Download En los últimos años los avances en el campo del

Recomendaciones para el tratamiento de primera línea
adaptado al riesgo de la leucemia mieloblástica aguda en
pacientes de edad menor o igual a 65 años candidatos a
quimioterapia intensiva.
Apoyo Clínico
Pau Montesinos, M.D.
Hospital Universitari i Politècnic La Fe
Bulevard sud S/N
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Este documento es simplemente una guía para el tratamiento
del paciente menor de 65 años con LMA de nuevo diagnóstico.
Estas recomendaciones han sido acordadas y aprobadas por el
Comité Científico del Grupo PETHEMA.
Recomendaciones para menores de 65 años con LMA: PETHEMA-LMA10
1) ÍNDICE
1)
2)
ÍNDICE .............................................................................................................. 2
ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA ......................................... 4
2.1 Introducción ........................................................................................................ 4
2.2 Estratificación pronóstico en LMA ...................................................................... 5
2.3 Citogenética en LMA ......................................................................................... 5
2.4 Marcadores Moleculares en LMA ...................................................................... 6
2.5 Enfermedad Mínima Residual por Citometría de Flujo ....................................... 9
2.6 Tratamiento de la LMA en Pacientes Jóvenes ................................................... 9
3)
JUSTIFICACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES .......................................... 12
4)
ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO ..................................................... 14
................................................................................................................................... 14
5)
POBLACIÓN A LA QUE VAN DIRIGIDAS LAS RECOMENDACIONES .......... 14
6)
EVALUACIÓN INICIAL DEL PACIENTE Y LA LMA ........................................ 15
6.1 Evaluación clínica del paciente ........................................................................ 15
6.2 Caracterización biológica de la enfermedad ..................................................... 16
7)
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN .................................................................... 19
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7.1 Administración de la quimioterapia de inducción .............................................. 19
El tratamiento de inducción consiste en el esquema clásico Ida + Ara-C (3 + 7) que se
administrará tal y como se describe a continuación: ................................................... 19
7.2 Evaluación de la respuesta .............................................................................. 19
8)
CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA ..................................... 21
8.1 Remisión completa........................................................................................... 21
8.2 Remisión completa con recuperación plaquetaria incompleta .......................... 21
8.3 Remisión parcial............................................................................................... 22
8.4 Recurrencia de la enfermedad ......................................................................... 22
9)
DEFINICIÓN DE LOS GRUPOS PRONÓSTICO Y ESTRATIFICACIÓN......... 22
9.1 Variables empleadas para la estratificación pronóstico .................................... 22
9.2 Definición de los grupos pronóstico .................................................................. 24
10)
TRATAMIENTO POSTREMISIÓN .................................................................. 25
10.1 Tratamiento postremisión del grupo de riesgo favorable ................................ 25
10.2 Tratamiento postremisión del grupo de riesgo intermedio .............................. 27
10.3 Tratamiento del grupo de alto riesgo .............................................................. 30
11)
MOVILIZACIÓN Y RECOLECCIÓN DE CPSP AUTÓLOGAS ......................... 33
11.1 Movilización de CPSP con quimioterapia y G-CSF ........................................ 33
11.2 Movilización de CPSP con G-CSF ................................................................. 33
12)
MODIFICACIÓN DE DOSIS DE ARA-C EN ESQUEMAS DE DOSIS ALTAS . 34
13)
CONTROL ANALÍTICO Y TRATAMIENTO DE SOPORTE ............................. 34
13.1 Controles analíticos ........................................................................................ 34
13.2 Estudios de médula ósea tras la remisión ...................................................... 35
13.3 Tratamiento de soporte .................................................................................. 35
14)
CONSIDERACIONES ÉTICAS........................................................................ 36
15)
BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 36
APÉNDICE A. CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA
SEGÚN LA OMS ........................................................................................................ 42
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2) ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA
2.1 Introducción
En los últimos años se ha producido un avance muy significativo en el
conocimiento biológico de la leucemia mieloblástica aguda (LMA) que no se ha visto
traducido en una mejora importante de los tratamientos disponibles para la misma. La
traslación de todo ese conocimiento biológico a la práctica clínica habitual es compleja
y requiere de la diferenciación de dos conceptos fundamentales:
Terapia adaptada al riesgo o Tailored Therapy: Este tipo de terapia implica la
estratificación pronóstico de los enfermos en base a las distintas características
cliníco-biológicas del paciente y su enfermedad. Lo que se persigue con ello es
una optimización de las distintas terapias disponibles aplicándolas de forma
razonada según el riesgo de recaída estimado en cada paciente. Se busca por
tanto incrementar la eficacia y eficiencia de los tratamientos habituales. En la
actualidad existen marcadores biológicos de la enfermedad y de respuesta al
tratamiento inicial a la misma que hacen completamente recomendable la
utilización de protocolos de terapia adaptada al riesgo. La tipología de estos
marcadores, las técnicas de estudio necesarias para su identificación, los
tratamientos disponibles y el propio comportamiento clínico habitual de la LMA
aconsejan en la práctica clínica cotidiana el uso de esquemas comunes de
inducción a la remisión, procediéndose a la estratificación pronóstico tras este
primer tratamiento. Esto lleva implícito que las decisiones terapéuticas tomadas en
base a dicha estratificación afecten fundamentalmente al tratamiento de
consolidación o tratamiento post-remisión.
Terapia frente a dianas moleculares concretas o Target Therapy: El concepto de
terapia dirigida a dianas moleculares concretas hace referencia al uso de
medicamentos encaminados a bloquear o revertir vías y procedimientos implicados
en el proceso de la leucemogénesis mediante su acción sobre dianas moleculares
específicas. Si bien esta nueva modalidad de tratamiento ha despertado gran
interés, fundamentalmente en base a los resultados obtenidos en otras
enfermedades como la leucemia promielocítica aguda (LPA) o la leucemia mieloide
crónica (LMC), los resultados en LMA hasta el momento son muy limitados y el
desarrollo de nuevos fármacos no ha satisfecho las expectativas generadas por los
avances en el conocimiento biológico. Por ello, de momento, este tipo de terapia
tiene un impacto limitado en la práctica clínica cotidiana.
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2.2 Estratificación pronóstico en LMA
El estudio biológico de la LMA ha proporcionado información sobre diversos
marcadores de la enfermedad que se asocian de forma importante con las distintas
variables de eficacia del tratamiento. No obstante, es necesario destacar que estos
marcadores pronóstico se comportan como factores de riesgo, aumentando o
disminuyendo la probabilidad de supervivencia, pero no teniendo una relación causaefecto directa o lineal. Por ello es importante hacer una buena selección de los
marcadores pronóstico que deben ser considerados e incluirlos en el contexto de
algoritmos que faciliten la toma de decisiones terapéuticas mediante la integración
razonada y escalonada de todos ellos.
Tradicionalmente se han utilizado como variables pronóstico las características
del propio paciente, algunos datos biológicos básicos o la propia respuesta al
tratamiento. Muchas de estas variables están vigentes hoy en día a la hora analizar el
riesgo de recidiva de un paciente, aunque la forma de estudiarlas se ha refinado
considerablemente. Tal sería el caso del estudio de la enfermedad mínima residual
(EMR) por citometría de flujo como indicador de respuesta al tratamiento. Pero ha sido
la incorporación de los marcadores citogenéticos y moleculares la que en cierto modo
ha venido a revolucionar la estratificación pronóstico de la LMA facilitando el desarrollo
del concepto de terapia adaptada al riesgo.
2.3 Citogenética en LMA
En la actualidad, el análisis citogenético al momento del diagnóstico de la LMA
es considerado como uno de los factores pronóstico más importantes 1-5. Son varios los
estudios que demuestran de forma fehaciente que las alteraciones citogenéticas tienen
una marcada influencia en la presentación y evolución de la LMA 1-5. Los hallazgos a
nivel del cariotipo o su contrapartida molecular tienen un altísimo valor predictivo sobre
las tasas de remisión completa (RC), la supervivencia libre de enfermedad (SLE), el
riesgo de recaída (RR) y la supervivencia global (SG). El estudio citogenético, en
forma de cariotipo o FISH para las alteraciones más importantes, se ha convertido en
una herramienta necesaria para el manejo de la LMA y permite la diferenciación de
tres grupos con pronóstico diferente: favorable, intermedio y alto (Tabla 1).
Dejando al margen la LPA, sólo dos alteraciones citogenéticas se asocian a un
pronóstico favorable, la t(8;21) y la inv(16) 1,3-5. Ambas alteraciones tienen en común
que resultan en dos transcritos que engloban los genes encargados de la codificación
de los dos heterodímeros del “core binding factor” (CBF), CBF y CBF6,7. Dichos
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transcritos son AML1/ETO y CBF/MYH11. Prácticamente todos los pacientes con
