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MUTACIÓN Y CÁNCER
BASES MOLECULARES
DEL CÁNCER
Mutación
Es una alteración estable y heredable de la
secuencia del ADN.
Las mutaciones génicas son el origen de la
mayoría de los alelos nuevos, y son el
origen de la variación y diversidad
genética de las poblaciones.
Sin embargo, también son el origen de
cambios genéticos que conducen a
enfermedades génicas y al cáncer.
Cáncer
Bajo su nombre genérico “cáncer” se engloba un
conjunto de enfermedades (mas de 100)
- Relacionadas con el crecimiento celular y la proliferación celular
desordenada:
* reparación del ADN
* ciclo celular
* apoptosis
* diferenciación
* contactos/comunicación célula-célula.
El cáncer surge como consecuencia de la acumulación de mutaciones
en el genoma de una(s) célula(s) afectada(s).
¿Cuales genes pueden ser afectados?
¿Cuales genes pueden ser afectados?
La oncogénesis es un proceso de etapas múltiples que implica
ACUMULACIÓN DE MUTACIONES EN VARIOS GENES
aneuploidia cromosomal
Mutación
GEN A
Mutación Mutación
GEN B
GEN C
metastasis
Célula normal
Incremento en
La proliferación
Neoplasia
temprana
Mutación y falta de reparación
Neoplasia
progresiva
carcinoma
Dos categorías de genes involucrados en
cáncer
• Protooncogenes (oncogenes)
• Genes supresores de tumores (GST)
Protooncogen
Son genes cuyos productos promueven el
crecimiento y de la división celular de manera
controlada.
Oncogen
Son los protooncogenes mutados sus productos
génicos han sufrido una alteración = ganancia de
función (crecimiento y división celular
exacerbados)
= contribuyen al desarrollo de cáncer.
Los genes supresores de tumores son aquellos
cuyos productos regulan los puntos de control del
ciclo celular e pueden inician el proceso de
apoptosis (muerte celular programada) de las
células dañadas.
Cuando los genes supresores de tumores
están mutados o inactivos, sus productos
son incapaces de llevar a las células
dañadas a apoptosis.
Las células dañadas se reproducen de
manera incontrolada  cáncer.
Resumen de genes responsables
del cáncer.
Gen supresor de tumor (TSG) = gen oncosupresor
ALGUNOS EJEMPLOS
Los protooncogenes ras (familia de genes “Ras”)
• Frecuentemente mutados en tumores:
en más del 40% de los tumores
humanos.
• Los
protooncogenes
codifican
moléculas de transducción de señales
asociadas a la membrana celular y que
regulan el crecimiento y la división
celular.
• Mutaciones
los
convierten
en
oncogenes.
• La proteína
división.
mutada
estimula
la
Protooncogen ras / Oncogen ras:
• La proteína Ras normal y la oncogénica varían
en un solo aminoácido en la posición 12 o 61.
Dependiendo del tipo de estudio
(modelo/cáncer).
El gen supresor de tumores p53
• Este gen se encuentra mutado en 50% de
los cáncer.
• Codifica una proteína nuclear que actúa
como factor de transcripción que controla
(reprime o estimula) la transcripción de
más de 50 otros genes.
• Las células que carecen de p53 tienen una
tasa de mutación más alta, y acumulan mas
mutaciones y aberraciones cromosómicas
que conducen al cáncer.
ALGUNOS EJEMPLOS
Gen supresor de tumores RB1
• pRB es una proteína supresora de tumores, controla G1/S.
• La pérdida o mutación de este gen contribuye al desarrollo de
muchos tipos de cáncer (mama, óseos, pulmón, vejiga).
• Frecuencia. 1 de 14,000 a 20,000 personas.
• En la forma familiar de la enfermedad las personas heredan
un alelo mutado del gen RB1
• (LOH loss of heterozigosis).
ALGUNOS EJEMPLOS
CONCLUSIÓN
Células normales vs células cancerosas
Características
Células normales
Células cancerosas
Reparación de los
daños del DNA
Expresión de genes que se encargan de
reparar el ADN dañado.
