Download Presentación - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer

Mejorando el pronóstico de las pacientes con
estadios avanzados en cáncer ginecológico
Dra. Eva Guerra Alía
Unidad de tumores de mama y ginecológico
Hospital Universitario Ramón y Cajal
ÍNDICE
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
•
•
•
•
Quimioterapia intraperitoneal
Dosis densas
Dobletes de platino
Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
CASO CLÍNICO
Mujer de 55 años. Debuta con dolor abdominal, estreñimiento,
polaquiurIa,distensión abdominal. TAC toraco-abomino-pélvico: masa pélvica con
afectación de peritoneo posterior, ascitis, infiltración de omento mayor,
adenopatías iliacas internas derechas. CA 125: 520. ¿Cuál sería tu planteamiento
terapéutico inicial?:
1. Realizar citología de líquido ascítico e iniciar quimioterapia neoadyuvante por
presentar el mismo beneficio que la cirugía de inicio.
2. Valoración en comité multidisplinar con presencia de ginecólogos y cirujanos
generales para valoración de la resecabilidad de la paciente y si es resecable,
cirugía citorreductora de máximo esfuerzo inicial.
3. Solicitar PET-TAC por ser práctica habitual en el estudio de extensión del cáncer de
ovario.
4. Realizar laparoscopia por ser un procedimiento obligado en el diagnóstico del
cáncer de ovario.
ÍNDICE
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
•
•
•
•
Quimioterapia intraperitoneal
Dosis densas
Dobletes de platino
Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
Importancia de la cirugía: Relevancia clínica
Du Bois, et al. Cancer 2009; 115: 1234-44.
¿CIRUGÍA EN LA RECAÍDA?
ÍNDICE
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
•
•
•
•
Quimioterapia intraperitoneal
Dosis densas
Dobletes de platino
Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO
AGENTES
ALQUILANTES
CDDP + PAC
CBCDA + PAC +
BEVACIZUMAB
NEJM, 1996
NEJM, 2011
McGuire et al
Burger et al
JNCI, 2000
NEJM, 2011
Perren et al
Piccart et al
TKi
PARPi
CDDP + CTX
BMJ, 1985
Lambert and Berry
CDDP: Cisplatino; CBCDA: Carboplatino; CTX:
Ciclofosfamida; PAC: Paclitaxel
CBCDA + PAC
MEKi
JCO, 2003
Ozols et al
JNCI, 2003
du Bois et al
Dell Pepa et al. Chin J Cancer 2015
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL
Armstrong et al. N Eng J Med 2006; 354:34-43
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL
IP se asoció con un 23% reducción riesgo de
muerte HR 0, 77 CI 95% 0,65-0,9; P=0,002
Mediana de Sup. de 110 m en R0
Beneficio de IP en enf. residual
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS
Carboplatino AUC 6 d1
Cáncer epitelial de
ovario, de trompa de
Falopio ó primario
peritoneal
Paclitaxel 180 mg/m2 d1
X 6/21 dias
Carboplatino AUC 6 d1
Estadio II-IV
Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8 y 15
N= 631
X 6/21 dias
SG
SLP
100,5 m
28,2 m
17,5 m
HR 0,76 ( 0,62-0,91)p=0,0037
62,2 m
HR=0,79 (0,63-0.99); p=0,039
JGOG 3016 Katsuma et al. Lancet Oncology 2013; 14: 1020-26
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS
Carboplatino AUC 6 d1
Cáncer epitelial de ovario, trompa de
Falopio, primario peritoneal
Estadio IC-IV
N= 822
Paclitaxel 175 mg/m2 d1
X 6/ 3 semanas
Carboplatino AUC 2 semanal +
Paclitaxel 60 mg/m2 semanal x 18
semanas
PFS
OS
MITO-7 Pignata et al.
Lancet Oncol 2014; 15: 396-405.