t(8;21) alcanzan RC (98%) y muestran un RR y SG mejor que el resto de grupos 1,3,4,7.
Aunque las tasas de RC en los pacientes con inv(16) es más baja parece que este
fenómeno no se debe a un mayor número de casos que muestren resistencia al
tratamiento sino a una mayor mortalidad durante la inducción (12%), lo que
probablemente guarda relación con la mayor tendencia a la hiperleucocitosis
observada al diagnóstico en este tipo de leucemias 1,3,4,6. Los pacientes con leucemias
CBF tienen un riesgo de recidiva menor al observado en los grupos de riesgo
intermedio y alto y parece que se benefician especialmente del tratamiento con altas
dosis de
citarabina
durante
la
consolidación.
La
presencia
de
anomalías
cromosómicas adicionales no empeora el pronóstico de estos pacientes5.
En el extremo opuesto se sitúan los pacientes con cariotipo de alto riesgo
portadores de alteraciones etiquetadas como de mal pronóstico. Estos pacientes
muestran un alto índice de resistencia al tratamiento de inducción con una elevada
probabilidad de recidiva y en consecuencia una baja SG (5-14%)1-5.
Los pacientes con cariotipo normal o aquellos que son portadores de
alteraciones no clasificables en los grupos de riesgo favorable o alto constituyen lo que
se conoce como grupo de riesgo intermedio. Se trata de un grupo altamente
heterogéneo, que comprende a la mayoría de pacientes con LMA 1-5. Las alteraciones
de este grupo intermedio que vayan en compañía de alteraciones de buen pronóstico
pasan a ser consideradas como favorables en esos casos y viceversa con las que se
acompañan de alteraciones de mal pronóstico. Si bien la supervivencia libre de
enfermedad en el grupo de riesgo intermedio es mejor que la observada en el grupo
de mal pronóstico, existe una amplia variabilidad en la evolución clínica de estos
pacientes. Por ello se hace necesario refinar el pronóstico de este subgrupo mediante
el empleo de marcadores moleculares específicos.
2.4 Marcadores Moleculares en LMA
La incorporación de marcadores moleculares ha permitido mejorar la
estratificación pronóstico de los pacientes con cariotipo normal y se hace necesaria en
la actualidad para el manejo clínico de este subgrupo de enfermos 8. Las duplicaciones
en tándem de FLT3 (FLT3-ITD) y las mutaciones de NPM1 o CEBPα condicionan de
manera importante el pronóstico de los pacientes con cariotipo de riesgo intermedio y
su estudio permite diferenciar distintos subgrupos en cuanto al riesgo estimado de
recidiva y la supervivencia libre de enfermedad 8.
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El receptor tirosín kinasa FMS-like (FLT3) pertenece a la familia de los
receptores tirosín kinasa de clase 3, conocido también como stem cell kinasa 1 (STK1)
o kinasa fetal hepática 2 (flk2). FLT3 se expresa fundamentalmente en las células
hematopoyéticas progenitoras y media la diferenciación y proliferación de las
mismas9,10. Entre las alteraciones más importantes destacan por su frecuencia e
implicación pronóstica las duplicaciones internas en tandem de FLT3 (FLT3-ITD).
FLT3-ITD se observa en la LMA con un prevalencia entre el 20 y 27% 11-15. La
duplicación afecta a un segmento de la secuencia codificadora del dominio
yuxtamembrana (exones 14 y 15) y sucede siempre sin afectar a la pauta de
lectura11,12,16-18. El otro tipo de alteraciones encontradas son las mutaciones puntuales
de Asp 835 afectando al dominio tirosín kinasa de FLT3. Estas suceden con una
frecuencia en torno al 7% en los pacientes con LMA, aunque puede alcanzar hasta el
14% de los pacientes con cariotipo normal 11, y su relación con el pronóstico está
mucho más cuestionadada11-13. Aunque existen algunas discrepancias, casi todos los
estudios publicados hasta la fecha coinciden en otorgar un papel pronóstico adverso
para la presencia de FLT3-ITD8,11-13,15. Por tanto, la peor evolución de los pacientes
con mutaciones de FLT3 vendría determinada fundamentalmente por un mayor RR y
menor SLE. La interpretación de los resultados de los distintos trabajos en este sentido
es compleja. En general, casi todos los trabajos publicados orientan hacia una menor
SLE, supervivencia libre de evento (SLEV) y SG, con un RR claramente mayor. Pero
es conveniente hacer algunas matizaciones a este apartado. En el estudio publicado
por Thiede y col. se observa una menor SLE en los pacientes con FLT3-ITD y una
menor SG en aquellos con alteraciones de D835, aunque sólo el estatus FLT3, mutado
o no, no aparece como indicador pronóstico independiente. Thiede y col. 11 observaron
una marcada heterogeneidad en la intensidad de la banda en gel de los pacientes con
mutaciones de FLT3. En base a estos hallazgos y mediante el análisis empleando
GeneScan establecieron una relación o ratio entre la cantidad del alelo mutado y el
alelo “wild-type”. La mediana de esta ratio fue de 0.78, con extremos entre 0.03 y
32.56 y se observó una peor SLE y SG de los pacientes con una ratio superior a 0.78
con respecto a los pacientes sin mutaciones de FLT3. Para los pacientes con una ratio
inferior a 0.78 la SLE y SG fue similar a la observada en pacientes sin mutaciones de
FLT3. Quince pacientes presentaron un cociente superior a 2. De ellos, 14 fallecieron
durante el primer año de diagnóstico. Una ratio más elevada se asoció con un mayor
número de leucocitos totales y de blastos en médula ósea. En el análisis multivariante,
el cociente entre el alelo mutado y el “wild-type” resultó un factor pronóstico
independiente para SLE y SG 12. Estos resultados están en la línea de los publicados
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por el CALGB, en los que se reporta una incidencia del 10% de pérdida completa del
alelo “wild-type” en los pacientes con mutaciones de FLT3, siendo éste el principal
factor pronóstico19.
Otra de las alteraciones moleculares con un marcado papel en la evolución de
la LMA son las mutaciones de NPM1. Varios trabajos han analizado su impacto en el
pronóstico de los pacientes con LMA, así como su relación con las distintas
características clínico-biológicas8,20-25. La incidencia de mutaciones de NPM1 oscila
entre 25 y 53% de las LMA, siendo significativamente más frecuente en los pacientes
con cariotipo normal (entre 46 y 67%)20-25. Las mutaciones de NPM1 se asocian con
los subtipos FAB M4 y M5 fundamentalmente, sin que se observen en la LMA M3.
Suelen tener una cifra de leucocitos más alta, ser más frecuente en mujeres, asociarse
a una cifra de plaquetas más elevada, una cifra mayor de blastos en médula ósea y
una expresión menor de CD34 20-25. Un trabajo sugiere una mayor incidencia de
enfermedad extramedular, fundamentalmente a expensas de una tasa elevada de
hiperplasia gingival21 y sólo un trabajo ha encontrado una asociación con la edad,
siendo más frecuente en pacientes mayores de 35 años 24. Como se ha dicho antes,
existe una clara asociación entre las mutaciones de FLT3 y las de NPM1, siendo sin
embargo muy rara la asociación de éstas últimas con otras mutaciones como las de
CEBPA o NRAS20-25. Desde el punto de vista de la evolución de los pacientes, la
mayoría de trabajos otorgan un papel favorable de las mutaciones de NPM1. No
obstante, ese pronóstico favorable se observa fundamentalmente en los pacientes con
mutaciones de NPM1 pero sin FLT3-ITD, en los que se alcanzan tasas de remisión en
torno al 85% y una SLE (entre el 50 y 60%) y SG (en torno al 50%) 20-22,24 (cita de
schlenk), cifras claramente superiores a las observadas en pacientes con mutaciones
de NPM1 y FLT3-ITD. Por tanto, las mutaciones de NPM1 definirían un grupo de mejor
pronóstico dentro de los pacientes con LMA con cariotipo normal, siempre que no se
asocien a mutaciones de FLT3.
De forma similar a las mutaciones de NPM1, aunque con una mejor frecuencia
que éstas, las alteraciones de CEBPA parecen relacionarse también con un mejor
pronóstico8,26. En un estudio realizado sobre 135 pacientes se encontraron 22
mutaciones de CEBPA en un total de 15 pacientes (11%). Las muaciones de CEBPA
no guardaron relación con los datos biológicos de la LMA (leucocitos, edad, sexo…) y
todos los casos se dieron en el grupo citogenético de riesgo intermedio. Aunque las
tasas de RC fueron las mismas en los dos grupos, los pacientes con mutaciones de
CEBPA tuvieron una mejor SG que el resto (55% vs. 25%). Esta asociación se
observó también para la SLEV y SLE. En el análisis multivariante, las mutaciones de
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CEBPA aparecieron como un factor pronóstico independiente. Hay que destacar que
la incidencia de FLT3-ITD fue del 26%, sin que existieran diferencias entre los
pacientes con CEBPA mutado o no. Parece que la asociación a FLT3-ITD anulaba el
pronóstico favorable de las muatciones de CEBPA. Estos datos han podido ser
verificados en una serie más reciente 8.
2.5 Enfermedad Mínima Residual por Citometría de Flujo
El concepto de EMR hace referencia a la persistencia tras el tratamiento de una
proporción de células leucémicas indetectables mediante los estudios morfológicos
habituales. Los análisis multiparamétricos mediante citometría de flujo permiten
analizar la presencia de la EMR y los niveles de ésta inciden sobre la probabilidad de
recidiva. Varios trabajos demuestran que el nivel de ERM en la MO correspondiente a
la obtención de RC permite discriminar claramente pacientes con diferente riesgo de
recaída27,28. Los pacientes con niveles muy bajos (ERM <10 -4), bajos (ERM entre 10-4 y
10-3), intermedios (ERM entre 10 -3 y 10-2) y altos (ERM >10-2) presentan una SLR a
tres años de 100%, 85%, 55% y 15%, respectivamente.
Aunque alguna serie aislada que reconoce el valor pronóstico de la EMR tras el
tratamiento de consolidación no obtiene resultados concluyentes en el análisis
realizado al momento de alcanzar la RC29, la mayoría de ellas sí que confirman el
impacto pronóstico del estudio de la EMR por CMF tanto en el momento de obtener la
RC morfológica como en las fases posteriores de tratamiento 30-32 e incluso en
momentos precoces de la inducción 33. La combinación de los estudios de EMR con los
hallazgos moleculares y citogenéticos puede mejorar la estratificación pronóstico de
los pacientes con LMA34.
2.6 Tratamiento de la LMA en Pacientes Jóvenes
La base fundamental del tratamiento de la LMA sigue siendo la quimioterapia
intensiva. Si bien ésta se basa generalmente en el empleo de citarabina en
combinación con una antraciclina siguen existiendo dudas y una variabilidad
significativa en cuanto a las dosis de ambos fármacos así como el tipo de antraciclina
y el número de ciclos a administrar una vez se alcanza la RC. De la misma manera, el
papel del aloTPH sigue sin estar completamente definido aunque la tendencia actual
