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DIPLOMADO EN CLIMATERIO Y PERIMENOPAUSIA 2008-2009
SESIÓN 29
TIBOLONA
DRA. MAGALI MARTÍNEZ DÍAZ
Introducción
La osteoporosis es consecuencia del desequilibrio en el proceso continuo
de remodelado óseo por el incremento de la resorción sobre la formación ósea
con la consecuente disminución de la calidad ósea. El déficit estrogénico influye
en todo esto mediante un aumento de la resorción y una pérdida de masa ósea
trabecular y cortical. Para evitar la osteoporosis lo ideal es la prevención, ya sea
esta primaria (evitar factores de riesgo), secundaria (conservar y mejorar la masa
ósea) o terciaria (prevención del riesgo de fracturas; en estos últimos dos casos y
en el tratamiento como tal de la osteoporosis se suele recurrir a una intervención
farmacológica.
Independientemente de la extensa gama de fármacos que existen para
este padecimiento, el tratamiento sustitutivo con estrógenos ya sea sólo o en
combinación con los progestágenos sigue siendo una primera elección para la
prevención y el tratamiento de la osteoporosis climatérica ya que mediante esta
terapia hormonal sustitutiva se corrige la influencia desfavorable del
hipoestrogenismo sobre el tejido óseo y tiene además como ventaja el que
también es útil para el tratamiento y control del síndrome climatérico, los
síntomas neurovegetativos y la atrofia urogenital.
Desafortunadamente la Terapia de reemplazo hormonal, como todo
medicamento, tienen sus pros y sus contras y esta terapia ha sido sometida a
intensas campañas de desacreditación entre la población y los trabajadores de la
salud, motivos por el cual se ha venido utilizando menos o de manera inadecuada,
con bajo cumplimiento y mal seguimiento por parte de muchas pacientes.
Por todo lo anterior, se justifica la valoración de alternativas nueva para
mujeres que no quieren o no pueden utilizar la terapia de reemplazo hormonal
(TRH) convencional y es entonces cuando la tibolona puede presentar una buen
alternativa a la TRH por su cómoda administración y su perfil farmacológico. (1)
La tibolona es un esteroide sintético con propiedades estrogénicas,
androgénicas y progestágenicas que ha sido utilizado en Europa en las últimas
dos décadas, principalmente en el tratamiento de los síntomas climatéricos y la
prevención de la osteoporosis postmenopáusica. Carece de actividad biológica
intrínseca y ejerce sus efectos farmacológicos a través de metabolitos activos. De
esta manera, la tibolona posee efectos tisulares específicos, induciendo acciones
estrogénicas sobre los tejidos vaginal y óseo, y progestagénicas a nivel
endometrial, mientras que en el cerebro y el hígado actúa predominantemente
como andrógeno. (10)
El descubrimiento de la tibolona se debió a la búsqueda de una alternativa
a la terapia de reemplazo hormonal (TRH) clásica, de una sustancia que
ofreciendo a la mujer postmenopáusica los beneficios de esta terapia no
produjese los riesgos y principales efectos colaterales que pueden asociarse a
dicho tratamiento. (9)
La tibolona se ha venido estudiando desde la década de los ochenta
principalmente en Europa y actualmente su uso está más que aceptado y
aprobado en casi todos los países, aunque la FDA en Estados Unidos de
Norteamérica sigue haciendo intensas revisiones clínicas.
Está autorizada en 90 países para tratar los síntomas menopáusicos y en
45 países para el tratamiento de la osteoporosis. (12)
La tibolona u Org OD 14, un esteroide estructuralmente relacionado con
derivados de la 19-nortestosterona como el noretinodrel y la noretisterona que
tiene una triple actividad hormonal estrogénica, androgénica y progestagénica.
Este fármaco noble y efectivo tiene una acción específica sobre casi todos
los órganos del cuerpo humano siendo esta una acción hormonal estrogénica,
gestagénica y androgénica que le confiere particularidades especiales y que han
demostrado su eficacia en distintos aspectos relacionados con el
hipoestrogenismo. (1)
El efecto hormonal que produce depende del tejido en el que actúe, es
decir en unos tejidos actuará como un estrógeno y producirá efectos agonistas
estrogénicos, y en otros actuará como un gestágeno o como un andrógeno y
producirá los correspondientes efectos hormonales. Su perfil de actuación
resultará pues de la suma de sus distintos efectos hormonales en los diferentes
órganos y tejidos en los que actúa. Es por esto por lo que se dice que la tibolona es
una molécula de Acción Tejido Específica.
