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Sociedad Venezolana
de Mastología
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María Cristina Angelino de Blanco, Mariella Bajares de Lilue y
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CONSENSO VENEZOLANO DE MENOPAUSIA
ACTUALIZACIÓN 2008
EDITORAS
Dra. María Cristina Angelino de Blanco
Dra. Mariella Bajares de Lilue
Dra. Rita Pizzi La Veglia
Sociedad Venezolana
de Mastología
1
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
CONSENSO VENEZOLANO DE MENOPAUSIA. ACTUALIZACIÓN 2008
EDITORAS
Dra. María Cristina Angelino de Blanco
Dra. Mariella Bajares de Lilue
Dra. Rita Pizzi La Veglia
Versión impresa
Depósito Legal lf6342008610265
ISBN 980-6905-42-9
Versión electrónica
Depósito Legal lf6342008610266
ISBN 980-6905-43-6
Editorial ATEPROCA C.A., Caracas, Telef. (212) 793.5103, Fax: (212) 781.1737
e-mail: ateproca@cantv.net • www.ateproca.com
Impreso en Caracas, Venezuela
3000 ejemplares, febrero 2008
2000 CD, febrero 2008
2
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
CONSENSO VENEZOLANO DE MENOPAUSIA
ACTUALIZACIÓN 2008
EDITORAS
Dra. María Cristina Angelino de Blanco
Dra. Mariella Bajares de Lilue
Dra. Rita Pizzi La Veglia
Grupo 1: Atención de la mujer
Dra. Marisol Fernández
Dr. Rafael Molina Vílchez
Dra. Lía Muñoz
Dra. Mariella Lilue de Sáez
Grupo 2: Cardiovascular y metabólico
Dr. Franklin Ablan Candia
Dra. Elsy Velázquez Maldonado
Dra. María Luisa Francis
Grupo 3: Patología mamaria
Dr. Gerardo Hernández
Dr. Alexander Mendoza
Dr. Ricardo Paredes
Grupo 4: Oncología general
Dr. Ricardo Blanch
Dr. Francisco Yaremenko
Dr. Jorge Sánchez
Grupo 5: Metabolismo óseo y osteoporosis
Dr. Jorge Cedeño
Dr. Gregorio Riera
Dr. Armando Pérez Monteverde
Dra. María Fernanda Tamayo
Grupo 6: Sistema nervioso central, sexualidad y calidad de vida
Dra. Guadalupe Stanbury
MCs. Isbelia Segnini
Dra. Laura Pérez
SOCIEDADES PARTICIPANTES:
SOCIEDAD DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA DE VENEZUELA
SOCIEDAD VENEZOLANA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
SOCIEDAD VENEZOLANA DE MENOPAUSIA Y OSTEOPOROSIS
SOCIEDAD VENEZOLANA DE MASTOLOGÍA
3
CONSENSO VENEZOLANO DE MENOPAUSIA
ACTUALIZACIÓN 2008
EDITORAS
Dra. María Cristina Angelino de Blanco
Dra. Mariella Bajares de Lilue
Dra. Rita Pizzi La Veglia
EDITORAS
Dra. María Cristina Angelino de Blanco
Médico Internista. Endocrinóloga.
Profesora en la categoría de Titular de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela (UCV).
Jefe del Servicio de Endocrinología del Hospital Universitario de Caracas (HUC).
Directora del Postgrado de Endocrinología y del Curso de Endocrinología Ginecológica HUC-UCV.
Dra. Mariella Bajares de Lilue
Médico Especialista en Ginecología.
Profesora de Ginecología en la categoría de Titular, Facultad de Medicina de la UCV. Coordinadora del Curso Universitario
de Endocrinología Ginecológica, HUC.
Dra. Rita Pizzi La Veglia
Médico Especialista en Gineco-Obstetricia.
Adjunto docente del Servicio de Endocrinología, HUC.
Coordinadora del Curso Universitario de Endocrinología Ginecológica, HUC.
PARTICIPANTES
Dr. Franklin Ablan Candia
Endocrinólogo.
Profesor del Curso de Endocrinología y Metabolismo. Servicio de Endocrinología, Hospital Vargas de Caracas.
Presidente de la Sociedad Venezolana de Endocrinología y Metabolismo (2004-2006; 2006-2008).
Dr. Ricardo Blanch Cabrera
Médico Especialista en Cirugía General y Ginecología.
Profesor de Ginecología en la categoría de Asociado, Facultad de Medicina de la UCV.
Jefe de la Cátedra de Ginecología del HUC, UCV.
5
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
Dr. Jorge Cedeño
Médico Especialista en Endocrinología.
Investigador Asociado al Centro de Investigaciones UNILIME Estado Carabobo.
Coordinador de la Sección de Densimetría, Sociedad Venezolana de Menopausia y Osteoporosis (SOVEMO).
Dra. Marisol Fernández
Especialista en Ginecología-Obstetricia. Doctora en Ciencias Médicas. Profesora Asociado del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Universidad del Zulia. Maracaibo, Estado Zulia.
Dra. María Luisa Francis
Médico Especialista en Endocrinología.
Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología del HUC.
Dr. Gerardo Hernández Muñoz
Cirujano Oncólogo Mastólogo.
Unidad de Mastología del Centro Clínico de Maternidad Leopoldo Aguerrevere, Caracas.
Dra. Mariella Lilue de Sáez
Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia.
Curso Universitario de Endocrinología Ginecológica, HUC.
Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología del HUC.
Dr. Alexander Mendoza
Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia.
Curso de Ampliación en Patología Mamaria, HUC.
Curso Universitario de Endocrinología Ginecológica, HUC.
Dr. Rafael Molina Vílchez
Gineco-Obstetra.
Especialista en Gineco-Obstetricia del Hospital Manuel Noriega Trigo, San Francisco y Policlínica San Luis, Maracaibo,
Estado Zulia.
Ex Presidente de La Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Venezuela.
Dra. Lía Muñoz
Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia.
Unidad de Ginecología y Obstetricia de la Clínica Briceño Rossi, Caracas.
Dr. Ricardo Paredes Hanny
Cirujano Oncólogo Mastólogo.
Unidad de Mastología del Centro Clínico de Maternidad Leopoldo Aguerrevere, Caracas.
Dr. Armando Pérez Monteverde
Médico Internista - Endocrinólogo - FACP.
Jefe del Servicio de Endocrinología del Centro Médico Docente La Trinidad, Caracas.
Ex Presidente de SOVEMO.
6
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
Dra. Laura Pérez
Médico especialista en Ginecología y Obstetricia.
Curso Universitario de Endocrinología Ginecológica, HUC.
Dr. Gregorio Riera
Médico especialista en Medicina Interna y Nefrología.
Profesor en la categoría de Titular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carabobo.
Director del Centro de Investigaciones UNILIME, Estado Carabobo.
Ex presidente de SOVEMO.
Dr. Jorge Sánchez Lander
Cirujano Oncólogo.
Adjunto y coordinador Docente del Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto Oncológico "Luis Razetti".
Cirujano de la Clínica Santa Sofía, Caracas.
MCs. Isbelia Segnini
Licenciada en Psicología.
Postgrado en Psicología Clínica.
Master of Science. Colorado State University. USA.
Dra. Guadalupe Stanbury
Médico especialista en Ginecología y Obstetricia
Miembro de la Junta Directiva de SOVEMO.
Directora del Centro de Estudios de Menopausia y Osteoporosis, Valencia, Estado Carabobo.
Dra. María Fernanda Tamayo
Médico especialista en Ginecología y Obstetricia.
Curso Universitario de Endocrinología Ginecológica, HUC.
Dra. Elsy Velázquez Maldonado
Endocrinóloga.
Doctora en Ciencias Médicas.
Profesora en la categoría de Titular de la Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Mérida, Estado Mérida.
Dr. Francisco Yaremenko
Médico especialista en Ginecología y Obstetricia.
Curso Universitario de Endocrinología Ginecológica, HUC
Director Médico Profértil; Unidad de Reproducción Asistida.
7
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R, editoras.
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008.
Caracas: Editorial Ateproca;2008. p.1-12.
CONTENIDO
Participantes
5
Capítulo 1
ATENCIÓN DE LA MUJER
Dra. Marisol Fernández, Dr. Rafael Molina Vílchez, Dra. Lía Muñoz, Dra. Mariella
Lilue de Sáez
11
Capítulo 2
CARDIOVASCULAR Y METABÓLICO
Dr. Franklin Ablan Candia, Dra. Elsy Velázquez Maldonado, Dra. María Luisa Francis
23
Capítulo 3 PATOLOGÍA MAMARIA
Dr. Gerardo Hernández Muñoz, Dr. Ricardo Paredes, Dr. Alexander Mendoza
30
Capítulo 4
ONCOLOGÍA GENERAL
Dr. Ricardo Blanch, Dr. Jorge Sánchez Lander, Dr. Francisco Yaremenko
35
Capítulo 5 METABOLISMO ÓSEO Y OSTEOPOROSIS
Dr. Jorge Cedeño, Dr. Armando Pérez Monteverde. Dr. Gregorio Riera, Dra. María
Fernanda Tamayo
41
Capítulo 6
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, SEXUALIDAD Y CALIDAD DE VIDA
Dra. Guadalupe Stanbury, MCs. Isbelia Segnini, Dra. Laura Pérez
53
9
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi
R, editoras.
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008.
Caracas: Editorial Ateproca;2008. p.11-22.
Atención de la mujer
Capítulo
1
ATENCIÓN DE LA MUJER
Dra. Marisol Fernández
Dr. Rafael Molina Vílchez
Dra. Lía Muñoz
Dra. Mariella Lilue de Sáez
CONTENIDO
I. Aspectos epidemiológicos
II. Definición de términos
III. Manifestaciones clínicas
IV. Evaluación inicial de la paciente
A. Historia clínica
B. Historia ginecológica
C. Hábitos psicobiológicos
D. Examen físico integral
E. Exámenes complementarios
F. Criterios de seguimiento
V. Pautas para el tratamiento
1. Indicaciones
2. Vías de administración
3. Contraindicaciones
4. Uso bajo estricta vigilancia médica
5. Terminología de la terapéutica
6. Estrógenos y progestágenos
7. Otros medicamentos
8. Dosis y tendencias actuales
9. Cambios de estilo de vida
10. Consideraciones sobre contracepción en la
perimenopausia
Fernández M, Molina Vílchez R, Muñoz L, Lilue de Sáez M
I. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
La edad promedio de la menopausia varía entre
47-52 años. En Venezuela se ha calculado en 48,7 ±
4,6 años para el cese espontáneo de la menstruación,
y de 43 ± 3,2 años para la menopausia quirúrgica.
Según datos del INE (Instituto Nacional de Estadística), en nuestro país, la esperanza de vida
para el año 2005 fue de 73,18 años, de manera que
buena parte de la vida transcurre después de cesar
la función menstrual.
De hecho, para el año 2007, de una población
femenina de 13 690 447, se calcula que 2 304 394
tienen 50 y más años, cifras que para 2015, se
proyectan en 15 493 362 con 2 409 636 mujeres de
50 y más años. Entonces para 2015, una de cada
6 mujeres será peri o posmenopáusica.
La menopausia es un proceso natural que marca
una etapa de la vida de la mujer, como parte del
envejecimiento. Un grupo de mujeres menopáusicas se presentan sin ningún síntoma, mientras
que otras tienen síntomas moderados a severos y
discapacitantes. Es por ello, que se ha propuesto
el uso de tratamientos, hormonales o no, para las
molestias climatéricas o para la probable prevención
de algunas enfermedades crónicas. El climaterio es
tiempo propicio para la consulta médica, el tamizaje
diagnóstico de cierto tipo de enfermedades y la reorientación del estilo de vida. La manera de evaluar
la condición clínica de las consultantes, así como la
validez de ciertas modalidades terapéuticas, ha ido
11
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
cambiando; sobre todo por el impacto que sobre los
médicos, como sobre sus pacientes, han tenido los
resultados de algunos estudios clínico-epidemiológicos. Por eso, es necesario revisar los problemas que
plantea la mujer climatérica, y el estado actual del
conocimiento de los diferentes recursos profilácticos
y terapéuticos disponibles.
II. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS
Menopausia: cese permanente de la menstruación que ocurre debido a la pérdida de la función
ovárica folicular. Su diagnóstico es retrospectivo
después de 12 meses consecutivos de amenorrea
secundaria. Puede ser natural o inducida (radioterapia, quimioterapia, cirugía).
Climaterio: período de transición que va desde
la etapa reproductiva a la no reproductiva en la vida
de una mujer, en el cual se observa una serie de
signos y síntomas de duración e intensidad variables.
Incluye la peri y la posmenopausia. Es un término
antiguo, más general, poco preciso, por lo que se
sugiere limitar su uso.
Transición menopáusica: período variable que
va de 2 a 8 años previos a la menopausia (edad media
calculada entre 45,5 y 47,5 años) y duración media
de 4 años, caracterizado clínicamente por irregularidad menstrual que termina con el último sangrado, y
bioquímicamente se manifiesta por una caída de los
niveles de inhibina-B y el consecuente aumento de la
hormona folículo estimulante (FSH). Algunos autores
lo definen como transición perimenopáusica.
Perimenopausia: se refiere al período de la
transición menopáusica y al año posterior a la última
menstruación.
Premenopausia: período anterior a la última
menstruación.
Posmenopausia: período que sigue a la última
menstruación. Se ha clasificado como temprana (los
primeros 4 años) y tardía.
Menopausia prematura: se define como la
menopausia que ocurre en mujeres menores de 40
años.
Ventana terapéutica: lapso que se extiende
desde la transición menopáusica hasta alrededor
de los 59 años, en el cual, de acuerdo a estudios de
12
ciencias básicas, y a las más recientes interpretaciones de los estudios epidemiológicos, se presentan condiciones de susceptibilidad para responder
positivamente a la terapia estrogénica.
III. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Este período de la vida se caracteriza por la presencia de un conjunto de síntomas que comienzan
en una etapa temprana con irregularidad menstrual,
luego síntomas vasomotores (oleadas de calor y sudoración nocturna), cambios del humor y del sueño.
En una etapa intermedia se presenta resequedad
vaginal, dispareunia, disfunción sexual e incontinencia
urinaria y por último, en etapa tardía se presentan
enfermedades degenerativas. Todo esto conlleva a
una disminución de la calidad de vida.
Los síntomas pueden variar de una mujer a otra,
se presentan algunas asintomáticas mientras que
en otras hay variación en la intensidad, combinación
y duración, que llevan en algunos casos a la incapacidad.
En relación con los síntomas vasomotores, el
médico debe tener en cuenta otras causas como
son: psicosomáticas, estrés, enfermedades tiroideas,
feocromocitoma, síndrome carcinoide, leucemia y
cáncer, entre otras.
IV. EVALUACIÓN INICIAL DE LA PACIENTE
A. HISTORIA CLÍNICA
1. Antecedentes personales
Infancia y adolescencia
• Bajo peso al nacer, macrosomía fetal, obesidad
infantil y puberal, intolerancia a la glucosa, diabetes
mellitus diagnosticada, síndrome metabólico.
Adultez
• Hipertensión arterial, síndrome metabólico, dislipidemia, diabetes, obesidad, síndrome de ovario
poliquístico.
• Trombosis venosa profunda, tromboembolismo
pulmonar, insuficiencia renal, enfermedad cerebral
vascular (embólica, trombótica, hemorrágica, con
o sin secuelas); enfermedad vascular periférica,
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
síndrome varicoso severo, flebitis, hiperuricemia.
• Colagenopatías, enfermedades autoinmunes,
litiasis vesicular, hepatopatías, gastropatías,
trastornos bipolares, cognitivos, depresión, osteopenia, osteoporosis.
• Hipertensión arterial asociada al embarazo, diabetes gestacional.
• Oncológicos: cáncer de mama, ovario, colon,
endometrio y otros.
2.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antecedentes familiares
Enfermedad cardiovascular precoz.
Diabetes melliltus.
Obesidad.
Síndrome metabólico.
Enfermedad tromboembólica familiar.
Colagenopatías.
Oncológicas: ovario, mama, colon.
Enfermedad de Alzheimer.
Trastorno bipolar.
Osteoporosis.
Trastornos tiroideos.
B. HISTORIA GINECOLÓGICA
1.
•
•
•
•
•
•
2.
•
•
•
•
•
3.
•
•
•
•
Antecedentes ginecológicos
Menarquía.
Ciclo menstrual.
Infertilidad. Uso de inductores de ovulación.
Anticoncepción.
Última menstruación.
Antecedentes obstétricos
Número y resultado de gestaciones.
Fetos macrosómicos o de bajo peso.
Diabetes gestacional.
Abortos recurrentes.
Preeclampsia.
Antecedentes quirúrgicos
Histerectomía.
Ooforectomía.
Esterilización quirúrgica.
Ablación endometrial.
Fernández M, Molina Vílchez R, Muñoz L, Lilue de Sáez M
Atención de la mujer
C. HÁBITOS PSICOBIOLÓGICOS
• Tabáquicos.
• Ejercicio físico.
• Hábitos nutricionales.
• Alcohol, drogas recreacionales o ilícitas.
• Medicación.
• Sexualidad.
D. EXAMEN FÍSICO INTEGRAL
Énfasis en:
• Índice de masa corporal (IMC)
• Circunferencia abdominal.
• Presión arterial.
• Tiroides.
• Mama.
• Ginecológico.
E. EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
• Citología exo-endo cervical o vaginal.
• Ecosonograma preferiblemente transvaginal, en
fase folicular temprana o en cualquier momento
si la paciente está en amenorrea.
• Laboratorio: hematología completa, glicemia,
perfil lipídico, urea, creatinina, ácido úrico, calcio
y fósforo sérico, transaminasas, fibrinógeno y
proteínas totales y fraccionadas (deseable, no
indispensable). Uroanálisis, sangre oculta en
heces.
• Laboratorio especial: hormona tiroestimulante
(TSH) ultrasensible y anticuerpos antitiroideos microsomales (deseable mas no indispensable).
Si el IMC es mayor de 30, realizar glicemia basal
y poscarga 75 g de glucosa a las 2 horas.
FSH, estradiol en el tercer día del ciclo en pacientes
menores de 40 años, o en mayores si hay dudas
diagnósticas.
• Mamografía bilateral de alta resolución.
• Densimetría ósea central.
• Colonoscopia cada 5 años después de los 50
años de edad.
• Estudios especiales según cada paciente en
particular.
En relación con el examen ginecológico complementario:
13
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
• Colposcopia y biopsia cervical, en caso de citología
anormal.
• En caso de sangrado posmenopáusico o ecosonograma con endometrio engrosado (> 5 mm
pacientes sin terapia hormonal, > 8 mm con terapia
hormonal): biopsia endometrial, preferiblemente
guiada por histeroscopia.
F. CRITERIOS DE SEGUIMIENTO
Primer control: entre tres y seis meses si tiene
patología asociada, factores de riesgo, o bien si se
inició o cambió el esquema terapéutico.
Se debe evaluar:
• Peso.
• Presión arterial.
• Circunferencia abdominal.
• Perfil lipídico.
• Cumplimiento de tratamiento.
Control anual:
• Examen integral.
• Examen ginecológico.
• Mamografía.
• Citología exo-endo.
• Ecosonografía transvaginal.
• Densimetría ósea (de acuerdo a capítulo metabolismo óseo).
• Exámenes de laboratorio: los que se realizan en
la evaluación inicial.
V. PAUTAS PARA EL TRATAMIENTO HORMONAL
1. INDICACIONES
La terapia hormonal (TH) es el estándar de oro
en el tratamiento de los síntomas vasomotores y los
debidos a atrofia urogenital. Otros, posiblemente
relacionados con el proceso menopáusico, como
mialgias, artralgias, cambios en el humor, alteraciones
del sueño, y disfunción sexual, pudieran mejorar
con la TH.
La TH puede ser indicación de primera línea para
prevenir el deterioro en la masa y calidad del hueso
en mujeres menores de sesenta años con síntomas
vasomotores.
Existe consenso internacional en la indicación
formal de TH en las pacientes con menopausia precoz
14
o falla ovárica primaria.
Aunque las reevaluaciones recientes del estudio WHI,
vuelven a plantear el posible efecto cardioprotector
cuando la terapia se indica durante la ventana de
oportunidad, en la actualidad no es una indicación
formal en tal sentido.
2. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
ORAL
PARENTERAL:
• Transdérmica: gel, parches
• Transvaginal
• Inyectable
• Nasal
Se recomienda la ruta parenteral, en especial
transdérmica, en casos de: várices, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, litiasis vesicular, antecedentes de enfermedad tromboembólica, fumadoras,
obesidad, enfermedad de Gilbert y migraña.
Cuando la indicación de la terapia hormonal es
exclusivamente para el alivio de los síntomas vulvares
y atrofia genital, se recomienda la vía vaginal. 3. CONTRAINDICACIONES
• Tromboembolismo venoso presente o pasado. De
existir factores de riesgo, como la historia familiar
o várices, entre otros, debe considerarse el uso
de la administración no oral.
• Enfermedad arterial trombótica activa o reciente
(angina e infarto).
