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LIVIAL
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1.
NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO, NOMBRE GENÉRICO INTERNACIONAL
PARA EL PRINCIPIO ACTIVO, FORMA FARMACÉUTICA
®
LIVIAL
TIBOLONA
Comprimidos
2.
COMPOSICIÓN POR UNIDAD DE DOSIS
Cada comprimido contiene:
Ingrediente activo:
Tibolona 2.5 mg
Ingredientes inactivos:
Excipientes c.s.p. 1 comprimido
3.
INFORMACIÓN CLÍNICA
3.1
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de síntomas de deficiencia de
estrógeno en mujeres posmenopáusicas, más de un año después de la menopausia.
La decisión de prescribir Livial debe basarse en una evaluación de los riesgos globales de
la paciente individual y, particularmente en mujeres mayores de 60 años de edad, debe
incluir la consideración del riesgo de accidente cerebrovascular (véase las secciones 3.4 y
3.8).
3.2
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
La dosis es un comprimido por día. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en
mujeres adultas mayores. Deben tragarse los comprimidos con un poco de agua u otra
bebida, de preferencia a la misma hora todos los días.
Para inicio y continuación del tratamiento de síntomas de deficiencia de estrógeno en
mujeres posmenopáusicas, siempre debe usarse la dosis efectiva más baja y la duración
del tratamiento debe ser la más corta posible (véase también la sección 3.4).
No es necesario añadir un progestágeno separado al tratamiento con Livial.
Inicio de Administración de Livial
En mujeres que experimentan una menopausia natural, el tratamiento sólo debe comenzar
al menos 12 meses después de la última menstruación. En el caso de una menopausia
quirúrgica (es decir, ovariectomía), el tratamiento con Livial puede comenzar de manera
inmediata.
Debe investigarse cualquier sangrado vaginal irregular, ya sea con o sin TRH, para
excluir cáncer antes de iniciar Livial (véase también la sección 3.3).
Cambio de una preparación de TRH secuencial o combinada continua
Si se cambia de una preparación de TRH secuencial, el tratamiento con Livial debe
comenzar al día siguiente de completar el régimen previo. Si se cambia de una preparación
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de TRH combinada continua, el tratamiento con Livial puede comenzar en cualquier
momento.
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Comprimidos omitidos
Una dosis omitida debe tomarse tan pronto como se recuerde, a menos que hayan
transcurrido más de 12 horas. En el último caso, debe saltearse el comprimido omitido y
debe tomarse la siguiente dosis a la hora normal. Omitir un comprimido puede aumentar la
probabilidad de sangrado y manchas intermitentes.
3.3
CONTRAINDICACIONES