Sin lugar a dudas, el humor y la sexualidad representan dos de los motivos
más frecuentes de consulta de las mujeres climatéricas. El poder disponer de un
fármaco eficaz para estos problemas nos da la posibilidad de poder mejorar la
calidad de vida de nuestras pacientes. (9)
Farmacología
La tibolona es un esteroide sintético derivado de la 19-nortestosterona y
estructuralmente muy parecido a la noretisterona y el noretinodrel, gestágenos
norderivados de la primera generación. (1)
En lo que se refiere a su farmacocinética, la tibolona se administra de
manera oral y se absorbe rápidamente y casi de manera completa, detectándose
niveles plasmáticos de la misma a la media hora de su ingesta. Ya en el torrente
sanguíneo la tibolona se une a proteínas principalmente del tipo de la albúmina.
El fármaco se excreta por vía fecal y urinaria a las 45 hrs.
Se metaboliza en hígado y en intestino produciendo tres metabolitos (con
vida media de 7 horas) que posteriormente se sulfatizan y permanecen circulando
inactivos en un 80%. Existen modificaciones metabólicas y enzimáticas en cada
tejido que pueden contribuyen a la acción de la tibolona (1)
Mecanismo de Acción
Los efectos estrogénicos de la tibolona sin del 10% en relación con el
etinilestradiol, los efectos gestagénicos son el 12% de la noretisterona y los
efectos androgénicos son el 2% de los de metiltestosterona y se manifiestan a
nivel endometrial, en el sistema nervioso central y en el comportamiento sexual.
(1)
Se considera que en sí este fármaco tiene una actividad metabólica, ya que
en realidad sus efectos son el resultado de la acción de sus tres metabolitos, de
cambios enzimáticos y de alteraciones metabólicas locales específicas encada
tejido.
Existen varios Mecanismos sugeridos para la actividad tisular específica de
la Tibolona y al intentar entender cómo la tibolona ejerce una actividad tisular
específica hay que recordar en primer lugar que la acción tisular de las hormonas
esteroideas se debe no sólo a su unión al receptor asteroideo y a las propiedades
intrínsecas de la sustancia en cuestión para actuar de una forma u otra, sino
también a la intervención de otros factores que van a regular la respuesta celular
como son la afinidad de la sustancia por el receptor, la distribución y
concentración de los distintos receptores asteroideos en los distintos tejidos, los
cofactores, codepresores y los factores de transcripción específicos de cada tejido,
y que también se debe en parte al metabolismo de dicha sustancia.
Puede decirse por tanto que la especificidad tisular de Org OD 14 va a
depender fundamentalmente de la interacción de dos mecanismos fisiológicos
principales, uno bioquímico, el metabolismo de la tibolona, y el otro genético, a
través de su unión con el receptor esteroideo. Sin embargo, es posible que en
cada tejido predomine un mecanismo. Por ejemplo el metabolismo parece jugar
un papel de gran importancia en la especificidad de acción de la tibolona en el
endometrio, mientras que en otros tejidos como en el hueso, en el que ejerce una
acción fundamentalmente estrogénica, lo haría casi exclusivamente a través de la
activación del receptor estrogénico.
La tibolona tras su administración oral se metaboliza en el organismo en
tres moléculas esteroideas diferentes, los metabolitos 3a-OH y 3b-OH, y el isómero
D4, que presentarán, al menos en teoría, una distinta especificidad y afinidad de
unión al receptor esteroideo. Por lo tanto la acción de Org OD 14 dependerá no
sólo de la interacción de la propia molécula de tibolona con el receptor, y de los
otros factores anteriormente mencionados, sino también de la interacción de cada
uno de estos metabolitos con los receptores a los que se unen. Y lo que es más
importante, ya que la tibolona puede ser también metabolizada a nivel del órgano
diana, su acción en cada tejido dependerá en gran parte del metabolismo local
y/o del metabolito predominante en ese tejido. Es decir, a nivel tisular se
producirá un metabolismo específico que dará lugar a una respuesta tisular
específica que determinará a su vez una respuesta clínica específica. (9)
Estrógeno Progesterona Andrógeno
receptor receptor
receptor
Estradiol
100%
—
—
Protestan
—
100%
—
Dihydrotestosterone —
—
100%
Tibolone
1.3%
4.9%
3.2%
3 -OH metabolite
3.2%
—
—
3ß-OH metabolite
1.7
—
—
—
12.9%
39.2%
-4 isomer
La tibolona tiene distintos efectos dependiendo del tejido donde actúe y asís e
le conocen básicamente tres mecanismos de acción:
 Se une a los receptores y los activa: el efecto protector del hueso esta
mediado por su acción estrogénica y la activación directa del receptor
estrogénico.
 Ocasiona una regularización enzimática: En mama Inhibe las sulfatasas y la
17Betahidroxiesteroide deshidrogenasa y con ello la formación de
estrógenos activos desde sus receptores sulfatados inactivos.
