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REVISIÓN DE LA LITERATURA Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea ROMERO-UTRILLA A*, OSUNA-RAMOS JF**, CANDANEDO-GONZALEZ F***, RAMIREZ-ZEPEDA MG****, PEÑUELAS JE**** RESUMEN ABSTRACT El cáncer de mama es la principal causa de muerte en mujeres a nivel mundial. Se presenta como una neoplasia de biología heterogénea; que muestra considerables variaciones clínicas, morfológicas y moleculares. La forma de clasificación tradicional, que incluye la evaluación histológica y la estadificación clínica, se utiliza para guiar el manejo. Actualmente, con el desarrollo de nuevas técnicas moleculares, se ha mejorado el diagnóstico histológico y su clasificación, con avances en el esclarecimiento del pronóstico y la individualización del tratamiento. Palabras clave: Cáncer de mama, tipos histológicos, subtipos especiales, clasificación molecular. Breast Cancer is the leading cause of cancer death in women worldwide. It presents as a heterogeneous tumor biology that shows considerable clinical, morphological and molecular changes. The traditional way of classification, including histologic evaluation and clinical staging is used to guide management. Today, with the development of new molecular techniques has improved the histological diagnosis and classification, with advances in the elucidation of the prognosis and treatment individualization. Keywords: Breast cancer, classification, cancer subtypes, molecular pathology. INTRODUCCIÓN En particular, el cáncer de mama está aumentando en todo el mundo, según los últimos datos de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC), que forma parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS).2 El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente y la primera causa de muerte en mujeres a nivel mundial con un estimado de l.67 millones de nuevos casos de cáncer diagnosticados en 2012 (25% de todos los cánceres). El cáncer de mama es el más común en las mujeres, tanto en las regiones desarrolladas como en vía de desarrollo, aunque se observa un número mayor de casos en las regiones menos desarrolladas (883,000) que en las más La incidencia de cáncer sigue aumentando, al igual que las defunciones debidas a la enfermedad. De acuerdo con el informe de GLOBOCAN 2012, se estimó que para ese año se diagnosticaron 14.1 millones de casos nuevos de cáncer y 8.2 millones de defunciones relacionadas con este padecimiento.1 Los tumores malignos más frecuentes fueron los de pulmón (1.8 millones, 13%), de mama (1.7 millones, 11.9%), y colorrectal (1.4 millones, 9.7%); el mayor número de defunciones de acuerdo con el tipo de tumor maligno fueron: las asociadas al de pulmón (1.6 millones, 19.4%), hígado (0.8 millones, 9.1%) y estómago (0.7 millones, 8.8%). *Médico Pasante Servicio Social en Investigación, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Sinaloa, **Médico Pasante Servicio Social en Investigación del Hospital General de Culiacán, “Dr. Bernardo J. Gastélum”, ***Médico Patólogo, Maestro en Ciencias, Servicio de Patología, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI. IMSS, Ciudad de México, México, ****Departamento de Investigación del Hospital General de Culiacán, “Dr. Bernardo J. Gastélum”. Enviar correspondencia, observaciones y sugerencias: al MPSS. Juan Fidel Osuna-Ramos, al Hospital General de Culiacán "Dr. Bernardo J. Gastélum", en calle Aldama esq. Nayarit S/N Col. Rosales, Culiacán Sinaloa. Teléfono 667 716-9800 ext. 229. Correo electrónico: osram90@gmail.com Este artículo podrá ser consultado en Imbiomed, Latindex, Periódica y en www.hgculiacan.com Arch Salud Sin, Vol. 8 No. 3 . 