• Cáncer de mama. Para mejorar la atrofia genital,
pueden indicarse estrógenos locales, de baja
potencia biológica, como el estriol.
• Neoplasia estrógeno dependiente.
• Sangrado genital no diagnosticado.
• Hepatopatía activa, con daño funcional.
• Hipertensión arterial no controlada.
• �����������������������������������������������
No hay consenso en referencia a diabetes mellitus. Algunos la contraindican en enfermedad no
controlada, o de larga evolución con vasculopatía
establecida; para otros la contraindicación es
absoluta.
• Migraña con aura.
• Lupus eritematoso diseminado.
• Porfiria cutánea tarda.
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
4. USO BAJO ESTRICTA VIGILANCIA MÉDICA
• Historia familiar de cáncer de mama en primer
grado.
• Hipertensión arterial.
• Várices grado III y IV. En pacientes con várices
debe preferirse la vía transdérmica.
• Colecistopatía calculosa.
• Hipertrigliceridemia mayor de 300 mg/dL. La
contraindicación es para la vía oral, y debe prescribirse vía transdérmica o vaginal.
• Epilepsia.
• Hábito tabáquico.
• Pancreatitis crónica.
• Migraña sin aura.
5. TERMINOLOGÍA DE LA TERAPÉUTICA
• TE: terapia estrogénica.
• TEP: terapia combinada estrógeno + progestágeno.
• TH: terapia hormonal (incluye terapia estrogénica
y estrógenos + progestágeno combinados).
• TEP-CC: terapia continua combinada, de estrógeno asociado a progestágeno (administración
diaria de estrógeno y progestágeno)
• TEP-CS: terapia de estrógeno asociado a progestágeno (estrógeno diario y progestágeno
secuencial).
• Progestágeno: incluye tanto la progesterona
natural como las sintéticas (progestinas).
6. ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS
6.1. Estrógenos solos.
6.2. Progestágenos solos.
6.3. Combinados (estrógenos + progestágenos).
6.1. ESTRÓGENOS SOLOS
En nuestro país disponemos de múltiples presentaciones de estrógenos: vía oral, transdérmica, percutánea, vaginal. En otros países también se dispone
de implantes, anillos y nasal. (Ver Tabla 1.1)
6.2. PROGESTÁGENOS SOLOS
La administración de progestágenos por diversas
vías, puede ser continua o cíclica, a dosis variable
(ver Tabla 1.2).
Fernández M, Molina Vílchez R, Muñoz L, Lilue de Sáez M
Atención de la mujer
6.6 COMBINADOS ESTRÓGENO - PROGESTINAS
(Ver Tabla 1.3)
7. OTROS MEDICAMENTOS
7.1. ANDRÓGENOS
Se han usado como complemento de la terapia
hormonal, en casos de disminución de la libido y con
el objetivo de producir una sensación de bienestar
general.
Se recomienda no usar los andrógenos sin estrógenos.
En Venezuela no están aprobados estos productos para su uso en la mujer (ver Capítulo 6).
7.2. TIBOLONA
Livial®, Fomene®, Tinox®, Femsel®; (2,5 mg) uso
diario continuo. Molécula de acciones variadas según
el contexto tisular, “reguladora de la actividad estrogénica específica de tejido” (“STEAR”). Se trata de
una prodroga que, de acuerdo con la presencia de
ciertas enzimas que participan en su metabolismo,
puede ser transformada en sustancias estrogénicas,
progestágenas y androgénicas. Se emplea en la posmenopausia, como terapia
del síndrome vasomotor, y en los estados de disminución de la libido. Sus efectos biológicos hacen que
el tratamiento sea considerado como una variedad
hormonal continua combinada. Existe controversia
con respecto a sus acciones en mama y endometrio.
En la mayoría de las pacientes el endometrio,
después de 3 meses de tratamiento, se ha atrofiado;
sin embargo, se describe discreto aumento en la
incidencia de pólipos benignos y, en el Reino Unido,
el llamado “Estudio del Millón de Mujeres”, señala,
una elevación en la incidencia de adenocarcinoma
endometrial, lo que no ha sido reproducido en otras
investigaciones.
La misma contraposición de criterios existe en
cuanto a la mama: la mayoría opina que mas bien
pudiera ser una terapia protectora, mientras que en el
referido y controversial estudio británico, se encontró
un aumento de riesgo relativo para carcinoma. Es
un medicamento de uso amplio en Europa, pero aún
15
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
Tabla 1.1.
Presentaciones de estrógenos solos, vía de administración y dosis
FÁRMACOS
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
DOSIS
ESTÁNDAR
DOSIS
BAJAS
Estrógenos equinos conjugados
(EEC) Premarin®
Oral
0,625 mg
0,30 mg
Estrógenos conjugados sintéticos (ECS)
Climatrol –E®
Biostrogen®
Menostat®
Oral
0,625 mg
0,30 mg
—
—
—
Vaginal
0,625 mg/1g
de crema.
—
Valerato de estradiol
Progynova®
Oral
2 mg ND*
1 mg
17-Beta-estradiol micronizado.
Estrofem®
Oral
—
1 mg
17-Beta-estradiol transdérmico
Climaderm®
Estradot®
Femseven®
Transdérmico
50 µg-37,5 µg
25 µg
Percutánea
2,5 gel- 150 µg
1,25 gel-75 µg
Estrógenos equinos conjugados (EEC)
Premarin®
17-Beta-estradiol en gel
Estrogel®
Estriol óvulos y crema
Ovestin®
Orthogynest®
17-Beta-estradiol aerosol
Aerodiol® ND*
Vaginal
0,5 mg
3,5 mg
Nasal
300 µg
Anillo vaginal de
3 meses
100-50 µg
Estradiol implante ND*
Implante subdérmico
75-50 µg
Estradiol tableta vaginal
Vagifem® ND*
Tableta vaginal
Acetato de estradiol
Anillo vaginal ND*
FemRing®
MenoRing®
Estriol comprimido
Ovestin®
Oral
150 µg
25 µg
25 µg
2 mg
1 mg
*ND: no disponible en Venezuela.
16
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
Atención de la mujer
Tabla 1.2.
Presentaciones de progestágenos solos, vía y frecuencia de administración y dosis
FÁRMACOS
Progesterona natural micronizada
Utrogestan®
Geslutin®
Progendo®
VÍA DE
FRECUENCIA DE ADMINISTRACIÓN ADMINISTRACIÓN
DOSIS
CÍCLICA* DOSIS
CONTINUA
Oral
Vaginal
Diario
200 mg
100 mg
Didrogesterona (DG)
Duphaston®
Oral
Diario
10 mg
5 mg
Acetato de medroxiprogesterona
(AMP)
Provera®
Farlutal®
Oral
Diario
5 mg
2,5 mg
Acetato de medroxiprogesterona
depósito (AMPD)
Depoprovera®
Intramuscular
Mensual
Trimestral
-
50 mg
150 mg
Intrauterino
5 años
-
20 µg
Levonorgestrel
sistema de liberación intrauterina
Mirena®
* > 12 días.
no ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug
Administration) de Estados Unidos.
7.3. Moduladores selectivos de receptores estrogénicos (“SERM”)
7.3.1.-Tamoxifeno. Nolvadex®, Taxus®
Sustancia derivada del trifeniletileno, químicamente relacionada con el clomifeno, que ha sido muy
usada por su acción antiestrogénica como prevención
y adyuvancia en el tratamiento de cáncer de mama.
A nivel hipotalámico funciona como antiestrógeno, y
causa un síndrome vasomotor. Por el contrario, en
hueso y endometrio, actúa como estrógeno, mejora
los ciclos de remodelado óseo, pero con la posibilidad
de provocar lesiones proliferativas endometriales.
Fernández M, Molina Vílchez R, Muñoz L, Lilue de Sáez M
Actúa a través de los receptores de estrógeno y de
acuerdo con las proteínas coactivadoras o correpresoras de estos.
7.3.2. Raloxifeno. Evista®
Es un derivado de benzotiofeno. Al igual que el
tamoxifeno, es un antiestrógeno a nivel mamario,
hipotalámico (induce síndrome vasomotor) y en endometrio (no provoca proliferación). Se ha reportado
en diversos estudios un efecto protector a nivel mamario. En hueso actúa como estrógeno, por lo cual
su uso actualmente está aprobado en prevención de
osteoporosis posmenopáusica. Su efecto biológico
lo lleva a cabo a través de los receptores y sus proteínas asociadas. Al igual que los estrógenos tiene
riesgo de tromboembolismo venoso.
17
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
Tabla 1.3.
Presentaciones de estrógenos - progestinas, tipo y vía de administración y dosis
FÁRMACOS
TIPO DE
VÍA DE DOSIS
ADMINISTRACIÓN ADMINISTRACIÓN ESTÁNDAR
DOSIS
BAJA
EEC + AMP
Premelle continuo®
Premelle plus continuo®
Continuo-combinado
Oral
0,625/2,5 mg
0,625/5 mg
—
Valerato de estradiol + NETA
Cliane®
Continuo-combinado
Oral
2 mg/1 mg
—
EEC + AMP
Premelle cíclico®
Continuo-secuencial
(p 15-28)
Oral
0,625/5 mg
ESC + AMP
Climatrol®
Continuo-secuencial
(p 15-28)
Oral
0,625/2,5 mg
—
17ß-E +
Trimegestona (TMG)
Totelle® ND*
Continuo-secuencial
(p 15-28)
Oral
2 mg/0,5 mg
—
17ß-E + DG
Femoston®
Continuo-secuencial
(p 15-28)
Oral
—
1/10 mg
Valerato de estradiol + gestodeno
Avaden®
Continuo-secuencial
Oral
—
1 mg/250 µg
17-ß E+DG
Femoston Conti®
Continuo-combinado
Oral
—
17-ß estradiol + TMG
Totelle C® ND
Continuo-combinado
Oral
—
1 mg/0,25
17-ß estradiol + drospirenona
Angelic®
Continuo-combinado
Oral
—
1 mg/2 mg
Cíclico-secuencial
Oral
2 mg/1mg
—
Continuo-combinado
Transdérmico
­—
25 µg/0,125 mg
Valerato de estradiol+
Acetato de ciproterona
Climene®
17-ß E + NETA
Estragest TTS®
1/5 mg
*ND: no disponible en Venezuela.
18
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
7.4. Terapias no hormonales para alivio
de síntomas vasomotores
7.4.1. Clonidina, bromocriptina y naloxona
Estos fármacos usados por vía oral han sido
parcialmente efectivos en el alivio de los síntomas
vasomotores, sin embargo requieren de altas dosis
lo cual tiene elevadas tasas de efectos colaterales.
El Bellergal (combinación de alcaloide de belladona,
tartrato de ergotamina y fenobarbital) ha mostrado
resultados similares al placebo luego de 8 semanas
de uso.
7.4.2. Antagonistas dopaminérgicos
El veralipride tiene actividad hipotalámica y muestra moderada efectividad en síntomas vasomotores,
pero presenta muchos e intensos efectos adversos
como mastodinia y galactorrea. No está disponible
en Venezuela.
7.4.3. Vitamina E
Con una dosis de 800 UI/día, se obtiene una
respuesta igual a la del placebo.
7.4.4. Inhibidores de la recaptación de serotonina
(ISSR)
La fluoxetina a 20 mg/día reduce hasta un 50 %
los síntomas, la paroxetina a 20 mg/día los disminuye hasta en un 62 %. Otros inhibidores mixtos de
recaptación (serotonina/norepinefrina) como la venlafaxina (Effexor XR®) a dosis de 75 mg/día mejoran
los síntomas vasomotores en 61 %; esta última ha
sido estudiada en pacientes con cáncer de mama,
y su eficacia se ha demostrado tanto en las mujeres
tratadas como las no tratadas con tamoxifeno.
7.4.5. Gabapentina (Neurontin®)
Es un medicamento anticonvulsivante, análogo
al ácido gama-aminobutírico, coadyudante en el
tratamiento del dolor neuropático, migraña, temblores,
y desorden de pánico; la dosis empleada de 900 mg
diarios, es la que presenta una mejoría de la sintomatología hasta de un 45 %, lo cual no se observa
cuando la dosis es de 300 mg/día. Su potencia es
considerada menor que la de los ISSR.
7.4.6. Fitoestrógenos
Algunos autores los clasifican dentro de las
terapias no hormonales, aunque son estrógenos de
origen vegetal con muy poca potencia biológica en
Fernández M, Molina Vílchez R, Muñoz L, Lilue de Sáez M
Atención de la mujer
comparación con el estradiol. Son compuestos no
esteroideos cuya molécula tiene parcialmente similitud con la del estradiol. Las isoflavonas, lignanos,
y los coumestanos pertenecen a este grupo. En un
metaanálisis se encontró que las isoflavonas de trébol
rojo (“Red Clover”) no tienen eficacia en el tratamiento
de los síntomas vasomotores, mientras que para las
isoflavonas de soya los resultados son mixtos.
En una publicación reciente de Tempfer y col. se
analizaron 25 estudios aleatorizados controlados con
placebo. Los fitoestrógenos mostraron una mejoría
estadísticamente significativa comparada con placebo, solo en paciente con síntomas vasomotores
leves, no en pacientes con síntomas severos. No
hay evidencia científica en estos estudios de los
beneficios en enfermedad cardiovascular, ósea o
protección mamaria. Igualmente no hay datos de
seguridad mamaria y endometrial.
8. DOSIS Y TENDENCIAS ACTUALES
Dosis menores que las estándares tanto de
estrógenos solos como de estrógenos asociados a
progestágenos, han demostrado en múltiples publicaciones, ser tan eficaces en el alivio de síntomas
vasomotores, atrofia urogenital y preservación de la
masa ósea, como las anteriores.
¿QUÉ SE CONSIDERA DOSIS BAJA?
• Estrógenos equinos conjugados: 0,45 - 0,3 mg
(0,45 mg aún no disponible en Venezuela).
• Estradiol oral: 1,0 - 0,5 – 0,25 mg.
• Estradiol transdérmico: 25 µg.
• Estradiol en gel: 75 µg.
Actualmente existen preparados de dosis ultrabaja, con 14 µg de estradiol para uso transdérmico,
que son de utilidad en pacientes posmenopáusicas.
No están disponibles en Venezuela y sus resultados
son controversiales.
En las pacientes con útero intacto, la indicación del
uso del progestágeno es la protección endometrial,
por el riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de
estrógenos solos, tanto en casos de dosis estándar
como de baja dosis.
19
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
Existen publicaciones en las que se han utilizado
las dosis ultra-bajas sin oposición de progestágenos
en pacientes posmenopáusicas, sin evidencia de
alteraciones endometriales, sin embargo los estudios
tienen pocos casos por lo que se necesita mayor
evidencia, y no se recomienda por tanto su uso sin
la adición del progestágeno.
En lo referente al progestágeno, se prefiere el
uso de progesterona natural o derivados de la 19norprogesterona. En la actualidad contamos con
progestágenos derivados de la espironolactona,
como la drospirenona, que tiene un perfil similar a la
progesterona natural con efecto beneficioso adicional
sobre la presión arterial en mujeres hipertensas.
8.1. PACIENTES CON ÚTERO INTACTO
• Perimenopáusicas:
• Continua secuencial.
• Cíclica secuencial.
• Anticonceptivos orales de baja dosis, en
pacientes con perfil de salud apropiado, no
fumadoras y que requieran anticoncepción.
• Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel, asociado o no a estrógenos según el
caso.
• Posmenopáusicas:
• Continua combinada.
• Tibolona.
• Estrógeno continuo asociado a sistema intrauterino liberador de levonorgestrel.
8.2. PACIENTES HISTERECTOMIZADAS
• Estrógenos solos.
• Terapia combinada en casos de:
• Pacientes con antecedente de endometriosis.
• Antecedente de adenocarcinoma de endometrio tratado.
• Pacientes sometidas a procedimientos que
tienen el potencial de dejar endometrio residual,
como histerectomía supracervical, y ablación
endometrial.
• Pacientes con antecedente de tumores endometrioides de ovario.
20
8.3. TIEMPO DE TRATAMIENTO
Se ha aconsejado, posterior a los estudios aleatorizados y controlados, mantener las terapias hormonales el menor tiempo posible (sin que exista un
acuerdo para precisar el tiempo límite de su uso) por
el riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedad
cerebral vascular, cáncer de mama, entre otros, con
el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, estos
resultados no pueden ser extrapolados a mujeres
posmenopáusicas, sintomáticas menores de 59
años, quienes inician terapia durante la transición
menopáusica, porque los estudios no incluían a este
grupo etario.
Tampoco pueden ser extrapolados a pacientes
con menopausia prematura que inician terapia en
ese momento.
El consejo general es que el médico y la
paciente deben reconsiderar el tratamiento a intervalos que no superen el año, conversar sobre
riesgos y beneficios y tomar cualquier decisión
sobre la base de un consentimiento informado.
Indicaciones de uso prolongado
• Mujeres en las cuales en su propia opinión los
beneficios en la mejoría de los síntomas son
mayores que los riesgos.
• Mujeres en riesgo de fracturas por osteoporosis
y síntomas vasomotores moderados a severos.
• Síntomas moderados a severos que recurren al
omitir la terapia.
• Paciente con pérdida de masa ósea en las cuales
otras terapias no son apropiadas o causan efectos
secundarios no deseables.
9.
•
•
•
CAMBIOS DE ESTILO DE VIDA
Cese del tabaquismo.
Mantener peso corporal ideal.
Recomendaciones nutricionales: se recomienda
4-5 raciones al día que incluya frutas, vegetales,
fibra, granos. Pescado 2 veces por semana. Consumo limitado de sal y disminución de la grasa
total.
• Limitar el alcohol (máximo 2 copas diarias).
• Suplementos de calcio.
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
• Ejercicio: de moderado a intenso en sesiones de
30 minutos, al menos 3 veces a la semana.
• Control médico apropiado.
• Modificación en el estilo de vida que incluye:
socializar, ser física y mentalmente activa.
10. CONSIDERACIONES SOBRE CONTRACEPCIÓN EN LA PERIMENOPAUSIA
Durante este período, existe un conjunto de
situaciones que se deben tener en consideración:
la necesidad de contracepción, el manejo de la
anovulación persistente y sus consecuencias, y la
terapia hormonal.
Los anticonceptivos orales combinados de baja
dosis representan una opción segura en mujeres
mayores sanas, no fumadoras. Además de llenar
la necesidad de contracepción, poseen beneficios
adicionales especialmente valiosos en esta etapa,
como son la regularización de los ciclos menstruales,
la prevención de las complicaciones propias del
hiperestrogenismo sostenido, sin oposición, y el alivio
de los síntomas menopáusicos. Se ha comprobado
que su uso reduce el riesgo de cáncer de ovario,
entre un 10 % a 12 % después del primer año, y
hasta 78 % después de cinco años; disminuyen el
cáncer de endometrio hasta en 50 % a los tres años
de uso y persiste la protección por años después
de descontinuar su uso. Asimismo, incrementan la
masa ósea.
Además de la vía oral, la transdérmica y la vaginal
resultan opciones adecuadas.
Los anticonceptivos de solo progestágeno, representan una alternativa en las pacientes con contraindicación al uso de estrógenos, pacientes fumadoras,
con hipertrigliceridemia, migraña, hipertensión o historia de enfermedad tromboembólica. Sin embargo,
los patrones de sangrado irregular producidos por
estos medicamentos resultan molestos e incluso
preocupantes para algunas pacientes.
Otra alternativa de contracepción reversible son
los dispositivos intrauterinos, los cuales son especialmente útiles en pacientes diabéticas, tanto insulino
dependientes como no insulino dependientes, sin
incremento de efectos adversos. También en otras
Fernández M, Molina Vílchez R, Muñoz L, Lilue de Sáez M
Atención de la mujer
pacientes con factores de riesgo metabólico y cardiovascular.
El sistema intrauterino liberador de levonorgestrel
es de especial utilidad en este grupo de pacientes.
Su acción es principalmente local, a nivel endometrial,
con pocos efectos sistémicos. Disminuye el sangrado
uterino y tiene eficacia comprobada en el tratamiento
de pacientes con menorragia idiopática. Disminuye
el sangrado en pacientes con leiomiomas uterinos, y
en casos de adenomiosis se ha demostrado mejoría
de la dismenorrea en forma significativa. Es eficaz
para el tratamiento de la hiperplasia endometrial
típica. Representa una alternativa en la transición
hacia el uso de terapia estrogénica. LECTURAS RECOMENDADAS
1. Archer DF. Drospirenone and estradiol: a new option for
the postmenopausal women. Climateric 2007; 10 (Suppl
1):3-10.
2. De Franciscis P, Cobellis L, Fornaro F, Sepe E, Torella M,
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hormone therapy in the perimenopause. Int J Gynaecol Obstet. 2007;98: 138-142.
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V, Ensrud K. Effects of ultralow-dose transdermal estradiol
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years. Menopause. 2006;13:130-138.
4. Ettinger B, Barrett-Connor E, Hoq LA, Vader JP, Dubois
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hormone therapy? Menopause. 2006;13:404-410.
5. Heikkinen J. Hormone therapy: Maximizing the benefits.
Gynecol Endocrinol. 2006;22:160-162.
6. Lethaby A, Brown J, Marjoribanks J, Kronenberg F, Roberts
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Bajares M, Molina R, Pizzi R, editores. Anticoncepción oral
