Download Cancer de mama y tratamiento personalizado

Riesgo y Tratamiento personalizados
del Cáncer de Mama:
Firmas Genéticas
Màxim Izquierdo Sanz
Departamento de Obstetricia, Ginecología y Reproducción
Hospital Universitario Quirón Dexeus
Riesgo y Tratamiento personalizados del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
maxizq 2014
Riesgo y Tratamiento personalizados del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
maxizq 2014
Riesgo y Tratamiento personalizados del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
• Factores Riesgo
– RR < 2
• Menarquia temprana (antes 12 años)
• Menopausia tardía (después 55 años)
• Nuliparidad
• > 35 años 1º parto
• Tratamiento Hormonal Remplazo
• Obesidad
• Alcohol
• Lesiones proliferativas benignas
F. Gómez. Rev.Med.Clin.Condes. 2006;17(4):149-63
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• Factores Riesgo
– RR 2 - 4
• Un familiar primer grado Ca Mama
• Exposición a radiación
• Cáncer de mama previo
• Mamas densas
F. Gómez. Rev.Med.Clin.Condes. 2006;17(4):149-63
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• Factores Riesgo
– RR > 4
• Dos familiares 1er grado Ca. Mama
• Mutaciones genéticas
• CLIS
• CDIS
• Hiperplasia Ductal Atípica (HDA)
F. Gómez. Rev.Med.Clin.Condes. 2006;17(4):149-63
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• OncoVue® evalúa el riesgo de cáncer de mama
mediante una plataforma de genotipado de SNP
(Polimorfismo Nucleótido Único), analiza 22
polimorfismos de SNP en 19 genes.
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•SNP.- La variación en la secuencia de
ADN que afecta a una sola base
(Adenina, Timina, Citosina o Guanina).
Constituyen el 90% de todas las
variaciones genómicas .
• El análisis de SNPs da información del riesgo de
padecer enfermedades (Parkinson, diabetes, trastorno
bipolar etc..)
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Riesgo y Tratamiento personalizados del
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•OncoVue® estima el riesgo de cáncer de mama (estándar,
moderado, alto) en las distintas etapas de la vida (pre, peri,
y post menopausia), basándose en variaciones genéticas .
• ¿Quién debe realizar el test?
Mujeres mayores de 30 años.
El médico :
1. Programa de detección temprana
2. Tratamiento de reducción del riesgo.
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OncoVue®
• El nivel de riesgo de cáncer de mama puede cambiar
significativamente antes o después de la menopausia,
en base a las variaciones genéticas individuales.
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OncoVue®
1. Cuestionario, Recogida de saliva oral (enjuague bucal)
y transporte al laboratorio.
2. Aislamiento ADN de las células de la mejilla del
enjuague bucal.
3. Análisis de las combinaciones de genes.
4. Análisis de Proceso de Datos, hay más 1’3 millones de
combinaciones de genes para dar una predicción de
riesgo de cáncer de mama genético.
5. Los resultados se envían al médico 1-2 semanas
después de recibir la muestra de ADN.
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OncoVue®
• Clasifica el riesgo en: estándar, moderado y alto.
• La categoría de riesgo en que se coloca una mujer es
en relación al riesgo promedio de cáncer de mama de
otras mujeres de la misma edad.
• Permite al médico establecer un plan de control que
mejor se adecue a su nivel de riesgo.
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OncoVue® - Gestión del riesgo de Cáncer de mama
•Nivel estándar
 Regular la autoexploración mamaria
 Exámenes clínicos anuales
 Programar mamografía
 Elaborar opciones de estilo de vida saludable
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OncoVue® - Gestión del riesgo de Cáncer de mama
•Nivel moderado
 Programar autoexploración mamaria
 Exámenes clínicos semestrales
 Mamografía digital, ecografía, resonancia magnética
 Estilo de vida saludable
 Explorar opciones y medicamentos para tratamiento y
prevención
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Riesgo y Tratamiento personalizados del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
OncoVue ® - Gestión del riesgo de Cáncer de mama
Nivel alto
Autoexploración mamaria más frecuente
Exámenes clínicos regulares
Mamografía digital, ecografía, resonancia magnética
Estilo de vida saludable
Explorar opciones y medicamentos para tratamiento y
prevención
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Riesgo y Tratamiento personalizados del
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OncoVue ®
• Es una ayuda en la evaluación cualitativa del riesgo
de cáncer de mama
• No debe ser considerada como una prueba única para
determinar el riesgo de cáncer de mama.
