
En contra
Vía atención médica
Prescripción más eficaz y segura.
Mejor información de los alcances de la
prueba.
Interpretación y decisión más certera.
Seguimiento y vigilancia.
C
o
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s
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j
o
G
e
n
é
t
i
c
o
Objetivos Aprendizaje
1. Evolución de la farmacogenética y
farmacogenómica.
2. Relación entre FG y la farmacocinética de los
medicamentos.
3. Rol de la FG en el desarrollo de los fármacos.
4. Acceso a la información farmacogenética.
5. Alcances de la FG en la práctica clínica.
¿Cómo integrar la
farmacogenética en
nuestra práctica ?
Areas de estudio FG
•
•
•
•
•
Cardiovascular
•
Transplante
•
Inmunología
•
Dolor
•
Neurología
Infectología
Oncología
Psiquiatría
Vacunas
Escenario Clínico 1
•
Ana, mujer hispana de 68 años, peso 68Kg, altura 165cm, con
historia médica de DM2 e HTA controlada con los medicamentos:
metformina, lovastatina, aspirina y atenolol.
•
Usted le detectó una Fibrilación Auricular en el EKG de rutina. Fue
valorada en cardiología y dado que su puntaje CHADS2 fue de 2
el cardiólogo recomendó iniciar warfarina para prevenir un ECV.
•
Ana duda si desea iniciar esta terapia preventiva en este
momento por lo que va a casa y junto con su hija hacen una
búsqueda en internet donde encuentra información sobre pruebas
genéticas que le daría más seguridad con su uso.
•
Regresa a su consulta y le solicita consejo sobre qué hacer.
•
Qué prueba genética es recomendada para
individualizar la dosis de warfarina?
CYP2C9 y VKORC1
•
Usted gestiona la prueba y el resultado de Ana se
reporta:
VKORC1 - 1639 AA
CYP2C9*1/*2
Recomendación final
VKCO
RC1
1639
G>A
•
Se prescribe warfarina 3mg
por día VO.
GG
•
Control INR de Ana en dos
semanas es de 2.4
•
Usted continua prescribiendo
la dosis de 3mg.
AG
AA
CYP
2C9
*1/*1
(mg)
CYP
2C9
*1/*2
(mg)
CYP
2C9
*1/*3
(mg)
CYP
2C9
*2/*2
(mg)
CYP
2C9
*2/*3
(mg)
CYP
2C9
*3/*3
(mg)
5-7
5-7
3-4
3-4
3-4
0.52
3-4
0.5- 0.53-4
2
2
5-7
3-4
3-4
0.5- 0.5- 0.5- 0.53-4
2
2
2
2
Escenario Clínico 2
•
Juan, masculino de 68 años, ingresa a emergencias luego de un
episodio sostenido de dolor retroesternal con irradiaciónn al brazo
izquierdo.
•
Tiene en su historial médico datos de poco apego al control de
DM2, HTA, Dislipidemia que padece. Su lista de medicamentos
incluye: enalapril, aspirina, glibenclamida, lovastatina y famotidina
•
Se le hace el diagnóstico de IMEST y se le realiza una angiografía
coronaria y subsecuente PCI. Previo a la PCI se le dio 325mg
aspirina, 300mg clopidogrel junto con abciximab.
•
Se le encontró una oclusión 95% de A.C.descendente anterior y
se le colocó un Stent.
•
A su egreso hospitalario se prescribió: clopidogrel
75mg, aspirina 325mg, enalapril 20mg, atenolol
25mg, esquema de insulina, lovastatina 40mg.
•
Cuatro semanas después reingresa a emergencias
con dolor torácico,aumento de enzimas cardiacas
y EKG con cambios sugestivos de IMEST. Su
adherencia al tratamiento fue completo.
•
De nuevo es llevado a una angiografía coronaria y
se documentó trombosis del stent.
•
Cuál estudio farmacogenético podría explicar la
situación actual de trombosis del stent?
A. Adherencia a terapia antiplaquetaria?
B. Interacción fár maco-fár maco que
disminuya el efecto de antiplaquetarios?
C. Polimorfismo genético que disminuya el
efecto de la terapia antiplaquetaria?
•
Por qué hacer el test si los datos FG del
clopidogrel no son consistentes?
•
•
Alto riesgo de retrombosis!!!!!
Qué estudio farmacogenético solicitaría?
CYP2C19
•
Resultado prueba de Juan:
CYP2C19 *2/*2: pobre metabolizador
Futuro:
FG y Terapia
individualizada
•
Creación de terapias capaces de dirigirse a cada
red celular única, a sus particulares vías moleculares
y con capacidad de modificar el fenotipo final
producto de los controles epigenéticos.
•
Abordajes informáticos capaces de procesar toda la
compleja e inmensa información molecular para
cumplir un sueño:
Genotipo
Dosis
u
s
r
o
p
s
Gracia
!
n
ó
i
c
n
e
at