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endocrinology and infertility. Filadelfia: Lippincott Williams
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15. Speroff L, Darley. A clinical guide for contraception. Filadelfia:
Lippincott Williams & Wilkins, 2006.p.329-357.
16. Tempfer CB, Bentz EK, Leodolter S, Tscherne G, Reuss F,
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Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008.
Caracas: Editorial Ateproca;2008. p.23-29.
Cardiovascular y metabólico
Capítulo 2
CARDIOVASCULAR Y METABÓLICO
Dr. Franklin Ablan Candia
Dra. Elsy Velázquez Maldonado
Dra. María Luisa Francis
CONTENIDO
I. Alteraciones metabólicas asociadas a la
menopausia
II. Enfermedad cardiovascular
III. Tromboembolismo venoso
IV. Enfermedad arterial
V. Hipertensión arterial
VI. Enfermedad cerebral vascular
VII.Dislipidemia
La incidencia de la enfermedad cardiovascular
aumenta con la edad tanto en las mujeres como en
los hombres, sin embargo, en las mujeres hay un
aumento adicional debido a la menopausia. En Venezuela, la enfermedad cardiovascular es la primera
causa de muerte en mujeres mayores de 45 años
y la probabilidad de morir por infarto del miocardio
agudo en estas mujeres es 6 veces mayor que la
probabilidad de morir por cáncer de mama.
I. Alteraciones metabólicas asociadas
a la menopausia
La falta de estrógenos en la mujer posmenopáusica condiciona la aparición de factores de riesgo
adicionales para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. En los primeros años de la menopausia hay
un aumento de peso y un cambio en la distribución de
la grasa corporal, caracterizado por un aumento de
la grasa abdomino-visceral. Este patrón anormal de
la composición corporal se ha asociado con diversas
complicaciones metabólicas como la dislipidemia,
la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo
2 (DM2), la hipertensión arterial y un aumento de
riesgo de enfermedad coronaria. Estas alteraciones
metabólicas actualmente se han agrupado para definir
el síndrome de resistencia a la insulina o síndrome
metabólico (SM). Existen muchos criterios para definir
este síndrome, sin embargo, la tendencia actual es
utilizar los criterios de la Federación Internacional de
Diabetes (IDF), que se presentan en la Tabla 2.1.
Ablan Candia F, Velázquez Maldonado E, Francis ML
23
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
Tabla 2.1.
Criterios para SM de la Federación Internacional de Diabetes
PARÁMETRO
MUJER
HOMBRE
Circunferencia abdominal (cm)
≥ 80
≥ 90
HDL-colesterol (mg/dL)
≤ 50
≤ 40
Triglicéridos (mg/dL)
≥ 150
≥ 150
Glucosa en ayunas (mg/dL)
> 100
> 100
Presión arterial (mmHg)
≥ 130/85
≥ 130/85
La presencia de 3 parámetros de los 5 citados
permite hacer el diagnóstico.
La prevalencia global del SM aumenta después
de la menopausia y alcanza hasta un 44 % en la
séptima década. Algunos estudios han indicado que
la terapia hormonal (TH), independientemente de la
ruta de administración y del progestágeno, disminuye
la grasa abdomino-visceral; este efecto es más
marcado en mujeres con circunferencia abdominal
mayor de 88 cm. Al mejorar la composición corporal,
puede mejorar la resistencia a la insulina y disminuir
el riesgo de desarrollar nuevos casos de DM2. De
hecho, en el estudio WHI (Women’s Health Iniatiative)
y los subsiguientes, se demostró que la TH disminuye
la aparición de nuevos casos de DM2.
La DM2 también aumenta su prevalencia en la
posmenopausia, probablemente relacionado con los
cambios metabólicos citados anteriormente y con
otros factores como la predisposición genética, el
sedentarismo y los malos hábitos alimentarios. En
condiciones de control glucémico óptimo, la TH puede
mejorar adicionalmente otros parámetros metabólicos
como la hemoglobina glucosilada (HbA1c), perfil
lipoproteico, y otras alteraciones metabólicas que
aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular.
En contraste, en pacientes diabéticas con pobre
control metabólico la TH no se debe indicar.
II. Enfermedad cardiovascular
El efecto de los estrógenos, difiere de acuerdo a
la edad y a la condición vascular. En la mujer peri24
menopáusica con arterias aparentemente sanas, el
uso de estrógenos puede reducir la progresión de
estados subclínicos de la ateroesclerosis, mientras
que en las mujeres de mayor edad, la hipercoagulabilidad y tendencia trombogénica de los estrógenos
favorece el desarrollo de la placa y su inestabilidad
con la subsiguiente producción de eventos clínicos
cardiovasculares.
Diversos estudios de intervención controlados
de prevención primaria y secundaria (WHI, HERS
I y II [Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study]), indican que la TH no debe ser utilizada para
prevención cardiovascular primaria o secundaria. Es
interesante señalar que en el estudio WHI, el grupo
de mayor riesgo fue el de mayor edad y mayor tiempo
de menopausia, lo cual estuvo relacionado con la
persistencia de síntomas vasomotores moderados o
severos. Se ha especulado que los síntomas vasomotores en mujeres recientemente menopáusicas,
representan la reacción de un endotelio sano frente
a la disminución de los estrógenos; los síntomas persistentes podrían significar alguna alteración vascular
adicional. La implicación clínica de estos hallazgos
permite sugerir que la persistencia de los síntomas
vasomotores moderados o severos en mujeres mayores indicaría la coexistencia de otros factores de
riesgo para enfermedad cardiovascular, los cuales
deberían ser evaluados exhaustivamente.
Diversos estudios observacionales previos han
demostrado que la TH está asociada con una reducción de eventos cardiovasculares en las mujeres posmenopáusicas. Contrariamente, los ensayos clínicos
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
de intervención aleatorizados no demostraron este
beneficio. Datos de estudios más recientes sugieren
que la divergencia en estos resultados obedece a
diferentes aspectos: edad cronológica, tiempo trascurrido desde el inicio de la menopausia y enfermedad
cardiovascular previa. En el WHI se demostró que la
terapia combinada estrógeno/progestina aumentaba
el riesgo de enfermedad cardiovascular, sin embargo
en análisis posterior de diferentes categorías de edad
y tiempo de inicio de la menopausia, se demostró que
el inicio precoz (menos de 10 años) de tratamiento
en mujeres entre 50-59 años estuvo asociado con
menor índice de eventos finales como infarto al miocardio (IM), revascularización de arterias coronarias
y muerte coronaria.
En un estudio de caso-control que evaluó la asociación de TH, factores de riesgo y características del
estilo de vida con la manifestación de enfermedad
cardíaca coronaria, se demostró que comparado con
las mujeres que nunca usaron estrógenos, las usuarias de TH tenían mejores hábitos de alimentación,
menor frecuencia de obesidad, hipertensión arterial
(HTA), resistencia a la insulina y DM2, sin embargo,
en estos grupos hubo más fumadoras. Estos datos
confirman que la TH tiene un efecto beneficioso sobre la enfermedad cardiovascular, con disminución
de la adiposidad central, resistencia a la insulina y
presión arterial. El número absoluto de mujeres que
podrían beneficiarse o ser perjudicadas por la TH en
el grupo de 50-59 años fue de 0-1 caso extra/1 000
mujeres/año de uso hormonal, por tanto, se considera que las mujeres sanas en esta etapa temprana
de la menopausia no deberían preocuparse por los
riesgos atribuidos a la TH, los cuales hoy día parecen
ser irrelevantes.
El aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres de mayor edad (y más de 10 años
de menopausia) junto con el aumento de riesgo para
enfermedad cerebral vascular, cáncer de mama
y tromboembolismo pulmonar, debe considerarse
como una contraindicación absoluta del uso de hormonas en este subgrupo de mujeres. A pesar de
demostrarse que el inicio temprano de TH no está
asociado con un riesgo aumentado de enfermedad
cardiovascular, la misma no debe ser utilizada como
Ablan Candia F, Velázquez Maldonado E, Francis ML
Cardiovascular y metabólico
prevención primaria. El inicio y continuación de la TH
debe ser individualizado y se debe tomar en cuenta
la interrelación del médico con una paciente bien
informada sobre sus riesgos.
En relación con la prevención cardiovascular
secundaria, en el HERS se presentó un 50 % de
aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares
durante el primer año del estudio. Estos hallazgos,
aunque no han sido comprobados en otros estudios,
indican que la TH no beneficia la evolución de la
enfermedad cardiovascular y por tanto, la misma
está absolutamente contraindicada en este grupo
de pacientes.
III. Tromboembolismo venoso
El tromboembolismo venoso (TEV) ha sido
considerado como una complicación de la TH. Es
bien conocido que los estrógenos orales aumentan
el riesgo de TEV en mujeres posmenopáusicas por
alterar el balance entre los factores procoagulantes y
mecanismos antitrombóticos, lo cual es consecuencia
de su efecto primario a nivel hepático. Diversos estudios observacionales y ensayos cínicos controlados
(HERS y WHI), han demostrado un aumento de la
frecuencia del TEV, sin embargo, la mayoría de estos
estudios han sido realizados con estrógenos orales
solos o en combinación con progestágenos. El estudio
ESTHER, recientemente publicado, evaluó el efecto
diferencial de los estrógenos orales y transdérmicos
y diferentes combinaciones con progestágenos y su
influencia en el TEV. Los resultados demostraron que
comparado con la terapia transdérmica, la terapia
oral se asoció con un riesgo elevado de TEV (oral:
RR: 4,2; IC 95%: 1,5-11,6; transdérmica: RR: 0,9;
IC 95%: 0,4-2,1). La combinación con progesterona
micronizada y/o progestágenos pregnánicos (didrogesterona, clormadinona, acetato de ciproterona o
acetato de medroxiprogesterona) fue asociada con
menor riesgo de TEV, en contraste con el grupo
que usó derivados no pregnánicos, los cuales no
están disponibles en Venezuela. Si bien los estudios previos han demostrado que los fenómenos
de TEV se presentan con más frecuencia al inicio
del tratamiento y tienden a disminuir a lo largo del
25
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
tiempo, no sería recomendable la TH en pacientes
con evidencia clínica o historia previa de enfermedad
tromboembólica.
IV. Enfermedad arterial
Es bien conocido que los estrógenos inducen tanto
efectos pro-inflamatorios (por acción hepática) como
anti-inflamatorios (acción vascular). La acción anti
o pro-inflamatoria, depende de la condición vascular
preexistente. Los efectos pro-inflamatorios derivados
de la acción hepática, pueden ser obviados con el
uso de la terapia no oral o uso de dosis bajas de
estrógenos orales. Los estrógenos orales también
promueven la producción de la metaloproteinasa de la
matriz en la placa vascular, la cual es una enzima importante en la desestabilización y ruptura de la placa.
Aparentemente, la acción de los progestágenos no
modifica los cambios estrogénicos ya señalados.
La calcificación de la placa en las arterias coronarias, es un marcador importante de riesgo de futuros
eventos cardiovasculares. En un subgrupo de mujeres
del WHI, se demostró que entre las mujeres de 50-59
años de edad, la incidencia de placas calcificadas
en las arterias coronarias fue más baja en el grupo
tratado con estrógenos respecto al placebo, lo cual
apoya el concepto de que la terapia hormonal puede
ser cardioprotectora en menopáusicas jóvenes.
V. Hipertensión arterial
La hipertensión arterial es el principal factor de
riesgo para enfermedad cardiovascular, enfermedad
cerebral vascular y enfermedad renal terminal. De
acuerdo con el Nacional Health and Nutricional Examination Survey (NHANES) el 44 % de los hombres
y el 53 % de las mujeres entre 55 y 64 años tienen
hipertensión arterial; estos valores aumentan a 60 %
de hombres y 70 % de las mujeres con edades entre
65 y 74 años. El incremento de la presión arterial
asociado con el envejecimiento es afectado por otros
factores como la falta de estrógenos, la dislipidemia,
la obesidad, el consumo de alcohol, el sedentarismo
y el aumento de la prevalencia de la enfermedad
renal. Se ha estimado que la mayor prevalencia
26
de hipertensión ocurre en mujeres mayores de 60
años, lo cual explica el incremento progresivo de
eventos cardiovasculares observados en la mujer
posmenopáusica. Es bien conocido que a pesar
de los beneficios del tratamiento antihipertensivo,
el porcentaje de pacientes que alcanza un control
óptimo es muy bajo, lo cual contribuye a mantener la
alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares.
Entre los médicos tratantes de la menopausia se ha
generado preocupación acerca de los posibles efectos
adversos de la TH. En el estudio WHI se observó
un pequeño aumento de 1,5 mmHg en la presión
sistólica bajo terapia combinada y de 1,1 mmHg en
las mujeres con estrógenos solos, sin cambios significativos en la presión diastólica. El Posmenopausal
Estrogen/Progestin Intervention Trial (PEPI) también
encontró un aumento de la presión sistólica en todos
los grupos de pacientes independientemente del tipo
de régimen, sin embargo, no hubo una diferencia
significativa con los grupos placebo. En los estudios
anteriormente citados la medroxiprogesterona fue
utilizada como progestágeno. Estudios recientes que
han utilizado drospirenona en esquemas combinados
demuestran un efecto neutral y/o disminución de la
presión arterial. Probablemente, la drospirenona por
ser un antagonista de la aldosterona, puede tener un
efecto adicional sobre la pared vascular.
El impacto de los estrógenos en la hipertensión
arterial ha sido básicamente evaluado con estrógenos orales. La terapia transdérmica, al obviar el
primer paso hepático, podría teóricamente tener un
impacto menor sobre la presión arterial. Existe poca
información en relación con el efecto de esquemas
que usen esta vía de administración. En experiencia
venezolana realizada por Velázquez y col. (en prensa)
se mostró que la TH combinada cíclica tiene un
efecto beneficioso sobre la presión arterial, y es más
efectiva la terapia transdérmica. Por lo anteriormente
señalado, no existe contraindicación para la TH en
mujeres posmenopáusicas hipertensas controladas,
sin embargo, el tratamiento debe ir dirigido hacia el
logro de las metas que permitan un control óptimo de
la misma, el cual incluye cambios en el estilo de vida,
reducción de peso, reducción del sodio en la dieta,
actividad física, moderado consumo de alcohol y el
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
Cardiovascular y metabólico
uso de fármacos antihipertensivos apropiados para
cada paciente, y así prevenir o retardar el desarrollo de
enfermedad cardiovascular y sus complicaciones.
cardiovascular modificables como: la hipertensión
arterial, la dislipidemia, el sobrepeso, el sedentarismo,
el alcohol y el hábito tabáquico.
VI. Enfermedad cerebral vascular
V. Dislipidemia
La evidencia de estudios controlados indica
que la TH en la posmenopausia puede aumentar
el riesgo de enfermedades cardiovasculares que
incluyen los accidentes cerebrales vasculares. En
estudios de meta-análisis se ha concluido que la
terapia hormonal incrementa la incidencia total de
enfermedad cerebral vascular particularmente del
tipo isquémico; esta complicación aparentemente
también está relacionada con la edad, el tiempo transcurrido de la menopausia y la dosis. En un estudio
prospectivo reciente, Cairo Li y col. demostraron
que la incidencia de enfermedad cerebral vascular
total e isquémica no tuvo relación significativa con
la TH, sin embargo, se observó que la incidencia de
accidentes hemorrágicos, estuvo más relacionada
con la administración de estrógenos solos ya sean
estradiol o estrógenos conjugados; además entre
las usuarias de estrógenos, el riesgo de enfermedad
cerebral vascular estuvo fuertemente asociado con
la edad, el hábito de fumar, el sobrepeso y la hipertensión arterial. Es importante señalar que estos
últimos, como factores de riesgo independiente en
cualquier mujer, pueden aumentar la prevalencia de
enfermedad cerebral vascular; particularmente, la
hipertensión arterial tiene un impacto crítico sobre el
riesgo de la misma. En comparación con usuarias
de TH normotensas, aquellas con valores de presión
arterial ≥160/100 mmHg tienen un aumento de 5
veces el riesgo de esta afección.
Al igual que para la enfermedad coronaria, el
riesgo de enfermedad cerebral vascular es más bajo
en las usuarias que inician TH en la perimenopausia
o en su etapa más temprana. Por consiguiente,
los resultados sugieren que la TH puede retardar
el desarrollo de ateroesclerosis si la mujer inicia
su tratamiento antes de la menopausia, pero no es
efectiva cuando ya existe ateroesclerosis establecida.
Toda mujer posmenopáusica candidata a TH requiere
de un estricto control de todos los factores de riesgo
La menopausia se asocia con una alteración del
metabolismo de las lipoproteínas caracterizado por
un aumento del colesterol total, LDL-colesterol y
triglicéridos lo cual ocurre dentro de los 6 primeros
meses de amenorrea; también el colesterol HDL
disminuye significativamente pero en forma más
gradual comenzando en la etapa perimenopáusica.
Al igual que la hipertensión, la dislipidemia que es
un factor de riesgo cardiovascular importante, no es
óptimamente tratada en la población posmenopáusica, lo cual contribuye al aumento de la enfermedad
cardiovascular en esta etapa de la vida. La hipertrigliceridemia es la dislipidemia más comúnmente
observada en la población venezolana.
Es importante señalar que los estrógenos a través
de su primer paso hepático, estimulan la síntesis de
triglicéridos y los diferentes estudios observacionales
y de intervención han demostrado aumento de triglicéridos asociados con la terapia oral. Los estrógenos
orales disminuyen tanto el colesterol total como el
de la lipoproteína de baja densidad (LDL) y aumentan el colesterol de la lipoproteína de alta densidad
(HDL). Además los estrógenos orales disminuyen
las concentraciones de lipoproteína(a) [Lp(a)], la cual
es altamente aterogénica, y disminuyen la oxidación
de la LDL y con ello, el estrés oxidativo; este efecto
es observado independientemente de la vía de administración. Por otra parte, también disminuyen
las concentraciones de homocisteína y aumentan
la proteína C reactiva (marcador de inflamación),
particularmente los estrógenos orales utilizados con
dosis alta (estrógenos equinos conjugados: 0,625
mg). Estos datos son importantes para la selección
de pacientes para TH oral; toda paciente con hipertrigliceridemia debe ser tratada y recibir tratamiento
específico para la dislipidemia y deberían indicarse
básicamente estrógenos vía transdérmica por su
efecto neutral sobre los triglicéridos.
En la Tabla 2.2 se muestra el efecto de las dife-
Ablan Candia F, Velázquez Maldonado E, Francis ML
27
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
rentes vías de administración de estrógenos, raloxifeno y tibolona sobre el perfil lipídico y parámetros
cardio-metabólicos y en la Tabla 2.3, los efectos sobre
la función endotelial.
Tabla 2.2.
Efectos de la terapia estrogénica, raloxifeno y tibolona sobre el metabolismo de las lipoproteínas
y parámetros cardio-metabólicos
ESTRÓGENO
ORAL
ESTRÓGENO
TRANSDÉRMICO
RALOXIFENO
TIBOLONA
Colesterol total




