Download Descubierto un gen mutado en familias con múltiples

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INVESTIGADORES! DEL! CNIO! DESCUBREN! UN! GEN!
MUTADO! EN! FAMILIAS! CON! MÚLTIPLES! TUMORES,!
INCLUIDO!EL!ANGIOSARCOMA!CARDÍACO!
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• La! mutación! hallada,! en! el! gen! POT1,! da! lugar! a! un! síndrome!
hereditario! poco! frecuente! en! el! que! los! pacientes! presentan!
múltiples! tumores,! entre! los! que! se! encuentran! el! angiosarcoma!
cardiaco!!(CAS)!
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• !Ahora! es! posible! identificar! a! los! portadores! e! intervenir!
precozmente.! Actualmente! ! los! pacientes! de! CAS! familiar! tienen!
una! escasa! supervivencia! (media! de! cuatro! meses),! porque! el!
tumor!se!diagnostica!cuando!está!en!fases!muy!avanzadas!
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• !Ha! sido! creada! ya! una! Unidad! de! Seguimiento! de! los! portadores!
asintomáticos,! entre! la! Consulta! de! Cáncer! Familiar! del! CNIO! y! el!
Servicio!de!Cardiología!del!Hospital!Universitario!Puerta!de!Hierro!
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• !El! trabajo! es! una! colaboración! de! los! grupos! de! Javier! Benítez!
(Genética!Humana)!y!María!Blasco!(Telómeros!y!Telomerasa),!y!se!
publica!!esta!semana!en!‘Nature!Communications’!
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Madrid,!25!de!septiembre,!2015.!Hace!unos!años,!Javier!Benítez,!director!
del!Grupo!de!Genética!Humana!del!CNIO,!fue!contactado!por!Pablo!García!
Pavía,! del! Servicio! de! Cardiología! del! Hospital! Universitario! Puerta! de!
Hierro.! Este! cardiólogo! estaba! tratando! a! dos! hermanos! con! una! rara!
forma!de!cáncer,!un!angiosarcoma!cardiaco!(CAS);!¿podían!hacer!algo!los!
expertos!en!genética?!“En!aquella!época!probamos!algunas!ideas,!pero!sin!
éxito”,!explica!Benítez.!Ha!habido!que!esperar!a!las!modernas!técnicas!de!
análisis!del!genoma!para!descubrir!el!problema!genético!de!los!hermanos.!
El! hallazgo! abre! una! vía! para! identificar! familias! con! CAS! portadoras! de!
una! alteración! en! el! gen! responsable,! cuyos! miembros! podrían!
beneficiarse!de!un!diagnóstico!precoz!y!de!un!tratamiento!adecuado.!
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Los! investigadores! del! grupo! de! Benítez! retomaron! el! caso! de! los!!
hermanos! con! CAS! recientemente.! Tras! secuenciar! su! exoma! —la! parte!
del!genoma!que!se!traduce!a!proteínas!y!por!tanto!la!que!más!influye!en!el!
estado! del! organismo—,! hallaron! la! causa! de! su! enfermedad! en! una!
mutación!en!un!gen!llamado!POT1.!
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La! identificación! de! este! gen! les! conducía! directamente! a! otro! grupo! del!
CNIO,!el!de!Telómeros!y!Telomerasa,!liderado!por!María!Blasco.!POT1!es!
una!de!las!proteínas!componentes!del!escudo!protector!de!los!telómeros!
—las! estructuras! que! protegen! los! extremos! de! los! cromosomas—,! y!
recientemente!ha!sido!identificado!como!responsable!de!otras!formas!de!
cáncer!hereditario:!el!melanoma!y!el!glioma!familiar.!El!grupo!de!Blasco!no!
es!solo!uno!de!los!grupos!líderes!en!el!estudio!de!los!telómeros,!sino!que!
ya!había!participado!en!la!primera!descripción!de!la!mutación!de!este!gen!
en! cáncer! humano! (leucemia! linfocítica! crónica)! junto! a! los! grupos! de!
Carlos!López[Otín!y!Elías!Campo.!!
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El! angiosarcoma! cardiaco! es! una! enfermedad! poco! frecuente! pero!
maligna.!En!los!casos!de!CAS!hereditario!la!supervivencia!media!es!de!solo!
cuatro!meses,!porque!la!enfermedad!se!diagnostica!en!fase!avanzada.!No!
se!había!identificado!—hasta!ahora—!ningún!gen!implicado.!!
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Los! investigadores! del! CNIO! observaron! además! que! el! CAS! hereditario!
aparece!en!familias!con!una!muy!alta!incidencia!de!otros!tumores.!Eso!es!
parecido! a! lo! que! ocurre! en! los! afectados! por! el! llamado! síndrome! Li[
Fraumeni,! causado! por! una! mutación! en! el! gen! supresor! de! tumores,! el!
apodado! guardián) del) genoma,) P53.! Pero! las! familias! con! CAS! no! tenían!
mutado!P53,!sino!POT1.!!
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APLICACIÓN!CLÍNICA!INMEDIATA!
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El!hallazgo!de!la!nueva!mutación!cobraba!así!una!importancia!aún!mayor!
para! la! clínica,! dado! que! señalaba! a! portadores! en! riesgo! de! padecer!
angiosarcoma!cardiaco!y!también,!posiblemente,!otros!tumores.!!
