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“Quimioprevención”
Ponente: Dr. José Enrique Alés Martínez
Hospital Ruber Internacional - Madrid
Cáncer de mama en España
• 15.855 casos nuevos anuales
• 5.328 fallecimientos.
– Disminuyen un 1,4% anual.
• 67.600 mujeres vivas con cáncer de
mama (prevalencia de cinco años)
Ministerio de Sanidad y Consumo. 2005. Globocan 2002
Cáncer de mama en España
• 15.855 casos nuevos anuales
• 5.328 fallecimientos.
– Disminuyen un 1,4% anual.
• 67.600 mujeres vivas con cáncer de
mama (prevalencia de cinco años)
Ministerio de Sanidad y Consumo. 2005. Globocan 2002
Beneficios de la
quimioprevención
• Costes psicológicos iniciales
• Cirugía, quimioterapia y
radioterapia
• Tratamientos de soporte
• Problemas a largo plazo en mujeres
supervivientes
Quimioprevención y GEICAM
• 2002: presentación en la Asamblea General
de GEICAM de proyecto integral de
investigación clínica en prevención
• 2002  2004: búsqueda de financiación
pública y privada
• 2004: acuerdo de colaboración con NCIC
para estudio ExCel/MAP.3
Propiedades ideales (necesarias)
de agentes en quimioprevención
• Claro beneficio
• Mínima toxicidad
• Excelente tolerabilidad
¿Cuales son los factores de riesgo?
• Sexo
• Edad
• Cáncer de mama
anterior
• Lesiones premalignas
de alto riesgo
• Historia familiar (p.e.
BRCA 1,2)
• RT sobre tórax antes de
los 40 años
• “Exceso hormonal”:
– Menarquia / Menopausia;
THS
– Nulíparas, primer hijo
más de 35 años
• Obesidad, alcohol,…
• Densidad elevada en
mamografía
• Desconocidos
La manipulación de la ruta
estrogénica es el protagonista
principal de la investigación para
la quimioprevención del cáncer
de mama
NSABP P1 (n=13,175)
Tasa acumulada/1.000
40
No
-invasivo
No-invasivo
Invasivo
Placebo
30
P<0.00001
P<0.002
20
Placebo
Tamoxifeno
10
Tamoxifeno
00
1
2
3
A
ño
Año
Eventos
Placebo
175
Tamoxifeno
89
Tamoxifeno
4
5
6
Tasa/1.000
43,4
43,4
22,0
0
1
2
Eventos
69
69
35
3
A
ño
Año
4
5
6
Tasa/1.000
15,9
15,9
7,7
Fisher B et al: J Natl Cancer Inst 90:1371, 1998
CP1230355-8
Efectos indeseables de tamoxifeno
EPISODIOS
TROMBOEMBÓLICOS
CÁNCER
DE
ENDOMETRIO
Cuzick
Cuzicketetal.
al.Lancet
Lancet2003;
2003;361:
361:296–300
296–300
ENSAYO STAR
n = 19.747
A
Criterios de inclusión:
L
E
• Postmenopáusicas
A
• Alto riesgo cardiovascular T
O
– Gail>1,66
R
Z
– ADH, LCIS
A
– DCIS (Mastectomía)
C
I
Ó
N
Tamoxifeno
20 mg/día
5 años
Raloxifeno
60 mg/día
5 años
STAR: beneficios
4.30
4.41
1.51
2.11
}P=0.052
0.68
0.60
Tamoxifen
Raloxifene
1.39
1.35
0.71
0.60
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Tasa media anual/1.000
4
4.5
5
STAR: riesgos
2.0
1.5
Trombosis venosa
}P=0.07
2.29
1.69
Embolia pulmonar
}P=0.01
1.41
0.91
Ictus
1.39
1.33
1.26
Infarto de miocardio
Tamoxifeno
0.96
Angor grave
1.31
Raloxifeno
1.64
Síndrome isquémico
agudo
0.39
0.68
(P=0.002)
Cataratas
12.20
9.72
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Tasa media anual/1.000
4
4.5
5
Mujeres que hay tratar para
evitar un cáncer de mama
•
•
•
•
•
Tamoxifeno  303
Raloxifeno  323
Antihipertensivos (ictus)  370
Atorvastatina (infarto)  294
Aspirina (infarto)  753
TIBOLONA
CMI vs ICTUS
Se previenen 1,9 casos
de cáncer de mama por
1000 mujeres/año
Se provocan 2,4 casos
adicionales de ictus
por 100 mujeres/año
La investigación actual
•
•
•
•
Mejor cociente riesgo/beneficio
Mayor eficacia
Mayor seguridad
Mejor tolerabilidad
Candidatos principales
•Lasofoxifeno, Arzoxifeno
•Anastrozol
•Exemestano