C-LDL




C-HDL




Triglicéridos



Lp(a)




Apoproteína A1



¿?
Apoproteína B


¿?
Homocisteína










Glucosa




Insulina




Microalbuminuria








¿?
¿?
Proteína C reactiva




Interleucina 6


¿?
¿?






Presión arterial
Peso corporal



Tabla 2.3.
Efectos de los estrógenos, raloxifeno y tibolona sobre factores de la coagulación
ESTRÓGENO
ORAL
28
ESTRÓGENO
TRANSDÉRMICO
RALOXIFENO
TIBOLONA
Protrombina I-II




Antitrombina III




PAI-1




Fibrinógeno




Factor VII y vW


¿?
¿?
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
Cardiovascular y metabólico
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Ablan F, Brajkovich I, Loyo J, Osuna J. Cardiovascular y
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29
Angelino deVenezolano
Blanco MC, Bajares
de Lilue M,Actualización
Pizzi R, editoras.
Consenso
de Menopausia.
2008
Capítulo 3
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008.
Caracas: Editorial Ateproca;2008. p.30-34.
PATOLOGÍA MAMARIA
Dr. Gerardo Hernández Muñoz
Dr. Ricardo Paredes
Dr. Alexander Mendoza
CONTENIDO
I. Incidencia y mortalidad por cáncer de mama
en Venezuela
II. Factores de riesgo a considerar en la
evaluación mastológica
III. Historia personal de biopsias mamarias
IV. Evaluación hormonal personal
V. Otros antecedentes
VI. Modelos de riesgo
VII. M
amografía de base
VIII. M
amografías de seguimiento
IX. Terapia hormonal
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente
a nivel mundial. Según la OMS es la primera causa
de muerte por cáncer en mujeres en el mundo. En
los países en vías de desarrollo, es la segunda causa
de muerte después del cáncer de cuello uterino.
Gracias a los avances de la ciencia médica, vemos como ha aumentado la expectativa de vida de
la humanidad, por lo que cada vez un mayor número
de mujeres llegan al climaterio, y es más frecuente la
necesidad de prescripción de la terapia hormonal.
La terapia hormonal (TH) es capaz de revertir
los síntomas neurovegetativos, la atrofia urogenital
y la pérdida de la masa ósea. Sin embargo, pese a
todos estos efectos positivos, existen otros que se le
contraponen, como son el aumento de riesgo cardiovascular, el riesgo de cáncer de mama, el sangrado
genital irregular o la mastalgia.
I. Incidencia y mortalidad por cáncer de
mama en Venezuela
Para el año 2005 el cáncer de mama ocupaba
el segundo lugar en incidencia y mortalidad en las
mujeres venezolanas, con una incidencia de 3370
nuevos casos, y una mortalidad de 1 375. Igualmente
se ha demostrado un aumento en la incidencia de
este cáncer en mujeres más jóvenes, 30 % de los
casos en Venezuela se diagnostican antes de
los 45 años.
30
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
II. Factores de riesgo a considerar en
la evaluación mastológica
a. Edad: el riesgo aumenta con la edad.
b. Antecedentes familiares:
b.1. Familiares de primer grado: madre-hermanahija.
un familiar RR 3,1/ 2 familiares RR 6,8.
b.2. Antecedentes paternos: Ca de próstata.
b.3. Familiares de segundo grado: tía-abuelaprima.
Paternos RR 1,6/ maternos RR 1,4 / dos o más
RR 2,2
b.4. Edad de los familiares: si el o los familiares
afectados son menores de 50 años el riesgo
conferido es mayor.
b.5. Bilateralidad: el riesgo es mayor.
b.6. Carcinoma de ovario, colon y próstata: relacionado con cáncer mamario familiar asociado
a BRCA1 y BRCA2.
Es importante señalar que el 80 % de las mujeres que desarrollan cáncer de mama no tienen
antecedentes familiares, y predominan los tumores
esporádicos.
III. Historia personal de biopsias mamarias
• Lesiones no proliferativas: las lesiones como los
quistes simples, ectasia ductal, fibroadenomas,
mastitis, fibrosis, metaplasia apocrina, no confieren riesgo para cáncer mamario. La presencia
de quistes complejos hace necesaria la realización
de estudios histológicos.
• Lesiones proliferativas sin atipias: papiloma
intraductal, adenosis esclerosante, cicatriz radial.
RR 1,5-2,0
• Lesiones proliferativas con atipias: hiperplasia
ductal y lobulillar: RR 4,5- 5.5. Las lesiones de
células columnares (LCC) constituyen un espectro
de alteraciones histológicas que afectan a las
unidades ductolobulillares terminales (UDLTs),
que se conocen desde hace décadas. Pueden
presentar grados variables de proliferación y
atipia, aunque no suficiente para el diagnóstico
Hernández Muñoz G, Paredes R, Muñoz L, Mendoza A
Patología mamaria
de hiperplasia ductal atípica (HDA) o carcinoma
ductal in situ (CDIS). La nueva clasificación de
la OMS ha propuesto el término de “atipia de
epitelio plano” (AEP) para el cambio de células
columnares con atipias y la engloba dentro del
concepto de neoplasia ductal intraepitelial.
• Carcinoma ductal y lobulillar in situ no comedo:
RR > 4.
• Antecedente de carcinoma de mama previo.
IV. Evaluación hormonal personal
• Edad de la menarquía: menarquía antes de los
11 años aumenta el riesgo: RR < 2.
• Edad de la menopausia: menopausia después de
los 55 años aumenta el riesgo: RR < 2.
• Nuliparidad: RR < 2.
• Edad del primer embarazo a término: primer
embarazo a término después de los 30 años
el RR es mayor y similar a lo observado en las
nulíparas. Se ha demostrado que el embarazo
temprano le da a las células epiteliales mamarias
una firma genómica que las hace más refractarias
a la transformación maligna (células madre tipo
2). Estas células contienen genes específicos
que controlan la respuesta inmune, apoptosis,
reparación del ADN. Sus proteínas codificadas
pueden servir como biomarcadores de protección
para el cáncer de mama.
• Lactancia: no se ha confirmado su efecto protector.
• Usuarias de terapia hormonal:
Los estrógenos endógenos pueden tener una
influencia negativa en aquellas mujeres con susceptibilidad genética. El riesgo de cáncer de mama
se incrementa con terapia combinada (estrógenos +
progestágenos) usada por más de 5 años. El riesgo
disminuye a los 2 años de suspendida y se iguala
a la de la nunca usuaria en un lapso de 5 años. El
estudio WHI demostró un aumento del cáncer de
mama en la rama de E + P con RR de 1,26. En términos absolutos se presentaron 8 cánceres invasivos
adicionales por 10 000 mujeres x año con el uso de
la TH por más de 5 años, no hubo diferencia entre
el uso continuo o secuencial de los progestágenos.
31
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
En la rama del WHI con estrógenos solos no se demostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama
después de 7,1 años de uso promedio, con 8 casos
menos de cáncer de mama invasivo x 10 000 mujeres
x año de uso (RR 0,77). La progesterona natural
micronizada en asociación con estrógenos orales o
percutáneos no representa riesgo o se asocia a un
riesgo bajo de cáncer de mama, como lo demostró
el estudio E3N.
Para el momento actual los datos no son suficientes para evaluar el efecto de los diferentes tipos y
vías de administración de estrógenos y progestágenos
y el efecto de la terapia andrógenica en relación con
cáncer de mama.
En un ensayo clínico observacional se ha señalado
que la tibolona confiere un aumento en el riesgo
relativo a desarrollar cáncer mamario (Estudio del
Millón de Mujeres: RR 1,45). Sin embargo, diversos
estudios observacionales y casos control no han
demostrado un incremento del riesgo de cáncer
de mama en usuarias de tibolona. Están en curso
estudios aleatorizados cuyos resultados se publicarán
en próximos años.
En una revisión de 25 estudios aleatorizados
controlados ningún compuesto de fitoestrógenos, ha
demostrado protección en cáncer de mama. Tampoco
se conoce si pueden ser usados de forma segura en
pacientes con cáncer de mama.
V. Otros antecedentes
Consumo de alcohol: el riesgo es proporcional a
la cantidad y tiempo de consumo.
Obesidad posmenopáusica: el riesgo de cáncer
mamario aumenta 3,1 % por cada elevación de 1 kg/
m2 de índice de masa corporal.
Ejercicio: se ha demostrado una disminución de
riesgo en las mujeres que realizan ejercicio físico
continuo.
VI. Modelos de riesgo
El riesgo es un evento que cambia continuamente
y debe ser evaluado en cada consulta. Existen herramientas clínicas para su cálculo que nos permiten
32
individualizar el riesgo de cada paciente.
El modelo de Gail (http//www.nih.gov) permite
identificar el riesgo particular de una paciente lo cual
contraindicaría el uso de TH.
VII. Mamografía de base
La mamografía ha permitido el diagnóstico de
lesiones cada vez más precoces y el logro de una
disminución de la mortalidad entre 30 %-50 %. En
la mujer venezolana se recomienda realizarla a
partir de los 35 años; si existe algún riesgo personal
o familiar debe comenzarse antes. El seguimiento
mamográfico sería bianual hasta los 40 años y anual
posteriormente. Es de vital importancia que se
realice una mamografía de alta calidad antes del
inicio de cualquier régimen de TH.
En relación con la mamografía digital, existen
ciertas ventajas con respecto a la analógica: entre
20 %-80 % menor exposición a las radiaciones, logra
mejor definición, permite mediante programas de
computación ampliar y modificar una imagen, variar
colores, tonos, intensidades y contrastes. Además
permite la consulta de imágenes con especialistas
a distancia y actualmente se está ensayando la
implementación del análisis de las imágenes mediante equipos de diagnóstico inteligente. Pese a
todas estas ventajas aún la mamografía digital no
se encuentra ampliamente difundida en nuestro
medio y esto es debido al alto costo de los equipos,
por lo que la mamografía analógica de alta calidad
sigue siendo una herramienta imprescindible para la
pesquisa mastológica.
El ultrasonido es un método complementario
y no sustituirá a la mamografía en la evaluación
mamaria.
La resonancia magnética nuclear (RMN) debe
considerarse en pacientes con alto riesgo personal
y familiar y mamas densas.
Las pacientes portadoras de implantes mamarios,
pueden ser evaluadas con mamografía, mediante
la realización de una adecuada técnica que permita
estudiar la totalidad del tejido mamario, y es recomendable complementar con ultrasonido. También
se debe considerar el uso de la RMN en este grupo
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
de pacientes ante cualquier duda diagnóstica.
VIII. Mamografías de seguimiento
La TH condiciona un aumento de la densidad
mamaria hasta en el 30 % de las usuarias. Este
aumento determina una disminución en la sensibilidad mamográfica y es mayor en los regímenes
combinados (E + P), lo que sugiere un acortamiento
en el intervalo entre los controles mamográficos.
Estudios han demostrado que la tibolona produce un
incremento menor de la densidad mamográfica.
Se sugiere realizar el primer control mamográfico
a partir de los 6 meses del inicio de la TH para establecer el nuevo patrón imaginológico. Posterior a esto
el seguimiento debe ser anual, y de aparecer algún
signo o síntoma de enfermedad mamaria se debe
evaluar imaginológicamente sin importar el tiempo
transcurrido desde la última avaluación.
Los cambios mamográficos atribuibles a la TH son
dinámicos desde su inicio, se mantienen durante su
empleo y se revierten al suspenderla. Ante cualquier
cambio imaginológico, con o sin manifestación clínica,
se debe suspender la TH, caracterizar la imagen y
realizar biopsia de ser necesario; si ésta es negativa
se puede reiniciar la TH. Si la biopsia no está indicada, es idóneo suspender la TH por un período de
6 meses y reevaluar imaginológicamente.
Las imágenes de sospecha (BIRADS 4—5) son
contraindicación absoluta de TH hasta descartarse
malignidad.
iX. Terapia hormonal
1. Lesiones benignas
La TH puede asociarse con aumento de la congestión, sensibilidad y nodularidad mamaria. Las
lesiones como quistes y fibroadenomas pudieran
aumentar de tamaño, pero su existencia no contraindica su uso.
Ante la presencia de lesiones proliferativas sin
atipias el empleo de TH debe ser individualizado.
2 Lesiones proliferativas con atipias y/o cáncer:
contraindica el uso de TH.
Hernández Muñoz G, Paredes R, Muñoz L, Mendoza A
Patología mamaria
3. Pacientes con síntomas climatéricos y cáncer
de mama.
Existe suficiente evidencia que demuestra que el
uso de TH en pacientes que hayan sido tratadas por
cáncer de mama está contraindicado. La mayoría
de los trabajos aleatorizados demuestran un incremento en el desarrollo de recidivas en las pacientes
sometidas a TH y tratadas por cáncer de mama. El
estudio HABITS demostró un aumento RR: 3,3 en
desarrollar recidivas de cáncer de mama por lo cual
fue suspendido en diciembre de 2003. En el estudio
STOCKHOLM el riesgo de cáncer de mama no fue
asociado con la TH, con un RR: 0,82. Sin embargo
este último fue suspendido por problemas de reclutamiento y heterogeneidad de la muestra.
En el estudio LIBERATE, realizado en paciente
con antecedentes de cáncer de mama a quienes se
les administró tibolona, se encontró un aumento en
las recidivas, por lo cual fue suspendido en marzo
de 2007.
4. ¿Cómo influye la TH en aquellas mujeres que
desarrollan cáncer de mama durante su uso?
La mayoría de los trabajos, con excepción del
WHI (rama E + P), demostraron que las pacientes
que desarrollan cáncer mamario durante el uso de la
TH tienen mayor incidencia de tumores detectados
mamográficamente, de menor tamaño (T1), de bajo
grado nuclear, receptores hormonales positivos,
ganglios negativos (N0), con una mejor sobrevida
en comparación con las no usuarias de TH.
LECTURAS RECOMENDADAS
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after breast cancer ? Conferencia en el 5th Amsterdam
Menopause Symposium 21. Junio 2007.
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Oncología general
Capítulo
4
ONCOLOGÍA GENERAL
Dr. Ricardo Blanch
Dr. Jorge Sánchez Lander
Dr. Francisco Yaremenko
CONTENIDO
I. ONCOLOGÍA GENERAL
A. Carcinoma de endometrio
B. Sarcoma del estroma endometrial
C. Cáncer de cuello uterino
D. Cáncer de ovario
E. Cáncer de vulva
F. Cáncer de colon
G. Melanoma
H. Meningioma
II. PATOLOGÍA GINECOLÓGICA BENIGNA
A. Leiomiomatosis uterina
B. Endometriosis
Blanch R, Sánchez Lander J, Yaremenco F
I. ONCOLOGÍA GENERAL
A. CÁNCER DE ENDOMETRIO
Es una afección neoplásica que aparece preferentemente en posmenopáusicas. En Venezuela
según el registro central del MPPS de 2003, el cáncer
de endometrio ocupa el octavo lugar, con un número
absoluto de 380 nuevos casos por año, que corresponde a 89 % mujeres mayores de 45 años. En países
desarrollados ocupa el primer lugar de incidencia de
todos los cánceres ginecológicos.
El cáncer de endometrio es quizás uno de los
tumores estrógeno dependientes mejor estudiados.
La relación etiológica de cáncer de endometrio y
terapia hormonal (TH), con estrógenos sin oposición
progestacional, en pacientes que conservan el útero,
está ampliamente reconocida. La estrogenoterapia
sin oposición es un factor de riesgo importante, especialmente después de los diez años de tratamiento.
Sin embargo el uso de terapia con estrógenos y
progestágenos, en esquema cíclico o continuo, en
pacientes con útero ha mostrado una seguridad
adecuada. El uso de un progestágeno, protege al
endometrio de los cambios hiperplásicos inducidos
por la terapia estrogénica sola.
En el estudio WHI no se encontró aumento en
la incidencia de cáncer endometrial en pacientes
con TH combinada. Sin embargo, en el Estudio del
Millón de Mujeres se concluye que en las mujeres
sin sobrepeso el uso de tibolona, estrógenos solos
35
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
y/o TH cíclica aumenta la incidencia de cáncer de
endometrio, y que la TH continua no aporta ningún
beneficio. En contraste, en las pacientes obesas
(IMC>30) el uso de TH cíclica o continua redujo de
forma significativa la incidencia de cáncer endometrial; en cambio, el uso de tibolona y de estrógenos
solos, tuvo un pequeño efecto adicional sobre la
incidencia. Los resultados de este estudio han sido
controversiales y diversos autores han criticado la
metodología del mismo.
En el estudio THEBES, la incidencia de hiperplasia
endometrial y cáncer endometrial fue cero, por lo que
se concluyó que la tibolona no induce hiperplasia
endometrial, cáncer de endometrio ni aumento del
grosor endometrial en mujeres posmenopáusicas.
La incidencia de este tipo de tumores en pacientes
con TH combinada en algunas series impresiona ser
la misma o inclusive menor que en las pacientes que
recibieron placebo. En el estudio HERS II, el riesgo
de cáncer endometrial fue 75 % más bajo en las
mujeres del grupo con terapia hormonal combinada
en comparación con el grupo placebo, sin embargo la
comparación no alcanzó una significación estadísticamente válida. Por otra parte, el diagnóstico temprano
se ha considerado un valor agregado relacionado con
el control sucesivo de las pacientes con TH, pero para
el momento actual, no se ha encontrado en la literatura
disponible, series que soporten este hecho en forma
evidente. Se ha aceptado que para el momento del
diagnóstico, la mayoría de las pacientes a quienes
se les diagnostica un cáncer endometrial, durante
la TH, presentan tumores hormonodependientes,
considerados de mejor pronóstico.
En cuanto al uso de tamoxifeno, el incremento en
la incidencia de patología endometrial preinvasiva
y cáncer invasor, es también un hecho reconocido
desde hace más de dos décadas. El uso de tamoxifeno, como quimioprofilaxis del cáncer mamario,
se ha relacionado con un aumento en la incidencia
de esta patología. Para el estudio NSABP P-1, el
incremento en la incidencia de cáncer endometrial
en pacientes de alto riesgo para cáncer de mama
que recibieron tamoxifeno, fue mayor que en las que
recibieron placebo, con un aumento del riesgo de 2,5
(95 % CI: 1,35-4,97).
36
El estudio sueco (Swedish Study), en el que se
utilizaron 40 mg diarios de tamoxifeno como terapia
adyuvante en 931 pacientes con cáncer de mama,
reportó un aumento de la incidencia de cáncer endometrial en un seguimiento de 4,5 años RR de 6,4
(P<0,01).
Por otra parte, el uso de TH en pacientes sobrevivientes de cáncer endometrial ha sido limitado.
Algunas series han reportado intervalos prolongados
libres de enfermedad en pacientes tratadas por carcinoma endometrial estadio I y II y que recibieron TH,
lo cual sugiere que la administración de una terapia
con estrógenos asociada a un progestágeno tendría
cierto grado de seguridad.
Los siguientes aspectos necesitan investigaciones futuras en relación con seguridad endometrial:
• La administración de progestágenos en ciclos
largos (administración cada 3 meses).
• El uso del dispositivo intrauterino (DIU) liberador
de progestinas.
• El uso de TE de dosis ultra baja sin oposición
progestacional.
• Terapias no hormonales: fitoestrógenos.
En conclusión:
• En toda mujer con útero que reciba TE se debe
administrar progestágenos en esquemas continuo,
o cíclico con una duración mínima de 12 días.
• Se recomienda realizar control ultrasonográfico
de las usuarias de TH.
• Los datos de los estudios aleatorizados han demostrado que la tibolona tiene efectos endometriales similares a la terapia combinada continua.
• Pacientes usuarias de tamoxifeno deben ser
vigiladas con ultrasonido transvaginal.
B. SARCOMA DEL ESTROMA ENDOMETRIAL
La relación etiológica entre uso de TH y sarcomas
uterinos ha sido reconocida, principalmente con el
uso de estrogenoterapia sin oposición con progestágenos. Asimismo, el uso de TH con estrógenos
solos o tamoxifeno, en pacientes con antecedentes
de sarcoma del estroma endometrial se ha asociado
con recurrencias y metástasis a distancia.
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
Al igual que en los tumores epiteliales endometriales, el uso de progestágenos, como acetato de
medroxiprogesterona, se considera como un factor
protector, y ha sido usado en el tratamiento de las
metástasis de dicha entidad.
C. CÁNCER DE CUELLO UTERINO
El cáncer de cuello uterino ocupa el primer lugar
de mortalidad por cáncer en la mujer venezolana,