 Metabolismo local tejido-específico: En tejidos como el endometrio la
tibolona no tiene acción estrogénica ya que se convierte localmente en
metabolitos con acción gestagénica. Además al inhibir las sulfatasas
disminuye la formación de estrógenos activos influyendo en la escasa
proliferación endometrial y la escases de manchados.
La Tibolona, es un STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulador o
Regulador Selectivo Tisular de la Actividad Estrogénica), que puede cumplir el
papel de las terapias estrogénicas clásicas, previniendo al mismo tiempo la
estimulación endometrial. Este efecto de control de las oleadas de calor se debe a
la potencia estrogénica que le confieren sus dos metabolitos estrogénicos, 3-a y 3b.
La prevención de la estimulación endometrial se debe al tercer metabolito
de la tibolona, el Δ 4-isómero, que al poseer propiedades androgénicas y
gestagénicas y al ser formado en el hígado, en el intestino y localmente en el
mismo endometrio, previene su estimulación. (12)
Efectos
La tibolona es una progestina con efectos estrogénico, progestagénico y
androgénico. (3) Debido a su único y variado metabolismo, la tibolona tiene
diferentes acciones en diferentes tejidos, lo cual provee un amplio y favorable
perfil riesgo-beneficio. (8)
Sobre el tejido óseo la tibolona influye en el metabolismo óseo, la densidad
mineral ósea (DMO) y la calidad del hueso al inhibir la pérdida de masa ósea y
aumentando la resistencia ósea. Esta acción esta mediada por la unión al receptor
y su estimulación mediante metabolitos de la tibolona.
En distintos estudios se ha establecido que la tibolona es tan efectiva como
los estrógenos para evitar la pérdida de masa ósea secundarias al declinar la
función ovárica e incluso incrementa la DMO y la resistencia ósea de fémur y
columna. (1)
Con la tibolona se produce una reducción del remodelado óseo hasta en un
50-60% y 20-30% respectivamente para resorción y formación en pacientes
climatéricas con o sin osteoporosis y con esto se retorna el proceso de
remodelado a los niveles existentes antes de la menopausia.
La tibolona es capaz de inhibir la disminución de la DMO y de aumentarla,
sobre todo en la postmenopausia inicial. Se ha demostrado sui utilidad tanto en el
esqueleto axial como en el esqueleto apendicular
Sobre las mamas la tibolona tiene un efecto de inhibición de la
sintomatología mamaria y disminuye la aparición de tumores dependientes de
estrógenos. Por lo que está libre del cáncer de mama.
Su acción sobre el sistema cardiovascular es en los síntomas vasomotores,
alivia los sofocos y la sudoración nocturna, los calambres en las piernas, mejora la
calidad del sueño y devuelve el bienestar de la paciente.
En lo que se refiere a su acción sobre el hipotálamo: Una gran mayoría de
mujeres menopáusicas sin tratamiento hormonal, experimentan cierto grado de
depresión. Depresión que junto a otros factores puede conllevar al suicidio. De
hecho las mujeres son más propensas al suicidio que los hombres; en parte
debido a la alteración hormonal.
La tibolona normaliza la producción de beta-endorfinas, mejorando
francamente el humor displacentero tanto como los síntomas depresivos, de
angustia y el nerviosismo.
La Tibolona tiene un efecto beneficioso sobre el humor en mujeres con
síntomas climatéricos tanto durante como después de la menopausia. ―Un estudio
doble ciego y cruzado en 256 mujeres postmenopáusicas que recibieron Tibolona
(2,5 mg/día) o placebo, encontró una mejoría significativa en el humor en las
mujeres del grupo Tibolona comparadas con el grupo placebo. Además, un estudio
abierto y cruzado en 82 mujeres que tomaban Tibolona también demostró una
mejoría en el humor y en la sensación de bienestar. (9)
Posiblemente una de las explicaciones de esta mejoría viene dada por el
efecto tejido específico que tiene la Tibolona sobre el cerebro y en concreto sobre
el aumento de endorfinas. Se ha demostrado que los niveles de b endorfinas
disminuyen significativamente después de la menopausia. Este descenso puede
ser evitado tras el tratamiento con Tibolona. Un estudio en 30 mujeres
postmenopáusicas que fueron tratadas con Tibolona durante 6 meses mostró
cómo los niveles de b endorfinas volvían a niveles premenopáusicos
aproximadamente a las 8 semanas de tratamiento, a diferencia del grupo placebo
que no variaba. En un estudio comparativo sobre 129 mujeres postmenopáusicas
que tomaban Tibolona (2,5 mg/día) o ECE (0,625 mg/día más 10 mg de AMP 12
días / mes), la Tibolona demostró tener un efecto similar sobre el humor que el
régimen de TRH de estrógenos más progestágenos.‖(9)
En lo relacionado a mama la tibolona no estimula la proliferación de
células mamarias e influye en la actividad enzimática mamaria disminuyendo las
concentraciones tisulares de estrógenos activos, no incrementa la densidad
mamográfica y no incrementa la frecuencia de mastalgia. Estos efectos tienen el
potencial de ofrecer protección en contra del cáncer mamario. (8)
Se ha demostrado que induce una reducción significativa en los niveles
séricos de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, los estudios sobre sus efectos en
el metabolismo de los carbohidratos son escasos y contradictorios. (6) La tibolona
disminuye los niveles de triglicéridos, contrario a los estrógenos que suelen
aumentarlos. No produce efectos adversos sobre el perfil lipídico y mejora la
relación HDL / LDL.