QUIMIOTERAPIA IV VS IP
"Bevacizumab está indicado
en combinación con
carboplatino y paclitaxel para
el tratamiento en primera
línea de cáncer avanzado
(estadios FIGO IIIB, IIIC y IV)
de ovario epitelial, trompa de
Falopio, o peritoneal
primario"
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS
Carboplatino AUC 5 d1
ICON 8/ ENGOT OV 13
Paclitaxel 175 mg/m2 d1
X 6/21 dias
Cáncer epitelial de ovario,
trompa de Falopio ó
primario peritoneal
Estadio IC-IV
Carboplatino AUC 5 d1
Paclitaxel 80 mg/m2
d 1, 8, 15/ 21 dias x 6
Carboplatino AUC 2 d 1, 8 ,
15 /21 d
Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8
y 15/ 21 d x 6
Este estudio, actualmente en fase de reclutamiento, ayudará a clarificar
este escenario y a validar la evidencia disponible hasta la fecha.
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO:
DOBLETES DE PLATINO
Recurrent OC PFI>12 months, two ( with platinum) are better than one
Hay una fuerte evidencia que muestra que la combinación a base de platino se asocia
a un mayor PFS e incluso a SG en comparación con una quimioterapia de platino
como agente único [I,A]
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO:
TRABECTEDINA
ÍNDICE
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
•
•
•
•
Quimioterapia intraperitoneal
Dosis densas
Dobletes de platino
Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
ANTIANGIOGÉNICOS
•La angiogénesis es un proceso clave para la oncogénesis, crecimiento
tumoral, diseminación y metástasis en cáncer de ovario.
•Implicado en metástasis a cavidad peritoneal.
•VEGF-A es el principal factor proangiogénico y está sobreexpresado en más
del 70% de los cánceres de ovario
•La sobrexpresión de VEGF-A en cáncer de ovario se ha correlacionado con:
Mayor densidad vascular, peor pronóstico, progresión tumoral, formación de
ascitis.
Gavalas et al. Int. J. Mol. Sci 2013; 14: 15885-15909.
BEVACIZUMAB: PRIMERA LÍNEA-GOG 218 e ICON 7
Burger et al. N Eng J Med 2011; Perren et al. N Eng J Med 2011
GOG 218: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
Burger et al. N Eng J Med 2011
ICON 7: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
Perren et al. N Eng J Med 2011
ICON 7: SUPERVIVENCIA GLOBAL
Oza et al. ECC 2013
ICON 7 Y ENFERMEDAD RESIDUAL
Gonzalez-Martin et al. ASCO 2015 (abstract 5548)
Subgroup
HR (95% CI)
Bev better
PFS
OS
Reference better
High risk (N=502)
0.71 (0.58–0.86)
Stage IIIb–IV (N=1160)
0.81 (0.70–0.92)
Stage IIIb–IV no residual disease (N=411)
0.77 (0.59–0.99)
Stage IIIb–IV residual disease (N=749)
0.81 (0.69–0.95)
High risk (N=502)
0.78 (0.63–0.97)
Stage IIIb–IV (N=1160)
0.92 (0.79–1.08)
Stage IIIb–IV no residual disease (N=411)
1.03 (0.75–1.41)
Stage IIIb–IV residual disease (N=749)
0.87 (0.73–1.04)
0.5
1
HR (95% CI)
2
En ASCO 2015 se presentó este análisis exploratorio post hoc del ICON 7 donde se demuestra
que la adición de bevacizumab a la quimioterapia aumenta la SLP en los estadios IIIB-IV
independientemente de la naturaleza de la enfermedad residual, teniendo en cuenta las
limitaciones que conlleva un análisis retrospectivo.