3.4
Embarazo y lactancia.
Cáncer de mama conocido, pasado o sospechoso - Livial aumentó el riesgo de
recurrencia de cáncer de mama en un ensayo controlado con placebo.
Presencia o sospecha de tumores dependiente de estrógeno (p. ej., cáncer de
endometrio).
Sangrado vaginal no diagnosticado.
Hiperplasia endometrial no tratada.
Tromboembolia venosa previa o actual (trombosis venosa profunda, embolia
pulmonar).
Trastornos trombofílicos conocidos (p. ej., proteína C, proteína S o deficiencia de
antitrombina; véase la sección 3.4).
Enfermedad tromboembólica arterial previa o activa (p. ej., angina pectoris, infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular o AIT).
Enfermedad hepática aguda o historia de enfermedad hepática siempre que las
pruebas de función hepática no hayan podido retornar a lo normal.
Porfiria.
Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes
listado en la sección 5.1.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Para el tratamiento de síntomas de deficiencia de estrógeno en mujeres posmenopáusicas,
sólo debe iniciarse el tratamiento con Livial si los síntomas afectan de manera adversa la
calidad de vida. Debe realizarse de manera regular una evaluación cuidadosa de los
riesgos y beneficios de Livial, al menos anualmente, y sólo debe continuarse el tratamiento
si los beneficios superan los riesgos.
Debe evaluarse de manera cuidadosa para cada mujer el riesgo de accidente
cerebrovascular, cáncer de mama y, en mujeres con útero intacto, cáncer de endometrio,
teniendo en cuenta sus factores de riesgo individuales y teniendo en mente la frecuencia y
características de cáncer de mama y endometrio, y ACV, en términos de su respuesta al
tratamiento, morbilidad y mortalidad (véase también a continuación y la sección 3.8).
La evidencia con respecto a los riesgos asociados con TRH o tibolona en el tratamiento de
menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al nivel bajo de riesgo absoluto en
mujeres menores, el equilibrio de beneficios y riesgos para estas mujeres puede ser más
favorable que en mujeres mayores.
Examen médico/seguimiento
 Antes de iniciar o reinstituir TRH o tibolona, debe tomarse una historia médica personal
y familiar completa. El examen físico (incluyendo ginecológico y de mamas) debe estar
guiado por esta historia, por las contraindicaciones (véase la sección 3.3) y por las
advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomienda llevar a cabo revisiones
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periódicas, la frecuencia y naturaleza deben adaptarse a la mujer individual. Debe
indicarse a las mujeres qué cambios en sus mamas deben reportar a su médico o
enfermera (véase “Cáncer de mama” más adelante). Debe llevarse a cabo la
investigación periódica de las mamas, incluyendo herramientas de formación de
imágenes como mamografía, de acuerdo con las prácticas de detección actualmente
aceptadas para mujeres sanas, tomando en cuenta las necesidades médicas de la
mujer individual.
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Condiciones que necesitan supervisión
 Si alguna de las siguientes condiciones están presentes, han ocurrido previamente, y/o
se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, debe
supervisarse de manera más rigurosa a la paciente. Debe tomarse en cuenta que estas
condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Livial,
particularmente en el caso de:
- Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis.
- Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (véase a continuación).
- Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógeno (hereditario de 1er
grado para cáncer de mama).
- Hipertensión.
- Trastorno hepático (p. ej., adenoma hepático).
- Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular.
- Colelitiasis.
- Migraña o dolor de cabeza (severo).
- Lupus eritematoso sistémico.
- Una historia de hiperplasia endometrial (véase más abajo).
- Epilepsia.
- Asma.
- Otosclerosis.
Razones para el retiro inmediato de la terapia:
Debe descontinuarse de manera inmediata la terapia de reemplazo hormonal si se
descubre una contraindicación y en las siguientes situaciones:
 Ictericia o deterioro de la función hepática.
 Aumento significativo en la presión arterial.
 Nuevo inicio de dolor de cabeza tipo migraña.
Hiperplasia y carcinoma endometrial
 Los datos disponibles de ensayos controlados randomizados son controversiales. Sin
embargo, los estudios de observación han demostrado de manera consistente que las
mujeres a las que se les prescribe Livial en la práctica clínica presentan un aumento en
el riesgo de cáncer del endometrio (véase también la sección 3.8). En estos estudios,
el riesgo aumentó con una duración de uso cada vez mayor. Tibolona aumenta el
grosor de la pared del endometrio, medido por ultrasonido transvaginal.

