Download Trastuzumab más quimioterapia adyuvante en el cáncer de mama

VO L U M E N 17 • N Ú M E R O 1 • M A R Z O 2 015
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
Trastuzumab más quimioterapia adyuvante en el cáncer
de mama con receptor tipo 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano positivo: análisis conjunto previsto
de supervivencia global de los estudios NSABP B-31
y NCCTG N9831
Edith A. Perez, Edward H. Romond, Vera J. Suman, Jong-Hyeon Jeong, George Sledge, Charles E. Geyer Jr,
Silvana Martino, Priya Rastogi, Julie Gralow, Sandra M. Swain, Eric P. Winer, Gerardo Colon-Otero,
Nancy E. Davidson, Eleftherios Mamounas, Jo Anne Zujewski y Norman Wolmark
Edith A. Perez, Gerardo Colon-Otero,
the Mayo Clinic, Jacksonville; Eleftherios
Mamounas, University of Florida Health
Cancer Center-Orlando Health, Orlando,
Florida; Edward H. Romond, University
of Kentucky, Lexington, Kentucky;
Vera J. Suman, Mayo Clinic, Rochester,
Minnesota; Jong-Hyeon Jeong, Priya
Rastogi, University of Pittsburgh;
Nancy E. Davidson, University of
Pittsburgh Cancer Institute; Norman
Wolmark, Allegheny General Hospital,
Pittsburgh, Pensilvania; George Sledge,
Stanford University School of Medicine,
Stanford; Silvana Martino, The Angeles
Clinic and Research Institute, Santa
Mónica, California; Charles E. Geyer Jr,
Virginia Commonwealth University
Massey Cancer Center, Richmond,
Virginia; Julie Gralow, University of
Washington/Seattle Cancer Care
Alliance, Seattle, Washington; Sandra M.
Swain, MedStar Washington Hospital
Center, Washington, DC; Eric P. Winer,
Dana-Farber Cancer Institute, Boston,
Massachusetts; Jo Anne Zujewski,
National Institutes of Health, Rockville,
Maryland.
Publicado en formato electrónico
antes que impreso en www.jco.org
el 20 de octubre de 2014.
Al final de este artículo aparece
información complementaria.
Información sobre ensayos clínicos:
NCT00005970, NCT00004067.
Los términos en negrita y cursiva
aparecen definidos en el glosario, que
puede encontrarse al final de este
artículo y en Internet en www.jco.org.
La declaración de posibles conflictos de
intereses de los autores y la colaboración
de los autores figuran al final de este
artículo.
Autor para el envío de correspondencia:
Edith A Perez, MD, Mayo Clinic,
4500 San Pablo Rd, Jacksonville,
FL 32224; dirección electrónica:
perez.edith@mayo.edu.
© 2014 de la American Society of Clinical
Oncology
Escuche el podcast del Dr. Burstein en www.jco.org/podcast
r
e
s
u
m
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n
Objetivo
En el año 2005 se publicaron por primera vez los resultados positivos de un análisis interino de cuatro ensayos de adyuvancia amplios para evaluar el uso de trastuzumab en
pacientes con cáncer de mama precoz con receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo. Uno de estos informes, el análisis conjunto de los estudios
NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) N9831 (Poliquimioterapia con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama con sobrexpresión de HER2) y
NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-31 (Doxorubicina y ciclofosfamida más paclitaxel con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer
de mama con ganglios positivos y sobrexpresión de HER2), se actualizó en 2011. A continuación presentamos los resultados definitivos de supervivencia global (SG) de este análisis conjunto, además de una actualización relativa al objetivo de supervivencia libre de
enfermedad (SLE).
Métodos
En total, en ambos ensayos se incluyeron 4046 pacientes con cáncer de mama operable
con HER2 positivo que recibieron doxorubicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel, con
o sin trastuzumab. El número exigido de eventos para efectuar el análisis estadístico definitivo de SG (710 eventos) se alcanzó en septiembre de 2012. También se realizaron análisis actualizados de SLE global y de subgrupos relacionados.
Resultados
La mediana de tiempo en el estudio fue de 8,4 años. La adición de trastuzumab a la quimioterapia produjo una mejoría relativa en SG del 37% (hazard ratio [HR], 0,63; IC del 95%,
0,54 a 0,73; P < 0,001) y un aumento de la SG a los 10 años del 75,2% al 84%. Estos resultados se acompañaron de una mejoría en SLE del 40% (HR, 0,60; IC del 95%, 0,53 a 0,68;
P < 0,001) y un aumento de la SLE a los 10 años del 62,2% al 73,7%. Todos los subgrupos
de pacientes se beneficiaron de la adición de este fármaco anti-HER2 dirigido.
Conclusiones
La adición de trastuzumab a paclitaxel después de administrar doxorubicina y ciclofosfamida en el cáncer de mama precoz con HER2 positivo produce una mejoría considerable y
duradera de la supervivencia como consecuencia de una reducción notable y mantenida
de la recidiva del cáncer.
0732-183X/14/3233w-3744w/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2014.55.5730
J Clin Oncol 32:3744-3752. © 2014 de la American Society of Clinical Oncology
Journal of Clinical Oncology, Vol 32, N.º 33 (Noviembre 20), 2014: 3744-3752 13
Perez y cols.
INTRODUCCIÓN
En torno al 15%-20% de los cánceres de mama invasivos presenta amplificación del gen del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) o sobrexpresión de la
proteína HER21. Antes de que se dispusiera de tratamientos dirigidos contra HER2, las mujeres con cáncer de mama precoz
con HER2 positivo afrontaban un peor pronóstico que aquellas con un diagnóstico de enfermedad con HER2 negativo, con
un menor tiempo hasta recidiva de la enfermedad, mayor incidencia de metástasis y mayor mortalidad1.
Se comprobó que trastuzumab, un anticuerpo monoclonal
humanizado dirigido contra el dominio extracelular de la proteína HER2, mejora la supervivencia en el contexto de la enfermedad metastásica cuando se utiliza en combinación con
quimioterapia2. En consecuencia, se evaluó en el contexto adyuvante en dos ensayos norteamericanos: el estudio NCCTG
(North Central Cancer Treatment Group) N9831 (Poliquimioterapia con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con
cáncer de mama con sobrexpresión de HER2) y el estudio
NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project)
B-31 (Doxorubicina y ciclofosfamida más paclitaxel con o sin
trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama
con ganglios positivos y sobrexpresión de HER2).