Existen también estudios que respaldan una reducción significativa en los
niveles de insulina en ayuno, colesterol y triglicéridos después de tres meses de
tratamiento con tibolona. La curva de tolerancia a la glucosa no se modificó en
dichos estudios. Por lo que sugiere que la tibolona reduce la presencia de
marcadores metabólicos de riesgo cardiovascular diferentes a las fracciones de
lipoproteínas.(6) Sin embargo la discordia reside en que otros estudios establecen
que la suma de los distintos efectos biológicos de tibolona y sus metabolitos en el
sistema cardiovascular no debería incrementar o disminuir el riesgo de
enfermedad arterial coronaria y que más aún, no ha habido indicación respecto al
incremento de riesgo de tromboembolismo venoso.(8)
Este fármaco tiene acción sobre la líbido y el deseo sexual ya que por su
leve acción androgénica mejora el deseo sexual y por sus efectos estrogénicos
reduce la resequedad vaginal por ende, mejora la lubricación.
La Tibolona ha demostrado tener un efecto positivo sobre la líbido. ―Un
estudio realizado en 28 mujeres postmenopáusicas que recibieron Tibolona (2,5
mg/día) o placebo por un año mostró que en todos los parámetros de un
cuestionario sobre el deseo sexual existía una clara y significativa mejoría en el
grupo Tibolona. La mejoría con Tibolona comenzó a observarse ya a los 3 meses y
se mantuvo durante todo el año de tratamiento. Otro estudio doble ciego,
multicéntrico comparando Tibolona (2,5 mg/día) con 17 b estradiol (2 mg/día) +
acetato de noretisterona (NETA) (1 mg/día) en 437 mujeres postmenopáusicas
durante 48 semanas, mostró que la Tibolona producía una mayor mejoría sobre la
líbido que el régimen TRH.‖ (9)
Todos estos beneficios de la Tibolona sobre la líbido pueden atribuirse a sus
efectos androgénico Tejido Específico.
Desde el advenimiento de este gonadomimético de síntesis con efectos
estrógénicos, gestacionales y androgénicos combinados, se dio un giro de 180º en
materia de TRH, ya que en muchos casos la monoterapia con Tibolona mejora
todos los síntomas del climaterio y también la disfunción sexual. Múltiples
trabajos científicos apoyan su uso, con mejoras estadísticamente significativas. En
muchos casos constituyen una alternativa válida de toda la TRH y sobre todo en la
paciente con intolerancia a los estrógenos. (4,5)
Ya se dijo que la tibolona no tiene efectos sobre el endometrio y por lo
tanto no provoca sangrados transvaginales. Un punto importante a su favor, ya
que esta es la principal razón por lo que muchas mujeres abandonan la terapia
hormonal.
La tibolona reduce la incidencia de sangrado vaginal a medida que avanza
el tratamiento en más de un 80% de las usuarias. Y además La tibolona tiene un
efecto neutro en el volumen del mioma si las mujeres posmenopáusicas con
miomas necesitan tratamiento para el control de los síntomas, la terapia
hormonal puede no ser la mejor opción; sin embargo, la tibolona puede ser más
adecuada, es decir la tibolona no tiene efecto en la producción de miomas, por lo
que puede prescribirse a mujeres posmenopáusicas o como terapia add-back en
las que continúan el tratamiento con GnRH análoga. (3)
Indicaciones
Este fármaco tiene indicación bien precisa en la prevención y el tratamiento
de la osteoporosis gracias a que es bien tolerado a corto y a largo plazo, tiene una
vía de administración fácil y conveniente y reduce el número de fracturas nuevas
aumentando la DMOO y mejorando la calidad y resistencia del hueso. Así mismo,
cuenta con un perfil óptimo de seguridad ósea; con todo esto, la tibolona produce
una marcada mejoría en la calidad de vida de la paciente climatérica con
osteoporosis.