con un registro de 1 500 muertes por año y 3 657
nuevos casos por año.
La mayor incidencia se observa en mujeres mayores de 45 años, y el factor de riesgo más importante,
es el no haberse realizado nunca una citología o
haber transcurrido un período mayor de cinco años
desde su última realización. Por tanto, en nuestro
país se recomienda mantener el control citológico
cada 3 años hasta los 65, y anual en pacientes de
riesgo, según las normas establecidas en el Programa
Nacional de Control de Cáncer de Cuello Uterino
Venezolano.
La relación etiológica entre cáncer de cuello uterino
y TH, no ha sido bien establecida. Eventualmente el
uso de TH se pudiera considerar como un elemento
protector del epitelio cervical, ante los fenómenos
de atrofia urogenital propios del climaterio, sin embargo el nivel de evidencia de esta aseveración no
se considera suficiente.
Diversos estudios han reportado, que no existe
un incremento de riesgo de cáncer de cuello uterino
durante el climaterio, igualmente la detección de
infección por virus de papiloma humano (VPH),
factor importante de riesgo, no se modifica durante
este período.
El déficit estrogénico que conlleva a la atrofia
genital puede producir cambios citológicos que confundan el diagnóstico.
En relación con el uso de terapia hormonal:
1. No modifica el porcentaje de detección de infección por VPH.
2. Mejora el diagnóstico citológico para la detección
de lesiones preinvasoras de cáncer de cuello
uterino, al mejorar la atrofia urogenital, tanto con
terapia sistémica o local.
Blanch R, Sánchez Lander J, Yaremenco F
Oncología general
3. No incrementa el riesgo de desarrollar cáncer
epidermoide de cuello uterino.
El uso de TH en pacientes con antecedentes de
cáncer cervicouterino resulta, la mayoría de las veces,
una necesidad. La incidencia de esta patología en
mujeres en edad fértil y la deprivación hormonal
relacionada con el tratamiento, en la mayoría de los
casos, es un hecho cada vez más frecuente. Si bien el
uso de TH no está contraindicado en estas pacientes,
en aquellas con adenocarcinoma y cáncer de células
claras del cuello uterino, resulta una contraindicación
formal, dada la reconocida hormonodependencia de
estos tumores.
D. CÁNCER DE OVARIO
El cáncer de ovario constituye la tercera causa
de muerte en la mujer de Estados Unidos. En nuestro país constituye la quinta causa de mortalidad; la
incidencia estimada en Venezuela hasta el año 2001
reportó 427 nuevos casos con una mortalidad de 304
para la misma fecha.
Es el cáncer de peor pronóstico, en parte debido
a que aproximadamente el 70 % de los casos se
diagnostica en estadios avanzados III-IV, aunque
con el creciente uso del ultrasonido transvaginal y el
advenimiento del ultrasonido Doppler se ha logrado
diagnosticar esta patología en etapas más tempranas. Se recomienda investigar los síntomas gastrointestinales que refiera la paciente en la consulta
ginecológica, porque algunos de estos pueden estar
relacionados con neoplasias de origen anexial.
Una serie de estudios han señalado consistentemente que el uso de anticonceptivos orales disminuye
el riesgo de cáncer de ovario.
Existen estudios que reportan un incremento del
riesgo de cáncer de ovario en usuarias de terapia
hormonal, como el del Instituto Nacional de Cáncer
de Estados Unidos del año 2002, cuyo hallazgo
principal fue que las mujeres que utilizaron terapia
estrogénica por más de diez años tenían un riesgo
significativamente mayor que las que nunca usaron
terapia hormonal. El estudio del millón de mujeres
reportó que las usuarias de terapia hormonal tenían
un incremento de 20 % de riesgo de desarrollar
37
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
cáncer de ovario en relación con las no usuarias; sin
embargo, la Sociedad Internacional de Menopausia
comenta al respecto, que el aumento del riesgo
relativo reportado en este estudio carece de significancia clínica, porque el riesgo absoluto de cáncer
de ovario en usuarias de terapia hormonal es de un
caso extra por cada 2 500 pacientes después de 5
años, y una mortalidad adicional de 1 caso por cada
3 300 mujeres.
En estudios observacionales el uso de tibolona no
ha mostrado un incremento en el riesgo de cáncer
de ovario.
No hay datos en relación con cáncer de ovario y
fitoestrógenos.
Para el momento actual no existen datos claros
que contraindiquen el uso de TH en sobrevivientes
de cáncer de ovario epitelial. Sin embargo, debe
considerarse con precaución en pacientes con receptores estrogénicos positivos.
Se recomienda realizar exploraciones cuidadosas antes del inicio de la terapia en pacientes
posmenopáusicas, así como seguimiento estricto;
considerar, además del uso del ultrasonido transvaginal, el abdominal, debido a que las masas de
grandes dimensiones pueden escapar del alcance
del transductor de exploración transvaginal y en estos
casos el estudio abdominal sirve para visualizar toda
la cavidad y complementar así la evaluación.
E. CÁNCER DE VULVA
Representa del 3 % al 5 % de los cánceres ginecológicos. Se pueden relacionar con infección por
VPH o bien distrofia vulvar no neoplásica.
No se ha señalado en la literatura evidencia que
indique relación entre terapia hormonal y cáncer de
vulva.
F. CÁNCER DE COLON
El cáncer de colon ocupa el tercer lugar en la
incidencia de cáncer en mujeres venezolanas.
El estudio WHI demostró una disminución del
riesgo de cáncer de colon en un 37 % en las usuarias
de terapia hormonal de estrógenos más progestágenos, protección que no se evidenció en las pacientes
usuarias de estrógenos solos.
38
Los mecanismos de protección sobre el cáncer de
colon no son del todo conocidos; se han relacionado
con modulación de factores genéticos, expresión de
los receptores de vitamina D y disminución de ácidos
biliares, entre otros.
En relación con terapia hormonal y cáncer de
colon podemos concluir:
1. La terapia hormonal combinada reduce el riesgo
de cáncer de colon.
2. No hay contraindicación en administrar terapia
hormonal en sobrevivientes de cáncer de colon.
3. La protección del cáncer de colon disminuye
sustancialmente con el cese de la terapia.
4. No hay evidencia de cuál es la dosis, la vía de
administración adecuada o la posible diferencia
en la protección de colon derecho o colon izquierdo.
5. Parece no haber diferencia en la protección de
cáncer de colon al comparar diversas formulaciones de terapia hormonal, sin embargo, se
necesitan nuevos estudios.
G. MELANOMA
La incidencia de melanoma está en aumento.
En Estados Unidos en los últimos 30 años ha ocurrido un incremento de aproximadamente 150 %
y la mortalidad por dicha patología es cercana al
44 %. La exposición a la luz solar está íntimamente
relacionada con melanoma.
La evidencia en relación con TH y desarrollo de
melanoma ha sido controversial. Se ha demostrado
la presencia de receptores de estrógenos y progesterona en tejidos de melanoma en un 7 %-46 % y
18 %-48 % respectivamente; estudios recientes con
inmunohistoquímica casi nunca tienen la clásica
expresión de los receptores de estrógenos.
La revisión de la literatura señala lo siguiente:
1. No hay evidencia de que el uso de hormonas
exógenas aumente el riesgo de melanoma.
2. La menopausia no está asociada con melanoma,
pero puede relacionarse con factores de riesgo
para melanoma, como la exposición a la luz solar.
Se necesitan estudios para esclarecer mejor esta
relación.
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
H. MENINGIOMA
La asociación entre meningioma y terapia hormonal ha sido estudiada debido a la mayor incidencia de
esta neoplasia en mujeres que en hombres y además
porque ciertas hormonas han sido involucradas en
la patogénesis de estos tumores.
Los estudios que evalúan la asociación de meningiomas en pacientes posmenopáusicas usuarias de
TH son controversiales. Aumento del riesgo relativo
de meningioma ha sido reportado en usuarias de TH
en el estudio de Wigertz, sin embargo otros estudios
como el de Custer, encontró una asociación en pacientes que habían recibido terapia hormonal en el
pasado y no en las usuarias actuales.
El uso de TH está contraindicado en pacientes
con diagnóstico de meningioma.
II. PATOLOGÍA GINECOLÓGICA BENIGNA
A. LEIOMIOMAS UTERINOS
La principal preocupación de indicar TH en
pacientes menopaúsicas con diagnóstico previo
de leiomiomas uterinos, radica en la posibilidad de
aumento de volumen y número de los mismos tras
el inicio de la terapia. Sin embargo, la presencia de
miomas no es contraindicación para TH. En la serie
de Palomba y col., se concluyó que el factor crítico es
la dosis de progestágeno (2,5 mg vs. 5 mg de acetato
de medroxiprogesterona), dosis bajas no incrementan
el riesgo de crecimiento de los miomas. Sin embargo
en esta serie esta dosis no influyó en el control o
disminución de los síntomas de sangrado.
El uso de tibolona en pacientes con miomas pareciera ser la alternativa más adecuada porque esta
terapia, en comparación con la TH combinada, no
aumenta el volumen uterino ni el número ni el volumen de los miomas. Sin embargo, algunos estudios
no reportan diferencias entre estos dos regímenes
de reemplazo hormonal. Se requieren estudios con
un mayor número de pacientes para llegar a una
conclusión al respecto.
Blanch R, Sánchez Lander J, Yaremenco F
Oncología general
B. ENDOMETRIOSIS
Es bien conocido el efecto de los estrógenos, tanto
endógenos como exógenos, en el progreso de la endometriosis, es por ello que cuando se indica TH en
una paciente con menopausia natural o quirúrgica que
presenta síntomas climatéricos se debe administrar
la TH con precaución por la posibilidad de exacerbar
focos o implantes, macro o microscópicos que hayan
quedado después del tratamiento.
Se calcula que un 2 % de las pacientes menopáusicas pueden tener endometriosis latente. Rattanchaiyanont y col. reportan un 2 % de endometriosis
recurrente y 6 % de pacientes con persistencia de
síntomas cuando se utilizan estrógenos solos.
El uso de terapia hormonal en pacientes menopáusicas tratadas por endometriosis es controversial, sin
embargo los beneficios de su uso sobrepasan los
riesgos. Si la TH está indicada, debe comenzarse
inmediatamente después de la cirugía, independiente
de la extensión de la enfermedad. Sin embargo, no
hay estudios de gran escala que avalen estas observaciones. Las pacientes tratadas por endometriosis
que requieran terapia, a pesar de no tener útero
deben recibir TH continua combinada.
Se recomienda, aun en ausencia de útero, realizar
un control estricto con el examen clínico y estudio
ultrasonográfico transvaginal para evaluar hallazgos
sugestivos de recidiva o actividad de los implantes.
LECTURAS RECOMENDADAS
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Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008.
Caracas: Editorial Ateproca;2008. p.41-52.
Metabolismo óseo y osteoporosis
Capítulo 5
METABOLISMO ÓSEO Y OSTEOPOROSIS
Dr. Jorge Cedeño
Dr. Armando Pérez Monteverde
Dr. Gregorio Riera
Dra. María Fernanda Tamayo
CONTENIDO
I. Definición
II. Fisiopatología
III. Epidemiología
IV. Factores de riesgo clínicos
V. Evaluación diagnóstica
VI. Tratamiento de la osteoporosis posmeno páusica
VII.¿A quién tratar?
VIII.¿Cuándo llamar a un especialista en osteoporosis?
I. DEFINICIÓN
La osteoporosis posmenopáusica es un trastorno
metabólico óseo producido por la carencia de estrógenos, caracterizado por una masa ósea baja y una
alteración de la fortaleza del hueso que predispone
a un aumento del riesgo de fractura. La fortaleza, refleja densidad y calidad ósea; a su
vez la calidad ósea incluye la arquitectura, la tasa de
recambio, la acumulación del daño, las propiedades
de la matriz y la mineralización.
II. FISIOPATOLOGÍA
El papel de los estrógenos es fundamental en la
fisiopatología de la osteoporosis en la mujer posmenopáusica, su deficiencia incrementa la resorción y
disminuye la formación, lo cual resulta en un deterioro
rápido de la masa ósea. Esta pérdida es inicialmente
rápida (primeros 10 años de la menopausia) y se hace
más lenta con el transcurso de los años.
Un desequilibrio entre la resorción ósea mediada
por osteoclastos y la formación ósea, continúa siendo
la clave para entender y tratar la osteoporosis posmenopáusica.
Desde hace varios años se ha propuesto que la
red de osteocitos continuamente detecta las cargas
mecánicas puntuales, en un momento dado, con las
cargas usuales sobre el esqueleto, le envía señales a
osteoclastos y osteoblastos, lo que resulta en pérdida
o ganancia de hueso. Un mecanismo por el cual los
Cedeño J, Pérez Monteverde A, Riera G
41
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
osteocitos activan la resorción ósea es sometiéndose
a la apoptosis. Tatsumi y col. han demostrado que la
apoptosis de osteocitos es suficiente para disparar el
reclutamiento de osteoclastos y la resorción ósea.
La apoptosis de los osteocitos es inhibida no
sólo por el estímulo mecánico, sino también por los
estrógenos y bifosfonatos.
Los osteocitos constituyen más del 90 % de las
células del hueso y forman una tela de araña entre
ellas y las células de la superficie ósea a través de
procesos citoplásmicos que circulan por excavaciones
en la matriz celular. Los mecanismos por los cuales
estas células controlan la función de osteoblastos y
osteoclastos comienzan a emerger. La esclerostina
es expresada únicamente por los osteocitos en el
hueso y es el primer mediador indiscutible entre los
osteocitos y las células que intervienen en el recambio
óseo. Evidencias en humanos y en animales indican
que la esclerostina actúa en forma paracrina inhibiendo la formación ósea y por otra parte es inhibida
por los estímulos conocidos de formación ósea como
son la carga mecánica y la paratohormona. La vía
RANK-L/RANK/OPG media la producción y actividad
de las células en la línea de osteoclastos, pero sin
embargo la línea de células osteoblásticas y la red de
osteocitos en la profundidad del hueso han adquirido
un papel preponderante en la fisiopatología del recambio óseo. El sistema Wnt de señales controla
la diferenciación de osteoblastos, el depósito de
masa ósea y la pérdida de hueso. La esclerostina
inhibe las señales del sistema Wnt y la formación
ósea, pero después de varios eventos bioquímicos
intracelulares que promueven la transcripción celular,
aumenta el número y actividad de los osteoblastos,
por ende la formación ósea.
Las evidencias fisiopatológicas incluyen:
1. El estradiol activa la apoptosis, o muerte celular
programada, de los osteoclastos, y estimula la
producción del factor de crecimiento tisular (TGF)
beta y osteoprotegerina en osteoblastos.
2. La ooforectomía en animales de experimentación
aumenta el factor de necrosis tumoral alfa activando el reclutamiento de los osteoclastos.
3. La deficiencia estrogénica, además estimula la
resorción ósea mediante el incremento en la
42
producción de citoquinas.
4. La deficiencia de estrógenos disminuye la absorción intestinal de calcio y estimula su excreción
urinaria, lo cual contribuye a la producción de
hiperparatiroidismo secundario. De igual manera,
la carencia de estrógenos disminuye la síntesis
de 1-25 (OH) D3 por déficit en la síntesis de la 1
alfa hidroxilasa renal.
Los parámetros de calidad ósea: microfracturas
(daño acumulado), tasa de recambio, mineralización,
propiedades de la matriz ósea y microarquitectura,
son de igual manera determinantes en la resistencia
ósea y por tanto de la aparición de fracturas.
III. EPIDEMIOLOGÍA
La osteoporosis ha sido declarada por la OMS
como una “Epidemia intolerable” y constituye una
de las 10 enfermedades que más daño causa a la
humanidad. Esta afección determina el 70 % de las
fracturas por trauma menor en mujeres mayores de
45 años. Así, el 40 % de las mujeres mayores de
50 años sufrirán una fractura osteoporótica en algún
momento de su vida.
La fractura vertebral osteoporótica es la más
común en la menopausia temprana y una de cada
tres mujeres la sufrirá en algún momento de su vida. En el estudio multinacional EVOS (European Vertebral
Osteoporosis Study), la prevalencia de deformidades
vertebrales fue de 13 % en mujeres entre 65 y 69 años
de edad. Datos recientes del estudio LAVOS (Latin
American Vertebral Osteoporosis Study) mostraron
valores desde 8,0 %, 8,3 % y 12,6 % en la década
de 60-69 años en Brasil, Puerto Rico y México respectivamente; y hasta 26,8 %, 21,5 % y 37,9 %
después de los 80 años en dichos países. Más del
50 % son asintomáticas y una fractura previa predice
la aparición de una nueva fractura, así 1 de cada 5
tendrá un nuevo episodio en el año siguiente.
En referencia a nuestro país, el último censo
poblacional del año 2001 mostró que el número de
mujeres mayores de 45 años fue de 2 262 897, con
una esperanza de vida en la actualidad de 73,7 años
y se estima que para el año 2050 alcanzará 79,9
años. El promedio de edad de la menopausia es
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
47,8 años. La prevalencia de osteoporosis y fracturas
en Venezuela no es del todo conocida. Se estima,
por estudios limitados, que mujeres mayores de 50
años cerca del 40 % presenta osteopenia y 25 %
osteoporosis, sólo un 10 % de mujeres mayores de
70 años tienen masa ósea normal. En el mundo
ocurrieron 1,7 millones de fracturas de fémur en 1990
y se esperan 6 millones en 2050. En Venezuela, en
un estudio regional en Carabobo en el año 1995,
se estimaron 9,6 fracturas de fémur por día y se
proyectaron 67 fracturas diarias para el año 2030. En
estadísticas mundiales mueren en el primer año 36 %
de hombres y 21 % de mujeres. Durante el período
de hospitalización por fracturas, 8 % de hombres y
3 % de mujeres mueren por cualquier causa.
Estudios realizados en el Estado Mérida revelan
una mortalidad por fracturas de cadera mayor en
mujeres que en hombres; la mortalidad fue de 46,7 %
durante el primer año y de 36,1 % durante los primeros
5 años. Igualmente se reportó una mortalidad de
100 % en las pacientes que no fueron intervenidas. En el estudio realizado en el Estado Carabobo se
reveló una mortalidad en el año 1995 del 17 % en
los primeros 4 meses.
Al año de la fractura de cadera 40 % de los
pacientes son incapaces de caminar por sí solos,
60 % necesitan ayuda para actividades esenciales
y un 80 % es incapaz de realizar por lo menos una
actividad de su vida diaria. Se necesitan nuevos estudios epidemiológicos en nuestro país para conocer
mayores detalles sobre la incidencia y/o prevalencia
de la osteoporosis posmenopáusica así como de sus
consecuencias.
IV. FACTORES DE RIESGO CLÍNICOS
Los factores de riesgo más importantes de
osteoporosis que deben ser considerados en las
posmenopáusicas son:
• Avance de la edad.
• Historia personal o familiar de osteoporosis y/o
fractura a edad mayor de 50 años.
• Baja masa ósea actual.
• Mujer blanca o asiática.
• Peso menor de 57,7 kg. Índice de masa corporal
(IMC) < 21 kg/m2.
Cedeño J, Pérez Monteverde A, Riera G
Metabolismo óseo y osteoporosis
• Hábitos psicobiológicos: cigarrillo y alcohol (> 2
tragos/día).
• Menopausia precoz o quirúrgica.
• Historia de períodos de amenorrea.
• Anorexia nervosa.
• Ingesta baja de calcio de por vida.
• Deficiencia de vitamina D.
• Tratamiento con glucocorticoides, quimioterapia,
anticonvulsivantes, anticoagulantes, exceso de
hormona tiroidea, análogos GnRH, inhibidores
de la aromatasa.
• Inactividad física.
• Ciertas enfermedades crónicas como artritis
reumatoide.
V. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
La osteoporosis posmenopáusica es asintomática
a menos que aparezcan complicaciones como fracturas, pérdida de estatura y deformidades.
1. Anamnesis y examen físico completo
La anamnesis, usualmente aporta más información que el examen físico y resulta el instrumento
más poderoso con el que cuenta el médico para
elegir a quién estudiar. El objetivo de la evaluación