Primary results from ROSiA, a single-arm study evaluating
extended duration of bevacizumab combined with front-line
carboplatin and paclitaxel for epithelial ovarian cancer
• Epithelial ovarian,
fallopian tube or primary
peritoneal cancer:
• Stage IIB–IV
• Grade 3 stage I/IIA
• Clear-cell carcinoma
(any stage)
• Carcinosarcoma
IV carboplatin AUC 5–6 q3w
(4–8 cycles)a
IV paclitaxel 175 mg/m2 d1 or
80 mg/m2 d1, 8, 15 q3w (4–8 cycles)b
• Maximally debulked
(prior neoadjuvant
chemotherapy allowed)
• ECOG PS 0–2
Dec 2010‒May 2012:
1021 patients enrolled
BEV 15 or 7.5 mg/kg IV q3w for up to 36 cycles (2 years)
or until disease progression or unacceptable toxicity
Patients without progression at cycle 36 could
continue therapy after discussion with the Steering Committee
Primary endpoint: Safety (AEs by NCI-CTCAE version 4.03)
Secondary endpoints: PFS, ORR, duration of response, overall survival
Exploratory objectives: Optional translational research
aCisplatin permitted in patients with hypersensitivity to carboplatin
bA change from one paclitaxel regimen to the alternative during the study was not permitted
ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ORR = overall response rate
Oza et al. ESMO 2015
BEVACIZUMAB PRIMERA LÍNEA: ROSIA
Oza et al. ESMO 2015
SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN: ROSIA
Median duration of follow-up: 32.0 months (range 0.7–49.5 months)
N=1021
Estimated probability of PFS
1.00
Events, n (%)
1-year PFS rate, %
(95% CI)
2-year PFS rate, %
0.75
Median PFS,
months
(95% CI)
0.50
558 (54.7)
82.6
(80.0–84.8)
53.0
(49.7–56.1)
25.5
(23.7–27.6)
0.25
25.5 months
0
0
3
6
9
12
15
18 21 24 27
Time (months)
30
33
36
39
42
1021 976 928 837
776
Data cut-off: 7 Dec 2014. ITT = intent-to-treat
683
596
275
146
79
26
3
Patients at risk
535
476
363
45
SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN ALTO RIESGO: ROSIA E ICON 7
El estudio AGO-OVAR 17/BOOST trial ayudará a definir el tiempo adecuado de
administración de bevacizumab.
BEVACIZUMAB RECAÍDA PLATINO SENSIBLE
Aghajanian C. et al J Clin Oncol 2012
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: OCEANS
Aghajanian C, et al. J Clin Oncol 2012; 30:2039-2045.
BEVACIZUMAB RECAÍDA PLATINO RESISTENTE
AURELIA trial design
Platinum-resistant OCa
•≤2 prior anticancer
regimens
•No history of bowel
obstruction/abdominal
fistula, or clinical/
radiological evidence of
rectosigmoid involvement
Chemotherapy
Treat to
PD/toxicity
Optional BEV
monotherapyc
BEV 15 mg/kg q3wb
+ chemotherapy
Treat to
PD/toxicity
Investigator’s
choice
(without BEV)
R
1:1
Stratification factors:
Chemotherapy options (investigator’s choice):
• Chemotherapy selected
• Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15, & 22 q4w
• Prior anti-angiogenic therapy
• Topotecan 4 mg/m2 days 1, 8, & 15 q4w
(or 1.25 mg/m2, days 1–5 q3w)
• Treatment-free interval
(<3 vs 3‒6 months from previous platinum• PLD 40 mg/m2 day 1 q4w
to subsequent PD)
PD = progressive disease
aEpithelial
ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer; bOr 10 mg/kg q2w;
c15 mg/kg q3w, permitted on clear evidence of progression
Pujade-Lauraine E, et al.