En los ensayos NCCTG N9831 (en adelante, N9831) y
NSABP B-31 (en adelante, B-31) se evaluaron la eficacia y seguridad de la adición de trastuzumab a paclitaxel seguido de trastuzumab en monoterapia tras completar la quimioterapia con
doxorubicina y ciclofosfamida (doxorubicina y ciclofosfamida →
trastuzumab más paclitaxel → trastuzumab). Dichos ensayos fueron similares en cuanto diseño, lo que permitió que el National
Cancer Institute y la Food and Drug Administration de EE.UU.
aprobaran un plan de análisis de eficacia conjunto que pudiera ejecutarse antes del primer análisis interino de eficacia previsto de
cada uno de los ensayos. En el primer análisis interino conjunto
previsto se superó el límite de detención y se dieron a conocer los
datos. Al cabo de una mediana de seguimiento de tan solo dos
años se observó una reducción de los eventos de supervivencia
libre de enfermedad (SLE) del 52% (P < 0,001), con tendencia a
una mejoría en supervivencia global (SG; P = 0,015), con la adición de trastuzumab3. En un segundo análisis, con una mediana de
seguimiento de 3,9 años, se observó el mantenimiento de la reducción de los eventos de SLE (hazard ratio [HR], 0,52; IC del 95%,
0,45 a 0,60) con la adición de trastuzumab, así como de la tendencia a una mejoría en SG (HR, 0,61; IC del 95%, 0,50 a 0,75)4.
El plan de análisis conjunto exigía un análisis definitivo de
los datos de supervivencia una vez que se produjeran 710 muertes y constituye el objeto principal de este informe. El seguimiento adicional también brinda la oportunidad de conocer
mejor los patrones de recidiva en ambos grupos de pacientes.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
En este estudio se combinan los datos de los ensayos clínicos B-31 y
N9831 (patrocinados por el National Cancer Institute) que se diseñaron de
14
forma independiente para evaluar el efecto de la adición de trastuzumab a
paclitaxel seguido de trastuzumab en monoterapia tras completar la quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida en mujeres con cáncer de
mama invasivo primario con HER2 positivo, operable y con ganglios
positivos o con ganglios negativos de alto riesgo (fig. A1 del apéndice,
exclusivamente en Internet). A efectos de este análisis conjunto, el brazo
experimental estuvo formado por las pacientes aleatorizadas al brazo C
del estudio N9831 y al brazo 2 del estudio B-31 que recibieron cuatro
ciclos de 3 semanas de doxorubicina y ciclofosfamida seguido de la administración durante 12 semanas de paclitaxel una vez por semana (en
ambos estudios N9831 y B-31) o una vez cada 3 semanas (únicamente
en el estudio B-31) junto con trastuzumab una vez por semana y, posteriormente, de trastuzumab en monoterapia hasta completar un año de
tratamiento dirigido. El brazo control estuvo formado por las pacientes
aleatorizadas al brazo A del estudio N9831 y al brazo 1 del estudio B-31:
doxorubicina y ciclofosfamida seguido de la administración durante
12 semanas de paclitaxel una vez por semana (estudios N9831 y B‑31) o
una vez cada 3 semanas (únicamente en el estudio B-31).
Elegibilidad de las pacientes para los ensayos
Pudieron participar mujeres de 18 años o más de edad con cáncer
de mama invasivo primario, operable y con ganglios positivos confirmados histológicamente (ambos estudios) o con ganglios negativos de
alto riesgo (únicamente en el estudio N9831) sin evidencia de metástasis
a distancia. Tras un análisis inicial con fines de control de calidad de los
tumores correspondientes a las 100 primeras pacientes aproximadamente de cada ensayo, los tumores tenían que mostrar positividad
intensa para HER2 (amplificación del gen HER2 mediante hibridación
in situ con fluorescencia o 3+ mediante inmunohistoquímica), con confirmación por parte de un laboratorio de referencia autorizado (B-31) o
un laboratorio central o de referencia (N9831).
Otros requisitos fueron una función hematopoyética, hepática y
renal adecuada y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo
(FEVI) igual o superior al límite inferior de la normalidad de cada centro.
Eran contraindicaciones para participar en el estudio angina de pecho o
arritmia con necesidad de medicación, anomalía grave de la conducción
cardíaca, cardiopatía valvular significativa, cardiomegalia en la radiografía de tórax, hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ecocardiograma
(B-31), hipertensión arterial mal controlada, derrame pericárdico con
importancia clínica (N9831) y antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o miocardiopatía. Los centros participantes obtuvieron la aprobación de su comité ético de investigación
clínica y presentaron los correspondientes certificados de cumplimiento
de los requisitos del Department of Health and Human Services. Se exigió
el consentimiento informado por escrito para la inclusión.
Contraindicaciones para iniciar el tratamiento
con trastuzumab
No se permitió iniciar el tratamiento con trastuzumab en el grupo
experimental en las pacientes que manifestaran síntomas relacionados
con disfunción ventricular izquierda, isquemia cardíaca o arritmia
mientras recibieran doxorubicina y ciclofosfamida ni en aquellas cuya
determinación de FEVI después de completar la quimioterapia con
doxorubicina y ciclofosfamida hubiera disminuido en más de 15 puntos
porcentuales con respecto al valor basal o previo al tratamiento o en 15
puntos porcentuales o menos con respecto al valor basal pero a una
cifra por debajo del límite inferior de la normalidad. En total, 102
pacientes (5%) aleatorizadas al grupo de trastuzumab no recibieron
dicho fármaco. No obstante, estas pacientes se encuentran incluidas en
el grupo experimental en este análisis por intención de tratar (IT).
Efecto de la comunicación del primer análisis conjunto
sobre el tratamiento de las pacientes
Tras la comunicación de los resultados del primer análisis conjunto
interino en 2005, las pacientes que habían sido aleatorizadas al brazo A
Journal of Clinical Oncology
Trastuzumab adyuvante en el cáncer de mama con HER2 positivo
del estudio N9831 pudieron recibir trastuzumab en caso de que presentaran una FEVI aceptable y de que hubieran transcurrido, como máximo, 6 meses desde la finalización del tratamiento con paclitaxel. Las
pacientes aleatorizadas al brazo 1 del estudio B-31 pudieron recibir trastuzumab en caso de que siguieran recibiendo el tratamiento del estudio
o de que lo hubieran completado pero hubieran sido inscritas en el estudio B-31 a partir del 25 de abril de 2004 y presentaran una FEVI aceptable. Como resultado, 413 pacientes del grupo control (20%) recibieron
trastuzumab. En este análisis IT, estas pacientes se encuentran incluidas,
no obstante, en el grupo de tratamiento asignado inicialmente.