• Debe utilizarse como una herramienta más (Modelo
Gail, historia familiar, estilo de vida, densidad mamaria)
Después de realizar la prueba se requiere una consulta
con CRO. (Consulta Riesgo Oncológico)
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Riesgo y Tratamiento personalizados del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
• Aunque ha mejorado el diagnóstico precoz, 1 de cada 3
pacientes con cáncer de mama sufrirá enfermedad
metastásica, con una supervivencia media de 2 años.
Miguel Martín et al.
Clin Transl Oncol 2009;11:634-642
• ¿Por qué pacientes con un pronóstico inicial que
sugiere un mínimo de riesgo de recaída sufren una
progresión de la enfermedad?
Según las firmas genéticas:
- Un tercio de las pacientes en estadio inicial reciben
tratamiento y tienen un buen pronóstico.
- Un tercio de las pacientes que con los criterios
clásicos tienen un buen pronóstico, no lo tienen.
Brenton JD et al.
J Clin Oncol 2005;23:7350-7360
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Riesgo y Tratamiento personalizado
del Cáncer Mama: Firmas Genéticas
• Pacientes que se pueden beneficiar de la Quimioterapia
y/o hormonoterapia son identificados por:
• La edad
• Tamaño del tumor
• Estado ganglios axilares
• Tipo y Grado Histológico
• Estado de los Receptores
Estos criterios son imperfectos
Goldrish A et al
J.Clin.Oncol. 2001;19:3817-3827
Eifel P et al
J.Natl.Cancer.Inst. 2001;93:979-989
Kaliomieni A. NEJM.2002,347:2067-2068
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Tratamiento personalizado del Cáncer
de mama: Firmas genéticas
Criterios imperfectos
Pacientes que necesitan Tratamiento:
No lo reciben
Pacientes son tratados innecesariamente
Hay que mejorar la evaluación pronóstica
Editorial. NEJM.2002,347:2067-2068
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Tratamiento personalizado del Cáncer
de mama: Firmas genéticas
• Se puede identificar pacientes con ganglios linfáticos
positivos, con un buen pronóstico (pacientes sin
metástasis)
• El desarrollo de metástasis en ganglios linfáticos y
el desarrollo de metástasis a distancia son
características independientes .
Editorial. NEJM.2002,347:2067-2068
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Tratamiento personalizado del Cáncer
de mama: Firmas genéticas
• La capacidad metastásica del tumor es debida a sus
características genéticas y no a la idea de que el
potencial metastásico se adquiere.
Bernads R.A. et al
Nature 2002; 418:823
• Si la capacidad del cáncer de mama de producir
metástasis esta determinada desde el inicio del
desarrollo del tumor, se podrían realizar pruebas
pronósticas que comportase un beneficio.
Van de Vijver M. J. et al.
NEJM 2002; 347:1999-2009
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Tratamiento personalizado del Cáncer
de mama: Firmas genéticas
• El ganglio centinela ha aumentado el número de
pacientes con ganglios positivos pero no ha habido un
cambio significativo en el pronóstico de la enfermedad.
European Working Group for Breast Screening Pathology, et al.
EJC 2003;39:1654-1667.
• Los perfiles de expresión genética:
1. Clasifican los cánceres de mama.
2. Predicen el riesgo de un tumor a metastatizar.
3. Identifican pacientes con diferentes respuestas
clínicas.
maxizq 2014
● Perou CM et al
Nature 2000;406:747-752
● Sorlie T et al.
Proc Natl Acad Sci 2001;98:10869-74
● Gruvberger S et al
Cancer Res 2001;61:5979-5984
● Ahr A et al.
Lancet 2002;359:131-2
● West M et al
Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:11462-67
● Van’t Veer L J et al.
Nature 2002;415:530-6
Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
•Los microarrays de DNA permiten medir miles de ARNm
en un solo experimento.
•Mediante los perfiles genéticos se ha podido diferenciar 4
tipos moleculares de cáncer de mama.
- Luminal A (RE +, HER2 -, bajo Grado)
- Luminal B (RE +, HER2 +, alto Grado)
- HER2 (HER2 +, RE -, RP -)
- Basal (mayoritariamente
Triple Negativo)
- Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al
Nature 2000; 406:747-752
- Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R et al
Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:10869-10874
- Sorlie T, Tibshirani R, Parker J et al
Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:8418-23
- Sotiriou C, Neo SY, McShane LM et al
Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:10393-8
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Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
• Se clasifica el cáncer de mama basándose en su perfil
genético.
● Perou CM et al
Nature 2000;406:747-52
● van’t Veer LJ et al
Nature 2002;415:530-6
• Cada subgrupo molecular tiene un pronóstico
significativamente independiente de otros factores
pronóstico clásicos, como la presencia de ganglios
linfáticos axilares metastáticos.