109 Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea desarrolladas (794,000). Las tasas de incidencia varían casi cuatro veces a través de las regiones del mundo, con tasas que van desde 27 por 100,000 en África Central y Asia Oriental a 96 en Europa Occidental.1,3,4 A pesar de que los reportes de prevalencia e incidencia de cáncer de mama han sido mayores en las naciones desarrolladas, se ha encontrado una incidencia que va en aumento en los países en vía de desarrollo y es donde ocurren aproximadamente el 60% de las defunciones.5,6 En América Latina y el Caribe, el 27% de los nuevos casos de cáncer y el 15% de las muertes por cáncer son debidos al cáncer de mama.7 En México, el cáncer de mama se convirtió en la principal causa de muerte por tumores en mujeres en el 2006.8 GLOBOCAN en el 2012, estimó que el número de casos de cáncer de mama, en México, fue de 20,444; mientras que para cérvix fue de 13,960.1 Asimismo, el número de defunciones por cáncer de mama, en México en 2012, fue de 5,595, representando una tasa de 9.9 por 100,000 mujeres y ajustando por edad.9 Ese mismo año la tasa de mortalidad por cáncer de mama en mujeres de 20 años y más fue de 15.38 de cada 100 mil.10 A pesar de que el registro histopatológico de neoplasias en México no ha presentado información posterior a 2003, se ha realizado un esfuerzo por mantener los registros nacionales de cáncer de mama en donde se observan resultados discontinuos.11 Lo que convierte hoy día al cáncer de mama como uno de los retos más importantes para el clínico encargado de la salud de la mujer mexicana.12 DEFINICIÓN GENERAL Y ETIOPATOGENIA El cáncer de mama se presenta como una enfermedad heterogénea ya que comprende múltiples entidades patológicas asociadas a una variedad de patrones histológicos y biológicos distintivos.13,14 Puede originarse a partir de cualquier estirpe celular que compone al tejido mamario, sin embargo, los tumores más frecuentes se originan de las células epiteliales que revisten las estructuras ductales terminales indiferenciadas.15-17 Se ha propuesto que inicia como una proliferación acelerada y desregulada de células en la región ducto lobular terminal, llevando a la formación de cúmulos celulares que después de un tiempo forman el tumor.18 TIPOS HISTOLÓGICOS El cáncer de mama se puede clasificar biológica y clínicamente en diferentes subgrupos de acuerdo con el grado y tipo histológico.13 El grado histológico es la evaluación del grado de diferenciación (la formación de glándulas/túbulos y pleomorfismo nuclear), así como la actividad proliferativa (índice mitótico) de un tumor, lo cual refleja su agresividad.13 Mientras que el tipo histológico se refiere al patrón de crecimiento de los tumores. Por otro lado, se han clasificado una gran diversidad de patrones morfológicos y citológicos, que se asocian con presentación clínica y pronóstico distinto, a los que se les ha denominado “tipos histológicos”.13,19 Los carcinomas de mama se dividen en carcinoma in situ y carcinoma invasor según la extensión de las células neoplásicas.20-22 El carcinoma in situ, hace referencia a una población de células neoplásicas limitada a los conductos y lobulillos por la membrana basal; por lo que no invade ganglios linfáticos, vasos sanguíneos ni puede metastatizar y representa del 15% al 30% de los casos de cáncer de mama.20 Mientras el carcinoma invasor (carcinoma infiltrante) ya ha invadido más allá de la membrana basal. El carcinoma invasor, es el tipo más frecuente, constituye del 70 al 85% de la incidencia de casos de cáncer de mama a su vez se clasifica en ductal y lobulillar. Del 15% al 20% de los carcinomas invasores son representados por el lobulillar infiltrante, pero la mayoría son de tipo ductal infiltrante (CDI), con un 40-75%.3,23 De todos los carcinomas de mama invasores, hasta un 75% de los casos diagnosticados son carcinomas ductal infiltrante sin patrón específico (SPE),23 del cual, su diagnóstico se hace por exclusión ya que es un adenocarcinoma que no cuenta con suficientes características para clasificarlo como de “tipo Arch Salud Sin, Vol. 8 No. 3 . 110 Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea especial”18,24 (Figura 1). Figura 1. Clasificación histológica de los subtipos de cáncer de mama. Este esquema, es actualmente utilizado por el clínico, ya que categoriza la heterogeneidad encontrada en el cáncer de mama basándose en elementos histológicos y patrones de crecimiento celular. 