Análisis estadístico
En este análisis conjunto se evaluaron todas las pacientes incluidas
en el estudio B-31 y las de los brazos A y C del estudio N9831, excepto
las 152 incluidas en el brazo A entre el 24 de enero de 2002 y el 2 de
septiembre de 2002, momento en el que se interrumpió temporalmente
la inclusión de pacientes en el brazo C por problemas de seguridad y las
193 en que se observó que no presentaban enfermedad con HER2 positivo según el análisis de confirmación centralizado. El resto de pacientes
fueron incluidas en el análisis de acuerdo con su grupo de tratamiento
asignado.
Este análisis conjunto se realizó para evaluar si la SG (definida
como el tiempo transcurrido entre inclusión en el estudio y muerte por
cualquier causa) difería en función del tratamiento. Se facilitaron las
causas de muerte según el centro de inclusión (N9831) y, en caso de
encontrarse disponibles, tuvieron que presentarse las notas del médico
con un resumen de la muerte, certificados de fallecimiento o informes
de autopsia (B-31). Como parte de la monitorización de la seguridad
cardíaca (realizada antes de la progresión en el estudio N9831 y hasta la
muerte en el estudio B-31), se elaboró un protocolo de notificación de
eventos cardíacos o muertes súbitas con el fin de que quedaran registradas las muertes a consecuencia de ICC, infarto de miocardio o arritmia primaria y las muertes súbitas sin etiología documentada. Se exigió
la presentación de documentación del evento, como notas de interconsultas cardiológicas e informes de estudios de imagen (ventriculografía isotópica, ecocardiograma, tomografía computerizada y radiografía
de tórax).
Cuando no se dispuso de las circunstancias relacionadas con la
muerte de una paciente, se consideró desconocida la causa de la muerte,
aun cuando la paciente hubiera presentado una recidiva del cáncer de
mama o una segunda neoplasia maligna.
El otro objetivo de eficacia evaluado fue la SLE, definida como el
tiempo transcurrido entre inclusión en el estudio y documentación del
primero de los siguientes eventos: recidiva local, regional o a distancia
del cáncer de mama, cáncer de mama contralateral, segundo cáncer primario o muerte por cualquier causa. Las pacientes vivas sin eventos de
enfermedad fueron objeto de censura estadística en el momento de la
última evaluación de la enfermedad (es decir, las asignadas a recibir pautas sin trastuzumab que optaron por recibir trastuzumab tras la comunicación del primer análisis conjunto de los estudios N9831 y B-31 no
fueron objeto de censura estadística cuando empezaron el tratamiento
con trastuzumab). Los criterios aceptables para documentar un evento
de enfermedad por parte del médico responsable del tratamiento fueron:
aspirado citológico o biopsia positiva para recidiva local o regional, aspirado citológico, biopsia o estudio de imagen positivo para recidiva a distancia y confirmación histológica de un nuevo cáncer primario.
Las distribuciones globales de SLE y SG se calcularon con el método de Kaplan-Meier5. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales
para evaluar si la SLE o SG difería en función del tratamiento, teniendo
en cuenta los siguientes factores de estratificación: estudio (B-31 frente
a N9831), pauta propuesta de paclitaxel (una vez cada 3 semanas frente a una vez por semana), número de ganglios positivos (de cero a tres
frente a de cuatro a nueve frente a ≥ 10 ganglios) y estado de los receptores hormonales (receptores de estrógenos [RE] positivos o receptores de
progesterona [RPg] positivos frente a RE negativos y RPg negativos), así
como otras características de las pacientes y la enfermedad3,4.
www.jco.org
RESULTADOS
Población del estudio
La cohorte del estudio constó de 2102 mujeres incluidas en
el estudio B-31 y 1944 incluidas en el brazo A o C del estudio
N9831 (fig. 1). Las características previas al tratamiento de estas
4046 mujeres se recogen en la tabla 1 y se encuentran equilibradas no solo en todos los grupos de tratamiento, sino también en
todos los protocolos.
La base de datos se cerró el 15 de septiembre de 2012. La
mediana de seguimiento de las que seguían vivas fue de 8,4 años
en el brazo de trastuzumab y de 8,3 años en el brazo control, con
un seguimiento inferior a 5 años en el 4% y 8,2% de los brazos
de trastuzumab y control, respectivamente (fig. 1).
De las 2028 mujeres aleatorizadas a un brazo de trastuzumab, 1555 (76,7%) seguían vivas sin evidencia de enfermedad,
187 (9,2%) seguían vivas tras una recidiva de la enfermedad, un
segundo cáncer primario o un cáncer de mama contralateral y
210 (10,4%) habían fallecido como consecuencia del cáncer de
mama, 32 (1,6%) por otras causas, nueve (0,4%) por trastornos
cardíacos y 35 (1,7%) por causas desconocidas (tabla 2).
De las 2018 mujeres del brazo control, 1338 (66,3%) seguían
vivas sin evidencia de enfermedad, 262 (13,0%) seguían vivas
tras una recidiva de la enfermedad, un segundo cáncer primario
o un cáncer de mama contralateral y 341 (16,9%) habían fallecido como consecuencia del cáncer de mama, 51 (2,5%) por otras
causas, tres (0,1%) por trastornos cardíacos y 23 (1,1%) por causas desconocidas (tabla 2).