Además del efecto óseo que tiene la tibolona, existe también un efecto
estrogénico importante que amplía sus indicaciones hacia el ámbito de la terapia
de reemplazo hormonal, solucionando los problemas del síndrome
neurovegetativo y la atrofia genito-urinaria; favoreciendo también el estado de
ánimo, la sexualidad y la calidad de vida en general.
Otra de sus ventajas es que al no influencia en el endometrio no ocasiona
una proliferación de este y entonces los sangrados transvaginales son menores
que con la terapia estrogénica.
Tampoco tiene efecto estrogénico sobre mama por lo que no incrementa
su densidad ni ocasiona riesgo o molestia alguna.
La indicación ideal para el uso de la tibolona sería aquella mujer que
presente:
 Menopausia hace dos o más años,
 Sintomatología evidente de hipoestrogenismo Climatérico
 No toleran o no desean TRH por sus efectos secundarios o sus riesgos
 Antecedentes de endometriosis o
 Que estén en tratamiento con análogos de la GnRh.
No hay una edad límite para la indicación de tibolona, aunque esta mejor
indicado en mujeres peri menopáusicas y más adelante consideraremos sus
limitantes en mujeres mayores, sin embargo, es bastante útil aún en estas
inclusive a dosis menores a las habituales.
Se puede usar también como indicación en la prevención de la osteoporosis en
mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas en el futuro que no toleran
otros productos medicinales aprobados para la prevención de la osteoporosis, o
tienen contraindicaciones para los mismos.
Otra indicación para la tibolona es la que se conoce como terapia ―add-back”
que implica adicionar tibolona al uso de análogos de GnRh a largo plazo para el
tratamiento de endometriosis, miomas, etc.; logrando de esta forma compensar la
pérdida estrogénica y limitar sus consecuencias.
Limitantes y estudios contrarios al uso de tibolona
Realmente los efectos secundarios de la tibolona son escasos y maneja un
muy buen perfil de tolerancia y una buena tasa de cumplimiento.
La seguridad endometrial y prevención de pérdida ósea ha sido reportada
comparable a la conseguida con regímenes combinados continuos de
estrógenoprogestina, y con una baja tasa de sangrado inesperado.
Los resultados de ensayos recientes han llevado a cuestionar la seguridad de
la terapia hormonal de reemplazo clásica en las mujeres peri y post
menopáusicas. La tibolona impresiona ser una alternativa atractiva a esos
regímenes tradicionales. (11)
Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, sólo se deberá iniciar
la THR para los síntomas que afectan adversamente la calidad de vida. En todos
los casos, se deberá realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y los
beneficios por lo menos una vez al año y se deberá continuar con la THR sólo en la
medida en que el beneficio sea superior al riesgo.
En mujeres con útero intacto, los riesgos de cáncer de mama y de endometrio
para cada mujer deberán ser evaluados cuidadosamente, a la luz de sus factores
de riesgo individuales y teniendo en cuenta la frecuencia y las características de
ambos cánceres, en términos de su respuesta al tratamiento y morbimortalidad.
(5)
En Inglaterra, se realizó una comparación de las características personales
entre las mujeres con prescripción de distintas formas de terapia hormonal
postmenopáusica, que indicó que los médicos a menudo prescribieron la tibolona
a las mujeres con riesgo aumentado de cáncer mamario y endometrial.
Las mujeres a quienes les prescribieron tibolona en Inglaterra, más
frecuentemente tenían enfermedad crónica mamaria, historia personal de cáncer
mamario, sangrado uterino disfuncional previo, hipertensión y antecedente de
cirugía uterina. Lo más importante es, que la mayoría de las mujeres a quienes
prescribieron tibolona tenían una historia previa de tratamiento con estrógenos sin
oposición. (8)
―En el New England Journal of Medicine se publican los resultados del ensayo
clínico LIFT (Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone), patrocinado por
Organon (fabricante del fármaco). En este ensayo clínico aleatorizado se
demuestra que la tibolona, aprobada para el tratamiento de los síntomas
menopáusicos, tiene efectos positivos sobre las fracturas, el cáncer de mama y
posiblemente el cáncer de colon en mujeres con osteoporosis mayores de 60
años, pero aumentó a más del doble el riesgo de ictus. ―(12)
Las mujeres no deberían comenzar a tomarlo o continuar con él si tienen, 65 ó
más años, y tampoco deberían empezar a tomarlo o continuar con él si tienen
importantes factores de riesgo de ictus como diabetes o hipertensión arterial. (12)
o sólo deberán comenzar el tratamiento con tibolona si no toleran otros productos
medicinales aprobados para el tratamiento de los síntomas de deficiencia
estrogénica, o tienen contraindicaciones para los mismos.