es su utilización en función del riesgo estimado de recidiva según los factores
pronóstico definidos anteriormente.
Durante muchos años,
el tratamiento de inducción se ha basado en la
administración de esquemas de quimioterapia que combinan alguna antraciclina
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Recomendaciones para menores de 65 años con LMA: PETHEMA-LMA10
administrada durante 3 días con citarabina administrada durante 7 días, en lo que se
ha dado a conocer como esquema “3 + 7”
35
. Dicha combinación consigue respuestas
completas en el 65-85% de los pacientes menores de 60 años, por lo que sigue siendo
el esquema estándar durante esta fase de tratamiento. El tipo y dosis de antraciclina
sigue siendo motivo de controversia a la hora de seleccionar el esquema de inducción
a la remisión. Daunorrubicina ha sido clásicamente la antraciclina más utilizada,
fundamentalmente en base a su superioridad sobre doxorrubicina. Existen datos que
sugieren que la eficacia de daunorrubicina se incrementa con la dosis de la misma. En
estudios previos, dosis de 45 mg/m2 conseguían tasas de RC superiores a las
obtenidas con 30 mg/m2, aunque sin que quedase claro si esta ventaja se traducía en
una mayor probabilidad de supervivencia. Por ello, la dosis estándar de daunorrubicina
quedó establecida en el intervalo entre 45 y 60 mg/m 2. Sin embargo, en un estudio
reciente, prospectivo y controlado, se han comparado dosis altas de daunorrubicina a
90 mg/m2 frente a las dosis estándar de 45 mg/m 2
36
. La dosis de 90 mg/m2 parece
conseguir mayores tasas de RC y, fundamentalmente, una supervivencia libre de
enfermedad más larga sin que se observe una toxicidad mucho mayor
37
. Tras este
2
estudio, parece que la dosis de 90 mg/m se postula como la más apropiada para la
daunorrubicina.
Sin embargo, este estudio no demuestra la superioridad de daunorrubicina
sobre dosis estándar de idarrubicina. Idarrubina es la otra antraciclina ampliamente
utilizada en los esquemas de inducción ya que atraviesa mejor la barrera
hematoencefálica y alcanza niveles más altos en el sistema nervioso central, no sufre
modulación por el sistema de P-glicoproteína y tiene una vida media mayor. Por el
contrario se le atribuye mayor toxicidad a nivel de médula ósea y hepática. Diversos
estudios han mostrado que el uso de idarrubicina en pacientes jóvenes se asocia a
mayores tasas de remisión tras un ciclo de inducción y que la duración de dicha
remisión puede ser mayor que la observada con daunorrubicina a 45 mg/m 2
38-41
. Sin
embargo, un reciente estudio del grupo japonés ha comparado dosis altas de
daunorrubicina frente a la dosis estándar de 12 mg/m2 de idarrubicina sin demostrar
ventajas en términos de tasas de RC y probabilidad de supervivencia 42.
Si bien la necesidad de un tratamiento de consolidación en pacientes jóvenes
es universalmente aceptada
43,44
, siguen existiendo dudas acerca de cuál es la mejor
estrategia a aplicar. Las dos opciones principales para el tratamiento de consolidación
son la quimioterapia, con o sin rescate mediante la infusión de progenitores
hematopoyéticos autólogos, y el aloTPH. El aloTPH ofrece una elevada eficacia
antileucémica mediante el efecto inmunológico de injerto contra leucemia. Sin
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Recomendaciones para menores de 65 años con LMA: PETHEMA-LMA10
embargo, no se ha podido demostrar claramente que esto se traduzca en una mejor
supervivencia debido a una mayor mortalidad relacionada con el procedimiento. Si se
pretende obtener la mejor relación entre riesgo y beneficio para el aloTPH en el
tratamiento de primera línea de la LMA es fundamental ofertar esta opción a aquellos
pacientes que tienen un mayor riesgo de recidiva. Por está razón se hace necesario
realizar una adecuada estratificación pronóstico a la hora de diseñar el tratamiento
postremisión y optimizar las diferentes opciones terapéuticas.
En lo que se refiere al tratamiento postremisión con quimioterapia intensiva el
uso de 2 a 4 ciclos con o sin autoTPH suele ser el estándar habitual. Sin embargo
sigue sin estar establecido con claridad cuál es el número adecuado de ciclos, los
fármacos que éstos deben incluir y las dosis de los mismos. Los datos reportados por
el CALGB en un estudio aleatorizado mostraron mejores resultados con dosis altas de
citarabina de 3 g/m2 en 4 ciclos de tratamiento frente a las intermedias o
convencionales de 400 mg/m2 y 100 mg/m2 45. Esta ventaja era mayor en los pacientes
con leucemias core binding factor y, por el contrario, estaba limitada por la edad
avanzada debido a la toxicidad que ocasionaba 45,46,47. Sin embargo es preciso
destacar que este estudio no demuestra la superioridad de citarabina a dosis altas
frente a otros esquemas en combinación ni establece el número de ciclos de
consolidación necesarios. Sí que parece que los grupos de pronóstico favorable son
los que más beneficio obtendrían del uso de esquemas con citarabina a dosis altas.
El aloTPH permite combinar el efecto de la quimioterapia con el efecto de
injerto contra tumor, lo que aumenta la eficacia antileucémica. Tradicionalmente, esta
ventaja potencial se ha visto limitada por una mayor mortalidad relacionada con el
procedimiento, que oscila entre un 15-25% para el trasplante de hermano HLA idéntico
y aumenta en el caso de donantes alternativos, con lo que la SLE en primera RC se
sitúa en torno a un 50%. Estos resultados están claramente influenciados por la edad
del paciente y el momento en el que se realiza el trasplante. Esta última variable es
motivo de controversia ya que, si bien la SLE es mayor en pacientes trasplantados en
primera RC, la aplicación del aloTPH de forma generalizada en esta situación pone en
riesgo de muerte o alteración importante de la calidad de vida por EICH a pacientes
potencialmente curables con quimioterapia. Por ello, cada vez se hace más importante
la estratificación pronóstico para decidir en que pacientes se reserva el aloTPH para la
segunda RC.
No existen estudios randomizados “puros” en los que se analice la eficacia del
aloTPH en una comparación directa con quimioterapia. Los estudios comparativos se
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han basado en la asignación de pacientes a una u otra rama en función de la
disponibilidad o no de donante
3,48-52
. Los resultados de estos estudios son en
ocasiones algo controvertidos. Algunos de ellos como el intergrupo Americano o el
EORTC-GIMEMA sugieren una ventaja en el caso de pacientes con citogenéticas de
alto riesgo o incluso en pacientes con citogenética favorable
3,49
. Sin embargo, el
estudio del MRC confiere ventaja al aloTPH de hermano HLA idéntico en pacientes
con cariotipo de riesgo intermedio
48
. Diversos meta-análisis o revisones del nivel de
evidencia sugieren que el aloTPH podría ser ventajoso en pacientes con citogenética
de alto riesgo
50-52
. Estas controversias derivadas de los distintos estudios tiene como
resultado una amplia variabilidad en el uso del aloTPH en primera RC entre los
diferentes grupos de trabajo 53-56.
Los trasplantes de donantes alternativos, no emparentados o haploidénticos,
se asocian a un alto riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante y suelen
reservarse para pacientes que han recaído o aquellos que, estando en primera RC,
presentan factores de mal pronóstico
57,58
. Es un procedimiento que debe ser
considerado en pacientes con citogenética de mal pronóstico pues puede conseguir
largas supervivencias en un número significativo de pacientes
59
.
De forma más reciente, el uso de acondicionamientos de intensidad reducida
ha permitido extender la aplicación del aloTPH a pacientes de edad avanzada o con
comorbilidades antes limitantes, si bien hay que tener en cuenta que persiste el riesgo
de EICH y el derivado de la inmunosupresión necesaria para su control 60-64.
3) JUSTIFICACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES
Los avances en la caracterización biológica de la LMA permiten en la actualidad
realizar una estimación apropiada del riesgo de recidiva y probabilidad de
supervivencia de diferentes grupos de pacientes según la expresión de distintos
parámetros de la enfermedad. El cariotipo, las alteraciones moleculares que afectan a
los genes FLT3, NPM1 y CEBPA, la enfermedad mínima residual por citometría de
flujo y la respuesta al primer ciclo de inducción son variables que deben ser tenidas en
consideración a la hora de planificar el tratamiento de primera línea de un paciente con
LMA.
Este avance en el campo de la biología no se ha plasmado todavía en el
desarrollo de nuevos fármacos realmente efectivos en el tratamiento de la LMA. Por
ello, el núcleo central de dicho tratamiento sigue fundamentándose en el empleo de la
quimioterapia clásica combinada o no con el trasplante alogénico de progenitores
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hematopoyéticos. Ambos tratamientos se diferencian por su eficacia antileucémica,
mayor en el aloTPH, así como por su toxicidad y mortalidad relacionada con el
procedimiento, mayor también en el aloTPH. A estos aspectos hay que añadir que la
mayoría de pacientes candidatos a aloTPH carecen de un donante hermano HLA
idéntico lo que obliga a la búsqueda de fuentes y donantes alternativos de
progenitores hematopoyéticos. Estos trasplantes alternativos, si bien no ven
comprometida su eficacia antileucémica, sí que llevan implícita una mayor toxicidad.
Por ello, la eficacia final de estos procedimientos depende en gran medida de la
selección adecuada de los candidatos a los mismos.
Si bien existe un acuerdo amplio en cuanto a la quimioterapia de inducción
mediante la combinación de citarabina con alguna antraciclina, la elección de los
esquemas de quimioterapia postremisión es motivo de controversia en la actualidad.
Dentro del mal pronóstico que supone de por sí la LMA, los pacientes clasificados
como “grupo favorable” tienen una supervivencia libre de enfermedad aceptable con
esquemas de consolidación que incluyan citarabina a dosis altas. Para el resto de
pacientes parece una opción adecuada el combinar citarabina con una antraciclina, al
menos durante uno de los ciclos de consolidación, y plantear la opción de trasplante
alogénico en función de los distintos marcadores pronósticos.
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4) ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO
5) POBLACIÓN A LA QUE VAN DIRIGIDAS LAS
RECOMENDACIONES
1. Diagnóstico de LMA de acuerdo con los criterios de la OMS (véase Apéndice A).
2. LMA no tratada previamente, incluyendo:

LMA de novo.

LMA secundaria a síndrome mielodisplásico o tratamiento previo con
quimioterapia o radioterapia.
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En cualquier caso, todos los pacientes recibirán el tratamiento de forma
independiente, y la decisión de prescribir uno u otro tratamiento se realizará según
la práctica clínica habitual.
3. Leucemia no promielocítica (ausencia de t(15;17) o reordenamiento PML-RARα y
sus variantes)
4. Edad ≤ 65 años y ≥ 14 años.
6) EVALUACIÓN INICIAL DEL PACIENTE Y LA LMA
Los pacientes con sospecha de LMA requieren de una evaluación exhaustiva para
lograr una caracterización biológica completa de la enfermedad y determinar su estado
físico basal de cara al tratamiento con quimioterapia intensiva.
La caracterización biológica de la enfermedad es fundamental a la hora de realizar una
estimación pronóstico que permita adaptar el tratamiento en función del riesgo de
recidiva que presente el paciente. Dicha caracterización se realiza desde distintas
vertientes analíticas y requiere la disponibilidad de técnicas avanzadas de citometría
de flujo, citogenética y biología molecular.
Las exploraciones y pruebas mínimas para la evaluación del paciente y caracterización
de la enfermedad se describen a continuación. Atendiendo a las características
clínicas del paciente, características especiales de la enfermedad o protocolos de
actuación de cada centro, estas pruebas podrán ser ampliadas a criterio del médico
responsable del paciente. En cualquier caso, todas estas pruebas forman parte de la
práctica clínica habitual, no realizándose ninguna intervención más allá de lo que
constituye dicha práctica clínica.
6.1 Evaluación clínica del paciente
1. Consentimiento informado escrito y firmado: El paciente ha de otorgar el
consentimiento informado para el estudio y tratamiento de la LMA.
2. Exploración física completa y constantes vitales.
3. Peso, altura y superficie corporal.
4. Historia clínica completa incluyendo posibles antecedentes de neoplasias o
enfermedades hematológicas previas, sus tratamientos y la posible exposición a
tóxicos o radiaciones.
5. Determinación del estado funcional ECOG.
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6. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones.
7. Hematología: hemograma completo con recuento diferencial y recuento plaquetario
y hemostasia.
8. Bioquímica sérica que incluya electrolitos (sodio, potasio, cloro y bicarbonato),
nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, glucosa, AST, ALT, fosfatasa
alcalina, bilirrubina total, LDH, magnesio, fosfato, calcio, ácido úrico, albúmina,
proteínas totales, amilasa y lipasa.
9. Análisis de orina (sedimento y anormales).
10. MUGA o ecocardiograma.
11. Rayos X de tórax posteroanterior
12. Estudios de imagen (estudios radiográficos de imagen adecuados para
documentar y evaluar enfermedad extramedular, según esté clínicamente
indicado).
13. Aspirado de médula ósea o biopsisa, si éste no fuese posible, incluyendo muestra
para estudios citogenéticos, moleculares e immunofenotípicos. Consultar el
apartado siguiente sobre caracterización biológica de la LMA.
14. Solo se recomienda la punción lumbar con recuento celular en LCR y citología
citospin si hay evidencia clínica que sugiera afectación del SNC con leucemia
aunque se puede plantear también en casos de hiperleucocitosis o LMA con
componente monocítico.
Nota de tratamiento: Se podrá administrar profilaxis intratecal con citarabina,
metotrexato y esteroides en el momento de la punción lumbar a discreción del
centro.
15. Test de embarazo en mujeres en edad fértil.
16. Tipaje HLA del paciente y familiares de primer grado.
6.2 Caracterización biológica de la enfermedad
La caracterización de la LMA al diagnóstico requiere, como mínimo, de las siguientes
determinaciones y estudios:
1. Estudio citogenético de las células leucémicas, preferiblemente en médula ósea
aunque se considera válido en sangre periférica en el caso de aspirados con
obtención de escaso material y blastosis en sangre. El estudio citogenético debe
incluir cariotipo y, fundamentalmente en los casos en los que éste no sea
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informativo, FISH para la t(8;21), inv(16), t(15;17), alteraciones de los cromosomas
5 y 7 y anomalías de 11q23.
2. Estudios moleculares para detectar la presencia de:

Reordenamientos específicos: AML1/ETO, CBFβ/MYH11 y PML/RARα.

Mutaciones de FLT3, NPM1 y CEBPα de acuerdo a los siguientes criterios
y metodología:
-
Duplicaciones en tándem de FLT3 (FLT3-ITD): como mínimo en
todos los pacientes con cariotipo de riesgo intermedio, si bien se
recomienda su estudio en todos los pacientes. El estudio se
realizará mediante análisis de fragmentos con PCR usando
cebadores marcados. Se debe cuantificar la ratio entre alelo mutado
y no mutado o “carga mutacional de FLT3”.
-
Mutaciones de NPM1: como mínimo en todos los pacientes con
cariotipo de riesgo intermedio, si bien se recomienda su estudio en
todos los pacientes. El estudio de NPM1 se podrá realizar mediante
dos metodologías distintas: a. Uso de sondas de hibridación sin
necesidad de secuenciación para mutaciones tipo A (se requiere
secuenciación para confirmación en el resto de mutaciones); b.
Análisis de fragmentos con PCR con cebadores marcados y
secuenciación para tipificación de la mutación.
-
Mutaciones de CEBPα: Se estudiarán en aquellos pacientes de
riesgo intermedio en los que no se haya detectado FLT3-ITD ni
mutaciones de NPM1. El estudio se llevará a cabo por análisis de
fragmentos mediante PCR con cebadores marcados y posterior
secuenciación para tipificación y confirmación de las mutaciones.
-
Detección de mutaciones en el exón 17 de c-kit en pacientes con
LMA CBF.
3. Caracterización inmunofenotípica de la LMA
El estudio inmunofenotípico de la LMA tiene dos objetivos principales:

Contribuir al diagnóstico de la enfermedad

Permitir el estudio de la enfermedad mínima residual que será uno de
los parámetros fundamentales a la hora de determinar el pronóstico del
paciente y su tratamiento.
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Por todo esto, la caracterización inmunofenotípica de la LMA al momento del
diagnóstico debe hacerse de forma meticulosa para garantizar la posibilidad de
disponer de marcadores útiles para los estudios de cuantificación de EMR en la
mayoría de pacientes.
Se recomienda que el estudio inmunofenotípico al diagnóstico se haga de acuerdo a
los paneles específicos definidos por EuroFlow Consortium utilizando 8 colores. Para
ello se utilizará el panel descrito en la sección 1 de dicho documento “Acute leukemia
orientation tube” (ALOT) junto con el panel descrito en la sección 7 “Antibody panel for
AML and MDS”. De forma resumida, este último panel contiene 7 tubos para estudios
con 8 colores partiendo de 4 monoclonales comunes en cada tubo (HLADR, CD45,
CD34, CD117). Los cuatro primeros tubos se centran en el estudio de las líneas
neutrofílica, monocítica, eritroide y expresión aberrante de marcadores linfoides o
alteración en la maduración linfoide. Los tubos 5 y 6 analizan la expresión aberrante
de marcadores, detección de células stem y estudio de las líneas megacariocítica,
basofílica, y plasmocitoide. El último tubo o tubo 7 se destina a caracterización de
leucemia megacariocítica.
En la tabla 1 se describen los tubos ALOT y los del panel de LMA. Se debe respetar la
combinación de los marcadores en cada tubo tal y como viene descrita.
Tabla 1. Tubos correspondientes al panel para el estudio inmunofenotípico inicial en
LMA (adaptado de EuroFlow)
TUBO DE ORIENTACIÓN EN LEUCEMIA AGUDA
Pacific
Blue
Tubo 1 cyD3
Pacific
Orange
FITC
PE
PerCCy5.5
CD45
cyMPO
cyCD79a CD34
PE-Cy7
APC
APC-H7
CD19
CD7
smCD3
PANEL DE TUBOS PARA LMA-SMD
Pacific
Blue
Pacific
Orange
FITC
PE
PerCCy5.5
PE-Cy7
APC
APC-H7
Tubo 1 HLADR CD45
CD16
CD13
CD34
CD117
CD11b
CD10
Tubo 2 HLADR CD45
CD35
CD64
CD34
CD117
IREM2
CD14
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Tubo 3 HLADR CD45
CD36
CD105
CD34
CD117
CD33
CD71
Tubo 4 HLADR CD45
nuTdT
CD56
CD34
CD117
CD7
CD19
Tubo 5 HLADR CD45
CD15
NG2
CD34
CD117
CD22
CD38
Tubo 6 HLADR CD45
CD41a
CD203c
y CD61
CD34
CD117
CD123
CD4
Tubo 7 HLADR CD45
CD41
CD34
CD117
CD42b
CD9
CD25
7) TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
7.1 Administración de la quimioterapia de inducción
El tratamiento de inducción consiste en el esquema clásico Ida + Ara-C (3 + 7) que se
administrará tal y como se describe a continuación:
1. IDARRUBICINA

Dosis 12 mg/m2/día IV los días 1 a 3

Preparación en 50 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración vía IV en bolo de 10 minutos
2. ARA-C

Dosis 200 mg/m2/día IV en perfusión continua los días 1 a 7

Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración vía IV en perfusión continua de 24 horas
7.2 Evaluación de la respuesta
A partir del Día 14 del Ciclo 1 de inducción, si se ha producido la recuperación
hematopoyética, y no más tarde del Día 21 con independencia de dicha recuperación
se realizará un examen de médula ósea para evaluar la respuesta. Los días serán
contados desde el primer día de administración del primer fármaco del ciclo. Es
posible que dicho examen no sea evaluable y se requieran otros exámenes
adicionales de médula ósea durante el Ciclo 1 de inducción, como se indica más
abajo. Solo los pacientes con una remisión completa (RC) documentada pueden
continuar con el tratamiento postremisión. Antes de iniciar un ciclo de consolidación es
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necesaria una recuperación del recuento de sangre periférica, definido aquí como un
recuento absoluto de neutrófilos [RAN] 1,0 x109/L y de plaquetas 50 x 109/L sin
necesidad de transfusión. El Ciclo 1 de consolidación no debe empezar hasta después
del Día 28 del Ciclo 1 de inducción (o del Ciclo 2 de inducción si este ha sido
necesario) y no más tarde del día 85 de dicho ciclo, debiendo administrarse lo antes
posible en función de las condiciones del paciente y recuperación de la toxicidad.
Previo al inicio de cualquier ciclo adicional se realizará una valoración de toxicidad
completa que incorpore las modificaciones de dosis necesarias (ver apartado de
modificación de dosis).
El examen de médula ósea realizado entre los días 14 y 21 así como cualquier
examen de médula ósea adicional durante el Ciclo 1 de inducción, será valorado,
permitiéndose el paso al tratamiento postremisión según los siguientes criterios:
Si se cumplen los criterios de RC (ver apartado correspondiente) se puede pasar al
tratamiento postremisión, pero no hasta después del Día 28 del Ciclo 1 de inducción.
Si el examen de médula ósea es consistente con una RC, pero el recuento de sangre
periférica no lo es, se repetirá la médula ósea cuando el recuento se haya recuperado
sin que se demore más de 7-14 días, momento en el que habrá que hacer de nuevo
un estudio de médula ósea aunque no se haya producido la recuperación
hematopoyética. Los pacientes etiquetados como RCp podrán ser recalificados como
RC si en el tiempo desde la evaluación de la respuesta hasta la administración del
primer ciclo de terapia postremisión recuperan de forma espontánea la cifra de
plaquetas.
La médula ósea diagnóstica de RC será utilizada para el estudio de EMR por
citometría de flujo. Se deben cumplir los criterios de remisión para que el estudio de
EMR sea válido.
Si el paciente no ha alcanzado RC pero ha experimentado algún tipo de respuesta
entonces se podrá administrar un segundo ciclo de tratamiento (segunda inducción o
Ciclo 2 de inducción) exactamente igual al de la primera inducción. Tras dicho ciclo se
realizará una evaluación de la respuesta tal y como se ha descrito anteriormente. Si el
paciente alcanza RC pasará a tratamiento postremisión y en caso contrario saldrá del
protocolo.
Los pacientes que tras el primer ciclo de inducción muestren una refractariedad
absoluta sin ningún tipo de respuesta saldrán del protocolo.
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Si la valoración de médula ósea no permite una decisión definitiva sobre el tratamiento
(p. ej.; una médula hipocelular o bajo ablación), entonces hasta el Día 84 se debe ir
repitiendo el examen de médula ósea cada 7-14 días hasta que se pueda tomar una
determinación. Si el Día 84 no se ha podido tomar una decisión definitiva sobre el
tratamiento, entonces el paciente deberá salir del protocolo y será manejado según
criterio de cada centro.
8) CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Las definiciones de respuesta para RC, RCp, RP, fracaso terapéutico, y recurrencia de
la enfermedad para este estudio se derivan de las recomendaciones revisadas del
Grupo de Trabajo Internacional para Criterios de Respuesta65.
8.1 Remisión completa
Definición basada en criterios morfológicos en una única valoración de la respuesta
que incluye todos los criterios siguientes:

Biopsia o aspirado de médula ósea evaluable con 5% blastos, con evidencia
de hematopoyesis normal.

Ausencia de bastones de Auer en los blastos presentes.

Ausencia de infiltración extramedular (se requiere prueba de imagen sólo si se
obtuvo antes del tratamiento para localizaciones conocidas de la enfermedad).

No debe haber blastos circulantes. En el caso de apreciarse blastos circulantes
escasos deberán obtenerse evidencias que apoyen el diagnóstico de médula
ósea en regeneración (como puedan ser estudios de inmunofenotipado).

Recuperación
del
recuento
periférico
(plaquetas
100

109/L
y
RAN 1,0  109/L) sin necesidad de transfusión.
8.2 Remisión completa con recuperación plaquetaria incompleta
Definición basada en criterios morfológicos en una única valoración de la respuesta de
la siguiente manera:

Se cumplen todos los criterios de RC excepto trombocitopenia residual
(recuento plaquetario 100  109/L).
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8.3 Remisión parcial
Definición basada en criterios morfológicos en una única valoración de la respuesta
que incluye todos los criterios siguientes:

Recuperación
del
recuento
periférico
(plaquetas
100

109/L
y
RAN 1,0  109/L)

Bien una disminución de al menos el 50% en el porcentaje de blastos
leucémicos al 5%-25% en la biopsia o aspirado de médula ósea, o una biopsia
o aspirado de médula ósea con <5% de blastos leucémicos con bastones de
Auer.
8.4 Recurrencia de la enfermedad
La recurrencia de la enfermedad después de RC o RCp se define como la primera
fecha de aparición de cómo mínimo uno de los siguientes:

Reaparición de blastos leucémicos en sangre periférica, confirmado por un
recuento de 5% de blastos en médula ósea, no atribuible a ninguna otra
causa (p. ej., regeneración de médula ósea tras tratamiento de consolidación).
La fecha de la recurrencia se define como la fecha del primer análisis de
médula ósea después de RC o RCp consistente con recurrencia de la
enfermedad. En el marco de un tratamiento reciente, si la médula ósea
contiene un 5% al 20% de blastos, habrá que repetir el aspirado de médula
ósea al menos una semana más tarde para distinguir la recurrencia de la
regeneración medular; en dichos casos, la fecha de recurrencia se definirá
como la primera fecha en la que se observa > 5% de blastos en médula ósea
una vez excluida la regeneración medular como causa posible.

Aparición de nuevos cambios displásicos sin que haya una explicación para
ello.