SG
Las mujeres aleatorizadas al brazo de trastuzumab presentaron un aumento significativo de la SG con respecto a las aleatorizadas al brazo control al tener en cuenta los factores de
estratificación (HR estratificado, 0,63; IC del 95%, 0,54 a 0,73;
P < 0,001), así como al tener en cuenta los factores de estratificación más edad, tamaño del tumor y extensión de la cirugía
(HR ajustado, 0,61; IC del 95%, 0,52 a 0,71; P < 0,001; tabla 3 y
fig. 2A). En la tabla 4 se muestran los HR (combinación con
trastuzumab respecto a combinación sin trastuzumab) de SG
por subgrupos. Se observó un beneficio estadísticamente significativo con la adición de trastuzumab a doxorubicina y
ciclofosfamida seguido de paclitaxel en todos los subgrupos de
pacientes. Hay que señalar que los HR correspondientes a las
pacientes con tumores con RE negativos/RPg negativos y aquellas con tumores con RE positivos o RPg positivos fueron similares, de 0,65 (IC del 95%, 0,53 a 0,80) y 0,61 (IC del 95%, 0,49
a 0,76), respectivamente (tablas 3 y 4).
SLE
Los tipos de primeros eventos de enfermedad en cada grupo de tratamiento se recogen en la tabla 2. La recidiva a distancia
se detectó sola o en combinación con otros eventos de enfermedad en 416 pacientes (20,6%) del brazo control y 241 (11,9%) del
de trastuzumab. Se identificó afectación cerebral en los primeros
eventos de enfermedad en 40 pacientes (2,0%) del brazo control
y 63 (3,1%) del de trastuzumab. El cáncer de mama contralateral
15
Perez y cols.
Mujeres: 18 años o más de edad con cáncer de mama
invasivo primario con HER2 positivo, operable y con
ganglios positivos confirmados histológicamente o con
ganglios negativos de alto riesgo Incorporación al
estudio: del 19/5/2000 al 30/4/2005 (n = 3.505)
Excluidas
Asignadas al brazo B
Asignadas al brazo A al cerrar temporalmente el brazo C
Anexo 7 (aplicado el 11/1/2002):
positividad para HER2 no confirmada
en el análisis centralizado
Brazo A
Brazo C
Brazo A (n = 971)
DOX + CYC
seguido de PAC80
Período de seguimiento de
las pacientes que seguían
vivas (años)
0-4,9
5,0-5,9
6,0-6,9
7,0-7,9
8,0-8,9
9,0-9,9
10,0-10,9
≥ 11,0
Vivas
87 (10,9%)
33 (4,1%)
77 (9,6%)
214 (26,8%)
163 (20,4%)
85 (10,6%)
90 (11,3%)
50 (6,3%)
(n = 799)
(n = 1.561)
(n = 1.216)
(n = 152)
(n = 109)
(n = 84)
Brazo C (n = 973)
DOX + CYC seguido
de PAC80 + TRAS
Vivas
50 (5,8%)
37 (4,4%)
94 (11,1%)
229 (26,9%)
172 (20,2%)
98 (11,5%)
123 (14,5%)
48 (5,6%)
Mujeres: 18 años o más de edad con cáncer de mama
invasivo primario con HER2 positivo, operable
y con ganglios positivos confirmados histológicamente
Incorporación al estudio: del 21/2/2000 al 30/4/2005
(n = 2.101)
(n = 851)
Brazo 1 (n = 1.047)
DOX + CYC seguido
de PAC80 o PAC175
Vivas
44 (5,5%)
18 (2,3%)
76 (9,5%)
149 (18,6%)
155 (19,4%)
155 (19,4%)
136 (17,0%)
68 (8,5%)
(n = 801)
Brazo 2 (n = 1.055)
DOX + CYC seguido
de PAC80 + TRAS
o PAC175 + TRAS
Vivas
19 (2,1%)
13 (1,5%)
85 (9,5%)
168 (18,8%)
167 (18,7%)
183 (20,5%)
185 (20,8%)
71 (8,0%)
(n = 891)
Fig. 1. Diagrama de distribución de las pacientes. DOX + CYC: doxorubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2 una vez cada 3 semanas x 4; HER2, receptor
tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; PAC80: paclitaxel 80 mg/m2 una vez por semana x 12; PAC175: paclitaxel 175 mg/m2 una vez cada 3 semanas
x 4; TRAS: trastuzumab a dosis de carga inicial de 4 mg/kg, seguido de 2 mg/kg una vez por semana x 52.
como primer evento fue poco frecuente en este estudio, con aparición en el 2% de los pacientes.
Las mujeres aleatorizadas al brazo de trastuzumab presentaron un aumento significativo de la SLE comparadas con las aleatorizadas al brazo control al tener en cuenta los factores de
estratificación (HR estratificado, 0,60; IC del 95%, 0,53 a 0,68;
P < 0,001; fig. 2B), así como al tener en cuenta los factores de
estratificación más edad, extensión de la cirugía y tamaño del
tumor (HR ajustado, 0,58; IC del 95%, 0,52 a 0,66; P < 0,001;
tabla 3). En la tabla 4 se muestra la SLE por subgrupos y se aprecia que todos los subgrupos obtuvieron beneficios similares y
significativos de la adición de trastuzumab. Hay que señalar que
los HR correspondientes a las pacientes con tumores con RE
negativos/RPg negativos y aquellas con tumores con RE positivos o RPg positivos fueron similares, de 0,62 (IC del 95%, 0,52 a
0,73) y 0,61 (IC del 95%, 0,51 a 0,72), respectivamente. El efecto
del estado de los receptores hormonales y el estado ganglionar
sobre el pronóstico de las pacientes se describe en la tabla 5.
DISCUSIÓN
El seguimiento a largo plazo, con una mediana de 8,4 años
desde la inclusión en el estudio, demuestra que el anticuerpo
monoclonal anti-HER2 trastuzumab administrado después de
quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida, primero en
16
combinación con paclitaxel durante 12 semanas y luego en
monoterapia durante 40 semanas, se asocia a una mejoría estadísticamente significativa y considerable en SG, con una reducción del riesgo del 37% (HR, 0,63) y una mejoría considerable y
continua en SLE, con una reducción del riesgo de eventos de
enfermedad del 40% (HR, 0,60). Se observaron mejorías en SG
y SLE en todos los subgrupos de pacientes con cáncer de mama
con HER2 positivo resecado (es decir, tumores grandes o
pequeños, receptores hormonales positivos o negativos, número
bajo o alto de ganglios axilares afectados y pacientes más jóvenes o de edad más avanzada).
En este análisis por intención de tratar de los estudios B-31 y
N9831 se demostró un grado notable de eficacia a pesar de que
en el 5% de las pacientes aleatorizadas a doxorubicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel y trastuzumab se prohibió administrar trastuzumab por problemas cardíacos durante o después de
la quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida, y de que el
20% de las aleatorizadas a doxorubicina y ciclofosfamida seguido
de paclitaxel recibió trastuzumab después del primer análisis
interino, con comunicación de un beneficio precoz considerable.