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Como! explica! Benítez,! “antes! simplemente! no! había! nada! que! ayudara! a!
identificar! a! estas! personas! en! riesgo,! porque! no! había! ningún! marcador!
para! CAS! familiar! ni! para! familias! con! síndrome! similar! a! Li[Fraumeni! sin!
mutaciones!en!P53.!Este!estudio!descrifra!uno!de!los!genes!que!explican!la!
alta!incidencia!de!cancer!en!algunas!de!ellas”.!!
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“La!traslación!de!estos!resultados!a!la!clínica!es!inmediata”,!afirma!Blasco.!
“De!hecho!ya!estamos!ayudando!a!familias!que!portan!la!mutación”.!!
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En!la!Consulta!de!Cáncer!Familiar!del!CNIO!que!dirige!Miguel!Urioste,!en!el!
Hospital!de!Fuenlabrada,!se!analizan!ya!cerca!de!una!decena!de!familias.!
También! se! ha! creado! una! Unidad! de! Seguimiento! de! portadores!
asintomáticos,!en!el!Hospital!Universitario!Puerta!de!Hierro.!El!objetivo!es!
ofrecer! a! estas! personas! asesoramiento! genético! y! seguimiento,! para!
detección!precoz!y!tratamiento.!
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Los! investigadores! esperan! que! este! hallazgo! permita! encontrar! a! más!
portadores! que! podrían! no! conocer! su! riesgo.! Para! ello! han! contactado!
con! grupos! y! centros! nacionales! e! internacionales! implicados! en! la!
investigación!de!cáncer!familiar!en!general!y!cardiogenéticos!en!particular,!
para!notificarles!el!hallazgo!y!ampliar!el!estudio!con!más!casos!y!familias.!!
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La!información!debe!llegar!también!a!oncólogos,!cardiólogos,!genetistas!y!
patólogos,! para! que! alerten! y! envíen! muestras! de! los! casos! que!
encuentren!entre!sus!pacientes.!!
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UNA!SECUENCIA!ESENCIAL!PARA!LA!ESTABILIDAD!DEL!CROMOSOMA!
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Esta! investigación! confirma! un! nuevo! papel! de! POT1! en! relación! al!
desarrollo!de!diversas!formas!de!cáncer!hereditario.!!
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La!clave!está!en!los!telómeros.!Cuando!hay!anomalías!en!los!telómeros!los!
cromosomas! se! vuelven! inestables,! lo! que! a! su! vez! provoca! una! gran!
inestabilidad! del! genoma.! POT1! es! una! pieza! fundamental! en! los!
telómeros,!que!funciona!mal!cuando!está!mutada.!!
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La! mutación! ahora! identificada! está! en! una! región! de! POT1! muy!
conservada! evolutivamente! y! por! tanto! importante.! Los! experimentos!
realizados! tanto! con! modelos! estructurales! como! en! células,! por! Oriol!
Calvete! y! Paula! Martínez! respectivamente,! desvelan! que! debido! a! esta!
mutación!la!proteína!que!sintetiza!POT1!no!puede!unirse!a!los!telómeros.!
El! resultado! es! una! gran! inestabilidad! genómica! y! en! consecuencia! una!
mayor!susceptibilidad!al!cáncer.!
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Martínez!y!Blasco!trabajan!en!el!desarrollo!de!un!modelo!animal!con!esa!
mutación,! para! poder! desarrollar! nuevos! tratamientos! contra! tumores!
humanos!con!la!misma!mutación.!!
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Otra!de!las!líneas!que!se!abre!ahora!es!tratar!de!entender!el!papel!de!esta!
mutación!en!el!angiosarcoma!cardiaco!esporádico,!no!familiar.!!
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El! trabajo! ha! sido! financiado! por! el! Gobierno! de! España,! el! Centro! de!
Investigación!Biomédica!en!Red!de!Enfermedades!Raras!(CIBERER),!Fondos!
FEDER,!la!Unión!Europea!y!la!Fundación!Botín!y!Banco!Santander!a!través!
de!Santander!Universidades,!entre!otros.!
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La!sustitución!del!aminoácido!arginina!por!una!cisteina!en!la!posición!117!en!
POT1p.R117C!produce!cambios!conformacionales!en!la!proteína!incompatibles!con!
una!unión!eficiente!al!telómero,!induciendo!un!alargamiento!telomérico!aberrante!y!
telómeros!frágiles!en!las!células!mutadas.!/CNIO!
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Los!investigadores!Paula!Martínez,!María!Blasco,!Oriol!Calvete!y!Javier!Benítez!(de!
izquierda!a!derecha).!/CNIO!
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Artículo!de!referencia:!
A!mutation!in!the!POT1!gene!is!responsible!for!cardiac!angiosarcoma!in!
TP53;negative! Li–Fraumeni;like! familias.! Oriol! Calvete,! Paula! Martinez,!
Pablo! GarciaaPavia,! Carlos! BenitezaBuelga,! Beatriz! PaumardaHernández,!
Victoria! Fernandez,! Fernando! Dominguez,! Clara! Salas,! Nuria! Romeroa
Laorden,!Jesus!GarciaaDonas,!Jaime!Carrillo,!Rosario!Perona,!Juan!Carlos!
Triviño,! Raquel! Andrés,! Juana! María! Cano,! Bárbara! Rivera,! Luis! Alonsoa
Pulpon,! Fernando! Setien,! Manel! Esteller,! Sandra! RodíguezaPerales,!
Gaelle!Bougeard,!Tierry!Frebourg,!Miguel!Urioste,!Maria!A.!Blasco,!Javier!
Benítez.!Nature!Communications!(2015).!doi:!10.1038/ncomms9383!!
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Más!información:!comunicacion@cnio.es!