Reaparición
o
desarrollo
de
enfermedad
extramedular
demostrada
citológicamente.
9) DEFINICIÓN DE LOS GRUPOS PRONÓSTICO Y
ESTRATIFICACIÓN
9.1 Variables empleadas para la estratificación pronóstico
1. RESPUESTA AL PRIMER CICLO DE INDUCCIÓN
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La ausencia de RC tras el primer ciclo de inducción será considerada como un
evento de mal pronóstico y el paciente será incluido en el grupo de alto
riesgo con independencia de otros factores. Por ello, la respuesta al primer ciclo
de inducción deberá ser evaluada de forma cautelosa.
2. CITOGENÉTICA
El estudio del cariotipo al diagnóstico o en su defecto, las alteraciones
citogenéticas detectadas por FISH, es fundamental para la estratificación
pronóstico. Las alteraciones citogenéticas se clasificarán en tres grupos distintos
etiquetados como riesgo favorable, riesgo intermedio y alto riesgo. En la tabla 2 se
detallan las distintas alteraciones y el grupo de riesgo al que se asignan.
Tabla 2. Alteraciones citogenéticas y clasificación pronóstico
Grupos Pronóstico
Alteraciones citogenéticas
Favorable
t(8;21) o equivalente molecular
inv(16) o t(16;16) o equivalente molecular
Intermedio
Normal, t(9;11) o equivalente molecular, otras
anomalías no clasificadas como favorables o
desfavorables
Desfavorable
-5/del(5q), -7/del(7q), inv(3) o t(3;3) o
equivalente molecular, abn(17p), t(v;11) o
equivalente molecular, t(6;9) o equivalente
molecular, t(9;22) o equivalente molecular,
cariotipos complejos con  3 anomalías
3. ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL POR CITOMETRÍA DE FLUJO
El estudio de EMR se realizará en médula ósea y siempre que en el día de
obtención de la muestra se cumplan los criterios de remisión. La EMR en médula
ósea se estudiará siguiendo los paneles previamente definidos para el diagnóstico
de la LMA y de forma individualizada para cada paciente. Siempre que se pueda,
se mantendrá inalterada las combinaciones de anticuerpos monoclonales de los
diferentes tubos de cada panel.
El resultado del estudio de EMR permitirá la identificación de un grupo de
pacientes de mal pronóstico definido en base a la presencia EMR alta o baja,
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según los criterios que cada centro use de forma habitual a tal efecto. La EMR alta
determina la inclusión del paciente en el grupo de alto riesgo con independencia de
otros factores. Se recomienda el uso del punto de corte >0.1% para clasificar a los
pacientes en el grupo de alto riesgo.
4. ESTUDIO DE MUTACIONES DE FLT3
La presencia de un resultado positivo para FLT3-ITD con una ratio >0.7 será
considerado como un factor de mal pronóstico.
5. ESTUDIO DE MUTACIONES DE NPM1
Los pacientes con cariotipo normal y que al diagnóstico presenten mutaciones de
NPM1 en ausencia de mutaciones de FLT3 serán considerados como de
pronóstico favorable con independencia del estado mutacional de CEBPα e
incluidos en el grupo de riesgo favorable siempre y cuando no presenten ninguno
de los marcadores de mal pronóstico.
6. ESTUDIO DE MUTACIONES DE CEBPA
Los pacientes con cariotipo normal y que al diagnóstico presenten mutaciones
bialélicas de CEBPα en ausencia de mutaciones de FLT3 serán considerados
como de pronóstico favorable e incluidos en el grupo de riesgo favorable siempre y
cuando no presenten ninguno de los marcadores de mal pronóstico.
9.2 Definición de los grupos pronóstico
Los pacientes serán clasificados en tres grupos pronóstico de acuerdo a las variables
anteriormente definidas, tal y como se describe a continuación:
1. GRUPO DE RIESGO FAVORABLE
Se consideran pacientes de riesgo favorable los que presentan uno o más de los
siguientes criterios:

LMA con inv(16) o t(16;16), o bien el reordenamiento molecular
correspondiente (CBFβ/MYH11), con EMR baja y que hayan alcanzado
RC con el primer ciclo de inducción.

LMA con t(8;21) o bien el reordenamiento molecular correspondiente
(AML1/ETO), con EMR baja y que hayan alcanzado RC con el primer
ciclo de inducción.

Mutaciones de NPM1 en paciente con cariotipo normal y ausencia de
mutaciones de FLT3-ITD y de otros factores de mal pronóstico.
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
Mutaciones bialélicas de CEBPα en pacientes con cariotipo normal en
ausencia de mutaciones de FLT3 y de otros factores de mal pronóstico.
2. GRUPO DE RIESGO INTERMEDIO
Se consideran pacientes de riesgo intermedio los que no presenten ninguno de los
factores de buen pronóstico ni de mal pronóstico.
3. GRUPO DE ALTO RIESGO
Se consideran pacientes de alto riesgo los pacientes que presenten al menos uno
de los siguientes criterios:

EMR alta

Alteraciones citogenéticas catalogadas como de alto riesgo

Duplicaciones en tándem de FLT3 con ratio >0.7

Pacientes que no hayan alcanzado RC con el primer ciclo de inducción
y la alcancen con un segundo ciclo

10)
Pacientes que presenten una LMA secundaria a SMD previo
TRATAMIENTO POSTREMISIÓN
El tratamiento postremisión se adapta a los grupos de riesgo definidos anteriormente
lo que implica cambios en el tipo de quimioterapia a administrar y en la decisión sobre
si proceder o no a TPH alogénico de donante familiar HLA-idéntico o de donante
alternativo.
10.1 Tratamiento postremisión del grupo de riesgo favorable
El tratamiento postremisión de los pacientes con cariotipo favorable consiste en dos
ciclos de consolidación con citarabina a dosis altas seguido de trasplante autólogo con
acondicionamiento BEA. En caso de no haber sido posible la recolección de
progenitores hematopoyéticos se sustituirá el trasplante autólogo por un tercer ciclo de
citarabina a dosis altas, siempre y cuando la situación clínica del paciente lo permita.
En los pacientes que presenten mutaciones en el exón 17 de c-kit se podrá plantear
trasplante alogénico de hermano HLA-idéntico si se dispone de donante tras la primera
consolidación.
1. CICLOS 1 Y 2 DE CONSOLIDACIÓN CON CITARABINA A DOSIS ALTAS

CITARABINA
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
Dosis 3 g/m2/12 horas IV los días 1, 3 y 5 (consultar profilaxis de la
conjuntivitis por Ara-C)

Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración vía IV en perfusión de 3 horas
2. TRASPLANTE AUTÓLOGO CON ACONDICIONAMIENTO BEA

BUSULFAN

Dosis 0,8 mg/kg/6 horas IV los días -8 a -5 (consultar profilaxis
neurotoxicidad)

Preparación en de cloruro sódico al 0,9% y en un volumen de 5,33
mL/kg de peso del paciente.

Administración vía IV en perfusión de 2 horas.

En el caso de usar busulfán oral la dosis será de 1 mg/kg/6 horas
administrado por vía oral.

ETOPÓSIDO

Dosis 20 mg/kg/día IV los días -4 y -3.

Por razones de estabilidad del fármaco cada dosis de 20 mg/kg se
repartirá en 3 dosis de 7 mg/kg, 7 mg/kg y 6 mg/kg,
respectivamente, que serán preparadas en 1000 mL de cloruro
sódico al 0,9%.

Cada una de las tres dosis de 7 mg/kg, 7 mg/kg y 6 mg/kg,
respectivamente, que componen la dosis total diaria de 20 mg/kg
serán administradas vía IV en perfusión de 2 horas de forma
seguida una tras otra.

CITARABINA

Dosis 3 g/m2/12 horas IV los días -3 y -2 (consultar profilaxis de la
conjuntivitis por Ara-C)


Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%.

Administración vía IV en perfusión de 3 horas.
G-CSF
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
Dosis 10 μg/kg/día SC los días -9 a -2.
Antes de iniciar un ciclo de consolidación es necesaria una recuperación del recuento
de sangre periférica, definido aquí como un recuento absoluto de neutrófilos [RAN]
1,0 x109/L y de plaquetas 50 x 109/L sin necesidad de transfusión. El Ciclo 1 de
consolidación no debe empezar hasta después del Día 28 de la inducción y no más
tarde del día 85 de dicho ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de
las condiciones del paciente y recuperación de la toxicidad. El Ciclo 2 de consolidación
no debe empezar hasta después del Día 28 del Ciclo 1 de consolidación y no más
tarde del día 85 de dicho ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de
las condiciones del paciente y recuperación de la toxicidad. El TPH autólogo no debe
empezar hasta después del Día 28 del Ciclo 2 de consolidación y no más tarde del día
85 de dicho ciclo, debiendo realizarse lo antes posible en función de las condiciones
del paciente y recuperación de la toxicidad. Si no ha sido posible recolectar células
progenitoras hematopoyéticas se sustituirá el TPH autólogo por un tercer ciclo de
consolidación exactamente igual a los Ciclos 1 y 2 y con los mismos criterios de inicio
y reducción de dosis, siempre y cuando el estado clínico del paciente lo permita.
Previo al inicio de cualquier ciclo adicional de tratamiento se realizará una valoración
de toxicidad completa que incorpore las modificaciones de dosis necesarias (ver
apartado de modificación de dosis).
10.2 Tratamiento postremisión del grupo de riesgo intermedio
El tratamiento postremisión de los pacientes de riesgo intermedio depende de la
disponibilidad de un donante familiar HLA-idéntico. Si se dispone de un donante de
estas características se recomienda proceder a TPH alogénico de familiar HLA
idéntico que se realizará tras recibir el Ciclo 1 de consolidación como se describe más
abajo. No obstante queda abierta la posibilidad de realizar un trasplante autólogo de
acuerdo a la política de cada centro. En esta última situación, así como en el caso de
pacientes de riesgo intermedio que no dispongan de donante familiar HLA-idéntico, el
tratamiento postremisión consiste en dos ciclos de consolidación seguido de trasplante
autólogo con acondicionamiento BEA. En caso de no haber sido posible la recolección
de progenitores hematopoyéticos se sustituirá el trasplante autólogo por un tercer ciclo
de citarabina a dosis altas, siempre y cuando la situación clínica del paciente lo
permita.
1. CICLO 1 DE CONSOLIDACIÓN CON IDARUBICINA Y CITARABINA