Tibolona es una elección apropiada de terapia hormonal, conveniente para
muchas mujeres en etapa postmenopáusica.
La Sociedad Internacional de Menopausia (IMS) ha emitido una declaración
que alerta con respecto a los riesgos potenciales de iniciar la terapia después de
los 70 años en pacientes con los factores de riesgo para accidente vascular
encefálico, los autores del estudio LIFT amplían ese margen a 63 o 65 años.
Ninguno de ellos se refiere a la continuación de tratamiento en pacientes que
llevan más de un año y medio tomando tibolona, grupo en el cual no cabría
esperar diferencias. (13)
De acuerdo los resultados del estudio LIFT: Tibolona previene fracturas
osteoporóticas pero aumenta el riesgo de enfermedad cerebrovascular. Según
este estudio, por el momento no hay evidencia que apoye el uso de tibolona para
la prevención de fracturas al haber alternativas más seguras. Tibolona evita 9
fracturas vertebrales, 7 fracturas no vertebrales, 2 cánceres de mama y un cáncer
de colon, pero aumenta 2 eventos cerebro-vasculares y 1 cáncer endometrial por
cada 1000 mujeres postmenopáusicas tratadas durante un año. (13)
Debido a que el perfil de seguridad de tibolona no es superior al de los
bifosfonatos en la prevención de fracturas osteoporóticas, debería considerarse
cuidadosamente el balance entre riesgo y beneficios antes de su prescripción en
mujeres postmenopáusicas. (13)
Existen las siguientes contraindicaciones para el uso de la tibolona:

Embarazo y lactancia.

Conocimiento, antecedentes o sospecha de cáncer de mama.

Conocimiento o sospecha de tumores malignos estrógeno-dependientes
(por ejemplo, cáncer de endometrio).

Sangrado vaginal no diagnosticado.

Hiperplasia endometrial no tratada.

Antecedentes de tromboembolismo venoso (trombosis venosa
profunda, embolismo pulmonar) idiopático o presencia de
tromboembolismo venoso.

Cualquier antecedente de tromboembolismo arterial activo o reciente
(por ejemplo, angina, infarto de miocardio, derrame cerebral, evento
vascular cerebral o AIT).

Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática
mientras no se normalicen las pruebas de la función hepática.

Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los
excipientes.

Porfiria.
Se deberá tener en cuenta que hay condiciones que pueden recurrir o
agravarse durante el tratamiento con tibolona, en particular: Leiomioma,
endometriosis, antecedentes de trastornos tromboembólicos, hipertensión,
trastornos hepáticos, Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular,
colelitiasis, migraña o cefalea (severa), lupus eritematoso sistémico, epilepsia,
asma y otoesclerosis. El tratamiento deberá ser interrumpido en caso de
descubrirse una contraindicación y cuando hay ictericia o deterioro de la función
hepática, aumento significativo de la presión arterial y cefalea tipo migrañosa de
comienzo reciente. (5)
Dosis
La dosis estándar es de 2.5 mg por día. Pero se ha establecido que tibolona
induce una disminución en la frecuencia y en la intensidad de los síntomas
climatéricos, en forma estadísticamente significativa y en dosis de 1.25 mg o
más. A pesar de que una dosis diaria de 2.5mg es la dosis óptima, si se deseara
optimizar el tratamiento individual, la dosis de 1.25 mg podría tomarse también
en consideración. (12)
Las mujeres con menopausia fisiológica, deberán iniciar el tratamiento con
tibolona por lo menos 12 meses después de su última menstruación. En el caso
de menopausia quirúrgica, el tratamiento puede comenzar inmediatamente. Si se
cambia de un preparado de THR secuencial, el tratamiento con LIVIAL deberá
iniciarse el día posterior a la finalización del régimen anterior. Si se cambia de un
preparado de THR secuencial o combinado continuo, el tratamiento puede
comenzar en cualquier momento. Cualquier sangrado vaginal irregular no
programado, ya sea que reciba o no THR y para el cual no existe una causa
evidente, deberá ser investigado antes de comenzar el tratamiento. Una dosis
omitida debe ingerirse tan pronto se note la omisión, a menos que hayan pasado
más de 12 horas. En este último caso, la dosis omitida deberá saltarse y la
próxima dosis deberá ingerirse a la hora habitual. La omisión de una dosis puede
aumentar la probabilidad de sangrado inesperado o manchado. (5)
Conclusiones
La tibolona es un esteroide sintético que ya se ha usado por más de una
década para el tratamiento de los síntomas climatéricos.
