Download Linfoma del Manto (Nuevos Avances)

10 – ICML
10th International Conference on Malignant Lymphoma
LINFOMA DEL MANTO
NUEVOS AVANCES
DRA. GRETA DE ACQUATELLA
FUNDACION BADAN
10 – ICML
10th International Conference on Malignant Lymphoma
LINFOMA DEL MANTO
• DEFINICION
• HISTOLOGIA
• INMUNOFENOTIPO Y ALTERACIONES
GENETICAS Y MOLECULARES
• CARACTERISTICAS CLINICAS
• TRATAMIENTO
10 – ICML
10th International Conference on Malignant Lymphoma
DEFINICION
El Linfoma del Manto (MCL) tiene un
comportamiento agresivo en la mayoría de los
promedio de vida es de 2 a 3 años e
casos,, p
incurable.
Coexpresa linfocitos de estirpe B+ con linfocitos
de estirpe T+.
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CARACTERISTICAS CLINICAS
SANGRE PERIFERICA
CLINICA: *
FRECUENCIA
EDAD
HOMBRES
EC III – IV
Sint B
M.O.
ESPLENOMEGALIA
EXTRANODAL
G.I. (Poliposis Linfo.)
LINFOCITOSIS
IPI SCORE:
Edad, Karnosky, LDH, gb
Armitage. Blood. 1997; 87: 4483
%
6-8
± 60a
60
74
80
28
64
60
81
30
15-50
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SUBTIPOS HISTOLOGICOS
• DIFUSO 80%
• BLASTOIDE 10%
• PSEUDONODULAR 10%
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CICLINA – D1
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INMUNOFENOTIPO
CD20 + ; CD5 + ; CD10 - ; CD23 - ; CD43 +
ALTERACIONES GENETICAS Y MOLECULARES
Cr11
PATOGENESIS *
t (11:14) (q 13; q 32)
Cr14
bcl-1
IgH
Sobre-expresión
Bcl-1/PRAD1
Ciclina D1
Fase G1
Crecimiento Tumoral
* Detectable por Fish.
Fase S
PATOGENESIS MOLECULAR EN
LINFOMA DEL MANTO (MCL)
LINFOCITO
B VIRGEN
MCL
CARIOTIPO
S
COMPLEJO
S
t (11;14)
CICLINA D1
ATM
CH K2
LINEA
GERMINAL
Rb
Ciclina D1:
Rb:
P27:
ATM:
CHK2:
ARF:
p53:
CDK4+:
p27
↑ Híper expresión / disregulación
Gen Retinoblastoma
Gen supresor
Gen Ataxia Telangiectasica Mutado 40 – 70%
Gen Supresor de Tumores
Gen estabilizador de p53
Gen supresor. Aberraciones en el 30%
Gen supresor del ATM.
VARIANTE
BLASTOIDE
ARF/p53
p16/CDK4+
TRATAMIENTO
R - CHOP v/s CHOP*
AÑO
REGIMEN
N° CICLOS
N
2002
CHOP
8
2005
R-CHOP
8
CHOP 60/120pts
p
RC/RP 75%
RC 7%
R-CHOP 60/120pts
p
S.L.Ev 21m
RC/RP 94%
RC 34%
T.A.M.O.
Recaídas frecuentes ± 2 años
Rituximab debe ser considerado como parte de la
inducción standard del MCL pero el beneficio clínico
no es grande. Recaídas a los 2 años de 30%.
* Lenz et al J.C. Oncol 2002; 20:1288
* Witzig J. Cl. Oncol 2005; 23:6409
Hyper – CVAD*
TRATAMIENTO: R‐Hyper ‐ CVAD Rituximab – Ciclofosfamida – Vincristina – Adriamicina ‐ Dexametasona
Ciclo
Droga
Dosis
Unidad
Vía
Días de Administración
0
A (# 1)
A (# 1)
Ci l
Ciclo
Rituximab
375
mg/m2 d 0° (iniciar 2° c)
IV
Ciclofosfamida
300
mg/m2 (c/12h x 3d) DT 6 dosis
IV
Doxorubicina
25
mg/m2 x 2d
IV
Vincristina
1,4 (máx. 2mg)
mg/m2
IV
Dexametasona
40
mg/m2 DT x 4d
IV
G – CSF (*)
5
µg/kg x 7d
S.C.
D
Droga
D i
Dosis
U id d
Unidad
Ví
Vía
B (# 2)
PROFILAXIS
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
375
mg/m2 d 0°
IV
Metotrexate
1
g/m2 Inf 24h
IV
Folinato de Calcio
12
mg/m2 c/6h x 48h
Oral
Citosina Arabinosa 3
g/m2 (c/12h x 4d) DT 24g/m2
IV
G – CSF (*)
5
µg/kg S.C.
Metotrexate
12
mg/m2 (día 4°))
mg/m2 (día 4
IT
Citosina Arabinosa 50
mg/m2 (día 4°)
IT
Hidrocortisona
mg/m2 (día 4°)
IT
50
Seguimiento : 40m S.L.Ev 64%; SG 82%.