IDARRUBICINA
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

Dosis 12 mg/m2/día IV los días 1 a 3

Preparación en 50 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración vía IV en bolo de 10 minutos
CITARABINA

Dosis 200 mg/ m2/día IV en perfusión continua los días 1 a 7

Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración IV en infusión continua de 24 horas
2. CICLO 2 DE CONSOLIDACIÓN CON CITARABINA A DOSIS ALTAS

CITARABINA

Dosis 3 g/m2/12 horas IV los días 1, 3 y 5 (consultar profilaxis de la
conjuntivitis por Ara-C)

Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración vía IV en perfusión de 3 horas
3. TRASPLANTE AUTÓLOGO CON ACONDICIONAMIENTO BEA

BUSULFAN

Dosis 0,8 mg/kg/6 horas IV los días -8 a -5 (consultar profilaxis
neurotoxicidad)

Preparación en de cloruro sódico al 0,9% y en un volumen de 5,33
mL/kg de peso del paciente.

Administración vía IV en perfusión de 2 horas.

En el caso de usar busulfán oral la dosis será de 1 mg/kg/6 horas
administrado por vía oral.

ETOPÓSIDO

Dosis 20 mg/kg/día IV los días -4 y -3.

Por razones de estabilidad del fármaco cada dosis de 20 mg/kg se
repartirá en 3 dosis de 7 mg/kg, 7 mg/kg y 6 mg/kg,
respectivamente, que serán preparadas en 1000 mL de cloruro
sódico al 0,9%.
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
Cada una de las tres dosis de 7 mg/kg, 7 mg/kg y 6 mg/kg,
respectivamente, que componen la dosis total diaria de 20 mg/kg
serán administradas vía IV en perfusión de 2 horas de forma
seguida una tras otra.

CITARABINA

Dosis 3 g/m2/12 horas IV los días -3 y -2 (consultar profilaxis de la
conjuntivitis por Ara-C)


Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%.

Administración vía IV en perfusión de 3 horas.
G-CSF

Dosis 10 μg/kg/día SC los días -9 a -2.
Antes de iniciar un ciclo de consolidación es necesaria una recuperación del recuento
de sangre periférica, definido aquí como un recuento absoluto de neutrófilos [RAN]
1,0 x109/L y de plaquetas 50 x 109/L sin necesidad de transfusión. El Ciclo 1 de
consolidación no debe empezar hasta después del Día 28 de la inducción y no más
tarde del día 85 de dicho ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de
las condiciones del paciente y recuperación de la toxicidad. Se debe realizar un control
analítico con hemograma, hemostasia y bioquímica completa (incluyendo calcio,
fósforo, función hepática y renal, entre otros) antes de cada ciclo de consolidación,
además de aquellas pruebas complementarias que pudieran estar indicadas según la
situación clínica del paciente.
En el caso de pacientes en los que se vaya a realizar TPH alogénico éste no deberá
comenzar hasta haberse cumplido el día 28 del Ciclo de consolidación 2 y no más
tarde del día 85 de dicho ciclo, debiendo realizarse lo antes posible en función de las
condiciones del paciente y recuperación de la toxicidad. El procedimiento de TPH
alogénico se realizará según los estándares de cada centro.
Los pacientes que no disponen de donante familiar HLA idéntico o no son candidatos a
TPH por contraindicaciones al mismo seguirán tratamiento con quimioterapia y TPH
autólogo tal y como se describe antes. El Ciclo 2 de consolidación no debe empezar
hasta después del Día 28 del Ciclo 1 de consolidación y no más tarde del día 85 de
dicho ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de las condiciones del
paciente y recuperación de la toxicidad. El TPH autólogo no debe empezar hasta
después del Día 28 del Ciclo 2 de consolidación y no más tarde del día 85 de dicho
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ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de las condiciones del
paciente y recuperación de la toxicidad. Si no ha sido posible recolectar células
progenitoras hematopoyéticas se sustituirá el TPH autólogo por un tercer ciclo de
consolidación exactamente igual a la del Ciclo 2 y con los mismos criterios de inicio y
reducción de dosis, siempre y cuando el estado clínico del paciente lo permita. Previo
al inicio de cualquier ciclo adicional de tratamiento se realizará una valoración de
toxicidad completa que incorpore las modificaciones de dosis necesarias (ver apartado
de modificación de dosis).
10.3 Tratamiento del grupo de alto riesgo
El tratamiento postremisión de los pacientes de alto de riesgo incluye como primera
opción el TPH alogénico, ya sea de donante familiar HLA idéntico o de donante
alternativo (incluyendo TSCU), siempre que se disponga de donante y no exista
contraindicación para este procedimiento. Si se dispone de donante y no existe
contraindicación, el trasplante se realizará tras recibir el Ciclo 1 de consolidación como
se describe más abajo. En el caso de pacientes de alto riesgo que no dispongan de
donante o en los que exista contraindicación para el TPH alogénico, el tratamiento
postremisión consiste en dos ciclos de consolidación seguido de trasplante autólogo
con acondicionamiento BEA. En caso de no haber sido posible la recolección de
progenitores hematopoyéticos se sustituirá el trasplante autólogo por un tercer ciclo de
citarabina a dosis altas, siempre y cuando la situación clínica del paciente lo permita.
1. CICLO 1 DE CONSOLIDACIÓN CON IDARUBICINA Y CITARABINA


IDARRUBICINA

Dosis 12 mg/m2/día IV los días 1 a 3

Preparación en 50 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración vía IV en bolo de 10 minutos
CITARABINA

Dosis 200 mg/m2/día IV en perfusión continua los días 1 a 7

Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración IV en infusión continua de 24 horas
2. CICLO 2 DE CONSOLIDACIÓN CON CITARABINA A DOSIS ALTAS

CITARABINA
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
Dosis 3 g/m2/12 horas IV los días 1, 3 y 5 (consultar profilaxis de la
conjuntivitis por Ara-C)

Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%

Administración vía IV en perfusión de 3 horas
3. TRASPLANTE AUTÓLOGO CON ACONDICIONAMIENTO BEA

BUSULFAN

Dosis 0,8 mg/kg/6 horas IV los días -8 a -5 (consultar profilaxis
neurotoxicidad)

Preparación en de cloruro sódico al 0,9% y en un volumen de 5,33
mL/kg de peso del paciente.

Administración vía IV en perfusión de 2 horas.

En el caso de usar busulfán oral la dosis será de 1 mg/kg/6 horas
administrado por vía oral.

ETOPÓSIDO

Dosis 20 mg/kg/día IV los días -4 y -3.

Por razones de estabilidad del fármaco cada dosis de 20 mg/kg se
repartirá en 3 dosis de 7 mg/kg, 7 mg/kg y 6 mg/kg,
respectivamente, que serán preparadas en 1000 mL de cloruro
sódico al 0,9%.

Cada una de las tres dosis de 7 mg/kg, 7 mg/kg y 6 mg/kg,
respectivamente, que componen la dosis total diaria de 20 mg/kg
serán administradas vía IV en perfusión de 2 horas de forma
seguida una tras otra.

CITARABINA

Dosis 3 g/m2/12 horas IV los días -3 y -2 (consultar profilaxis de la
conjuntivitis por Ara-C)


Preparación en 500 mL de cloruro sódico al 0,9%.