La disfunción cardíaca es un riesgo conocido asociado a la
adición de trastuzumab a la quimioterapia. En ambos ensayos se
aplicaron medidas exhaustivas para recoger los casos de ICC,
muerte de origen cardíaco y muerte súbita de etiología desconocida. Cuando se preparó el plan de análisis conjunto en el año
Journal of Clinical Oncology
Trastuzumab adyuvante en el cáncer de mama con HER2 positivo
Tabla 1. Características de las pacientes según el brazo de tratamiento
Grupo control
NSABP B-31
(n = 1.047)
Característica
Edad en el momento de aleatorización, años
18-39
40-49
50-59
≥ 60
Número
170
352
355
170
Grupo de trastuzumab
NCCTG N9831
(n = 971)
%
Número
%
NSABP B-31
(n = 1.055)
Número
NCCTG N9831
(n = 973)
%
Número
%
16,2
16316,8
17216,3
14915,3
33,6
32433,4
36734,7
33033,9
33,9
32833,8
34332,5
31031,9
16,2
156
16,1
173
16,4
184
18,9
Extensión de la cirugía
Con conservación de la mama
412
39,4
383
39,4
412
39,1
370
38,0
Mastectomía
634 60,6
58860,6
64360,9
60362,0
Desconocido
10,1
0 00
Estado de RE/RPg
RE negativos y RPg negativos
464
44,2
447
46,0
468
44,4
449
RE positivos o RPg positivos
581
55,5
524
54,0
586
55,6
524
Desconocido
2
0,2
0
1
0,1
0
46,2
54,8
Tamaño del tumor, cm
≤ 2,0
431
41,2
392
40,4
405
38,4
370
38,0
2,1-5,0
532 50,8
50952,4
53450,6
52153,6
≥ 5,1
80
7,6
70
7,2
113
10,7
82
8,4
Desconocido
4
0,4
0
3
0,3
0
Grado del tumor
1
29 2,8
101,0
232,2
141,4
2
316 30,2
25626,4
29227,7
25926,6
3
693 66,2
69471,5
73069,2
68470,3
Desconocido
9 0,9
111,1
101,0
161,6
Número de ganglios linfáticos histológicamente positivos
0
0
149
15,4
0
133
13,7
1-3
600 57,3
45747,1
61157,9
47648,9
4-9
306 29,2
23624,3
30228,6
24024,7
≥ 10
141
13,5
129
13,3
142
13,5
124
12,7
Pauta propuesta de paclitaxel Una vez por semana
168
16,0
971
100
170
16,1
973
Una vez cada 3 semanas
879
84,0
0
885
83,9
0
100
Radioterapia adyuvante
Sí
801 76,5
63765,6
81176,9
66067,8
No
246 23,5
33434,4
24423,1
31332,2
Hormonoterapia adyuvante
Sí
586 56,0
49851,3
59156,0
49851,2
No
461 44,0
44645,9
46444,0
45847,1
Desconocido
0
27
2,8
0
17
1,8
Abreviaturas: RE, receptores de estrógenos; NCCTG N9831, estudio del North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 (Poliquimioterapia con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama con sobrexpresión de HER2); NSABP B-31, estudio del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP) B-31 (Doxorubicina y ciclofosfamida más paclitaxel con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos y sobrexpresión de HER2); RPg, receptores de progesterona.
2005, no se incluyó una previsión para examinar conjuntamente
la seguridad cardíaca. Sin embargo, la diferencia en incidencia
acumulada de estos eventos cardíacos entre las pautas con y sin
trastuzumab tras empezar a recibir paclitaxel con o sin trastuzumab fue del 3,0% a los 3 años en el estudio N9831 y del 2,7% a
los 7 años en el B-316,7. En este análisis, la incidencia acumulada
a los 8 años de muertes tras la aleatorización como consecuencia
de causas cardíacas fue del 0,2% y 0,1% en las pacientes de los
brazos de trastuzumab y control, respectivamente. Con la muerte de menos del 20% de las pacientes incluidas en estos ensayos,
no parece que esta diferencia en incidencia de muertes de origen
cardíaco conocido empeore el perfil favorable de riesgos-beneficios de esta pauta con trastuzumab.
Hay varios ensayos de adyuvancia sobre el cáncer de mama
en los que se han comunicado mejorías considerables en SLE
con la adición de trastuzumab a la quimioterapia, aunque con
www.jco.org
algunas complicaciones cardíacas de descenso de la FEVI durante el tratamiento e ICC. En el ensayo de adyuvancia de Herceptin (HERA: A Randomised Three-Arm Multi-Centre Comparison
of 1 Year and 2 Years of Herceptin Versus No Herceptin in Women
With HER2-Positive Primary Breast Cancer Who Have Completed Adjuvant Chemotherapy, Comparación multicéntrica, aleatorizada y con tres brazos del tratamiento con Herceptin durante
uno y dos años frente a su ausencia en mujeres con cáncer de
mama primario con HER2 positivo que han finalizado la quimioterapia adyuvante) se aleatorizó a las pacientes a observación o a recibir tratamiento con trastuzumab durante un año
tras la finalización de cirugía definitiva, quimioterapia o radioterapia, lo que fuera más tardío8. Sin embargo, la comunicación de
los resultados iniciales del análisis conjunto de los estudios B31
y N9831 en 2005, así como los resultados iniciales del propio
estudio HERA, tuvieron un efecto significativo sobre el brazo de
17
Perez y cols.
Tabla 2. Variables clínicas según el brazo de tratamiento
Variable clínica
Primer evento documentado de enfermedad Recidiva locorregional
Recidiva a distancia
Recidiva local y a distancia
Cáncer de mama contralateral
Segundo cáncer primario
Muerte sin progresión de la enfermedad, segundo
tumor primario, cáncer de mama contralateral Grupo control (doxorubicina y ciclofosfamida, seguido de paclitaxel)
(n = 2.018)
Grupo de trastuzumab (doxorubicina y
ciclofosfamida, seguido de paclitaxel y trastuzumab)
(n = 2.028)
680
119
387
29
40
74
473
82
228
13
46
66
31
38
Todas las muertes
418
286
Cáncer de mama
341
210
Segundo cáncer primario
Tumor sólido
15
15
Neoplasia hematológica maligna*
7
2
Trastornos cardíacos
Insuficiencia cardíaca congestiva
2
3
Parada cardíaca
1
3
Miocardiopatía
0
1
Infarto de miocardio
0
1
Cardiopatía sin especificar
0
1
Sepsis/septicemia
81
Otras causas
21
14
Causa desconocida
23†
35‡
*Un
caso de síndrome mielodisplásico.