Con acción tejido específica derivada de la capacidad de unión de los
distintos metabolitos que produce a receptores de estrógenos, andrógenos y
progestágenos, así como por sus acciones enzimáticas y su metabolismo
particular en algunos tejidos.
La tibolona es un esteroide sintético con propiedades progestacional,
androgénica y estrogénica que ha demostrado aliviar los síntomas climatéricos,
prevenir la osteoporosis, sin impacto sobre el endometrio y el volumen de los
miomas uterinos asintomáticos. (6)Tiene bueno efectos sobre los síntomas
neurovegetativos de bochornos y de atrofia urogenital, además previene la
pérdida de masa ósea postmenopáusica sin estimular endometrio o mama.
Además de aliviar los bochornos, la tibolona tiene un buen efecto en el ánimo, la
atrofia genitourinaria y la sexualidad. No estimula endometrio, evitando los
sangrados vaginales, ni aumenta la densidad mamaria. Hay que vigilar los niveles
de HDL ya que en algunas mujeres provoca un fuerte descenso de esta
lipoproteína.
Los datos sobre la eficacia terapéutica de la tibolona se han evaluado en diversos
ensayos clínicos se han señalado efectos beneficiosos sobre los síntomas
climatéricos, especialmente en la intensidad de los sofocos y también sobre otros,
como cefalea, insomnio, fatiga e inestabilidad emocionales. Además, se ha
sugerido que las propiedades androgénicas de la tibolona podrían mediar efectos
favorables sobre aspectos relacionados con la función sexual en mujeres
postmenopáusicas, se han descrito efectos diversos sobre las lipoproteínas
séricas y los factores de coagulación. Sin embargo, su impacto clínico en cuanto al
riesgo de eventos cardiovasculares y trombosis venosa profunda no se ha
establecido aún de forma definitiva. Los efectos de la tibolona sobre la masa ósea
en mujeres postmenopáusicas han sido evaluados en ensayos controlados, pero
no existen datos acerca del impacto sobre el riesgo de fracturas osteoporóticas.
(10)
En definitiva, la evidencia disponible muestra un efecto beneficioso de la
tibolona sobre algunos síntomas climatéricos, disminución de la tasa de
remodelado óseo y aumento moderado de la masa ósea lumbar. Sin embargo, su
papel en aspectos terapéuticos cruciales, como prevención de fracturas
osteoporóticas, eventos cardiovasculares y cáncer de mama debe ser
determinado en ensayos clínicos controlados a largo plazo.
A favor de la tibolona se debe decir que disminuye los sangrados
anormales en el climaterio y que tiene una muy buena tasa de cumplimientos
gracias a sus muy escasos efectos secundarios y su perfil clínico favorable y su
buen a tolerabilidad.
Por todo esto, es un fármaco ideal para la mujer climatérica. Clínicamente,
tibolona trata los síntomas menopáusicos incluyendo los bochornos y la sequedad
vaginal, tan efectivamente como la terapia estrogénica y más importante aún,
mejora la respuesta sexual.
Mientras que el impacto de la tibolona en el riesgo de cáncer de mama,
enfermedad cardiovascular y eventos tromboembólicos no está bien definido, su
perfil farmacológico particular puede convertir a la tibolona en una alternativa
más segura a la terapia hormonal de reemplazo tradicional. (11)
La tibolona sólo debe ser utilizada en la postmenopausia bien establecida
al menos, un año de amenorrea.
Parece estar especialmente indicada en mujeres en las que la última
menstruación tuvo lugar hace más de un año. Una terapia hormonal sustitutiva
con pocos efectos estrogénicos sobre mama y endometrio pero con un efecto
potente sobre los huesos puede ser también una opción en mujeres mayores para
reducir la pérdida de masa ósea y ayudar a prevenir fracturas. (2)
Tras la menopausia, las mujeres pueden utilizar la terapia hormonal
sustitutiva para combatir los síntomas climatéricos como los sofocos, los cambios
de humor y la disminución de la líbido. Los tratamientos que contienen estrógenos
pueden ser apropiados, sobre todo en mujeres jóvenes, ya que producen con
regularidad un sangrado vaginal. Las mujeres mayores que comienzan la terapia
hormonal sustitutiva y que no pueden ser expuestas a la acción de los estrógenos
durante muchos años, probablemente encuentren inapropiado el sangrado vaginal
y la hinchazón en el pecho que acompañan a la terapia estrogénica. (2)
Atte.
Dra. Magali Martínez Díaz
TAREA:
LECTURAS DE LAS CUALES ES OBLIGATORIO ENVIAR RESUMEN
(En el disco del diplomado)
I.- Leon Speroff, MD, Thomas B. Clarkson, DVM Is tibolone a Viable Alternative to
HT?.Cont Ob/Gyn 48(8):54-68, 2003.