● Perou CM et al.
Nature 2000;406:747-52
● van’t Veer LJ et al
Nature 2002;415:530-6
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● Sorlie T et al.
Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:10869-74
● van de Vijver MJ et al.
N Engl J Med 2002;347:1999-2009
Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
• Oncotype®
 genes
previamente
conocidos
que
tenían
implicaciones pronósticas en el cáncer de mama.
 reacción cadena polimerasa (RT-PCR)
• Mammaprint® (Symphony®)
 genoma de pacientes con cáncer de mama cuyo
último resultado de seguimiento se conoce.
 chip DNA
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Symphony®
• Mammaprint® ..... 70 genes.......... Riesgo recurrencia
• Blueprint® ..... 80 genes......Identifica subtipos tumorales
• Targetprint® ..... 56 genes….Estado receptores mediante
nivel de expresión génica
• Theraprint® ….. 56 genes….. Respuesta al tratamiento
enfermedad metastásica
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del Cáncer Mama: Firmas Genéticas
• Las firmas genéticas :
- Evita la quimioterapia en pacientes de bajo riesgo
- Identifica pacientes en que el tratamiento les
ofrece un beneficio.
Miguel Martín, Fernando González Palacios, Javier Cortes et al.
Clin Transl Oncol 2009;11:624-642
• La indicación de QMT en pacientes Luminales se
basará en las Firmas Genéticas.
• Cada centro debe definir los valores altos/bajos de Ki67
dada la alta variabilidad de la IHC.
Sant Gallen 2013.
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Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Symphony
Utiliza tejido en parafina, no siendo necesario tejido
en fresco.
• MammaPrint.- Determina el riesgo de recurrencia,
no hay riesgo intermedio, QMT SI NO
• BluePrint.- Identifica subtipos moleculares para
seleccionar tratamientos.
• TargetPrint.- Utiliza ARNm para confirmar el estado
del receptor RE, RP, HER2 para ayudar a guiar el
tratamiento hormonal.
• TheraPrint.- Identifica a través de 56 genes una
correlación con la respuesta al tratamiento en
enfermedad metastásica.
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Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
MammaPrint® vs Criterios St. Gallen vs Criterios
NIH
Ganglios negativos n =151
Mammaprint® bajo riesgo ......... 40%
Sant Gallen bajo riesgo............. 15%
NIH bajo riesgo........................... 7%
• Van de Vijver. M. J. et al
NEJM 2002;347:1999-2009
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Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Mammaprint ® vs Adjuvant Online ®
29% de los pacientes tenían resultados discordantes.
•
Tumores de bajo riesgo clínico y alto riesgo
genético supervivencia a 10 años del 69%
•
Tumores de alto riesgo clínico y bajo riesgo
genético supervivencia a 10 años del 89%.
Sotiriou C et al
NEJM 2009:360:790-800
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Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Mammaprint® - RASTER study
• Primer estudio prospectivo de Mammaprint
• 1 de cada 3 pacientes cambia su tratamiento sin
influir su Supervivencia Libre Metástasis.
• 29% Bajo Riesgo Mammaprint® y Alto Riesgo AOL
• 9% Alto Riesgo Mammaprint y Bajo Riesgo AOL
C A Drukker et al. Int J Cancer 2013;133:929-36
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Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Mammaprint® - RASTER study
La mortalidad por la
toxicidad de la QMT es
alrededor del 1%.
Colozza M et al. Oncologist 2006; 11:111-25
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Riesgo y Tratamiento personalizado
del Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Oncotype
Ca mama en estadio inicial con ganglios negativos,
receptores hormonales positivos → Hormonoterapia.
Son casos de bajo riesgo, pero un pequeño
porcentaje vuelve a recurrir.
Oncotype identifica que pacientes QMT
Puntuación:
• <18 .- Poco riesgo, no beneficio de la quimioterapia.
• 18 – 31.- Riesgo intermedio, no se ha comprobado si
los beneficios justifican los riesgos de la QMT.
• > 31.- Alto riesgo, los beneficios superan los riesgos
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Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Oncotype DX CDIS
• En CDIS estima el riesgo de recurrencia (CDIS o invasor)
a 10 años. Riesgo: Bajo, Intermedio, Alto.
Estudio E5194
Bajo Riesgo
10 años Riesgo
Recurrencia local
DCIS
10 años Riesgo de
CDI
Riesgo Intermedio
Alto Riesgo
10’6 %
26’7%
25’9%
3’7%
12’3%
19’2%
Solin LJ, Gray R, Baehner FL, et al.