†Catorce de estas 23 pacientes presentaron una recidiva mamaria previa o un segundo cáncer primario.
‡Dieciséis de estas 35 pacientes presentaron una recidiva mamaria previa o un segundo cáncer primario.
Tabla 3. Resultados del modelo de riesgos proporcionales multivariable
Factor
SGSLE
HR
IC del 95%
P
HR
IC del 95%
P
Estado de los receptores hormonales
RE positivos o RPg positivos
0,74
0,64 a 0,86
< 0,001
0,74
0,66 a 0,84
RE negativos y RPg negativos
1
1
< 0,001
Número de ganglios positivos
≥ 10
2,86
2,36 a 3,46
< 0,001
2,53
2,18 a 2,94
4-9
1,71
1,44 a 2,04
< 0,001
1,41
1,23 a 1,62
0-3
1
1
< 0,001
< 0,001
Pauta de paclitaxel
Una vez cada 3 semanas
1,36
0,99 a 1,86
0,0613
1,36
1,07 a 1,73
Una vez por semana
1
1
0,0116
Designación del ensayo enmascarado A
1,08
0,78 a 1,49
0,644
1,09
0,86 a 1,39
B
1
1
0,4842
Edad, años
≥ 60
1,52
1,28 a 1,81
< 0,001
1,20
1,04 a 1,39
18-59
1
1
0,0134
Tamaño del tumor, cm
> 5
1,73
1,33 a 2,24
< 0,001
1,81
1,47 a 2,23
2-5
1,57
1,32 a 1,86
< 0,001
1,53
1,34 a 1,74
< 2
1
1
Extensión de la cirugía
Mastectomía
1,25
1,05 a 1,47
0,0099
1,03
0,91 a 1,16
Con conservación de la mama
1
1
< 0,001
< 0,001
0,6844
Pauta
Con trastuzumab
0,61
0,52 a 0,71
< 0,001
0,58
0,52 a 0,66
< 0,001
Control
1
1
Abreviaturas: HR, hazard ratio; RE, receptores de estrógenos; RPg, receptores de progesterona; SG, supervivencia global; SLE, supervivencia libre de enfermedad.
18
Journal of Clinical Oncology
Trastuzumab adyuvante en el cáncer de mama con HER2 positivo
B
100
Supervivencia global (%)
84%
80
75,2%
60
HR, 0,63; IC del 95%, 0,54 a 0,73;
P < 0,001
40
20
AC → TH (286 eventos)
AC → T (418 eventos)
0
1 234 56 7 8910
Supervivencia libre de enfermedad (%)
A
100
60
40
20
0
Tiempo desde aleatorización (años)
N.º en riesgo
AC → TH2.0281.9951.9591.897 1.8431.785 1.709 1.5061.085 735
AC → T 2.0181.9621.8831.806 1.7301.640 1.534 1.336 944 604
73,7%
80
HR, 0,60; IC del 95%, 0,53 a 0,68;
P < 0,001
62,2%
AC → TH (473 eventos)
AC → T (680 eventos)
1 234 56 7 8910
Tiempo desde aleatorización (años)
439
353
N.º en riesgo
AC → TH2.0281.9591.8481.747 1.6751.611 1.514 1.293 910 619
AC → T 2.0181.8871.6891.529 1.4231.329 1.232 1.027 705 449
350
255
Fig. 2. (A) Supervivencia global y (B) supervivencia libre de enfermedad según el análisis de los datos combinados de los estudios NCCTG (North Central Cancer
Treatment Group) N9831 (Poliquimioterapia con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama con sobrexpresión de HER2) y NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-31 (Doxorubicina y ciclofosfamida más paclitaxel con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de
mama con ganglios positivos y sobrexpresión de HER2). AC, doxorubicina y ciclofosfamida; H, trastuzumab; HR, hazard ratio; T, paclitaxel.
observación del estudio HERA, de modo que la mitad de estas
pacientes recibieron trastuzumab. A pesar de este cambio de tratamiento, después de una mediana de 8 años de seguimiento, se
observó una mejoría significativa en SLE (HR, 0,76; IC del 95%,
0,67 a 0,86) y SG (HR, 0,76; IC del 95%, 0,65 a 0,88) con la adición de trastuzumab durante un año (estos HR fueron ligeramente mayores que los observados con la pauta concomitante
descrita en este artículo).
En el estudio BCIRG 006 (Combination Chemotherapy
With or Without Trastuzumab in Treating Women With HER2Positive Breast Cancer, Poliquimioterapia con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama con
HER2 positivo) se observó una mejoría significativa en SLE
con respecto a la obtenida con doxorubicina y ciclofosfamida
seguido de docetaxel al combinar trastuzumab durante un año
con una pauta basada en antraciclinas (doxorubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxel y trastuzumab y, posteriormente, de trastuzumab en monoterapia; HR, 0,64), así como
con una pauta sin antraciclinas (docetaxel y carboplatino
seguido de trastuzumab; HR, 0,75)9. Este ensayo no se diseñó
para evaluar si el riesgo acumulado de SLE difería entre las dos
pautas con trastuzumab.
Además, se han realizado varios ensayos para abordar la
duración óptima del tratamiento con trastuzumab. En el estudio
HERA no se observó una diferencia significativa en SLE ni SG
entre el tratamiento durante uno y dos años con trastuzumab
después de la cirugía o quimioterapia, con o sin radioterapia8.
