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LVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia
Trombocitopenia a estudio
Ana A. Martín, María Díez-Campelo, Verónica González, Joaquín González,
Carmen Chillón, Noemí Puig, Alejandro Martín, Jesús M. Hernández Rivas,
Consuelo del Cañizo, Marcos González
Hospital Clínico Universitario. Salamanca
Palabras clave: trombocitopenia.
Motivo de consulta
rios, por lo que se confirma la trombocitopenia.
• Bioquímica: LDH 336 U/L (LSN 250 U/L), resto
sin alteraciones.
• Coagulación: TP 67%, TTPA 34,5 s, fibrinógeno
138 mg/dL, DDímeros >20 µg/ml.
Trombocitopenia grave.
Antecedentes personales
Sin antecedentes hematológicos conocidos. Meningitis
en la infancia. No tratamiento farmacológico habitual
ni alergias medicamentosas conocidas.
Historia clínica
Paciente varón de 37 años que acude en marzo de 2011 al
servicio de Urgencias del Hospital Clínico Universitario
de Salamanca por sangrado en mucosa oral, leve epistaxis y equimosis en miembros inferiores de 48 horas de
evolución. Refiere cuadro catarral con tos y expectoración verdosa sin fiebre desde hace 2-3 semanas, habiendo
realizado tratamiento sintomático (antitusígeno, antiinflamatorios no esteroideos y productos de herbolario que
no sabe precisar). No presenta síntomas B.
Ingresa a cargo de Hematología para completar estudio e iniciar tratamiento tras objetivarse trombocitopenia grave en la analítica.
Inicialmente, debido a la trombocitopenia aislada con
IPF elevado y junto al antecedente infeccioso referido, se
inicia tratamiento con corticoides a dosis de 1 mg/kg/
día por la sospecha de púrpura trombocitopénica inmune
(PTI).
El día siguiente al ingreso se repite frotis de SP: 72%
segmentados, 7% cayados, 18% linfocitos y 3% mielocitos. Se observa 1 eritroblasto circulante x 100 células
blancas.
Ante el síndrome leucoeritroblástico objetivado en
el frotis y otros datos analíticos asociados (coagulopatía
y LDH elevada), se decide realizar estudio de médula
ósea (MO):
• Aspirado de MO: hipercelular infiltrada por 79%
de promielocitos hipergranulares, sin astillas,
algunos con núcleo hendido (Figuras 1, 2 y 3).
Exploración física
ECOG-0. Petequias en cavidad oral (paladar blando y
lengua) y extremidades inferiores. No adenopatías periféricas palpables ni visceromegalias.
Pruebas complementarias y actitud inicial
Biología al ingreso:
• Hemograma: Hb 13,5 g/dL, leucocitos 3,75x109/L
(fórmula leucocitaria normal), plaquetas 6,83x109/L,
IPF 28%.
• Frotis de sangre periférica (SP): anisocitosis. Recuento manual similar al analizador, con algún mielocito
aislado (1%). No se observan agregados plaqueta-
Figura 1.
I 194 I
Ponencias
• Diagnóstico de sospecha: probable leucemia promielocítica aguda (LPA), subgrupo de riesgo intermedio (plaquetas <40x109/L y leucocitos <10x109/L).
Se inicia tratamiento con ácido holotransretinoico
(ATRA) a dosis de 45 mg/m2/día a la espera de la confirmación diagnóstica mediante estudios genéticos y
moleculares, y tratamiento de soporte para controlar la
coagulopatía asociada.
El paciente continúa asintomático (ECOG-0), con
trombocitopenia moderada (no otras citopenias) y sin
diátesis hemorrágica, tolerando bien el tratamiento con
ATRA (únicamente leve toxicidad hepática [AST-ALT x
2 veces el límite superior de la normalidad]).
Se realiza nuevo estudio de MO (día +16 de ATRA),
con datos de diferenciación de los promielocitos pero
sin alcanzar la confirmación diagnóstica genética/
molecular:
• Citometría de flujo: 76% de células con fenotipo
compatible con LPA (CD34-, HLA DR-, CD117+
débil, CD13+, CD33+, CD11b- y CD15-).