Puede ocurrir sangrado y manchas intermitentes durante los primeros meses de
tratamiento (véase también la sección 4.1). Debe indicarse a las mujeres que se
comuniquen con su médico si aún hay presencia de sangrado o manchas intermitentes
después de 6 meses de tratamiento, si esto comienza después de un periodo de
tratamiento considerable, o continúa después de que se haya descontinuado el
tratamiento. Luego, debe remitirse a la mujer para investigación ginecológica, lo cual
puede incluir una biopsia de endometrio para excluir cáncer.
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Cáncer de mama
 La evidencia con respecto al riesgo de cáncer de mama en asociación con tibolona no
es concluyente. El Estudio del Millón de Mujeres (EMM) ha identificado un aumento
significativo en el riesgo de cáncer de mama en asociación con el uso de la dosis de
2.5 mg. Este riesgo se hizo evidente en el lapso de algunos años de uso y aumentó
con la duración del tratamiento, retornando a la basal al cabo de pocos años (a lo sumo
cinco) después de suspender el tratamiento; véase la sección 3.8. Estos resultados no
pudieron confirmarse en un estudio que usó la Base de Datos de Investigación de
Práctica General (BDPG).
Cáncer de ovario
 El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso a largo plazo (al
menos 5-10 años) de productos de TRH solamente con estrógeno se ha asociado con
un aumento en el riesgo de cáncer de ovario (véase la sección 3.8). Algunos estudios,
incluyendo el ensayo de Iniciativa de Salud de las Mujeres (ISM), sugieren que el uso a
largo plazo de TRH combinadas puede conferir un riesgo similar o ligeramente más
pequeño (véase la sección 3.8). En el Estudio del Millón de Mujeres se demostró que el
riesgo relativo de cáncer de ovario con el uso de tibolona fue similar al riesgo asociado
con el uso de otros tipos de TRH.
Tromboembolismo venoso
 TRH con estrógeno solo o en combinación con un progestágeno está asociada con un
aumento de 1.3-3 veces en el riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es
decir trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La ocurrencia de este tipo de
evento es más probable en el primer año de TRH que más adelante (véase la sección
3.8). En un estudio epidemiológico que usó una base de datos de RU, el riesgo de TEV
en asociación con tibolona fue menor que el riesgo asociado con TRH convencional,
pero sólo una pequeña proporción de mujeres fueron usuarias actuales de tibolona y
no puede excluirse un pequeño aumento en el riesgo comparado con el no uso.
 Las pacientes con estados trombofílicos conocidos tienen un aumento en el riesgo de
TEV, y TRH o tibolona puede aumentar este riesgo. Por lo tanto, TRH está
contraindicada en estas pacientes (véase la sección 3.3).
 Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen uso de
estrógenos, edad mayor, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (IMC  30
2
kg/m ), embarazo/periodo posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No
hay un consenso sobre el posible rol de las venas varicosas en TEV. Al igual que en
todas las pacientes en el postoperatorio, debe tomarse medidas profilácticas luego de
cirugía para prevenir TEV. Si la inmovilización prolongada sigue a una cirugía electiva,
se recomienda interrumpir TRH 4 a 6 semanas antes. No debe reiniciarse el
tratamiento hasta que la mujer se movilice completamente.
 En mujeres sin historia personal de TEV pero con un pariente en primer grado con
historia de trombosis a edad temprana, puede ofrecerse reconocimiento preventivo
después de asesoramiento cuidadoso con respecto a sus limitaciones (sólo una
proporción de defectos trombofílicos se identifican por reconocimiento preventivo). Si
se identifica un defecto trombofílico hereditario que esté asociado con trombosis en
miembros de la familia o si el defecto es “severo” (p. ej., deficiencias de antitrombina,
proteína S o proteína C, o una combinación de defectos), TRH o tibolona está
contraindicada.
 Las mujeres que ya están bajo tratamiento anticoagulante requieren consideración
cuidadosa del riesgo-beneficio con respecto al uso de TRH o tibolona.
 Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, debe descontinuarse el fármaco.
Debe informarse a las pacientes que se comuniquen con su médico de manera
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inmediata si ocurren síntomas tromboembólicos potenciales (p. ej., inflamación
dolorosa de una pierna, dolor súbito en el tórax, disnea).
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Enfermedad de las arterias coronarias
 No existe evidencia a partir de ensayos controlados randomizados de un efecto
protector contra infarto de miocardio en mujeres con o sin enfermedad existente de las
arterias coronarias que recibieron TRH con estrógeno-progestágeno o estrógeno
solamente. En un estudio epidemiológico que usó la GPRD, no se halló evidencia de
un efecto protector contra infarto de miocardio en mujeres posmenopáusicas que
recibieron tibolona.
Accidente cerebrovascular isquémico
 Tibolona aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico a partir del primer
año de tratamiento en adelante (véase la sección 3.8). El riesgo de accidente
cerebrovascular es altamente dependiente de la edad y por ello el efecto de tibolona es
mayor a una edad más avanzada.
Otras condiciones
 Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa,
deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar esta
medicina.
3.5

Livial no está destinado para uso anticonceptivo.

El tratamiento con Livial resultó en una disminución marcada dependiente de la dosis
en el colesterol HDL (de 16.7% con una dosis de 1.25 mg a 21.8% para la dosis de 2.5
mg después de 2 años). Los niveles totales de triglicéridos y lipoproteína(a) también se
redujeron. La disminución en los niveles de colesterol total y colesterol VLDL no fue
dependiente de la dosis. Los niveles de colesterol LDL estuvieron inalterados. No se
conoce aún la repercusión clínica de estos hallazgos.