es determinar la extensión y la severidad de la enfermedad, la intensidad del recambio óseo y estimar el
pronóstico en relación con el riesgo de fractura para
iniciar una estrategia terapéutica.
2. Laboratorio
Debe incluirse dentro de los exámenes de rutina
la determinación de calcio sérico y urinario, fósforo
sérico y fosfatasa alcalina, que usualmente están
normales. Otros análisis específicos se solicitarán
en caso de sospecha de osteoporosis secundaria.
3. Densimetría ósea
Constituye el estándar de oro para el diagnóstico
de osteoporosis.
4. Imaginología
Radiología simple, tomografía axial computarizada, resonancia magnética nuclear, gammagrafía,
ultrasonido. Nuevas técnicas imaginológicas como
el microtac tridimensional podrán ser utilizadas en
un futuro. 43
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
5. Marcadores bioquímicos de formación y resorción ósea
6. Histomorfometría ósea
DENSIMETRÍA ÓSEA
La densimetría ósea es el procedimiento no invasivo de evaluación cuantitativa de la masa ósea.
INDICACIONES
• Determinar riesgo en mujeres peri y posmenopáusicas. En países desarrollados con sistemas de
salud de cobertura total o casi total de gastos,
indican el estudio en mujeres mayores de 65 años
por análisis de costo/beneficio.
• Mujeres con hallazgos radiológicos que sugieran
osteoporosis.
• Presencia de factores de riesgo para osteoporosis
y fracturas.
• Mujeres con hiperparatiroidismo primario y cualquier problema metabólico óseo.
• Mujeres que inician o en aquellas donde se contemple terapia prolongada con corticosteroides.
• Monitoreo de terapias para osteoporosis.
En la Tabla 5.1 se presentan las pautas de la OMS
para el diagnóstico de la osteoporosis en mujeres.
Observaciones en relación a densidad mineral
ósea (DMO) y fracturas en la práctica clínica
diaria
• La densidad mineral basal baja predice el incremento del riesgo de fracturas.
• Otros factores distintos a DMO influyen en la
resistencia ósea y en la aparición de fracturas,
estos factores constituyen en su conjunto lo
conocido como calidad ósea. Por ello pacientes
con DMO normal o discretamente disminuidos
pueden presentar fracturas osteoporóticas.
• Con terapia farmacológica la notable disminución
del riesgo de fracturas no es explicada sólo por
los incrementos de densidad mineral ósea observados.
• La reducción del riesgo de fractura se observa
mucho antes que los cambios observados en
densidad mineral ósea.
• La DMO puede variar en diferentes segmentos
corporales en el mismo individuo, debido a la
heterogeneidad de respuesta del tejido óseo a
los diferentes factores que producen esta enfermedad.
• En la osteoporosis posmenopáusica los cambios
observados son más significativos en el hueso
trabecular (vértebras y región trocantérea del
fémur)
Aspectos prácticos en la interpretación de la
densimetría ósea por DXA
• La presencia de cambios artrósicos en la columna
vertebral y la calcificación de la aorta abdominal
pueden dar lugar a falsas interpretaciones de la
densimetría en esa zona especialmente en mujeres mayores de 65 años.
Tabla 5.1.
Pautas del grupo de la OMS para el diagnóstico de osteoporosis en mujeres
44
Categoría diagnóstica
DMO comparado a la media
de mujeres jóvenes
Normal
Hasta < 1 DS debajo del promedio
Osteopenia o baja masa ósea
Entre – 1 DS y -2,5 DS del promedio
Osteoporosis
-2,5 DS o más bajo del promedio
Osteoporosis severa o establecida
-2,5 DS o más bajo con presencia de fracturas
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
Metabolismo óseo y osteoporosis
• La densimetría en el antebrazo no dominante debe
indicarse en pacientes con escoliosis o artrosis
severa, prótesis femoral bilateral o con implantes
vertebrales.
• Existe correlación mayor entre una DMO baja
en fémur y el riesgo de fracturas en dicha área
(riesgo sitio específico).
• El riesgo de fracturas en un sitio determinado es
más específico cuando se evalúa la DMO de ese
segmento.
• El diagnóstico de osteoporosis debe sustentarse
en la DMO más baja obtenida en las regiones de
interés (ROI) validadas. En la columna el diagnóstico debe basarse en el análisis del mayor
número de cuerpos vertebrales posibles, siendo
cuatro el ideal (L1-L4) y al menos dos para poder
hacer el diagnóstico. Nunca basar el diagnóstico
de osteoporosis en el análisis de una sola vértebra.
En el fémur, se debe seleccionar el área con densidad más baja sin incluir el triángulo de Wards. En el antebrazo, el área del radio ultradistal no
está validada para diagnóstico; el mismo debe
realizarse con los resultados de DMO obtenidos
del tercio medio o 33 % del radio.
• Para seguimiento de la historia natural de la
enfermedad o de tratamiento se recomienda
la realización de densimetría ósea cada 2 ó 3
años. Intervalos menores se recomiendan en
casos especiales como pacientes tratadas con
glucocorticoides o pérdidas bruscas de peso o
estatura.
• Para una interpretación adecuada del cambio observado entre 2 densimetrías sucesivas debemos
hacer un cálculo estadístico del mínimo cambio significativo (MCS) basado en la precisión del equipo
y del técnico de cada unidad de densimetría, lo
que se denomina coeficiente de variación, el cual
debe ser de 1 % a 2 %. El cambio detectable
debe superar el coeficiente de variación. Para
que el cambio sea significativo debe estar entre
3 % y 5 % o cambios mayores del MCS. artículo sobre riesgo de fracturas en sujetos mayores
de 50 años con información de 9 grandes estudios
epidemiológicos, validaron los resultados con otros
11 estudios y agregaron factores de riesgo a modelos
sólo de densidad mineral ósea. Los hallazgos fueron:
• Los modelos de predicción de fracturas de fémur
fueron sustancialmente mejores que los modelos
de otras fracturas osteoporóticas, ya fuese con
DMO sola, factores de riesgo solo o ambos.
• La DMO fue un fuerte predictor de fractura de
fémur especialmente en aquellos menores de 70
a 75 años.
• La DMO y los factores de riesgo clínicos combinados, fueron mejores predictores de fractura de
fémur en gente más joven (50 a 60 años) que en
los mayores de 80 años.
• Para predecir otras fracturas osteoporóticas (no
de fémur), los factores de riesgo clínicos fueron
de más utilidad que la DMO, pero incluso los
mejores modelos para estas fracturas no fueron
muy significativos.
Predicción de riesgo de fractura con DMO y factores clínicos de riesgo
Kanis y col. publicaron en agosto de 2007 un
• Fosfatasa alcalina ósea (isoenzima ósea de la
FA) en suero**
• Osteocalcina (OC) en suero**
Cedeño J, Pérez Monteverde A, Riera G
Métodos periféricos de medición de densimetría
ósea
Los métodos periféricos incluyen ultrasonido de
calcáneo, falange, tibia y antebrazo.
El único método periférico validado para diagnóstico de osteoporosis es el DXA de antebrazo. Otros métodos como DXA de la falange media del
tercer dedo de la mano no dominante y del calcáneo
han sido utilizados para pesquisa. Ambos métodos
son ampliamente utilizados en la evaluación de
grandes masas de población para la pesquisa de
osteoporosis, sin embargo, hasta el momento estos
métodos no son recomendables ni para el diagnóstico
de la enfermedad ni para su seguimiento.
Utilidad clínica y limitaciones de los marcadores
bioquímicos de remodelado óseo
Marcadores de formación ósea
45
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
• Propéptidos de extensión del colágeno tipo 1:
• Propéptido carboxiterminal del colágeno tipo
I (PICP) en suero**.
• Propéptido aminoterminal del colágeno tipo I
(PINP) en suero.
Marcadores de resorción ósea
• Enlaces cruzados de piridinium:
• Piridinolina en orina**.
• Deoxipiridinolina en orina**.
• Telopéptidos de enlaces cruzados del colágeno
tipo 1:
• C-terminal (CTX) – N-terminal (NTX) en
orina**.
• CTX generado por MMP*.
• Fosfatasa ácida tartrato resistente (TRAP).
• Galactosil-hidroxilisina.
• Fragmentos urinarios de OC (región-media).
• Hidroxiprolina.
*
Metaloproteinasas de la matriz celular
** Disponibles y validados en Venezuela
Los valores medios de marcadores de resorción
se encuentran entre 20 % y 100 % más elevados en
osteoporosis en relación con valores de referencia
obtenidos en mujeres premenopáusicas. De ellas
entre 40 % y 60 % presentan valores de marcadores óseos 2 ó más DE por encima de los valores de
referencia y se clasifican como “perdedoras rápidas”
de masa ósea. Además, se ha determinado que el
incremento de los marcadores se correlaciona con la
incidencia de fractura de cadera independientemente
de los valores de DMO.
Mujeres con altos niveles de marcadores pretratamiento tienen mayores aumentos de DMO con
terapia antirresortiva, por lo cual es interesante
considerar que aquellos pacientes con aumento del
recambio óseo tendrán mayores beneficios de la
terapia con antirresortivos, y pacientes con recambio
bajo deberían ser tratados con anabolizantes.
Riera y col., han señalado que la mujer venezolana
premenopáusica tiene un promedio de NTX en orina
de segunda micción en la mañana de alrededor de
40 NMosm Bce/NM creat/L, valor medio que nos
ayuda a decidir si tiene valores adecuados o está
46
perdiendo hueso. El monitoreo de tratamiento con marcadores
muestra eficacia terapéutica al cabo de tres a seis
meses y adicionalmente predice el efecto de disminución del riesgo de fractura. De igual forma,
mientras mayor sea la reducción de marcadores de
resorción, mayor será el aumento de la masa ósea
durante el tratamiento con antirresortivos como bifosfonatos, estrógenos, moduladores selectivos de
receptores estrogénicos (SERMs) y tibolona; esta
reducción permite predecir la disminución del riesgo
de fracturas. Además, luego de 3 a 6 meses, ayuda
a determinar la adherencia y persistencia, así como
la eficacia del tratamiento antirresortivo.
VI. TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS POSMENOPÁUSICA
Antes de iniciar el tratamiento de la osteoporosis
es necesario descartar las causas secundarias.
Objetivos del tratamiento:
• Prevenir fracturas.
• Estabilizar u obtener un aumento en la masa
ósea.
• Restablecer el balance en el recambio óseo.
• Aliviar los síntomas de fracturas y de deformidades
esqueléticas.
• Maximizar la función física y detener la progresión
de deformidades.
• Aportar calidad de vida al paciente.
VII. ¿A quién tratar?
• Debe recibir tratamiento toda mujer que muestre
un score T < -2,5 ó -1,5 que presente un factor
de riesgo.
• Debe ser objetivo de tratamiento prevenir la primera fractura porque el riesgo de nuevas fracturas
es sumamente elevado.
• Mujeres que hayan tenido fracturas vertebrales o
de cadera deben ser consideradas para tratamiento de manera agresiva, aun si las pruebas de
densimetría no se encuentran disponibles. De
igual manera, mujeres con fracturas no vertebrales
anteriores también poseen un incremento del
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
riesgo y deben ser tratadas aunque sólo presenten
osteopenia.
La dieta, el ejercicio, y otros cambios de estilo
de vida son fundamentales pero no suficientes. La
mayoría de las mujeres con riesgo ameritan un
tratamiento farmacológico más potente.
Alternativas terapéuticas en osteoporosis
• Terapia hormonal.
• SERMs: raloxifeno.
• Calcio y vitamina D.
• Calcitriol y alfacalcidiol.
• Calcitonina.
• Bisfosfonatos.
• Ranelato de estroncio.
• PTH 1-34 recombinante humana (teriparatide) y
PTH total (1-84).
• Terapias combinadas y secuenciales.
Terapia hormonal en osteoporosis y fractura
Existe buena evidencia de aumento en densidad mineral ósea en columna, fémur y otras áreas. Un metaanálisis de 22 estudios mostró reducción
de 27 % de fracturas no vertebrales RR 0,73 (IC:
0,56-0,94).
Tabla 5.2.
Resultados del estudio WHI
Fracturas totales
RR 0,76 (IC: 0,63 – 0,92)
Fracturas vertebrales
RR 0,66 (IC: 0,32 – 1,34)
Fracturas de fémur
RR 0,66 (IC: 0,23 – 1,33)
La terapia hormonal no está indicada para la prevención o para el tratamiento de la osteoporosis, sin
embargo puede ser utilizada en la prevención de la
osteoporosis en mujeres que necesiten tratamiento
hormonal por síntomas vasomotores.
Cedeño J, Pérez Monteverde A, Riera G
Metabolismo óseo y osteoporosis
En relación con la tibolona y las fracturas osteoporóticas, para el momento actual no han sido publicados los resultados de los estudios aleatorizados,
y controlados en curso.
Raloxifeno
El raloxifeno es un modulador selectivo de los
receptores estrógenicos (SERM), tiene acciones estrogénicas sobre hueso, lípidos y endotelio y parece
mejorar la capacidad cognoscitiva. Entre las acciones
antiestrogénicas, reduce la proliferación endometrial,
la densidad mamaria, aumenta los síntomas vasomotores y en estudios controlados reduce el riesgo
de cáncer mamario estrógeno dependiente (estudio
STAR). El raloxifeno aumenta discretamente la masa
ósea entre 1 % y 5 % en columna vertebral en tres
años y entre 1 % y 2 % a nivel de fémur, reduce el
riesgo de fractura vertebral alrededor de 40 % en
cuatro años de uso, pero el efecto sobre fracturas
no vertebrales aún no es concluyente. Su indicación
actual es la prevención de fracturas vertebrales.
Calcio y vitamina D
Todo tratamiento debe combinarse con un suplemento nutricional de calcio elemental en las dosis
adecuadas. La dosis recomendada en la osteoporosis
establecida es de 1 500 a 2 000 mg la cual debe
administrarse en dosis fraccionadas preferiblemente
durante las comidas. Las diferentes sales de calcio
deben suministrarse de acuerdo con la tolerancia del
paciente. En 76 507 mujeres posmenopáusicas se
analizó el impacto de la ingesta de calcio y vitamina
D sobre la DMO y el riesgo de fractura a 1 año. El
calcio adecuado con o sin vitamina D redujo el riesgo
de osteoporosis pero no el de fracturas (Estudio
NORA).
La vitamina D juega un papel importante en la
absorción del calcio y en la mineralización normal
del hueso nuevo. La dosis recomendada es de 400
a 800 mg de vitamina D3 (colecalciferol). Estudios
recientes han encontrado que el suplemento de vitamina D a dosis de 600 a 800 UI/D con suplementos
de calcio disminuye la tasa de reducción de masa
ósea, especialmente en mujeres ancianas. El estudio
WHI mostró un aumento discreto pero significativo de
47
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
1 % en la masa ósea con 1 000 mg de calcio diario
y 400 UI de vitamina D.
Calcitriol y alfacalcidiol
Calcitriol y alfacalcidiol han sido eficientes en prevenir fracturas en pacientes deficitarias de vitamina
D, así como en sujetos por encima de 65 años en
los cuales se demuestre déficit de la misma, por la
medición en sangre de 25 (OH) D3. En la experiencia venezolana, Riera y col. han
encontrado un valor promedio para mujeres premenopáusicas sanas con DMO normal de 52,86 ±
24,8 ng/mL de 25 OH D3. El uso de estas últimas
debe ser monitorizado regularmente por el riesgo de
hipercalciuria y eventual hipercalcemia por lo que
recomendamos la participación de un especialista
en caso de sospecha y tratamiento de insuficiencia
de dicha vitamina.
Por otra parte, se ha observado un efecto beneficioso de la vitamina D y análogos activos sobre la
fuerza muscular, lo que reduce el riesgo de caídas
en mujeres de edad avanzada con la consiguiente
disminución de las fracturas.
Calcitonina
La calcitonina es una hormona con actividad
antirresortiva potente in vitro pero su efectividad en
aumentar la masa ósea es discreta. Estudios controlados demuestran su efectividad al administrarla
a dosis de 200 unidades diarias por vía intranasal.
Aumenta la densidad mineral ósea de 1 % a 3 %
en columna y fémur. La reducción de fracturas vertebrales observadas es del orden de 30 %. No ha
demostrado ser eficiente en la prevención del riesgo
de fracturas no vertebrales. Su utilidad como terapia para osteoporosis ha sido
desplazada por nuevas drogas más efectivas.
Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos son potentes agentes antirresortivos. Reducen la tasa de pérdida ósea preservando la microarquitectura del hueso, aumentan el
volumen de la matriz ósea, aumentan el grado de
mineralización a un nivel semejante al observado en la
mujer premenopáusica sana mediante la prolongación
48
del lapso de mineralización secundaria.
En los últimos años han sido aprobados dos
nuevos aminobisfosfonatos para el tratamiento de
la osteoporosis: el ibandronato y el zoledronato, los
cuales han demostrado su efectividad en la reducción
del riesgo de fracturas, mejoría de la masa ósea y
supresión de marcadores bioquímicos por su importante efecto antirresortivo.
Alendronato y risedronato
El alendronato y el risedronato son los bisfosfonatos más estudiados. La evidencia en estudios
controlados es inequívoca en relación con la reducción
del riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales
y de fémur. Su efecto supresor de los marcadores
de resorción ósea es de 50 % a 70 % y la mejoría
de masa ósea en columna, fémur y antebrazo son
bastante similares, aunque se han realizado estudios comparativos “Head to Head” entre ambos que
parecen favorecer al alendronato sobre el risedronato
en cuanto a su efecto antirresortivo y de mejoría de
la masa ósea. El alendronato aumenta la masa ósea en 3 años de un 8 % a 10 % en columna y un 4 % a 6%
en cuello femoral, con una reducción de riesgo de
fractura vertebral en 47 %, de fractura de fémur 51 % y de radio 48 %. La efectividad del alendronato
se mantiene en estudios controlados a diez años. Estos efectos se mantuvieron después de tres años
de haber suspendido el tratamiento, con mantenimiento de la masa ósea y la supresión moderada
de los marcadores, pero sin reducción adicional del
riesgo de fracturas. Un estudio reciente observacional comparativo
entre risedronato y alendronato en un número grande
de mujeres mayores de 65 años, mostró una reducción mayor y significativa del riesgo de fracturas no
vertebrales en aquellas que recibieron risedronato
vs. las que recibieron alendronato en 1 año de
seguimiento.
Los efectos adversos más frecuentes incluyen
esofagitis y trastornos del tracto digestivo superior que
pueden evitarse siguiendo estrictamente las técnicas
recomendadas de administración oral.
El risedronato tiene efectividad semejante al
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
alendronato con un mecanismo de acción similar, con
aumento de la densidad mineral ósea en columna y
fémur. Reduce el riesgo de fracturas vertebrales entre
un 40 % a 50 % y el riesgo de fracturas no vertebrales
en un 32 %. Los efectos adversos gastrointestinales
parecen ser menos frecuentes.
Ibandronato
El ibandronato es otro aminobisfosfonato potente
que ha demostrado su efectividad y buena tolerancia. En 2004 fue publicado el estudio BONE,
controlado, multicéntrico, aleatorio y doble ciego en
2 946 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. El objetivo final primario fue la reducción de fracturas
vertebrales nuevas a 3 años. La administración diaria
e intermitente por vía oral redujo significativamente
el riesgo de fractura vertebral en un 62 % y 50 %
respectivamente con significativos aumentos de masa
ósea y supresión del recambio. No hubo reducción
de fracturas no vertebrales sino en un subanálisis
en mujeres con osteoporosis severa.
Posteriormente el estudio controlado MOBILE,
comparó diferentes dosis de la droga, y se demostró
más efectividad en la dosis mensual de 150 mg que
con la dosis diaria de 2,5 mg en cuanto a la supresión
de marcadores bioquímicos y en mejoría de masa
ósea hasta 2 años de seguimiento.
El estudio DIVA comparó la administración intravenosa de 2 mg cada 2 meses con 3 mg cada 3 meses
y se demostró su efectividad en marcadores y DMO;
previamente se había demostrado su efectividad en
la reducción de fracturas vertebrales.
La dosis actual recomendada es de 150 mg
mensuales en una sola toma en ayunas, y se deben
tener las mismas precauciones que con todos los
bisfosfonatos. El ibandronato es preferido por un
gran número de pacientes debido a la toma mensual