Lasoxifeno: estudio “Postmenopausal
Evaluation and Risk-reduction with
Lasofoxifene (PEARL)”
•
•
•
•
•
8,500 post-menopausal women
Lasoxifeno vs. placebo for 5 years
0.1% vs. 0.8% breast cancer
Reducción relativa cercana al 80%
Aumento del riesgo tromboembólico
Los inhibidores de aromatasa
• Superiores a tamoxifeno en enfermedad
avanzada y adyuvancia
• Superiores a tamoxifeno para tumores
contralaterales
• Mejor perfil general de efectos secundarios
Anastrozol
Incidencia de cáncer contralateral en la
población con receptores positivos
AN vs TAM
OR
IC 95%
Valor de P
0,56
0,32-0.98
0,042
40
35
Nº de casos
35
4 CDIS
30
25
20
15
10
5
20
3 CDIS
31
Invasivos*
17
Invasivos*
0
Anastrozole (n=2617)
*p=0,043 para infiltrante. Análisis retrospectivo
Tamoxifen (n=2598)
Ensayos de quimioprevención con
anastrozol
Estudio
Estudio
Inclusión
Inclusión
Agentes
Agentes
Tamaño
Tamaño Situación
Situación
Resultados
Resultados
IBIS-2
IBIS-2

 riesgo
riesgo
cáncer
cáncer de
de
mama
mama
Anastrazol/
Anastrazol/
placebo
placebo
6.000
6.000
2.700
2.700
d2012
d2012
IBIS-2
IBIS-2
DCIS
DCIS
Operadas
Operadas
de
de DCIS
DCIS
Anastrozol/
Anastrozol/
Tamoxifeno
Tamoxifeno
4.000
4.000
2.080
2.080
d2012
d2012
B-35
B-35
Operadas
Operadas
de
de DCIS
DCIS
Anastrozol/
Anastrozol/
Tamoxifeno
Tamoxifeno
3.000
3.000
Fin
Fin junio
junio
2006
2006
2009?
2009?
Exemestano
ELECCIÓN DE EXEMESTANO
•
•
•
•
No cáncer endometrio
No tromboembolismo
Buena tolerancia
Prevención cáncer contralateral
• ¿Prevención de otros tumores?
• ¿Prevención ósea?
Cáncer de mama contralateral
•
Intergroup Exemestane
Study
•
•
20
20
18
16
Tamoxifeno vs
14
exemestano después de
12
2-3 años de tamoxifeno
10
Seguimiento: 30,6
8
meses
6
•
p = 0,04 HR: 0,44
4
•
NEJM 2004;350:1081-92
2
0,8%
9
0,4%
0
Tamoxifeno
n = 2380
Exemestano
n = 2362
Otros tumores
•
Intergroup Exemestane
Study
•
60
50
Tamoxifeno vs
exemestano después de
2-3 años de tamoxifeno
53
40
2,2%
30
27
meses
20
1,1%
•
p = 0,003; HR: 0,51
10
•
NEJM 2004;350:1081-92
•
Seguimiento: 30,6
0
Tamoxifeno
n = 2380
Exemestano
n = 2362
ENSAYO MAP3/ExCel
NCIC- CTG & GEICAM
n = 4560 (500 en España)
Criterios de inclusión:
• Postmenopáusicas
• Alto riesgo
– Gail>1,66
– 60 años
– ADH, LCIS
– DCIS (mastec.)
A
L
E
A
T
O
R
Z
A
C
I
Ó
N
Placebo
5 años
Exemestano
25 mg VO
1/d x 5 años
ENSAYO MAP-3
Objetivo principal
• Determinar si exemestano reduce la
incidencia de cáncer de mama en un
65% respecto a placebo
ENSAYO MAP-3/ExCel
Estado actual de la inclusión
• 4.229 mujeres incluidas (93%)
• 400 GEICAM
Trascendencia de ExCel (1)
• Primer estudio con inhibidor de aromatasa
que obtenga resultados en prevención del
cáncer de mama
– 93% de la muestra ya incluida
• Primer estudio de prevención que incluye
un nº sustancial de mujeres de España
Trascendencia de ExCel (2)
• Mejor cociente beneficio/riesgo 
mayor aplicabilidad
• Significaría la prevención de 2.0003.000 nuevos casos de cáncer de mama
al año en España
Futuro/asignaturas pendientes
• Mejor eficacia y tolerabilidad
• Prevención de cáncer de mama con
receptores hormonales negativos
–
–
–
–
Vía del IGF-R: SOM230
Inhibidores de tirosín cinasa: lapatinib
Metformina
Hedgehog
Conclusiones
• La quimioprevención es posible
• Mujeres seleccionadas pueden beneficiarse del uso de
tamoxifeno o raloxifeno
• En el futuro se podrá individualizar el tratamiento en
base a información genética y molecular hasta
disminuir sustancialmente el riesgo de cáncer de
mama