3,14 Los tipos especiales de cáncer de mama representan el 25%.25 De todos los carcinomas de tipo ductal, presentando características histológicas más homogéneas, lográndose diferenciar y clasificar como carcinoma inflamatorio, tubular puro, mucinoso, micropapilar invasor, metaplásico, con diferenciación apocrina, con diferenciación neuroendocrina, con patrón medular, según su patrón histológico (Figura 2). Clasificación tradicional Además de conocer el tipo histológico del carcinoma de mama invasor es importante clasificarlo según el grado histológico; el sistema más utilizado es el de Bloom y Richardson,26,27 el cual es asignado según la proporción de los túbulos formados (en escala de 1 a 3, en donde 3 es pobremente diferenciada), el grado de pleomorfismo nuclear (en escala de 1 a 3, en donde 3 indica un alto pleomorfismo nuclear), conteo mitótico (escala de 1 a 3, donde 3 indica un alto conteo mitótico). Las puntuaciones se combinan para dar una calificación de 1 (puntuación total de 3 a 5), 2 (puntuaciones de 6 o 7) o 3 (puntuación de 8 o 9), donde tumores de grado 1 son los más diferenciados y de grado 3 son los menos diferenciados. El grado del tumor es un potente factor del pronóstico y se utiliza con el estado del nódulo linfático. Los tumores de alto grado tienden a recurrir y metastatizar tempranamente mientras que los de bajo grado tiene un buen pronóstico. El cáncer de mama se estadifica con el sistema de American Joint Committe on Cancer/Union for International Cáncer Control.3 Figura 2. Tipos especiales de carcinoma ductal infiltrante. Mediante tinción de hematoxilina y eosina (HE) se distingue: (A) Carcinoma inflamatorio, (B) Carcinoma metaplásico, (C) Carcinoma tubular puro, (D) Carcinoma mucinoso puro, (E) Carcinoma micropapilar invasor, (F) Carcinoma con patrón medular, (G) Carcinoma con diferenciación neuroendocrina, (H-I) Carcinoma papilar invasor Arch Salud Sin, Vol. 8 No. 3 . 111 Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea Este utiliza información tanto clínica como de patología e incluye el tamaño del tumor (T), el estadio regional de ganglios linfáticos (N) y si existe metástasis a distancias (M). Clasificación Molécular En ocasiones, el patrón morfológico de las neoplasias no siempre revela su comportamiento oculto, ya que pacientes con el mismo tipo histológico pueden mostrar diferente curso de la enfermedad. La investigación biomédica básica que se ha realizado en cáncer de mama ha demostrado que estos tumores expresan genes distintos que les confieren variabilidad biológica y pronóstico.28 En la última década, se ha hecho posible realizar estudios con microarreglos que identifican genes para describir el perfil genético que esconde las características biológicas de los diferentes tipos de cáncer de mama, así como la propensión metastásica o el grado histológico; que ayudan a identificar formas asociadas con el pronóstico y respuesta a la terapia. Es así como, el estudio de estos genes ha logrado que se comprenda mejor esta entidad y así procurar la individualización pronóstica y tratamiento. Se han identificado cinco subtipos moleculares que van de la mano con la clasificación histológica actual, denominándose: carcinomas de mama tipo basal, Her2-neu, parecido a la mama normal, Luminal A, Luminal B y recientemente se ha agregado a la clasificación el subtipo bajo en claudina29 (Figura 3). Inmunohistoquímica La clasificación molecular es posible realizarla de acuerdo a la caracterización molecular mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) que consiste en una técnica de inmunotinción mediada por anticuerpos monoclonales marcados que reaccionan ante una variedad de antígenos. La técnica se basa en la capacidad que poseen estos anticuerpos marcados con una sustancia, que al unirse específicamente al antígeno reacciona