En el estudio PHARE (Protocol of Herceptin Adjuvant With
Reduced Exposure, a Randomised Comparison of 6 Months vs 12
Months in All Women Receiving Adjuvant Herceptin, Protocolo
Tabla 4. Doxorubicina y ciclofosfamida, seguido de paclitaxel y trastuzumab comparado con doxorubicina y ciclofosfamida, seguido de paclitaxel:
riesgos de muerte y eventos de enfermedad en distintos subgrupos
Factor
SGSLE
HR
IC del 95%
HR
IC del 95%
0,67
0,65
0,68
0,51
0,46 a 0,99
0,49 a 0,86
0,52 a 0,90
0,37 a 0,69
0,50
0,64
0,64
0,63
0,37 a 0,67
0,51 a 0,78
0,52 a 0,79
0,49 a 0,82
Estado de los receptores hormonales
RE negativos y RPg negativos
1.828
0,65
0,53 a 0,80
0,62
RE positivos o RPg positivos
2.215
0,61
0,49 a 0,76
0,61
0,52 a 0,73
0,51 a 0,72
Tamaño del tumor, cm
0,1-2
1.598
0,51
0,38 a 0,69
0,55
2,1-5,0
2.096
0,68
0,56 a 0,82
0,65
≥ 5,1
345
0,58
0,39 a 0,88
0,47
0,44 a 0,68
0,56 a 0,76
0,33 a 0,67
Edad, años
< 40
40-49
50-59
≥ 60
Número de pacientes
654
1.373
1.336
683
Abreviaturas: HR, hazard ratio; RE, receptores de estrógenos; RPg, receptores de progesterona; SG, supervivencia global; SLE, supervivencia libre de enfermedad.
www.jco.org
19
Perez y cols.
Tabla 5. Tasas de SG y SLE a los 10 años
SG a los 10 años
Doxorubicina y ciclofosfamida, seguido de paclitaxel y trastuzumab
Factor
SLE a los 10 años
Doxorubicina y ciclofosfamida, seguido
de paclitaxel
Doxorubicina y
ciclofosfamida, seguido
de paclitaxel y trastuzumab
Doxorubicina y
ciclofosfamida, seguido
de paclitaxel
%
IC del 95%
%
IC del 95%
%
IC del 95%
%
IC del 95%
89,0
79,2
71,7
86,9 a 91,2
75,4 a 83,1
65,9 a 78,2
83,1
70,4
52,6
80,6 a 85,6
65,9 a 75,2
46,0 a 60,1
77,5
71,0
62,4
74,7 a 80,4
66,9 a 75,4
56,2 a 69,2
70,4
56,4
38,4
67,4 a 73,5
51,8 a 61,3
32,7 a 45,2
Estado de RE y RPg
RE negativos y RPg negativos
81,6
78,7 a 84,6
73,0
69,8 a 76,4
70,9
67,5 a 74,5
58,6
RE positivos o RPg positivos
86,0
83,6 a 88,4
77,1
74,0 a 80,2
76,1
73,2 a 79,1
65,1
55,0 a 62,4
62,0 a 68,5
Número de ganglios positivos
0-3
4-9
≥ 10
Abreviaturas: RE, receptores de estrógenos; RPg, receptores de progesterona; SG, supervivencia global; SLE, supervivencia libre de enfermedad.
de Herceptin adyuvante con exposición reducida, una comparación aleatorizada entre 6 y 12 meses en todas las mujeres tratadas con Herceptin adyuvante) se aleatorizaron 3384 mujeres con
cáncer de mama con HER2 positivo que completaron la cirugía
y quimioterapia, con o sin radioterapia, y que recibieron trastuzumab durante un máximo de 6 meses hasta un total de 6 o 12
meses de tratamiento con trastuzumab. Al cabo de 3,5 años de
seguimiento, en el estudio PHARE no pudo demostrarse que la
administración de trastuzumab durante 6 meses no fuera inferior a la administración durante 12 meses10.
Hubo diferencias relacionadas con el momento de inicio del
tratamiento con trastuzumab con respecto a las pautas de quimioterapia utilizadas. En el estudio HERA se administró trastuzumab tras la finalización de la cirugía, quimioterapia o
radioterapia, lo que sucediera más tarde. En los ensayos N9831,
B-31 y BCIRG 006 se administró trastuzumab y un taxano después de la quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida. El
estudio N9831 fue el único ensayo clínico que se diseñó para
comparar el tratamiento con trastuzumab iniciado de forma concomitante con un taxano o tras finalizar la administración de este
último. Después de una mediana de seguimiento de 6 años, se
observó una tendencia a una mejoría en SLE al administrar trastuzumab de forma concomitante con paclitaxel (doxorubicina y
ciclofosfamida seguido de paclitaxel y trastuzumab) comparado
con el tratamiento con doxorubicina y ciclofosfamida, seguido de
paclitaxel y, posteriormente, de trastuzumab (es decir, no se
administró trastuzumab de forma concomitante con paclitaxel)11. El número de eventos de enfermedad en ambos brazos de
trastuzumab secuencial y concomitante fue mucho menor que el
que se estableció como hipótesis al diseñar el estudio.
Sobre la base de los datos agrupados de SLE, el tratamiento
con trastuzumab durante un año iniciado de forma concomitante con un taxano se considera el estándar de tratamiento. Este
análisis conjunto de los ensayos B-31 y N9831 amplía nuestras
observaciones precedentes de mejorías considerables en SLE
con doxorubicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel y trastuzumab y, posteriormente, de trastuzumab en monoterapia con
respecto a doxorubicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel
para incluir una mejoría considerable en SG en las mujeres con
cáncer de mama con HER2 positivo.
20
DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS
DE INTERESES
Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de
intereses, los que se señalan seguidamente o familiares inmediatos de los
mismos indicaron un interés económico o de otro tipo en relación con la
materia objeto de este artículo. No se recibió remuneración en el caso de las
relaciones marcadas con una “U”, y sí en el caso de las marcadas con una
“C”. Para obtener una descripción detallada de las categorías de las
declaraciones o más información sobre la política de conflictos de intereses de
la ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y la Declaración de
posibles conflictos de intereses en Información para los autores.
Empleo o posición de liderazgo: Ninguno Asesor o función
consultiva: Charles E. Geyer Jr, Genentech (C); Sandra M. Swain,
Genentech/Roche (U); Eric P. Winer, Genentech (U); Eleftherios
Mamounas, Genentech (C); Norman Wolmark, Genentech/Roche (U)
Posesión de acciones: Ninguno Honorarios: Edward H. Romond,
Genentech; George Sledge, Genentech; Eleftherios Mamounas,
Genentech Fondos de investigación: Edward H. Romond, Genentech/
Roche; George Sledge, Genentech; Julie Gralow, Roche, Genentech,
Amgen, Novartis; Sandra M. Swain, Genentech/Roche, Bristol-Myers
Squibb, sanofi-aventis, Pfizer; Eric P. Winer, Genentech
Testimonio de experto: Ninguno Patentes, derechos de autor y
licencias: Ninguno Otros tipos de remuneración: Sandra M. Swain,
Genentech/Roche
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: Edith A. Perez, Edward H. Romond, Vera J.