ASCO 2102
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: AURELIA
Events, n (%)
Median PFS, months
(95% CI)
Estimated probability
1.0
0.8
HR (unadjusted)
(95% CI)
Log-rank p-value
(2-sided, unadjusted)
0.6
BEV + CT
(n=179)
135 (75%)
6.7
(5.7‒7.9)
0.48
(0.38‒0.60)
<0.001
0.4
0.2
3.4
0
0
No. at risk:
CT
BEV + CT
CT
(n=182)
166 (91%)
3.4
(2.2‒3.7)
182
179
6.7
6
93
140
37
88
12
20
49
8
18
18
Time (months)
1
4
1
1
24
0
1
30
0
0
Median duration of follow-up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (BEV +
Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2102
CT arm)
NUEVAS APROBACIONES BEVACIZUMAB
CUESTIONES PENDIENTES BEVACIZUMAB
MITO-16/MaNGO OV-2: Bevacizumab Beyond
Progression in Platinum Sensitive Ovarian Cancer
Carboplatin
PLD or gemcitabine or paclitaxel
Stage IIIB–IV EOC, FT or PPC
progressing or recurring at least 6
months after
front-line chemotherapy
plus Bevacizumab
(n≈400)
Carboplatin
PLD or gemcitabine or paclitaxel
PD
Bevacizumab 10mg/kg q2w or 15mg/kg q3w
• Primary endpoint: PFS
• Secondary endpoint: OS
Open: February 27, 2013
ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01802749
Uso experimental, fuera de indicación
COMBINACIONES CON BEVACIZUMAB
ÍNDICE
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
•
•
•
•
Quimioterapia intraperitoneal
Dosis densas
Dobletes de platino
Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
 P53 „Guardian of the Genome“:Prevents
replication of damaged DNA and
proliferation of genetically altered cell1.
 High-grade serous ovarian cancer is
characterized by TP53 mutations in almost
all tumours (96%)2.
 Mutant p53 is a hallmark of HGSOC,
resulting in deregulation of cell cycle
checkpoints and uncontrolled tumor cell
proliferation and thus represents a key driver
event.
 Most p53 mutations are missense mutations
that lead to accumulation of unfolded p53
protein that lack DNA binding ability
 Restoration of wild type p53 folding induce
apoptosis / senescence, leading to rapid
tumor elimination.
1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011
Closed
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02098343
Open in July/August
Jayson GC, et al. Lancet 2014; 384: 1376-88
CASO CLÍNICO
• La paciente es intervenida quirúrgicamente realizándose una cirugía
citorreductora de máximo esfuerzo resecándose toda la enfermedad
macroscópica visible, con resultado de R0. Se objetiva un carcinoma
seroso de alto grado de ovario estadio IIIC con implantes mayores de 2 cm
en cúpula diafragmática derecha y cápsula hepática así como afectación
ganglionar ilíaca. ¿Qué tratamiento le ofrecerías en este momento?:
1.Quimioterapia con esquema de dosis densas por beneficios en supervivencia frente a
la pauta trisemanal.
2.Quimioterapia intraperitoneal y si no fuera posible, quimioterapia con carboplatinopaclitaxel.
3.Quimioterapia intraperitoneal y si no fuera posible, quimioterapia con carboplatinopaclitaxel-bevacizumab al presentar enfermedad de alto riesgo por afectación de
abdomen superior.
4.Quimioterapia con carboplatino + paclitaxel y pazopanib como tratamiento de
mantenimiento.
ÍNDICE
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
•
•
•
•
Quimioterapia intraperitoneal
Dosis densas
Dobletes de platino
Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
NUEVAS DIANAS EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
Gehrig PA, et al. Gynecologic Oncology 2010; 116: 187-194.
ÍNDICE
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
•
•
•
•
Quimioterapia intraperitoneal
Dosis densas
Dobletes de platino
Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
CONCLUSIONES
•
La cirugía continúa siendo un pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de
ovario y la ausencia de enfermedad residual el factor pronóstico más importante.
•
El tratamiento sistémico con carboplatino-paclitaxel, tratamiento estándar desde
los años 2000 y base de los esquemas actuales.
•
Bevacizumab, primer tratamiento biológico aprobado en cáncer de ovario y primer
fármaco que mejora el pronóstico en primera línea asociado a paclitaxel y
carboplatino y como tratamiento de mantenimiento, así como en racaída y
especialmente en población de mal pronóstico como las pacientes platinoresistentes.
•
Los avances en el conocimiento molecular y genético han permitido el desarrollo
de terapias diana, como es el caso del olaparib y permitirán la llegada de nuevos
tratamientos.
•
Necesidad urgente de nuevas terapias en cáncer avanzado de endometrio. El
avance en el conocimiento molecular permitirá su desarrollo en los próximos años.
•
En cáncer de cérvix, bevacizumab ha sido el primer tratamiento biológico
aprobado y que ha contribuido a aumentar la supervivencia en esta enfermedad.