Alteración de la capacidad normal de
reparar ADN dañado.
División celular
Regulación de la proliferación celular y
controla de las fases del ciclo celular.
Los genes que controlan estas fases se
encuentran mutados lo que conduce a
una proliferación descontrolada.
Apoptosis (muerte
celular
programada)
Al eliminar las células dañadas, la
apoptosis limite el numero de estas
células.
Los genes que promueven la
apoptosis están dañados por lo que
las células cancerosas no se autoeliminan.
Otros
Capacidad de diferenciarse y
mantenerse unidas con las células
vecinas.
Pierde la capacidad de diferenciación
y cohesión.
Una célula que pierde el control puede formar
un tumor benigno, estos se pueden eliminar
quirúrgicamente (a la brevedad) y
generalmente no son graves.
Benigno -> maligno
PREVENCIÓN
DIAGNOSTICO TEMPRANO
UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA
Doctorado en Ciencias Biomédicas.
Orientación en Inmunología
ESTUDIO DEL EFECTO PROTECTOR E INMUNOMODULADOR DE Lactobacillus casei EN
UN MODELO MURINO DE CÁNCER COLORRECTAL Y SU ASOCIACIÓN CON LOS
NIVELES DE POLIAMINAS EN ORINA
Cesar Antonio Irecta Najera
Cáncer de colon
Es una neoplasia de tipo carcinoma en la que se encuentran células
cancerosas en tejidos del colon, recto y apéndice.
La OMS estima que es la 2ª neoplasia en incidencia después
del cáncer de pulmón.
Es el 4º cáncer más frecuente que causa mortalidad.
¿ Que nos predispone?
•
•
•
•
•
Dieta rica en carnes rojas
Enfermedades inflamatorias intestinales
Factor genético
Edad avanzada
Resistencia a la insulina
Transverso
D
e
s
c
e
n
d
e
n
t
e
Tanaka, 2009
Gaceta Mexicana Oncología, 2008
INEGI, 2013
Cinética del cáncer de colon-carcinogénesis de colon
FCA
Perse M. and Cerar A, 2011
Biomarcadores en cáncer de
colon
Marcadores
clínicos
• Antígeno Carcinógeno
embrionario
• Alfa fetoproteína
• CA-125
• Sangre oculta en heces
• Colonoscopía
Marcadores
genéticos
Marcadores
Celulares
• Pérdida del alelo 5q
• Pérdida del alelo 8p
• Pérdida del alelo 17p
• Perdida del alelo 18p
• Pérdida del alelo 21q
• Mutaciones en oncogen
Kras
• Mutaciones de APC
• Inestabilidad de
microsatélites
• Focos de Criptas
Aberrantes.
• Focos depletados de
Mucina
• Acumulación de B
catenina
•
Marcadores
Moleculares
• Timidina sintasa
• Dihidroxipirimidina
deshidrogenasa
• Timidina
fosforilasa
• Topoisomerasa I
• ECC1
• Factor de
crecimiento
vascular endotelial
• Receptor del factor
de crecimiento
epidérmico.
• Inhibidores de
Metaloproteínasas
de matriz
• Ciclo oxigenasa 2
• Poliaminas.
MacDermont et al., 2001
Tanaka, 2009
Yung chuan et al., 2009
Poliaminas
• Las poliaminas son moléculas nitrogenadas, alifáticas y ubicuas,
involucradas en crecimiento y proliferación celular.
Cambios
conformacionales de
ADN y ARN
Cambios
conformacionales de
proteínas
Secuestro de radicales
Gerner and Meyskens, 2006
López Contreras et al., 2008
MODELO EXPERIMENTAL DE CÁNCER DE COLON
Cicasina
1-2 dimetilhidracina
Metilación del DNA
Mutaciones del
Oncogen – Kras y APC
Transición de GC-AT
Hipermetilación de los
genes MGMT
Erosión de la mucosa
e infiltrado inflamatorio
Herold et al., 2009.