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Gen
Código Genético
Mutación
Mecanismos de Reparación de DNA
Daniel O. Sánchez
dsanchez21@gmail.com
iib-UNSAM
PDF y Bibliografía
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Clase: Gen, Código Genético, Mutación y
Reparación de DNA
Ir a:
http://genoma.unsam.edu.ar/trac/docencia/wiki/
GeneticaHumana/QuimicaBiologica
para bajar pdf y bibliografía.
Que es un gen?
ATG
Stop
Región codificante
lectura
Relación entre una secuencia de ADN
codificante y la secuencia de la proteína
correspondiente.
Los marcos de lectura pueden
estar superpuestos
Genes superpuestos
Genes dentro de genes
Estructura general de un gen típico
de mamíferos
Estructura de genes en mamíferos:
intrones y exones
Región estructural de los genes
ATG
Stop
Región codificante
lectura
código genético
Relación entre una secuencia de ADN
codificante y la secuencia de la proteína
correspondiente.
Código genético
Universal
Degenerado
Código
genético
mitocondrial
Los tRNAs tienen nucleótidos
modificados
Teoría del “Wobble”
Región regulatoria del gen
ATG
Stop
Región codificante
lectura
código genético
Relación entre una secuencia de ADN
codificante y la secuencia de la proteína
correspondiente.
Promotor de un gen eucariota
Procesamiento
de un gen
eucariota
Control de la expresión génica en
eucariotas
Regiones regulatorias de un gen
eucariota típico
Iniciación de
transcripción en un
gen eucariota por la
RNA pol II
Regulación del inicio de
transcripción de un gen eucariota
Algunos
factores de
transcripción
intervienen
en la fase
de
elongación
de la RNA
pol II.
Cell, Volume 141: 432-445, 30 April 2010
Factores de transcripción: control de la
elongación de transcriptos pol II
c-Myc Controls RNA Polymerase II Elongation
After initiation, RNA polymerase II (Pol II) pauses in a promoter-proximal position due to
the action of DSIF and NELF. These polymerases are located on most genes and are
poised for entry into productive elongation that is triggered by the phosphorylation of
DSIF and NELF as well as the C-terminal domain (CTD) of Pol II by P-TEFb. c-Myc
bound to nearby DNA recruits P-TEFb to function on a large subset of genes in mouse
embryonic stem cells. DOI 10.1016/j.cell.2010.04.016
Integración del
procesamiento de
los pre-mRNA en
eucariotas
superiores
Modelo de transcripción en Eucariotas
Nucleosoma y el Código de Histonas
Acetilada
Metiladada
Lisina
Histona
Código de Histonas
The language of covalent histone modifications
Brian D. Strahl and C. David Allis
Nature 403, 41-45 (6 January 2000)
Metilación del DNA y represión de la transcripción
Epigenotipos específicos para cromatina activa o
silenciada
Mutación
• Cambio permanente en la secuencia del ADN.
• Mutaciones somáticas vs heredables
• Mutaciones espontáneas-inducidas
Mutágenos
Mutaciones micro- o macro-scópicas
• Hotspots (sitios con alta frecuencia de mutación)
Agentes genotóxicos y Mecanismos de
reparación del DNA
Modificaciones en el
DNA
deaminación de nucleótidos
Genera una base normal en en DNA !!!
Modificaciones en
el DNA
por hidrólisis
Depurinación
Genera una base normal en en DNA !!!
Modificaciones en el DNA
diferentes modificaciones en Guaninas
Dímeros de Timidina
Efecto de las
mutaciones:
Diferentes
tipos de
mutaciones
puntuales en
un ORF
Inserciones o
deleciones en
una región
codificante
cambian el
marco de
lectura
Sistemas de Reparación del DNA
Reparación de dímeros de
pirimidinas mediante fotoreactivación
Reparación del DNA:
remoción de grupos metilo
Reparación del DNA:
bases mal apareadas
Metilación del DNA
Metilación del DNA
Reparación del
DNA durante o
después de su
replicación
Reparación
de cortes
producidos
en ambas
cadenas del
DNA
Elección del mecanismo de reparación de rupturas en
ambas cadenas del DNA
Choosing the correct repair pathway
for DNA double-strand breaks (DSBs).
a, In wild-type cells, BRCA1 promotes active
DSB resection, overcoming the inhibitory
effect of 53BP1 on this process. The outcome
is accurate repair by homologous
recombination (HR). b, In Brca1-deficient
cells, 53BP1 inhibits DSB processing, leading
to error-prone repair by pathways such as
non-homologous end joining (NHEJ), and
therefore to chromosomal rearrangements
and a predisposition to cancer. c, Two new
studies1, 2 show that elimination of 53BP1 in
Brca1-deficient cells relieves the inhibition of
DSB processing. Consequently, accurate
repair by homologous recombination is
partially restored, suppressing susceptibility
to cancer.
Nature (2010). doi:10.1038/465301a
Sistemas
de
reparación
de DNA:
NER
(Nucleotide
Excision
Repair)
Mecanismos
de
reparación
de DNA:
BER (Base
excision
Repair)
Durante el desarrollo embrionario hay activa demetilación
de 5metil-citosinas en promotores/enhancers
Reparación de entrecruzamiento entre cadenas del DNA
(The Fanconi Anemia Pathway)
The Fanconi Anemia pathway protects against genomic instability
Modelo de Reparación de entrecruzamiento
entre cadenas del DNA
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Speculative model for the coordinated use of multiple classic DNA
repair pathways in replication-dependent repair of ICLs (adapted from
ref. 119). Replication forks converging from different directions stall at
an ICL site, 20–40 nucleotides before the lesion (steps 1 and 2).
Subsequently, one fork moves forward and stops just before the lesion
(step 3). Dual incision on each side of the ICL, likely performed by
Mus81-Eme1 (the proximal –step 4) and Ercc1-XPF (the distal –step 5)
unhook the ICL, which is then bypassed by a TLS polymerase,
probably Rev1 (step 6). DNA polymerase ζ extends from this initial
insertion (step 7), and the NER system removes the bypassed crosslink
(step 8). The HR machinery then repairs the broken chromatid using
the newly repaired sister as a template (steps 9–13). (It is also possible
that a double Holliday junction is the relevant structure of the HR
reaction –steps 11 and 12.)
Annu Rev Genet. 2009; 43: 223–249.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2830711/?tool=pubmed
The thirteen complementation
groups of Fanconi Anemia
Enfermedades genéticas
y Sistemas de reparación del DNA
• Defecto en alguno de los sistemas de reparación de los dímeros de
pirimidinas.
hMSH2
• Homólogos a MutS y
hMLH1
MutL de E. coli
Defectos en la reparación de
entrecruzamientos entre las cadenas
del DNA