Administración vía IV en perfusión de 3 horas.
G-CSF

Dosis 10 μg/kg/día SC los días -9 a -2.
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Antes de iniciar un ciclo de consolidación es necesaria una recuperación del recuento
de sangre periférica, definido aquí como un recuento absoluto de neutrófilos [RAN]
1,0 x109/L y de plaquetas 50 x 109/L sin necesidad de transfusión. El Ciclo 1 de
consolidación no debe empezar hasta después del Día 28 de la inducción y no más
tarde del día 85 de dicho ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de
las condiciones del paciente y recuperación de la toxicidad. Se debe realizar un control
analítico con hemograma, hemostasia y bioquímica completa (incluyendo calcio,
fósforo, función hepática y renal, entre otros) antes de cada ciclo de consolidación,
además de aquellas pruebas complementarias que pudieran estar indicadas según la
situación clínica del paciente.
En el caso de pacientes en los que se vaya a realizar TPH alogénico éste no deberá
comenzar hasta haberse cumplido el día 28 del Ciclo de consolidación 2 y no más
tarde del día 85 de dicho ciclo debiendo realizarse lo antes posible en función de las
condiciones del paciente y recuperación de la toxicidad. Si no se dispusiese de
donante se continuará con los ciclos de consolidación sucesivos hasta que éste
aparezca, e incluso el TPH autólogo si llegara el momento, tal y como se describe más
arriba. El procedimiento de TPH alogénico se realizará según los estándares de cada
centro.
Los pacientes que no disponen de donante o no son candidatos a TPH por
contraindicaciones al mismo seguirán tratamiento con quimioterapia y TPH autólogo tal
y como se describe antes. El Ciclo 2 de consolidación no debe empezar hasta
después del Día 28 del Ciclo 1 de consolidación y no más tarde del día 85 de dicho
ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de las condiciones del
paciente y recuperación de la toxicidad. El TPH autólogo no debe empezar hasta
después del Día 28 del Ciclo 2 de consolidación y no más tarde del día 85 de dicho
ciclo, debiendo administrarse lo antes posible en función de las condiciones del
paciente y recuperación de la toxicidad. Si no ha sido posible recolectar células
progenitoras hematopoyéticas se sustituirá el TPH autólogo por un tercer ciclo de
consolidación exactamente igual a la del Ciclo 2 y con los mismos criterios de inicio y
reducción de dosis, siempre y cuando el estado clínico del paciente lo permita. Previo
al inicio de cualquier ciclo adicional de tratamiento se realizará una valoración de
toxicidad completa que incorpore las modificaciones de dosis necesarias (ver apartado
de modificación de dosis).
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11)
MOVILIZACIÓN Y RECOLECCIÓN DE CPSP
AUTÓLOGAS
La movilización y recolección de progenitores hematopoyéticos se llevará a cabo bien
aprovechando el Ciclo 1 de consolidación o tras este mediante movilización estándar
con G-CSF. Si tras dicho ciclo no se hubiera conseguido iniciar la recolección o no se
hubiera obtenido un número de células CD34+ adecuado, se repetiría la movilización y
recolección tras el Ciclo 2 de consolidación, bien aprovechando el esquema de
quimioterapia o con G-CSF tras la recuperación del mismo.
Con independencia de que la recolección de CPSP se realice tras el Ciclo 1 o 2 de
consolidación, la estrategia a seguir será la misma. Inicialmente se aprovechará la
quimioterapia de consolidación, acompañada de factores de crecimiento, para
movilizar CPSP. Si los resultados de la movilización no son óptimos con esta
estrategia se intentará una segunda movilización entre 10 y 14 días más tarde
mediante el uso de factores de crecimiento tal y como se describe más abajo.
Si tras los dos primeros ciclos de consolidación (Ciclo 1 y Ciclo 2) no se ha conseguido
recolectar CPSP queda a criterio de cada centro la posibilidad de intentar recolectar
progenitores hematopoyéticos de médula ósea.
11.1 Movilización de CPSP con quimioterapia y G-CSF
En este caso se aprovechará la recuperación hematopoyética que tiene lugar tras la
administración de la quimioterapia para intentar recolectar CPSP. Desde el día 7
postquimioterapia se administrará al paciente G-CSF a la dosis de 5 μg/kg/día por vía
subcutánea. Tras el nadir de PMN y cuando la cifra de neutrófilos en sangre periférica
pase por encima de 1 x 10 9/L se comenzará la monitorización de células CD34+ en
sangre periférica al menos tres veces por semana (por ejemplo L-X-V). Las
recolecciones se iniciarán cuando la cifra de células CD34+ en sangre sea igual o
mayor de 10/μL.
11.2 Movilización de CPSP con G-CSF
En los pacientes en los que no haya sido posible la recolección de CPSP tras
movilización con la quimioterapia del propio ciclo de tratamiento y G-CSF a dosis de 5
μg/kg/día se procederá a movilización con G-CSF tras dejar descansar 10-14 días
después de la última dosis de G-CSF de la movilización anterior. Se administrará al
paciente G-CSF a dosis de 5 μg/kg/12 horas durante 4 días. En el día 5 de la
movilización se iniciarán las recolecciones, quedando a criterio de cada centro el
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umbral mínimo de células CD34+ circulantes requerido para el inicio de las aféresis. Si
dicho umbral no se ha alcanzado en el día 5 de la movilización se mantendrá el G-CSF
durante dos días más reevaluando el inicio de las aféresis en el día 7 de la
movilización. Si en este momento no se ha alcanzado el umbral mínimo para el inicio
de las aféresis se suspenderá la administración de G-CSF por fracaso de la
movilización. Una vez comenzadas las aféresis el G-CSF se mantendrá hasta que
estas acaben. La cifra mínima de células recolectadas será de 2 x 106 células CD34+
por kilogramo de peso del receptor siempre que sea posible. No obstante queda a
decisión de cada centro el proceder al trasplante con una cifra menor de células
CD34+, que en ningún caso deberá ser inferior a 1 x 10 6 células CD34+ por kilogramo
de peso del receptor.
12)
MODIFICACIÓN DE DOSIS DE ARA-C EN
ESQUEMAS DE DOSIS ALTAS
Se reducirá una dosis de Ara-C de los ciclos a altas dosis si:

La recuperación hematopoyética en el ciclo anterior ha sido mayor a 28 días.

Antecedente en los ciclos anteriores de erupción maculopapular confluente o
descamación inducida por el fármaco.

Fotofobia o conjuntivitis por Ara-C que no se resuelva en 24 horas con
corticoides.

Más de cuatro episodios de diarrea acuosa por día.

Incremento de 4 veces el valor previo normal en aminotransferasas o fosfatasa
alcalina en alguno de los ciclos.

Se
Bilirrubina total mayor de 3 mg/dL en alguno de los ciclos.
suspenderá
definitivamente
el
Ara-C
a
altas
dosis
(incluido
el
del
acondicionamiento BEA) siempre que haya existido ataxia cerebelosa grave, confusión
u otra sintomatología de sistema nervioso central que no tenga otra explicación clara.
13)
CONTROL ANALÍTICO Y TRATAMIENTO DE
SOPORTE
13.1 Controles analíticos
Durante el tratamiento con quimioterapia y en los periodos comprendidos entre cada
ciclo los pacientes deben llevar un control analítico adecuado, según criterio o
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protocolo de cada centro. Este control debe incluir como mínimo tres determinaciones
analíticas a la semana con hemograma y bioquímica que incluya, además de la
determinación básica con iones, función hepática y renal durante el periodo
comprendido entre el inicio de la quimioterapia y la recuperación hematopoyética.
Además se realizará como mínimo un control de hemostasia semanal. Estas
determinaciones mínimas se adaptarán a la situación clínica del paciente.
En los periodos comprendidos entre la recuperación hematopoyética y el siguiente
ciclo de quimioterapia se realizará control analítico con hemograma y bioquímica que
incluya, además de la determinación básica con iones, función hepática y renal,
coincidiendo con cada visita a consultas. Estas determinaciones mínimas se adaptarán
a la situación clínica del paciente.
En el caso de trasplante autólogo o alogénico se seguirán los procedimientos de
evaluación inicial y seguimiento post-trasplante propios de cada centro.
13.2 Estudios de médula ósea tras la remisión
En los siguientes momentos del tratamiento y seguimiento del paciente tras haber
alcanzado remisión se realizará un aspirado de médula ósea de control:

Previo al trasplante o al tercer ciclo de consolidación si éste si no
hubiese sido posible.

A los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses tras finalizar el tratamiento, entendiendo
la fecha de finalización del mismo como la de recuperación de la
neutropenia tras el último ciclo de tratamiento (incluido TPH).
13.3 Tratamiento de soporte
El manejo de la fiebre neutropénica, la política transfusional, la profilaxis del síndrome
de lisis tumoral, el uso de factores de crecimiento y otros apartados de la terapia de
soporte quedan a criterio de cada centro según la política interna vigente.
En los ciclos con ARA-C a altas dosis se administrará profilaxis de la conjuntivitis con
colirio ocular de dexametasona.
En el acondicionamiento BEA de realizará profilaxis de la neurotoxicidad por busulfán
con alguna terapia anticonvulsivante que incluya benzodiacepinas o fenitoína según la
política del centro.
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14)
CONSIDERACIONES ÉTICAS
Se trata de unas guías terapéuticas para el tratamiento de la LMA consensuadas por
el Grupo Cooperativo PETHEMA. Cada Institución es libre de aplicar estas guías
terapéuticas y convertirlas en su práctica clínica habitual.
15)
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APÉNDICE A. CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA
SEGÚN LA OMS
Leucemia mieloblástica aguda con anomalías genéticas recurrentes
Leucemia mieloblástica aguda con t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO)
Leucemia mieloblástica aguda con eosinófilos anormales en médula ósea e
inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), (CBF/MYH11)
Leucemia aguda promielocítica con t(15;17)(q22;q12), (PML/RAR) y
variantes
Leucemia mieloblástica aguda con anomalías 11q23 (MLL)
Leucemia mieloblástica aguda con displasia multilinaje
Tras SMD o SMD/MPD (síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo)
Sin antecedentes de SMD o SMD/MPD, pero con displasia como mínimo en
un 50% de las células en 2 o más líneas celulares mieloblásticas
Leucemia mieloblástica aguda y síndrome mielodisplásico asociado al
tratamiento
Relacionado con un agente alquilante o con radiación
Relacionado con inhibidores de la Topoisomerasa II (algunos pueden ser
linfoides)
Otros
Leucemia mieloblástica aguda sin otra clasificación
Clasificadas como:
Leucemia mieloblástica aguda mínimamente diferenciada
Leucemia mieloblástica aguda sin maduración
Leucemia mieloblástica aguda con maduración
Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monoblástica aguda / Leucemia monocítica aguda
Leucemia eritroide aguda (eritroide/mieloide y eritroleucemia pura)
Leucemia megacarioblástica aguda
Leucemia basófila aguda
Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide
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