* Romaguera BLOOD 2004, 104 (Abst 128)
2
3
4
5
11
12
13
14
21
14
18
21
>>>
Dí d Ad i i t ió
Días de Administración
0
Rituximab
1
1
2
3
4
5
8
>>>
12
R – Hyper – CVAD Modificado (Wisconsin Oncology Network*)
Ciclo # 1
Rituximab 375mg
Ciclofosfamida 300mg x 6 dosis
Doxorubicina 50mg
Vincristina 1.4mg
Dexametasona 40mg
Ciclo # 2
Rituximab 375mgg
Mantenimiento Rituximab x 4 dosis semanal x 1 mes cada 6 meses x 2 años
*Kahl B,
B Mc Govern,
Govern Blank JJ. Blood 2004; 104 Abst 1388
R – Hyper – CVAD
Ciclo 1 + 2
R – Hyper – CVAD* Modificado
Ciclo 1
N° Pacientes
100 pts
22 pts
RC
93%
85%
p seguim.
i
40 m
20 m
SG
82%
85% (14 RC + 3 RP)
Tox.
7% Mielodisplasia/LMA
No Mielodisplasia
RC al 2° ciclo Tto. 6 ciclos
RP al 2° ciclo Tto. 8 ciclos
10 – ICML
10th International Conference on Malignant Lymphoma
R - Hyper - CVAD v/s Hyper – CVAD
CONCLUSIONES
•
•
•
•
•
•
Se requieren estudios randomizados con un mayor número de pacientes para definir si
el Rituximab añade ventajas al Hyper - CVAD.
7/97pts (7%) tratados con R-Hyper
R Hyper - CVAD desarrollaron Mielodisplasia y LMA a los
2 años en relación con el tratamiento.
La alta frecuencia de recaídas tempranas indica que persiste enfermedad residual, a
pesar de exploraciones
e ploraciones Rx
R negativas,
negati as por lo cual
c al se requiere
req iere tratamiento de
mantenimiento enérgico para controlar la enfermedad por el mayor tiempo posible, ya
que es incurable.
P
Para
l Consolidación
la
C
lid ió ell T.A.M.O.
T A M O es la
l elección
l ió sii ell paciente
i t <65a
<65 y está
tá en RC (el
( l
trasplante obtiene 80% RC).
La tendencia actual es disminuir las altas dosis de Citarabina (24g/ciclo) en el HyperCVAD y R-Hyper-CVAD.
RH
CVAD
Rituximab de mantenimiento por 1 mes (4 dosis) cada 6 meses x 1 año.
LINFOMA DEL MANTO
TRATAMIENTO *
No posibilidad T.A.M.O.
TA M O
> 65a no aceptado
Trasplante MO (T
(T.A.M.O.
A M O – T.
T Allo)
< 65a
R-Hyper-CVAD
R
Hyper CVAD (w)
R-Hyper-CVAD
R
Hyper CVAD (w)
RC IFN (Mantenimiento x 2 años)
RG
RP
Recaída
Refractarios
87%
Trasplante
T.A.M.O.
T Allo
T.
RC
Tto. Mant.
Ritux.
RC 80%
R.I.T.
131+
I
Anti
CD20+
Ritux.+Lenalido.
+
Qt. Convencional
Q
* Witzig T. J. Clin Oncol 2005; 23: 6409-6414
Inhib. m-TOR
(Tensirolimus)
+
Qt. Convencional
i l
Inhib. Proteosoma 26 S
(Bortezomib)
Bort + R - CVAD
o
Bort + R - CHOP
RADIO INMUNOTERAPIA (R.I.T.)
Isotopo Radioactivo unido al anticuerpo Anti CD20+
INDUCCION EC I – II
CONSOLIDACION
ANTI-CD20+ (Humanizado)
90 YTRIUM IBRITUMOMAB (Zevalin)
131 IODO
– TOSITUMOMAB (B
(Bexxar))
4 Ciclos R - CHOP
Isotopo + Anti- CD20+
Humanizado
24 – 72 h
RG 88%
RC 55%
ANTI-CD20+ ((Humanizado))
4 Ciclos R – CHOP
ZEVALIN
BEXXAR
Gines A. Blood 2003; 102: 1476
Gopal AK. Blood 2002; 99: 3158 – 3162
24 – 72 h
MEDICAMENTOS EN ESTUDIO I
LENALIDOMIDA (Revlimid)
• MECANISMO DE ACCIÓN: La Lenalidomida ((Lena.)) actúa sobre el “Medio Ambiente”
donde prolifera la cél. del MCL, aumentando la afinidad de las cél. malignas por la unión con
los anticuerpos dependientes de Citotoxicidad (una de las propiedades del Rituximab) en
pacientes resistentes a Rituximab la adición de Lena, los hace más sensibles. Tiene efecto
antiangiogénico, inhibe el crecimiento de las células de MM. El efecto antineoplásico lo ejerce
asociado al Rituximab, está indicado en MCL en recaídas o refractarios.