Suman, Silvana Martino, Sandra M. Swain, Nancy E. Davidson,
Jo Anne Zujewski, Norman Wolmark
Apoyo administrativo: Edith A. Perez, Silvana Martino, Norman Wolmark
Aportación de materiales o pacientes del estudio: Edith A. Perez,
Edward H. Romond, George Sledge, Charles E. Geyer Jr, Silvana
Martino, Priya Rastogi, Eric P. Winer, Gerardo Colon-Otero,
Nancy E. Davidson, Eleftherios Mamounas, Norman Wolmark
Recopilación y procesamiento de los datos: Edith A. Perez, Edward H.
Romond, Vera J. Suman, Jong-Hyeon Jeong, George Sledge, Charles E.
Geyer Jr, Silvana Martino, Priya Rastogi, Julie Gralow, Eric P. Winer,
Gerardo Colon-Otero, Eleftherios Mamounas, Jo Anne Zujewski,
Norman Wolmark
Análisis e interpretación de los datos: Edith A. Perez, Edward H.
Romond, Vera J. Suman, Jong-Hyeon Jeong, George Sledge, Charles E.
Geyer Jr, Priya Rastogi, Julie Gralow, Sandra M. Swain, Eric P. Winer,
Gerardo Colon-Otero, Nancy E. Davidson, Eleftherios Mamounas,
Jo Anne Zujewski, Norman Wolmark
Redacción del artículo: Todos los autores
Aprobación final del manuscrito: Todos los autores
Journal of Clinical Oncology
Trastuzumab adyuvante en el cáncer de mama con HER2 positivo
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Financiación
Financiado por las subvenciones n.º U10-CA25224 y CA129949 de los National Institutes of Health, las subvenciones
n.º U10-CA12027, U10-CA69651, U10-CA37377 y U10-CA69974 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,
por la Breast Cancer Research Foundation y por la subvención n.º 35-03 de Genentech. P.A.K. recibió fondos de investigación del
Cancer and Leukemia GrouP B.
TÉRMINOS DEL GLOSARIO
anticuerpo monoclonal: anticuerpo que se secreta a partir de un
único clon de una célula formadora de anticuerpos. Se producen grandes cantidades de anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas,
que se generan mediante la fusión de células formadoras de anticuerpos con células tumorales. El proceso se inicia con la inmunización
inicial contra un antígeno concreto, lo que estimula la producción de
anticuerpos dirigidos contra diferentes epítopos del antígeno. Posteriormente se aíslan células formadoras de anticuerpos del bazo. Al
fusionar cada célula formadora de anticuerpos con células tumorales,
pueden generarse hibridomas con una especificidad distinta y dirigidos contra un epítopo diferente del antígeno.
hibridación in situ con fluorescencia (FISH): la hibridación in
situ es un método sensible que se utiliza generalmente para detectar
secuencias génicas específicas en cortes de tejido o preparados de células mediante hibridación de la cadena complementaria de una sonda
de nucleótidos con la secuencia de interés. En la FISH se emplea una
sonda fluorescente para aumentar la sensibilidad de la hibridación in
situ.
receptores de estrógenos (RE): proteínas nucleares activadas por
ligandos, pertenecientes a la clase de receptores nucleares, presentes en
muchas células de cáncer de mama que son importantes en la progre-
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sión de los cánceres hormonodependientes. Tras la unión, el complejo
receptor-ligando activa la transcripción génica. Hay dos tipos de
receptores de estrógenos (REα y REβ). El REα es una de las proteínas
más importantes que controlan la función del cáncer de mama. El REβ
está presente en concentraciones mucho menores en el cáncer de
mama y su función es incierta. El estado de los RE orienta las decisiones terapéuticas en el cáncer de mama.
receptores de progesterona (RPg): proteínas nucleares que son
activadas por la hormona progesterona en células de cáncer de mama
que son hormonodependientes. Véase receptores de estrógenos (RE).
riesgo acumulado: medición del riesgo de presentar un evento
(habitualmente, aparición de una enfermedad) durante un período
especificado.
supervivencia global: tiempo transcurrido entre aleatorización y
muerte.
trastuzumab: anticuerpo monoclonal anti-ErbB2 humanizado que
se encuentra aprobado para tratar a pacientes con cáncer de mama
y sobrexpresión de la proteína ErbB2 o amplificación del gen ErbB2.
En la actualidad está siendo evaluado en combinación con otros
tratamientos.
21
Perez y cols.
Agradecimientos
Presentado en parte en el 35º Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, 4-8 de diciembre de 2012.
Apéndice
NCCTG
N9831
Brazo A
AC (una vez cada
3 semanas x 4)
T (una vez por semana x 12)
Brazo B
AC (una vez cada
3 semanas x 4)
T (una vez por semana x 12)
H (una vez por
semana x 52)
Brazo C
AC (una vez cada
3 semanas x 4)
T (una vez por semana x 12) +
H (una vez por semana x 12)
H (una vez por
semana x 40)
Brazo 1
AC (una vez cada
3 semanas x 4)
T (una vez cada 3 semanas x 4
o una vez por x 12)
Brazo 2
AC (una vez cada
3 semanas x 4)
T (una vez cada 3 semanas x 4
o una vez por x 12) + H (una
vez por semana x 12)
↑ HT/RT
NSABP B-31
H (una vez por
semana x 40)
↑ HT/RT
Fig. A1. Esquemas de los protocolos. AC, doxorubicina y ciclofosfamida; H, trastuzumab; HT, hormonoterapia; NCCTG N9831, estudio del North Central Cancer
Treatment GrouP (NCCTG) N9831 (Poliquimioterapia con o sin trastuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama con sobrexpresión de HER2); NSABP B-31, estudio del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31 (Doxorubicina y ciclofosfamida más paclitaxel con o sin trastuzumab en el
tratamiento de mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos y sobrexpresión de HER2); RT, radioterapia; T, paclitaxel.
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Journal of Clinical Oncology