de la droga.
Ácido zoledrónico
El ácido zoledrónico (AZ) es un bisfosfonato de
tercera generación, el monohidrato de ácido bisfosfónico. Es un aminobisfosfonato potente con alta
afinidad por el tejido óseo. El promedio de excreción
urinaria del AZ es del 50 % lo que permite inferir que
Cedeño J, Pérez Monteverde A, Riera G
Metabolismo óseo y osteoporosis
el 50 % de la dosis administrada es captada por el
hueso.
Recientemente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos y en Venezuela
para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. El uso de una infusión anual endovenosa de
AZ de 5 mg redujo el riesgo de fracturas vertebrales
morfométricas en un 70 % durante un período de tres
años y redujo el riesgo de fractura de cadera en un
41%; las fracturas no vertebrales, las fracturas clínicas y las fracturas vertebrales clínicas, se redujeron
en un 25 %, 33 % y 77% respectivamente. El uso
del AZ se asocia con reducciones significativas del
metabolismo mineral y con incrementos de DMO. En
relación con efectos adversos se observó una mayor
incidencia de fibrilación auricular en usuarias de AZ
comparadas con placebo y de aparición 30 días
después de haberse aplicado el fármaco. No está
claro que esta asociación sea causa/efecto, pues se
trata de pacientes de edad avanzada. Algunos pacientes presentan síntomas semejantes a un cuadro
viral durante las primeras 48 horas de recibir la droga
por vía IV, como malestar general, náuseas, dolores
musculoesqueléticos y calofríos.
En los estudios de osteoporosis no hubo casos
de osteonecrosis de la mandíbula. Recientemente
Lyles y col., investigadores del estudio HORIZON
(Recurrent Fractures Trial) demostraron una reducción
del riesgo de 35 % de cualquier nueva fractura clínica
en pacientes tratadas con 5 mg de AZ en infusión
endovenosa luego de 90 días posterior a fractura de
cadera, reducción que se asoció a una disminución
de la mortalidad por cualquier causa de un 28 %. Osteonecrosis de mandíbula
En los últimos años, han aumentado los reportes
de necrosis ósea a nivel de maxilares, particularmente
a nivel del maxilar inferior y usualmente de inicio en
áreas de extracción previa de piezas dentales, que
se manifiestan con dolor e inflamación local, visible
en la encía como una úlcera de bordes edematosos
con congestión y un centro oscuro gris-pardo de tejido
necrótico. La necrosis ósea puede ser extensa con
riesgo de infección. La lesión ha sido reportada en
pacientes con cáncer metastásico a hueso (cáncer
49
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
de mama, mieloma múltiple y cáncer de próstata)
tratados con zoledronato y pamidronato, indicados
como coadyuvantes a la quimioterapia, en inyecciones
mensuales y repetidas durante largos períodos. Se ha
querido atribuir este evento a la supresión exagerada
del recambio óseo con el uso de bisfosfonatos sin
prueba alguna fisiopatológica. La evidencia parece
indicar que se trata de un problema mas bien vascular
e inmunológico, unido a infección posterior a la extracción de piezas o trabajos odontológicos complejos. Se han descrito algunos casos aislados en pacientes
osteoporóticas tratadas con alendronato, risedronato
e ibandronato sin demostrarse causa/efecto.
En todo caso, se recomienda estar alerta ante la
posibilidad de tal efecto adverso y recomendar antes
del inicio del tratamiento con cualquier bisfosfonato,
hacer una evaluación dental y realizar revisiones
y limpiezas odontológicas periódicas durante el
tratamiento. En caso de aparecer una necrosis de
mandíbula, se recomienda omitir el tratamiento con
bisfosfonatos, referir a un cirujano maxilofacial para
debridamiento quirúrgico y observar la evolución.
Ranelato de estroncio
El ranelato de estroncio (RE) es un metal formado
por un ácido orgánico, el ácido ranélico y dos átomos
de estroncio estable, que administrado oralmente ha
demostrado su efectividad en la reducción de riesgo de
fractura. Meunier y col. (Estudio SOTI) demostraron
que la administración oral de 2 g de RE al día durante
tres años, disminuía significativamente el riesgo de
fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas
con osteoporosis e historia de fractura vertebral en
un 49 % durante el primer año de tratamiento y en
un 41 % a los tres años de iniciado el mismo. La
reducción de fracturas clínicas vertebrales alcanzó
un 52 % en el primer año, efecto que se mantuvo a
largo plazo. Este efecto se acompañó de un aumento
a los tres años en la DMO tanto de columna lumbar
como del cuello del fémur de un 14,4 % y 8,3 %
respectivamente. Por otra parte los marcadores de
remodelado óseo se modificaron significativamente
a partir de los tres meses de tratamiento con un
incremento de la fosfatasa alcalina específica de
hueso (marcador de formación) y una reducción
50
significativa de CTX sérica (marcador de resorción
ósea) lo que mostró la acción dual de este compuesto
con incremento en la formación ósea y disminución
de la resorción ósea.
Estudios más recientes han demostrado efectividad semejante en reducción de riesgo de fracturas
con aumentos marcados de la masa ósea por densimetría, particularmente en columna, lo cual parece
explicarse por absorción radiológica mayor del metal
que de la hidroxiapatita lo que falsea los resultados
de la densimetría ósea. En el estudio STRATOS conducido por Meunier y
col. se menciona que por estudios in vitro la concentración de un 1 % en tejido óseo de RE, induce una
sobreestimación de un 10 % de la DMO expresada
como equivalentes en hidroxiapatita de calcio, de lo
cual se deriva que el uso de la densitometría debe
ser interpretada con cautela en pacientes usuarias
de RE.
Los efectos adversos más comunes fueron gastrointestinales: intolerancia digestiva a la ingestión
diaria del diluido del producto y diarrea. Recientemente el laboratorio fabricante del RE
publicó una declaración (20 de noviembre de 2007)
en la que notifica a los médicos que prescriben este
compuesto sobre la ocurrencia de un síndrome de
hipersensibilidad conocido como DRESS en 16 pacientes en Europa para 570 000 pacientes-año, dos
de los cuales fueron mortales. Las siglas DRESS
vienen del inglés Drug Rash With Eosinophilia and
Systemic Symptoms y consiste en una reacción de
hipersensibilidad severa que se observa después de
3 a 6 semanas de iniciado el tratamiento. Teriparatide (PTH recombinante 1-34) y PTH
completa (1-84)
La hormona paratiroidea (PTH) en sus fracciones
1-34 aminoácidos y completa 1-84 son biológicamente
activas sobre el esqueleto, aumentan la formación
ósea, a través de la inducción de la osteoblastogénesis
y la proliferación de osteoblastos y particularmente
evitan la apoptosis de dichas células por estímulo
del sistema Wnt.
Debido al acoplamiento de las fases del remodelado óseo, también estimula la resorción ósea en
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
forma secundaria. El efecto anabolizante de la PTH
ocurre los primeros meses de tratamiento, etapa que
se ha denominado ventana anabólica, para después
instalarse una etapa de resorción ósea demostrada
con la medición de marcadores de formación y resorción ósea
Estudios controlados demuestran un aumento
rápido y sostenido de la masa ósea hasta de un 14 % en 2 años en hueso trabecular y de 5 % en
cuello femoral en 18 meses. El aumento es notorio
en hueso trabecular con el uso de tomografía cuantitativa volumétrica QCT en columna y con estudios
histomorfométricos con tetraciclina marcada.
Estudios controlados demostraron en 18 meses
una reducción en el riesgo de nuevas fracturas
vertebrales de un 65 % en relación con placebo y
un 53 % de reducción de fracturas no vertebrales. Igualmente se demostró disminución del dolor y
una reducción en la pérdida de estatura asociada a
fractura en relación con placebo.
Los efectos adversos observados han sido la
elevación discreta del calcio sérico posterior a la inyección y un discreto aumento de náuseas y calambres
en miembros inferiores comparado con placebo.
El teriparatide (PTH recombinante humano 1-34)
ha sido comercializado en Venezuela y disponible para
su inyección diaria con aplicador (pen) desechable,
contiene un cartucho con dosis diaria de 20 microgramos para un total de 28 días. El tiempo total de
tratamiento es de 18 a 24 meses.
Existe suficiente evidencia en estudios controlados
de que la PTH no debe ser utilizada en combinación
con bisfosfonatos pues estas drogas reducen la
efectividad del teriparatide. Esto no parece ocurrir
con el uso de estrógenos ni con raloxifeno, pero no
hay suficientes estudios en combinación con estas
drogas para recomendar el uso combinado. Por otro
lado, se ha demostrado que después de terminar
el ciclo de tratamiento con PTH debe indicarse un
bisfosfonato para preservar el efecto anabolizante
de la PTH.
Su indicación está reservada para pacientes con
osteoporosis severa (con fractura) y osteoporosis con
alto riesgo de fracturas y en pacientes con osteoporosis por glucocorticoides.
Cedeño J, Pérez Monteverde A, Riera G
Metabolismo óseo y osteoporosis
Debido a observaciones de efectividad clínica
con terapia secuencial de PTH sólo por 3 meses y
antirresortivos sólo 3 meses, estamos a la espera de
nuevos estudios en progreso para poder recomendar
esquemas de terapia secuencial.
Tratamiento combinado y secuencial
La asociación de terapia hormonal con bisfosfonatos ha sido utilizada en la práctica clínica, con
observación de un efecto aditivo en cuanto a densidad mineral ósea, sin embargo, no hay estudios que
demuestren una mayor disminución del riesgo de
fracturas que el obtenido sólo con bisfosfonatos.
De esta forma, la asociación de medicamentos
antirresortivos no ha demostrado ser más beneficiosa
que el empleo de cada droga por separado en el
tratamiento de la osteoporosis.
El teriparatide ha sido aplicado en combinación
con estrógenos con producción de un mayor efecto
de formación ósea, sin embargo no existen estudios
de fracturas con esta combinación. La combinación
de teriparatide con bisfosfonatos no es recomendable porque estudios recientes demuestran que los
bisfosfonatos reducen el efecto de formación ósea
observado con teriparatide.
VIII. ¿Cuándo llamar a un especialista en
osteoporosis?
1. Paciente con osteoporosis de severidad no esperada o que tenga características inusuales al
momento del diagnóstico:
a.Que tenga una densidad mineral ósea muy
baja (score T< -3,0 o score Z < -2,0).
b.Que tenga osteoporosis a pesar de ser joven
(premenopáusica).
c.Que tenga fracturas a pesar de densidad
mineral ósea normal.
2. Paciente con sospecha o condición subyacente
de osteoporosis (por ejemplo: hiperparatiroidismo,
hipertiroidismo, hipercalciuria, síndrome de Cushing, hipogonadismo, mala absorción intestinal).
3. Candidata a tratamiento con teriparatide.
4. Intolerancia a terapias aprobadas.
5. Falta de respuesta al tratamiento.
a. Pacientes que reciban estrógenos y continúen
51
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
con densidad mineral ósea baja.
b. Pacientes que reciben otros tratamientos y a
pesar de ello tengan aparente disminución de
densidad mineral ósea en estudios seriados.
c. Pacientes que presenten fracturas a pesar del
tratamiento.
Lecturas recomendadas
1. Aguirre JI, Plotkin LI, Stewart SA, Weinstein RS, Parfitt AM,
Manolagas SC, et al. Osteocyte apoptosis is induced by
weightlessness in mice and precedes osteoclast recruitment
and bone loss. J Bone Miner Res. 2006;21:605-615.
2. Bellido T. Osteocyte apoptosis induces bone resorption and
impares the skeletal response to weghtlessness. Bonekey
Osteovision. 2007; 4:252-256.
3. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S,
Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention
Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA.
2006;296:2927-2938.
4. Colón-Emeric CS, Caminis J, Suh TT, Pieper CF, Janning
C, Magaziner J, et al. The HORIZON Recurrent Fracture
Trial: design of a clinical trial in the prevention of subsequent
fractures after low trauma hip fracture repair. Curr Med Res
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5. Kanis JA, Oden A, Johnell O, Johansson H, De Laet C,
Brown J, et al. The use of clinical risk factors enhances the
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Kraenzlin ME. Practical use of biochemical markers of bone
turnover. Ann Endocrinol (Paris). 2006;67:155-156.
Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD,
Pieper CF, Mautalen C, et al. Zoledronic acid and clinical
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Albanese C, et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects
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2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol
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Pérez A, Riera G, Blanco M, Belzarez E, Nieto E, Rengifo R.
Metabolismo óseo. En: Bajares M, Pizzi R, editoras. Consenso
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Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T. Dissociation of the proapoptotic effects of bisphosphonates on osteoclasts from
their anti-apoptotic effects on osteoblasts/osteocytes with
novel analogs. Bone. 2006;39:443-452.
Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the
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with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis
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Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi
R, editoras.
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008.
Caracas: Editorial Ateproca;2008. p.53-60.
Sistema nervioso central, sexualidad y calidad de vida
Capítulo 6
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, SEXUALIDAD Y CALIDAD DE VIDA
Dra. Guadalupe Stanbury
MCs. Isbelia Segnini
Dra. Laura Pérez
CONTENIDO
I. TRASTORNOS NEUROENDOCRINOS
1. Síntomas vasomotores
II. TRASTORNOS EN LA ESFERA PSÍQUICA
1. Depresión
2. Trastornos del sueño
III, TRASTORNOS EN LA ESFERA NEUROLÓ GICA
1. Función cognoscitiva
2. Demencia y enfermedad de Alzheimer
3. Enfermedad de Parkinson
4. Migraña
IV. SEXUALIDAD
V. CALIDAD DE VIDA
Stanbury G, Segnini I, Pérez L
I. TRASTORNOS NEUROENDOCRINOS
Los síntomas vasomotores (calorones y sudoración) son los que más perturban a la mujer
menopáusica. Para la mayoría de las mujeres estos
aparecen en el período de transición, se intensifican
en la menopausia temprana y se resuelven en forma
espontánea en pocos años, aunque en algunas de
ellas pueden persistir toda la vida. Los síntomas vasomotores también se han relacionado con ansiedad,
fatiga, trastornos del humor y del sueño.
Estos síntomas se deben a un desajuste temporal del centro termorregulador hipotalámico como
consecuencia del aumento del tono noradrenérgico
y disminución de la actividad dopaminérgica, lo cual
condiciona un estrechamiento de la zona termoneutral, con un aumento de la sensibilidad a cambios
leves de la temperatura corporal.
La FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos cataloga estos síntomas de moderados
a severos cuando aparecen 7-8 veces por día o por
lo menos 60 veces por semana.
Los síntomas vasomotores son la principal
indicación del uso de terapia hormonal (TE o TEP)
la cual se considera actualmente el tratamiento
de elección.
Debe evaluarse el status menopáusico, los
riesgos personales y familiares de cada paciente
así como la aceptación por parte de la misma para
indicar el tratamiento, personalizar la dosis y el
tiempo de uso.
53
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
En pacientes con contraindicaciones absolutas
al uso de la terapia hormonal o en aquellas que la
rechacen, se recomendarán cambios en el estilo de
vida como son: el ejercicio, la disminución de peso,
eliminar el hábito tabáquico, etc. Esta recomendación es común para todas las mujeres durante el
climaterio.
Terapias alternativas
1. Medidas generales
• Desarrollo de técnicas de relajación con control de
la respiración. La respiración pausada (respiración
abdominal lenta y profunda), con sesiones durante
el día o al inicio del “calorón” ha demostrado ser
efectiva.
• Temperatura corporal. Evitar la elevación de la
temperatura corporal y mantener un ambiente
fresco en el hogar y sitio de trabajo, con utilización
de ropa ligera e ingestión de alimentos y bebidas
frías.
• Evitar el cigarrillo el cual se asocia con un aumento
del riesgo para la aparición de los síntomas vasomotores.
2. Tratamientos no hormonales
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluoxetina, (Anoxen®, Antipres®,
Prozac®, Fluzac®, Psiquial®), paroxetina, (Paxil®),
y el citalopram (Seropram®).
• Inhibidores de la recaptación de serotonina y
noradrenalina: venlafaxine (Effexor XR®).
• Gabapentina (Neurontin®)
• Agonistas alfa adrenérgicos: clonidina (Catapresan®, Naclodin®, Velaril®)
Estas alternativas demostraron su eficacia en
estudios clínicos controlados aunque en menor
grado en relación con la TH.
• Fitoestrógenos. Los únicos disponibles en el
mercado son las isoflavonas de soya. Pueden
ser usados en síntomas vasomotores leves. No
han demostrado protección ósea, cardiovascular
o en cáncer de mama. (Ver Capítulo 1).
Productos botánicos
• Black Cohosh (Cimicifuga racemosa syn. Actaza
racemosa): no se ha aclarado su acción estrogénica, estudios recientes reportan que podría actuar
54
como un agonista del receptor de serotonina o
como un antioxidante.
• Otros productos como el Dong Quai, el EPO
(evening primrose oil), el Ginseng y la vitamina
E han sido inefectivos o muy poco efectivos en
el alivio de los síntomas vasomotores.
II. TRASTORNOS EN LA ESFERA PSÍQUICA
1. Depresión
Las mujeres en la transición menopáusica tienen
más riesgo de presentar depresión que en la posmenopausia. Las fluctuaciones hormonales podrían
explicar en parte la etiología de la depresión en este
período. Se consideran factores de riesgo: la presencia de síntomas vasomotores, el estrés psicosocial,
las actitudes negativas frente a la menopausia, la
depresión previa, la depresión posparto, el síndrome
premenstrual y el hábito tabáquico. Estudios prospectivos muestran un aumento de la depresión mayor
en la etapa de la transición menopáusica aun sin
antecedente de depresión.
En algunos estudios prospectivos se ha reportado
mejoría de los síntomas depresivos en mujeres en
transición menopáusica tratadas con estrógenos
pero no en la posmenopausia, sin embargo no hay
suficiente evidencia para recomendar la TE como
tratamiento antidepresivo. Tampoco se ha demostrado ningún efecto en pacientes con depresión
mayor.
El tratamiento de la depresión durante la menopausia dependerá de la severidad de los síntomas;
de acuerdo a esto podemos identificar 3 grupos:
• Humor depresivo. Psicoeducación, cambios en
el estilo de vida (dieta y ejercicios), tratamiento
de los síntomas relacionados con la menopausia
(estrogenoterapia si hay indicación), mejorar el
estado general de salud.
• Depresión menor. Psicoterapia cognitiva y terapia
estrogénica si hay una indicación para su uso.
• Depresión mayor. Medicación antidepresiva y psicoterapia. Estas pacientes deben ser manejadas
por un especialista.
En relación con la progesterona y sus derivados,
existe evidencia clínica de sus efectos negativos en
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
cuanto al humor en algunas mujeres. La progesterona micronizada tiene efecto sedante y propiedades
anestésicas debido a su conversión hepática en dos
metabolitos, los neuro-esteroides alopregnenolona
y pregnenolona los cuales al unirse a los receptores
GABA (el principal neurotransmisor de acción inhibitoria cerebral) ejercen un efecto similar a las benzodiazepinas. Estudios en animales demuestran, sin
embargo, que en dosis menores a las farmacológicas
podrían actuar como ansiolíticos. Las progestinas no
son metabolizadas en los compuestos mencionados
pero también han demostrado un efecto depresor