absorbiendo o emitiendo luz que se hace visible por que produce coloración.19,30,31 De esta manera se determina en el caso de cáncer de mama, la presencia (positividad) o ausencia (negatividad) de antígenos receptores hormonales de estrógeno y progesterona (RE y RP)sobreexpresión del gen del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (Her2) y el índice de proliferación celular (Ki67)32, éstas determinaciones se hacen con el objetivo de individualizar óptimamente el tratamiento. Por ejemplo: el uso detamoxifeno o inhibidores de la Figura 3. Clasificación Molecular del Cáncer de mama. Basada los tipos histológicos que representan con resultados mediante Inmunohistoquímica, determinado por la presencia (+) o ausencia (-) de Receptor de Estrógeno (RE), Receptor de Progesterona (RP), Citoqueratinas (CK), Receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico Humano (HER 2).21 Arch Salud Sin, Vol. 8 No. 3 . 112 Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea aromatasa para pacientes con receptores de estrógeno y progesterona positivo (RE + / RP +) y el trastuzumab o lapatinib para pacientes con HER2/neu +, por citar algunos33(Figura 4). El cáncer de mama de tipo luminal es el subtipo molecular que presenta un mejor pronóstico, debido a que en él se expresa el gen del receptor de estrógenos y esta condición hace posible su manejo con hormonoterapia, se caracterizan por ser tumores de bajo grado, y aunque muestran baja respuesta a la quimioterapia neo-adyuvante tienen una mejor tasa de supervivencia en comparación con otros subtipos.34 El CM HER2 +, muestra una mejor respuesta a la quimioterapia y cerca de 50% responde al tratamiento con trastuzumab, sin embargo, el pronóstico, por lo general, es malo.35 El subtipo basal se caracteriza por la sobreexpresión de citoqueratinas (CK5/6, CK17) así como suelen presentar mutaciones en el oncogén p53, sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y se caracterizan por la ausencia de expresión de RE y de HER2. Este subtipo se asocia a la mutación BRCA1 y presenta el comportamiento más agresivo a pesar de su alta sensibilidad a la quimioterapia.36,37 Los subtipos bajos en claudina son usualmente triple negativos, la tasa de supervivencia de esta subclasificación es intermedia entre los subtipos luminal y tipo basal.38 permitido comprender mejor el comportamiento oculto del cáncer de mama con el fin de individualizar el tratamiento y el pronóstico de una manera multidisciplinaria. Las nuevas formas de clasificación de esta patología, mediante la identificación de algunos marcadores con las técnicas de inmunohistoquímica pueden realizarse de una manera confiable supliendo a otras técnicas de biología molecular que requieren de mayor infraestructura técnica. Asimismo, se hace énfasis en tomar en cuenta la correlación clínica, radiológica, e histopatológica para lograr un mejor diagnóstico y ofrecer una mejor sobrevida al paciente. AGRADECIMIENTO Por las imágenes microscópicas que se muestran en las figuras 2 y 4, proporcionadas generosamente por el Dr. Albino Ceja Guerrero, médico patólogo del Instituto Sinaloense de Cancerología, Culiacán, Sinaloa, a quién se dedica este trabajo como homenaje póstumo. REFERENCIAS 1. GLOBOCAN 2012. [En línea]: Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC). [Francia]: Globocan, 2012 http://www-dep.iarc.fr/WHOdb/table1.asp 2. GLOBOCAN 2012. Stats – Global Cancer Rates Continue to Soar. CONCLUSIONES Los avances en la biología molecular nos han Figura 4. Inmunohistoquímica. (A)Positividad a Receptor de Estrógeno (RE +) y (B) Receptor de Progesterona (RP +). Arch Salud Sin, Vol. 8 No. 3 . 113 Cáncer de Mama: Entidad Patológica de Biología Heterogénea http://www.cansa.org.za/globocan-2012-statsglobal-cancer-rates-continue-to-soar/ 3. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ, Tan PH, van de Vijver MJ. WHO Classification of tumours of the Breast, 4th Edition. 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