• Estudio molecular: PML/RARA negativo
(RQ-PCR). Estudio de traslocaciones variantes en
LPA (PLZF-RARA, NUMA1-RARA y NPM1-RARA)
mediante RT-PCR: negativo.
• Citogenética: cariotipo: normal; hibridación in
situ: t(15;17), MLL y RARA: negativo; cromosomas
15 y 17 (pintado cromosómico): negativo.
• Medulograma: MO hipercelular a expensas de
la serie granulocítica, con 28% de promielocitos
y resto de elementos en diferentes estadios de
maduración.
• Citometría de flujo: 24% de promielocitos (mismo fenotipo que al diagnóstico), 61% de células
mieloides en fase de maduración.
• Estudio molecular: PML/RARA negativo (RQ-PCR).
• Citogenética: cariotipo: normal; hibridación in
situ: t(15;17): negativo.
• Estudios de expresión génica: sobreexpresión de
los genes HGF y FGF13, e infraexpresión de los
genes HOXA7, HOXA9 y MEIS1. Patrón compatible con LPA.
• Biopsia ósea: sustitución de adipocitos por células
inmaduras de serie blanca, hábito promielocítico
MPO+, CD117+ y CD33+, junto a escasas formas
maduras y algunos blastos. Compatible con LPA.
Evolución
Al no poder confirmar el diagnóstico de sospecha, se repite
el aspirado de MO tras 7 días de tratamiento con ATRA:
• Medulograma: MO hipercelular infiltrada por
65% de promielocitos, sin astillas, algunos con
núcleo hendido (menos basofilia y granulación
con respecto al estudio inicial).
• Citometría de flujo: 72% de células con fenotipo
compatible con LPA.
• Estudio molecular: PML/RARA negativo (RQ-PCR).
• Citogenética: cariotipo: normal; hibridación in
situ: t(15;17): negativo.
• Ac monoclonal anti-PML (PGM3): patrón de positividad gránulos gruesos: negativo (<20).
Figura 2.
Hasta este momento el paciente no ha presentado
complicaciones relevantes (solo síndrome febril secundario a infección bucodental), sigue tolerando bien el
tratamiento y la evolución de las cifras hemoperiféricas
es la siguiente: recuperación de plaquetas >100x109/L
en el día +25 de ATRA, Hb >10 g/dL (+5 sin ATRA) y
desarrolla neutropenia leve-moderada pero que recupera (alcanza >1,5x109/L) tras 2 meses sin ATRA.
Figura 3.
I 195 I
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Debido a que no se ha llegado a demostrar en ningún
momento el proceso clonal/tumoral de base, optamos
por una actitud conservadora, sin iniciar quimioterapia
y suspendiendo ATRA en el día +25 de tratamiento.
El paciente es dado de alta con el diagnóstico de
probable leucemia promielocítica aguda de riesgo intermedio no confirmada, por lo que se ponen en marcha
otros estudios moleculares para su tipificación final.
• Analítica: Hb 15,1 g/dL, leucocitos 3,8x109/L (fórmula leucocitaria normal), plaquetas 17x109/L.
LDH 278 U/L (LSN 250), resto de bioquímica sin
alteraciones. Coagulación: TP 81%, TTPA 31,9 s,
fibrinógeno 131 mg/dL y DDímeros 6,86 µg/ml.
• Medulograma: MO hipercelular con 43% de promielocitos hipergranulares, sin astillas, algunos
con núcleo hendido.
• Citometría de flujo: 45% de las células con fenotipo de LPA.
Seguimiento ambulatorio
Durante los controles por consulta, el paciente permanece asintomático (ECOG-0), con cifras hemoperiféricas estables sin necesidad de soporte transfusional ni
factores estimulantes, por lo que se mantiene la actitud
expectante a la espera de resultados definitivos.
Se realizan aspirados de MO de control sucesivos,
observándose un aumento progresivo del porcentaje de
promielocitos (hipergranulares, sin atipias morfológicas
importantes ni astillas):
• MO (+1 mes sin ATRA): hipercelular con hiperplasia eritroide y 7% de promielocitos. CMF: 47%
serie mieloide, 32% con fenotipo de promielocito
similar al diagnóstico (15% del total).
• MO (+3 meses sin ATRA): normocelular con hiperplasia mieloide y desviación izquierda, con 33%
de promielocitos granulares sin astillas. CMF: 67%
serie mieloide, 59% con fenotipo de promielocito
similar al diagnóstico (40% del total).