del SNC en algunas mujeres, que es diferente de
acuerdo al compuesto. Algunos estudios reportan un
fuerte impacto negativo en relación con el humor y la
administración de acetato de noretisterona (NETA)
y del acetato de medroxiprogesterona (AMP) en
mujeres con antecedentes de síndrome de tensión
premenstrual (STP). En pacientes sin este antecedente el efecto negativo que ejerce NETA es mayor
al observado con AMP.
2. Trastornos del sueño
Las alteraciones del sueño en pacientes menopáusicas pueden ser producidas por un trastorno
primario o secundario a síntomas vasomotores o
a otras condiciones como el estrés, la apnea del
sueño, cambios propios de la edad como aumento
de peso y disminución de la actividad física. La TH
es el tratamiento más efectivo para las alteraciones
del sueño relacionados con los trastornos vasomotores.
III. TRASTORNOS EN LA ESFERA NEUROLÓGICA
1. Función cognoscitiva
Existe una clara evidencia que sugiere que los
cambios en la función cognoscitiva ocurren con el
envejecimiento normal. Actualmente también se sabe
que las alteraciones de la función cognoscitiva ocurren de manera selectiva y no global, y se demostró
que la memoria episódica verbal y reciente son las
más afectadas y que los estrógenos podrían jugar un
rol importante en el mantenimiento de esta función;
Stanbury G, Segnini I, Pérez L
Sistema nervioso central, sexualidad y calidad de vida
sin embargo, cabe mencionar que esta afectación
no es igual en la transición menopáusica que en la
posmenopausia, ni en la menopausia natural y la
quirúrgica.
Los cambios que ocurren durante la transición
menopáusica en relación con la memoria episódica
verbal no parecen tener la magnitud suficiente como
para ser demostrables por los métodos de diagnóstico
convencionales utilizados en la actualidad, igualmente
en esta etapa no se ha demostrado efecto beneficioso
de los estrógenos en relación con este dominio,
contrario a lo que ocurre en pacientes jóvenes con
menopausia quirúrgica en las que puede haber un
deterioro de la función cognoscitiva a corto plazo.
El efecto a largo plazo del uso temprano de la TH
después de una menopausia natural o quirúrgica es
hasta ahora desconocido y los hallazgos de estudios
bien diseñados reportan resultados conflictivos, sin
embargo, parece que en pacientes menopáusicas
que iniciaron la terapia tempranamente los estrógenos
pudieran tener un efecto beneficioso en la memoria
episódica verbal a corto y largo plazo.
Existe suficiente evidencia que indica que iniciar la TH en forma tardía en la posmenopausia no
mejora la función cognoscitiva global ni tiene efecto
sobre la memoria episódica ni otras funciones cognoscitivas.
En conclusión: a pesar de las debilidades observadas en los diferentes estudios que evalúan la función cognoscitiva durante la pre y posmenopausia y el
efecto de la terapia hormonal, la evidencia disponible
sugiere que la etapa de la transición menopáusica
no está asociada con cambios importantes en la
esfera cognoscitiva y el médico debe descartar otros
factores como trastornos del sueño y del humor y la
depresión que pueden alterar la calidad de vida de
estas mujeres.
No recomendamos el uso de TH para prevención
de funciones cognoscitivas en ninguna etapa de la
menopausia.
2. Demencia y enfermedad de Alzheimer
Se ha demostrado que el inicio tardío de la TH, es
decir en pacientes mayores de 65 años, no tiene efecto
beneficioso en relación con prevención de la demencia
55
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
y podría incrementar su riesgo durante los 5 años
siguientes del uso en este grupo etario. En pacientes
en etapa de transición o menopausia temprana no
existe suficiente evidencia de un efecto beneficioso de
la TH aun cuando hay estudios (Cache County study)
que apoyan el concepto de una “ventana terapéutica”
en la cual los estrógenos pudieran tener un efecto
protector para la enfermedad de Alzheimer (EA) en
pacientes con inicio temprano de la TH cercano al
comienzo de la menopausia. Sin embargo no podemos recomendar el uso de TH como prevención
primaria ni tratamiento para enfermedad de Alzheimer
u otro tipo de demencia. No existe evidencia clínica
que apoye que los estrógenos mejoren los síntomas
o retrasen la progresión de la EA. El uso de TH en
mujeres de edad avanzada parece aumentar el riesgo
de enfermedad de Alzheimer como lo demuestra el
estudio WHIMS (WHI Memory Study).
3. Enfermedad de Parkinson
Estudios recientes sugieren una relación etiológica
entre la baja exposición a estrógenos endógenos y
exógenos y el incremento en el riesgo de aparición
de la enfermedad de Parkinson. El efecto protector
de los estrógenos sobre el sistema dopaminérgico
podría explicar la influencia de la menopausia en la
aparición de enfermedad de Parkinson en mujeres
predispuestas. Sin embargo, debido a la falta de
datos concluyentes al respecto, no recomendamos
el uso de TH para prevención ni tratamiento de esta
enfermedad.
4. Migraña
Los cambios hormonales durante la menopausia,
en especial durante la transición, pueden ser los
desencadenantes para la migraña sobre todo en
aquellas pacientes con antecedentes de migrañas
menstruales o relacionadas con el uso de anticonceptivos orales. A pesar de una amplia variación individual
la incidencia de migraña tiende a disminuir con la edad
hasta en un 60 %. La menopausia quirúrgica parece
estar asociada con un incremento en la aparición de
la migraña. La migraña que se acompaña con aura
es un factor de riesgo importante para enfermedad
cerebral vascular. Los anticonceptivos orales y la
56
terapia hormonal por vía oral y transdérmica a altas
dosis y con esquemas cíclicos tienden a desencadenar migraña con aura. El tratamiento inicial de una
mujer menopáusica con migraña es la prevención
con los derivados de los triptanos y con AINES.
No recomendamos el uso de anticonceptivos
orales en la etapa de transición en pacientes con
antecedentes de migrañas menstruales.
Si bien la migraña sin aura no es una contraindicación para el uso de TH, recomendamos utilizarla con
precaución considerando las siguientes pautas:
• Descartar otras causas de cefalea.
• Reducir dosis de estrógenos.
• Cambiar el tipo de estrógeno.
• Cambiar el régimen de cíclico a continuo.
• Cambiar la vía: de oral a parenteral.
• Cambiar el progestágeno, reducir su dosis o usar
ciclos largos (ciclos con estrógenos continuos más
progestágenos por 14 días cada 3-6 meses).
• Usar bajo estricta vigilancia.
• Cambiar a tibolona o SERM.
IV. SEXUALIDAD DE LA MUJER MENOPÁUSICA
El interés por la sexualidad y la capacidad de
respuesta de la mujer menopáusica se afecta por
múltiples factores, y es uno de ellos los problemas
físicos relacionados con la edad y las dificultades
provenientes de la duración y calidad de la relación
de pareja, así como algunos factores de estrés y
condiciones socioeconómicas. También influye la
presencia de disfunciones sexuales o de enfermedades físicas en el compañero así como la ausencia
de pareja.
Por su parte, los cambios hormonales asociados
con la menopausia juegan un rol trascendental en
la sexualidad. Estos cambios hormonales, pueden
tener un impacto negativo en diferentes áreas, tales
como la imagen corporal, el aumento de peso, resequedad en la piel, baja autoestima, trastornos del
sueño, angustia y depresión.
Las disfunciones sexuales, que se presentan durante la transición de la menopausia asociados al hipoestrogenismo, son la dispareunia y/o el vaginismo, lo
que produce coitos dolorosos que resultan de la atrofia
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
y resequedad urogenital. En cuanto al efecto de la
disminución de los andrógenos, se puede producir
disminución en el deseo sexual, baja motivación,
menor frecuencia sexual, ausencia de fantasías y
pensamientos sexuales y desórdenes del orgasmo.
Esta problemática compleja, puede conducir a evitar
el contacto sexual y cuando se acepta la actividad
por compromiso con la pareja, generalmente hay
dolor y/o poca satisfacción sexual.
En general, los profesionales a quienes acude
la mujer menopáusica, no exploran en detalle su
sexualidad por múltiples razones. Por parte de la
paciente: la vergüenza o incomodidad que siente ella
para hablar de sexo; o porque espera ser abordada
por su propio médico; o porque cree que es personal
y que puede solucionarlo sola o con su pareja; o
simplemente porque la mujer acude al médico cuando
tiene un problema físico muy específico.
Por parte del médico: limitaciones de su tiempo;
desconocimiento del tema; incomodidad para hablar
de sexo o porque espera que la paciente aborde el
tema.
Por las razones expuestas se hace necesario que
la evaluación de la sexualidad incluya una historia
sexual completa que comprenda, entre otros elementos, las diferentes áreas de la función sexual.
Se puede utilizar como guía el siguiente cuestionario:
1. Consideraciones generales para tocar el tema
de la sexualidad: ¿Crees que la sexualidad es
importante en este momento de tu vida? ¿Alguna
vez piensas en sexo?
2. Relacionadas con el deseo: ¿Tienes deseos
de hacer el amor igual que antes? ¿Cuando tu
pareja te busca, lo aceptas porque tienes ganas
o porque hace tiempo que lo rechazas y se pone
agresivo?
3. Relacionadas con la excitación y la lubricación:
¿Sientes que te cuesta excitar y lubricar? ¿Cuando
estás excitada te parece que lubricas igual que
antes?
4. Relacionadas con la penetración: ¿Tienes alguna molestia con la penetración? ¿Tus relaciones
sexuales son incómodas y dolorosas? ¿Después
de las relaciones te duele al orinar o lavarte?
Stanbury G, Segnini I, Pérez L
Sistema nervioso central, sexualidad y calidad de vida
5. Relacionadas con el orgasmo: ¿Te cuesta
alcanzar el orgasmo cuando tienes relaciones
sexuales?
6. Relacionadas con la satisfacción sexual general: ¿Sientes algún cambio en tu sexualidad
general? ¿Estás satisfecha con tu vida sexual?
También se pueden utilizar algunos cuestionarios
auto-administrados como el Índice de la Función
Sexual Femenina y el Cuestionario de Función Sexual
de la Mujer, entre otros.
Es importante reconocer que hasta la fecha, existen controversias en cuanto a la correlación directa
entre bajos niveles de testosterona y bajo deseo
sexual porque la medición de la testosterona en la
mujer es muy compleja, debido a las dificultades
técnicas para la medición de la misma y a la variabilidad de los valores de los andrógenos inclusive
durante un mismo día.
Las formas de administración de andrógenos
disponibles y en investigación son:
• Vía oral: metiltestosterona, undecanoato de testosterona.
• Intramuscular: propionato de testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona,
formas combinadas estrógenos + testosterona.
• Implantes subcutáneos: propionato de testosterona (pellets).
• Uso transdérmico: parches, gel, emulsión y spray
de testosterona.
• Otros: anillos vaginales, testosterona sublingual
y gingival.
El ajuste de los andrógenos dentro del rango
de la normalidad se ha tornado muy difícil, las
preparaciones de testosterona vía oral tienen una
biodisponibilidad muy variable, la metiltestosterona y
el undecanoato de testosterona tienen vidas medias
muy cortas y éstas producen elevaciones suprafisiológicas de andrógenos con una caída muy rápida
de sus niveles.
La testosterona transdérmica (parches y gel), es
más conveniente. Algunos estudios demuestran las
bondades de la oxandrolona (análogo sintético de la
testosterona).
Ninguna de las opciones disponibles en la actualidad están aprobadas por la FDA ni por las autoridades
57
Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
venezolanas para tratamiento del déficit androgénico
en la mujer.
Las recomendaciones de la North American
Menopause Society (NAMS) para el tratamiento
androgénico son:
1. Mujeres posmenopáusicas que presenten síntomas de disminución de deseo sexual después
de descartar otras causas (hipotiroidismo, alcohol,
drogas).
2. La terapia con testosterona sola sin estrógenos
no está recomendada.
3. Los ensayos de laboratorio para testosterona sólo
deben ser utilizados para monitorear los niveles
suprafisiológicos de testosterona durante la terapia. No se recomiendan para hacer el diagnóstico
de déficit de testosterona.
4. Los valores de testosterona varían de un laboratorio a otro. Se recomienda el índice de andrógenos libres. Los ensayos en saliva no se
recomiendan.
5. Antes de iniciar el tratamiento con testosterona
realizar: perfil lipídico, función hepática. Reevaluar a los tres meses por un año y luego en
forma anual.
6. La testosterona debe ser administrada en su
menor dosis y por corto tiempo.
7. Las presentaciones en gel o en parches son las
preferidas.
8. Los pellets y fórmulas intramusculares tienen el
riesgo de sobredosificación.
9. No hay datos suficientes sobre el uso de testosterona por más de 6 meses.
10.Si se observan efectos adversos debe ser reducida
la dosis. Si estos continúan se debe suspender
la terapia.
11.La terapia con testosterona no debe ser iniciada
en mujeres con cáncer de mama, cáncer uterino,
enfermedad cardiovascular o hepática.
En Europa, se utiliza la testosterona vía transdérmica (300 mg/día) en mujeres posmenopáusicas con
trastornos de deseo sexual (deseo sexual hipoactivo),
que reciben concomitantemente terapia estrogénica,
lo que mejora el deseo y la satisfacción sexual en
todos los aspectos. Esta dosis de testosterona está
asociada a bajo riesgo de efectos secundarios an58
drogénicos. Todos estos resultados provienen de los
estudios INTIMATE SM1 e INTIMATE SM 2. De la
misma forma no existen datos que lo relacionen con
aumento del riesgo de cáncer de mama o enfermedad
cardiovascular o efectos adversos del endometrio.
La utilización de tibolona, en el tratamiento de los
síntomas de la menopausia, ha demostrado mejoría
en la función sexual, especialmente en la fase del
deseo y de la excitación, por su efecto androgénico
indirecto al disminuir los niveles de la globulina transportadora de hormona sexual y aumentar los niveles
séricos de testosterona libre. Existe una relación
directa entre los andrógenos y la función cognitiva y
el bienestar personal.
Por otra parte, existen diversos tratamientos no
farmacológicos que se pueden recomendar en estas
pacientes, como por ejemplo, el ejercicio cardiovascular, el cual aumenta los niveles de endorfinas, la
producción de ACTH y de los opioides endógenos
que mejoran la función sexual. De la misma forma,
se debe recomendar la disminución de los hábitos
tabáquicos y alcohólicos.
Adicionalmente se sugiere la práctica de los
ejercicios de Kegel, puesto que mejoran el tono de
los músculos y aumentan el flujo sanguíneo en la
zona pélvica.
En conclusión:
1. La función sexual femenina se puede ver afectada
por factores biológicos/hormonales (andrógeno,
estrógeno, medicamentos, enfermedades y
fatiga); emocionales (historia negativa de sexo,
ausencia de intimidad personal, ansiedad, miedo,
traumas sexuales, físicos o médicos), y de pareja
(falta de estímulo apropiado, conflictos en la relación, disfunción sexual de la pareja).
2.Las disfunciones que se generan en las diferentes
etapas de la respuesta sexual se conocen como:
deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitación
sexual, trastorno del orgasmo y/o dolor sexual
(dispareunia y/o vaginismo). Estas disfunciones
se pueden presentar en forma exclusiva o combinada. La evaluación de las mismas incluye el
interés y la motivación, la habilidad para excitarse
y lograr el orgasmo, la presencia o ausencia de
Angelino de Blanco MC, Bajares de Lilue M, Pizzi R
dolor, lo placentero de la experiencia y la satisfacción personal.
3. La complejidad del cuadro de la mujer menopáusica, reclama una especial atención dirigida a
la evaluación de los síntomas asociados a las
disfunciones sexuales y de las causas que los
generan. Recomendación ésta que se soporta
en la realidad porque la paciente generalmente
no hace referencia a esta situación. Por su parte
el médico, en gran proporción, no incluye en su
evaluación esta área tan importante para el bienestar general de la mujer.
4. Es esencial individualizar la estrategia de
tratamiento de acuerdo con las necesidades de
cada mujer (terapia hormonal, no hormonal y/o
terapia psicosexual).
5. Gran importancia tiene la identificación de los
límites de cada especialidad, lo que sugiere la
conveniencia del trabajo en equipo interdisciplinario, o en su defecto, la referencia de la paciente
a profesionales que participen en el trabajo de su
recuperación en el ámbito emocional, a través de
la terapia psicosexual y/o de pareja.
V. CALIDAD DE VIDA DE LA MUJER MENOPÁUSICA
El concepto de calidad de vida es muy amplio
puesto que abarca diferentes ámbitos del ser humano. En el campo de la salud individual incluye
aspectos físicos, emocionales, intelectuales, sociales,
espirituales y del bienestar general. La armonía de
estos factores facilita la productividad personal, el
funcionamiento cognitivo y sexual. De la misma
forma, permite el desempeño dentro de la pareja, la
familia, el trabajo y la sociedad.
Es importante señalar que la calidad de vida es
diferente según los grados culturales, el ambiente, las
épocas y la percepción personal sobre lo que cada
quien considera como felicidad y satisfacción de vivir.
Asimismo abarca las percepciones y sentimientos
de la persona con respecto a su pasado, presente y
expectativas hacia el futuro.
En este amplio espectro de situaciones y posibilidades que conforman el vivir, la salud reviste
Stanbury G, Segnini I, Pérez L
Sistema nervioso central, sexualidad y calidad de vida
un acento muy especial. En este sentido se ha
determinado que los diferentes aspectos de lo que
denominamos calidad de vida relacionada con la salud
(HRQOL, health related quality of life) corresponden
a la presencia de síntomas, actividad diaria, estabilidad emocional, funcionamiento social y satisfacción
general con la vida. Existen instrumentos diseñados
para medir HRQOL, tales como el SF-36, Calidad y
Función Sexual de Heineman, el Cuestionario para
medir el Impacto de la Menopausia sobre la Calidad
de Vida, y la Escala Cervantes. De esta forma, al
evaluar la calidad de vida en todas sus dimensiones
(estado de salud, actividad sexual) podemos tener
idea del impacto de la menopausia en el bienestar
de la mujer, y así determinar los beneficios del
tratamiento indicado.
En el caso de la mujer menopáusica, específicamente, la disminución de los estrógenos y de
la producción de andrógenos ováricos y adrenales
relacionados con la edad, puede afectar significativamente su salud y en consecuencia el bienestar
personal, produce impacto de muy variada naturaleza, que, como hemos dicho, están directamente
relacionados con las características personales y del
ambiente sociocultural en el que se desenvuelve la
mujer, lo que incide en las diferentes percepciones
de los síntomas tales como síntomas vasomotores,
cambios en el estado de ánimo, fatiga y alteraciones
en las diferentes etapas de la función sexual.
En conclusión
1. El estado de salud representa el determinante
más importante en la calidad de vida de la mujer
menopáusica.
2. Las disfunciones sexuales son un problema frecuente en la mujer durante esta época de la vida,
aun cuando pocas consultan por éstas. Por su
parte el especialista generalmente no las evalúa
dentro de sus procedimientos de rutina.
3. Los cambios hormonales asociados con el envejecimiento y con la menopausia pueden afectar
profundamente la calidad de vida.
4. Las intervenciones terapéuticas, como los
tratamientos hormonales y no hormonales diseña-
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Consenso Venezolano de Menopausia. Actualización 2008
dos para mejorar la salud y la sexualidad, pueden
mejorar directamente la calidad de vida.
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