• DOSIS: Lenalidomida = 20mg/ día / oral / x 21 días, ciclos cada 28 días.
Rituximab = 375mg / m2/ infusión IV semanal x 4 semanas.
• TOXICIDAD:
TOXICIDAD Prurito,
P it neutropenia
t
i severa, sepsis,
i trombocitopenia,
t
b it
i anemia,
i hipercalcemia,
hi
l
i
constipación. ↑LDH, trombosis venosa profunda.
• PRECAUCIONES: Similares a la Talidomida,
Talidomida en mujeres <50a uso de anticonceptivos y
en los hombres uso del condón.
• RESULTADOS: 7/10 RG 30% RC 40% RP,
RP 20% progresión,
progresión 10% Enf.
Enf estable.
estable
Wang M., Fayad L., Hagemeister S.
J. Clinical Oncol. 2007. ASCO Meeting Proceedings. Part I. Vol 25. N° 185 (June): 8030.
MEDICAMENTOS EN ESTUDIO II
INHIBIDORES DE m-TOR
m TOR
TENSIROLIMUS (Torisel)
• MECANISMO DE ACCIÓN:
ACCIÓN La
L m-TOR
TOR KINASA inhibe
i hib las
l señales
ñ l de
d transducción
d ió de
d
RNA-m de la Ciclina D1 → Proteina Ciclina D1, inhibiendo la fosforilización de dos
substratos críticos de iniciación: proteína de unión al factor 4E y la Kinasa p70S6.
• USO CLINICO: En el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales.
En las recaídas de Linfoma del Manto.
• DOSIS: 25mg IV/semanal/ 12 meses (por severa mielosupresión, se rebajó la dosis).
• TOXICIDAD: produce hipersensibilidad durante su administración y trombocitopenia.
trombocitopenia
Infecciones en (inmunosuprimidos), neumonitis intersticial no especifica, lenta cicatrización
de heridas, cataratas en los que recibieron (Torisel + Interferon).
• RESULTADOS: 35pts tratados con Tensirolimus
7m.
Witzig T. J. J. Clin Oncol 2005: 23; 6409 – 6414.
RG 38% RC 1pte , RP 12 pts, T.M.R.
MEDICAMENTOS EN ESTUDIO III
BORTEZOMIB (Velcade)
(V l d )
• MECANISMO DE ACCIÓN:
La inhibición del pproteosoma 26 S ppor el Bortezomib pproduce disminución del crecimiento tumoral e
induce la muerte celular, inhibe la angiogénesis, e impide la producción de metástasis.
• DOSIS:1.3mg/ m2/ 2 veces x semana x 6 ciclos, períodos de 3 semanas de descanso.
• ASOCIACION CON OTROS ESQUEMAS:
1. R-CHOP c/21d + Bortezomib
2. R-Hyper
yp –CVAD ((modif. Wisconsin)) No Mtx,, No Citosina.
Dosis standard en las asociaciones.
• TOXICIDAD:
Cuando se administre con Vincristina debe disminuirse la dosis de VINCA a 1mg por severa neuropatía
periférica.
• RESULTADOS:
O. Connors trató 11 pacientes con (MCL) con varias recaídas, RG 42% y RC 10%, el T.M.R. 7m.
Actualmente el Bortezomib se esta usando en INDUCCION, CONSOLIDACION y MANTENIMIENTO.
Connors O., Wright M, Moscowitz et col.
J. Clin Oncol 2005; 23: 676-684.
R – CHOP + Bortezomib
INDUCCION
DROGA
DOSIS
UNIDAD
VIA
DIAS DE ADMINISTRACION
1
Rituximab
375 mg/m2
IV
Ciclofosfamid
a
750 mg/m2
IV
Doxorubicina
50 mg/m2
IV
Vincristina
2 mg
IV
Prednisona
100 mg
VO
Bortezomib
1.3 mg/m2
Mantenimiento:
2
3
IV
6 CICLOS
Bortezomib 1.3mg/m2/día 1°, 4°,
8°,11°, cada 3 meses por 8 ciclos.
Brad S. Kahl. ASCO 2008. pág. 392. Educational Book.
University of Wisconsin.
4
5
NUEVOS TRATAMIENTOS
INDUCCION – Bor – R CVAD
DROGA
DOSIS
UNIDAD
VIA
DIAS DE ADMINISTRACION
1
Bortezomib
1.3 mg/m2
IV
Rituximab
375 mg/m2
IV
2
3
+
CVAD
4 CICLOS
Mantenimiento:
Ritux. 375mg / semanal x 4 dosis
cada 6 meses por 4 cursos.
RP
T.A.M.O.
Brad S. Kahl. ASCO 2008. pág. 392. Educational Book.
University of Wisconsin.
4
5