• MO (+4 meses sin ATRA): hipercelular con 41% de
promielocitos hipergranulares sin astillas, algunos
con núcleo hendido. CMF: 40% de las células con
fenotipo de promielocito similar al diagnóstico.
Confirmación diagnóstica
En agosto de 2011 se confirma la existencia de una
alteración clonal tras realizar estudios moleculares
mediante 5´-RACE-PCR. Se trata de una alteración
molecular que afecta al gen RARA (cromosoma 17),
pero no translocado al cromosoma 15 como es habitual, dando lugar a un nuevo gen de fusión no descrito
con anterioridad.
El diagnóstico definitivo es de leucemia promielocítica aguda variante con implicación del gen RARA de
riesgo intermedio.
Se reevalúa al paciente previo al inicio de tratamiento dirigido:
• Asintomático, sin diátesis hemorrágica.
• E xploración física: ECOG-0. Hematomas en
miembros superiores en relación con lugar de
venopunción para colocación de catéter venoso.
Petequias en extremidades inferiores.
Se inicia tratamiento de inducción según el esquema
LPA-2005 (idarrubicina 12 mg/m2/d los días +2, +4, +6,
+8 y ATRA 45 mg/m2/d desde el día +1 hasta RC) en
septiembre de 2011.
Evolución
Durante la inducción el paciente mantiene un buen
estado general (ECOG-0), sin diátesis hemorrágica, con
buena tolerancia al tratamiento y presentando como
única complicación síndrome febril secundario a bacteriemia por P. aeruginosa y S. aureus.
La recuperación de cifras hemoperiféricas es la
siguiente: plaquetas >100x109/L (día +24 de inducción),
neutrófilos >1,5x109/L (+25) habiendo precisado G-CSF,
y Hb >10 g/dL (+35).
En el día +42 del tratamiento de inducción alcanza
la remisión completa (RC) hematológica y molecular. El
estudio de MO revela: normocelular en RC morfológica
(4% promielocitos normales). Citometría de flujo: EMR
negativa. Estudio de RQ-PCR con primers específicos de
la translocación: negativo (sensibilidad 10-5).
Recibe posteriormente los tres ciclos de consolidación (idarrubicina + ATRA en 1.º y 3.º ciclos, y mitoxantrona + ATRA en 2.º ciclo), tras los que continúa en
RC hematológica y molecular. Inicia posteriormente el
tratamiento de mantenimiento (ATRA 45 mg/m2/d x
15 días c/3 meses + metotrexato 15 mg/m2/d semanal
+ 6-mercaptopurina 50 mg/m2/d) durante 2 años.
Actualmente el paciente, ya sin tratamiento, continúa en RC hematológica y molecular.
Discusión
La leucemia promielocítica aguda (LPA) o leucemia mieloblástica aguda (LMA) tipo M3 de la clasificación FAB o
LMA con t(15;17)(q22;q21) es un tipo de leucemia que se
caracteriza por la presencia de promielocitos patológicos.
Existen dos variantes morfológicas principales, una
hipergranular y otra hipogranular, que difieren en su
presentación clínica, aspecto morfológico y pronóstico:
I 196 I
• L PA de morfología típica o hipergranular
(LMA-M3): es la más frecuente y de fácil diag-
Ponencias
nóstico. Suele tener una presentación leucopénica
y se caracteriza por la presencia de promielocitos
atípicos que presentan una granulación citoplasmática muy evidente, intensamente azurófila y
muy abundante, que incluso llega a ocultar la
basofilia citoplasmática (en ocasiones puede ser
muy gruesa, de tipo Chediak). Una proporción
variable de estos promielocitos contiene inclusiones citoplasmáticas cristalinas tipo astillas, que
suelen disponerse en cúmulos, manojos o letras
chinas. Los núcleos, cuando son visibles, presentan escotaduras, lobulaciones e incluso dos segmentos nucleares, y pueden contener uno o más
nucléolos. Con frecuencia se puede advertir el
desprendimiento de mamelones citoplasmáticos,
fenómeno denominado clasmatosis.