JNCI 2013;105(10):701-10
Las pacientes de Bajo Riesgo → No Radioterapia
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Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
PAM 50® (Prediction Analysis of Microarray)
• Mediante una sola muestra, el estudio de 50 genes
clasifica el tumor en subtipos tumorales.
• Establece una puntuación pronóstica de recaída
(ROR) a 10 años.
• Se realiza en RE - y RE +
•El ROR distingue mejor grupo de riesgo intermedio y
alto riesgo que Oncotype®
Dowsett M et al. JCO 2013;31(22):2783-90
• ASCO 2013: PROSIGMA study: PAM50 identifica RE+ ,
1-2 ganglios afectados con bajo riesgo de recurrencia
que no precisan quimioterapia.
Gnant M et al. ASCO 2013, Abstract 506
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Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Oncomatrix
• El estroma peritumoral (fibroblastos, células
endoteliales) es muy importante en:
• Crecimiento
• Invasión
• Vascularización
• Metástasis
• Resistencia a la penetración del tratamiento.
• Oncomatrix estudia el estroma peritumoral.
• TGF-beta es una citoquina que controla la
proliferación, apoptosis, adherencia, angiogénesis y
respuesta inmunológica.
García-Ocaña M, et al
Int J of Oncology 2012;40:1447-54
maxizq 2014
Patridge AH et al
CA Cancer J Clin 2012;62:203-10
Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Oncomatrix
• Cistain C (CystC) es una proteína que las células
tumorales tienen niveles más bajos que las células no
tumorales.
• CystC inactiva la catepsina B, implicada en la
activación de la invasión tumoral y las metástasis.
• CystC
antagoniza
TGF-beta:
bloquea
la
angiogénesis, inhibe el crecimiento tumoral y las
metástasis.
García-Ocaña M, et al Int J of Oncology 2012;40:1447-54
Patridge AH et al CA Cancer J Clin 2012;62:203-10
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Oncomatrix
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Cáncer Mama: Firmas Genéticas
EndoPredict
• Firma genética que combina genes tumorales y
factores pronósticos clínicos (Tamaño tumoral y
estado ganglios), para dar una puntuación de riesgo
(puntuación EP).
• Identifica tumores RH +, HER2 -, Ganglios +, de
bajo riesgo de recurrencia a 10 años.
Primera firma genética que valora riesgo metástasis
tardías.
Selecciona 5 o 10 años tratamiento antihormonal.
Validado por 2 estudios ABCSG.
maxizq 2014
Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
EndoPredict
Criterios clínico patológicos 15% Bajo Riesgo
EndoPredict
60% Bajo Riesgo
Tratamiento Hormonal Suficiente
• Se puede realizar en tejido fijado en formol y
parafina.
• Se puede realizar en muestras de biopsias.
maxizq 2014
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¿Son los genes patentables?
• Patentes Myriad Genetics, BRCA1, BRCA2, y su uso
para la detección de riesgo de cáncer.
Solicitó la patente en la UE y en EEUU.
• La Oficina Europea de Patentes en el 2004 rechazó
la solicitud de patentes de Myriad, puesto que no ha
cumplido con la norma legal de la inventiva.
A.S.Kesselheim and M.M.Mello
NEJM 2010, 362(20):1855-8.
maxizq 2014
Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
¿Son los genes patentables?
• En EEUU los juristas sostuvieron que la Ley de
Patentes no se aplica a secuencias de genes, incluso
en la forma de su aislado.
Las secuencias
inventadas.
de
ADN
son
descubiertas
no
Para invalidar las patentes de Myriad, el juez citó la
jurisprudencia del Tribunal Supremo: “Los productos
patentables deben tener características diferentes de lo
que se encuentra en la naturaleza”.
- A.S.Kesselheim and M.M.Melb
NEJM 2010, 7 Abril, Perspective.
maxizq 2014
- Association for Molecular Pathology vs United States Patent and Trademark Office,No 09 Civ 4515, SDNY 3/2010
- Andrews LB, Sarnoff JD and Katz AL. Amici curiae brief of AMA et al to District Court of the Southerm District
of New York (Nº 09 Civ. 4515) (27 Aug. 2009)
Riesgo y Tratamiento personalizado del
Cáncer Mama: Firmas Genéticas
Conclusión:
Las
firmas
genéticas
permiten
dar
recomendaciones de riesgo y tratamiento adaptadas a
cada paciente, predecir su sensibilidad mejorando su
eficacia y la relación coste eficacia.
maxizq 2014
Gracias
Gracias
maxizq@dexeus.com