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Castelo Branco, C; Haya Pálaselos, J. Osteoporosis y Menopausia, España,
2004. Panamericana. Cap.7, p.p. 389-405
2. Moore, R.A. Livial: a review of clinical studies. British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 1999 106 Suppl 19: 1-21
3. Carranza Lira, S. Relación de la terapia hormonal, la tibolona y los SERMs
con el crecimiento de miomas en la mujer posmenopáusica Ginecol Obstet
Mex 2008;76(10):610-4
4. Arena Faroppa, J.O. Revisión Bibliográfica de la Influencia del Climaterio y
su Tratamiento sobre la Sexualidad Femenina
5. Tibolona. Monografía del Producto Original. Organon 1995.
6. Villanueva Egan, L.A;
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Arranz Calzado M.C. Efectos de la tibolona sobre el metabolismo de lípidos,
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7. Lugar de la tibolona en la terapia de reemplazo hormonal en la
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9. Santiago Palacios Acción tejido específica de la tibolona: humor y líbido.
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10.Muñoz-Torres, M; Alonso,G y Mezquita, P. Derivados hormonales:
moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) y tibolona
capítulo 38 sección iv: Osteoporosis. Prevención y tratamiento
11.Swegle, J.M; Kelly MW. Tibolona: Una versión única de terapia de reemplazo
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25.Cees J. Timmer, M.Sc., Natalie S. Houwing, M.Sc. Dose Proportionality of
Three Different Doses of Tibolone. Pharmacotherapy 22(1):6-13, 2002.
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SESIÓN 29 TIBOLONA
Preguntas:
1. La tibolona es el fármaco de primera elección para:
a)
b)
c)
d)
Bochornos y baja líbido
Mejorar la DMO y prevenir la osteoporosis
Síndrome climatérico y reducción del riesgo de fractura.
Sólo a y c.
2. Con respecto a tibolona:
a) Tiene muchos efectos comprobados sobre los valores de colesterol y
triglicéridos.
b) A dosis de .25 mgs diarios es tan efectivo como la TRH estrogénica.
c) Tiene efecto androgénico en vagina.
d) Es también efectiva para síntomas neurovegetativos asociados con las
terapias agonistas de GnRH.
3. Es una característica principal de este fármaco:
a)
b)
c)
d)
Su función la ejercen sus dos metabolitos.
Ejerece distintas actividades hormonales en distintos tejidos específicos.
Sus efectos son principalmente androgénicos
Tienen mejor aplicación en mujeres postmenopáusicas tardías.
4. La tibolona:
a)
b)
c)
d)
Fue desarrollada primordialmente para el tratamiento de osteoporosis.
También es conocido como Org OD 17
Tardo en aceptarse por su comprobado efecto dañino en tejido mamario.
Todas son correctas
5. Es una contraindicación total del uso de tibolona:
a)
b)
c)
d)
Mastopatía fibroquística.
Mayores de 55 años
Antecedente de ca de endometrio
Tromboembolismo arterial activo
6. Es una paciente ideal para el uso de tibolona:
a) Paciente de 45 años con irregularidad menstrual, sin antecedentes de
cáncer en la familia.
b) Paciente con insomnio importante que no tolera la terapia de reemplazo
hormonal.
c) Paciente con menopausia hace dos años y antecedente de
endometriosis.
d) Paciente de 60 años con síndrome climatérico.
7. Hablando de la farmacología de tibolona:
a) Es un derivado no sintético de la 19-nortestosterona.
b) Es estructuralmente muy sinilar a los gestágenos norderivados de 1a
generación
c) Sus metabolitos son activos hasta en un ochenta por ciento.
d) Tiene muy pobre tasa de absorción.
8. Es la forma en que la tibolona incide en la sexualidad climatérica:
a) Tiene efecto androgénico de sus tres metabolitos.
b) Incrementa los niveles sanguíneo de testosterona libre.
c) Produce un aumento sustancial en la concentración de testosterona
total.
d) Todas son correctas.
9. En lo que se refiere a la DMO, la tibolona:
a) Se ha demostrado su utilidad tanto en el esqueleto central como en el
periférico.
b) Es capaz de inhibir la disminución de la DMO y de aumentarla.
c) Produce una reducción del remodelado óseo en pacientes climatéricas
con o sin osteoporosis.
d) Todas son correctas
10. La especificidad tisular de la tibolona depende de:
a)
b)
c)
d)
El metabolismo de la tibolona.
Su forma sintética.
Su unión con el receptor esteroideo.
A y c son correctos
Nota: todas las preguntas han sido obtenidas del texto o el artículo de esta
sesión.