• LPA de morfología hipo o microgranular (LMA-M3
variante): su incidencia es menor (25%), suele
existir leucocitosis y su pronóstico es peor que el
de la forma clásica. Los promielocitos patológicos
se caracterizan por la escasez de gránulos observables a nivel óptico (por ↓ 50% gránulos primarios
con un diámetro inferior), así como la presencia
de un núcleo de configuración monocitoide, o con
imagen en hachazo.
Existen otras formas de presentación, como la LPA
con gránulos basófilos o eosinófilos, la LPA hiperbasófila y la LPA “tipo M2” y “tipo M1”, que serán clasificadas
como LPA siempre que se demuestre el reordenamiento
PML/RARA.
En la LPA se identifica una anomalía citogenética característica en el 90% de los casos: la t(15;17)(q22;q21), que
da lugar al gen de fusión PML/RARA. El diagnóstico genético/molecular es fundamental y obligatorio en la LPA,
para lo cual empleamos técnicas citogenéticas (cariotipo
y FISH) y moleculares (RQ-PCR). Existen alteraciones cromosómicas adicionales en el 40% de los casos, siendo la
más frecuente la trisomía del cromosoma 8, y también son
frecuentes las mutaciones de ITD-FLT3 (en el 30-40% de
las LPA, y se asocia a factores que conllevan un peor pronóstico: mayor leucocitosis, M3 variante e isoforma bcr3).
Es importante saber que en aproximadamente un
10% de las LPA no se detecta la t(15;17)(q22;q21) por
citogenética convencional. Esto es debido a que existen casos con inserciones submicroscópicas de RARA
en PML (reordenamientos crípticos o t(15;17) oculta), y
casos de LPA variantes (5-7%) con implicación del gen
RARA, siendo las más frecuentes:
Pelger-Hüet. Reacción intensa a la mieloperoxidasa
y con frecuencia expresan CD56. Esta variante no
responde al ATRA y se le ha denominado M3 “r”.
• t(11;17)(q13;q21);(NUMA1/RARA): presenta una
morfología similar a la de la LPA clásica y es sensible al ATRA.
• t(5;17)(q35;q21);(NPM1/RARA): se caracteriza
por presentar promielocitos hipergranulares que
se acompañan de una pequeña población de promielocitos hipogranulados, sin bastones de Auer
en ninguno de ambos. Es sensible al ATRA.
Existen otras traslocaciones variantes que se dan de
forma excepcional (2-3%):
• t(17;17)(q11;q21);(STAT5B/RARA).
• t(17;17)(q24;q21);(PRKAR1A/RARA).
• t(4;17)(q12;q21);(FIP1L1/RARA).
• t(X;17)(p11;q12);(BCOR/RARA).
• t(2;17)(q32;q21);(OBFC2A/RARA).
• t(3;17)(q26;q21);(TBLR1/RARA).
La relevancia del caso clínico que presentamos radica en que tras la sospecha clínica y morfológica, y una
vez descartados otros posibles diagnósticos diferenciales (como la agranulocitosis en fase promielocítica de
recuperación), nuestros esfuerzos se centraron en alcanzar el diagnóstico genético/molecular, obligatorio en la
LPA, para poder así demostrar el proceso clonal/tumoral
del paciente y tratarle adecuadamente. Tras descubrir la
existencia de una nueva alteración molecular (mediante
5´-RACE-PCR, o actualmente mediante secuenciación
masiva -NGS-) que afecta al gen RARA, pero diferente
a las ya conocidas, y que da lugar a un nuevo gen de
fusión no descrito con anterioridad, pudimos confirmar
el diagnóstico de LPA variante con implicación del gen
RARA. La morfología es similar a la de una LPA típica
o hipergranular, pero sin astillas, y la evolución clínica
nos indica que es sensible al tratamiento con ATRA.
Para recordar
La importancia de perseguir el diagnóstico genético/
molecular tras una sospecha morfológica.
Bibliografía
• t(11;17)(q23;q21);(ZBTB-16[PLZF]/RARA): presenta
una morfología característica en la cual los blastos
son de núcleo redondo y perfil regular, con algunos
gránulos y en general sin bastones de Auer. Se suelen
observar neutrófilos con hiposegmentación de tipo
I 197 I
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I 198 I
Ponencias
Gammapatías monoclonales. Aportaciones traslacionales
al diagnóstico y tratamiento del mieloma múltiple
Coordinadores: Juan José Lahuerta Palacios. Servicio de Hematología. Hospital Universitario
12 Octubre. Madrid
Adrián Alegre Amor. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario
de La Princesa. Madrid
El mieloma múltiple (MM) es una de las entidades oncohematológicas en la que mayores avances se
han producido en los últimos años. Se ha pasado en poco tiempo de referirnos a un proceso siempre
incurable, en el que la etiopatogenia era casi desconocida, a descubrir en profundidad los mecanismos
genéticos moleculares y las vías de señalización celular que originan y mantienen la enfermedad así como
a la tipificación e identificación genética y fenotípica de las células plasmáticas en todas sus etapas. Este
conocimiento biológico ha permitido desarrollar fármacos nuevos no citostáticos y nuevas herramientas
de diagnóstico y seguimiento que han cambiado radicalmente el paradigma del tratamiento, permitiéndonos hablar de remisiones completas estrictas prolongadas, enfermedad mínima residual (EMR), mantenimiento o consolidación, términos hasta ahora reservados para otras patologías con mejor pronóstico.
Este simposio se centra en el análisis de los avances más significativos en el conocimiento de la biología
del MM haciendo énfasis en las contribuciones del Grupo Español de Mieloma (GEM/PETHEMA). Con
una profunda vocación traslacional, este camino iniciado hace ya 15 años, apoyado en los laboratorios
de referencia, ha corrido en paralelo a todos nuestros ensayos clínicos y constituye una de las señas de
identidad del Grupo Cooperativo. Aunque no son todos los que están, todos los ponentes han participado
directamente en este esfuerzo y son en gran medida responsables de los resultados alcanzados.
En la primera ponencia el Dr. Paiva revisa el papel de la citometría de flujo (CMF) en diferentes escenarios
de las gammapatías monoclonales. Esta tecnología inicialmente destinada al mero diagnóstico citológico se ha
refinado de forma extrema y permite ahora detectar decenas de proteínas antigénicas en millones de células
de forma simultánea. Su interés en el MM indolente y en la gammapatía monoclonal de significado incierto
para evaluar células tumorales premalignas o circulantes CTC es un aspecto novedoso que se aborda en esta
ponencia. Por otra parte, el inmunofenotipo asociado al genotipo es útil en la tipificación de subpoblaciones
clonales cambiantes a lo largo de la evolución del MM con implicaciones pronósticas y terapéuticas. La
aportación más relevante de la CMF es finalmente la definición de las RC estrictas permitiendo monitorizar
la respuesta de los nuevos tratamientos. Son muy útiles los esfuerzos de estandarización de esta técnica por
parte del EuroFlow para lograr una adecuada reproducibilidad. El grupo GEM/PETHEMA es líder referente
mundial en esta técnica y el Dr. Paiva nos presentará un avance de gran utilidad práctica.
En la segunda ponencia el Dr. García Sanz revisa las alteraciones oncogénicas primarias y secundarias en
el mieloma múltiple. El conocimiento de las alteraciones oncogénicas y la disponibilidad de herramientas
moleculares permitirán una clasificación pronóstica útil y el potencial diseño de terapias adaptadas en el
futuro. Las teoría del fenómeno de “escape” y de la selección y heterogeneidad clonal durante la evolución
del MM son un reto para el control de la enfermedad pues las recidivas pueden acontecer en clonas que
inicialmente no eran detectables o bien en clonas que recuperan la sensibilidad tras varias líneas. La evolución subclonal es otro concepto que puede suponer que diferentes subclonas aparezcan y desaparezcan
por el tratamiento o el microambiente, aunque el clon dominante siempre conservaría la firma de la célula
fundadora, no debiendo confundirse con situaciones de policlonalidad u oliglonalidad. De una forma muy
literaria y elegante, el Dr. García Sanz finaliza su ponencia indicando que “como en las mareas, tal vez los
subclones pueden subir y bajar, pero el mar seguirá siendo monoclonal”.
En la tercera ponencia, el Dr. Martínez López analiza el valor de la profundidad de la respuesta en el
pronóstico del MM, desde la ya convencional RC definida por inmunofijación hasta los avances más recien-
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