Los estrógenos pueden causar retención de fluidos, y por ello debe observarse de
manera cuidadosa a las pacientes con disfunción cardiaca o renal.

Debe seguirse de manera estrecha a las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente,
debido a que se han reportado casos raros de elevaciones importantes de triglicéridos
plasmáticos que condujeron a pancreatitis con terapia estrogénica en mujeres con esta
condición.

El tratamiento con Livial resulta en una disminución muy leve de globulina fijadora de
tiroxina (GFT) y T4 total. Los niveles de T3 se mantienen inalterados. Livial disminuye
el nivel de globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS), mientras que los niveles
de globulina fijadora de corticoides (GFC) y cortisol no son afectados.

El uso de TRH no mejora la función cognitiva. Existe cierta evidencia de un aumento en
el riesgo de demencia probable en mujeres que comienzan a usar TRH combinada
continua o solamente con estrógeno después de los 65 años de edad.
INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS U OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN
Debido a que Livial puede aumentar la actividad fibrinolítica en la sangre, puede potenciar
el efecto de los anticoagulantes. Se ha demostrado este efecto con warfarina. Por lo tanto,
debe tenerse cuidado durante el uso simultáneo de Livial y anticoagulantes, especialmente
cuando se inicie o interrumpa el tratamiento con Livial. Si es necesario, debe ajustarse la
dosis de warfarina.
Existe información limitada con respecto a las interacciones farmacocinéticas con tibolona.
Un estudio in vivo demostró que el tratamiento concomitante con tibolona afecta la
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farmacocinética del sustrato del citocromo P450 3A4, midazolam, en un grado moderado.
En base a esto, puede esperarse interacciones medicamentosas con otros sustratos de
CYP3A4.
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Los componentes que inducen CYP3A4 como los barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas
y rifampicina pueden potenciar el metabolismo de tibolona y afectar por lo tanto su efecto
terapéutico.
Las preparaciones herbales que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos a través de CYP3A4.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de estrógenos y progestágenos puede
conducir a una disminución del efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.
3.6
FERTILIDAD, EMBARAZO Y MADRES LACTANTES
Livial no debe usarse durante el embarazo (véase la sección 3.3). Si ocurre un embarazo
durante el tratamiento con Livial, debe interrumpirse el tratamiento de manera inmediata.
No se dispone de datos clínicos para Livial sobre exposición durante el embarazo. Los
estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (véase la sección 4.3). No se
conoce el riesgo potencial para humanos.
Livial no debe usarse durante la lactancia (véase la sección 3.3).
3.7
HABILIDAD PARA OPERAR MAQUINARIA
Livial no tiene efecto en el estado de alerta y concentración.
3.8
REACCIONES ADVERSAS
Esta sección describe los efectos no deseados que se registraron en 21 estudios
controlados con placebo (incluyendo el estudio LIFT), con 4079 mujeres recibiendo dosis
terapéuticas de Livial (1.25 ó 2.5 mg) y 3476 mujeres recibiendo placebo. La duración de
tratamiento en estos estudios osciló de 2 meses a 4.5 años. Los siguientes efectos no
deseados ocurrieron de manera estadística y significativamente más frecuente con Livial
que con placebo.
Cuadro 1
Efectos no deseados de Livial
Grupo sistémico
Común
1%, 10%
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal bajo
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Crecimiento de vello
anormal
Acné
Trastornos del sistema
reproductivo y las mamas
Secreción vaginal
Engrosamiento de la pared
del endometrio
Hemorragia
posmenopáusica
Sensibilidad mamaria
Prurito genital
Candidiasis vulvovaginal
Malestar en las
mamas
Infección fúngica
Micosis vaginal
Dolor en el pezón
Poco común
0.1%, 1%
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Hemorragia vaginal
Dolor pélvico
Displasia cervical
Flujo genital
Vulvovaginitis
Investigaciones
Aumento de peso
Frotis cervical anormal*
* La mayoría consistió en cambios benignos. La patología de cuello uterino (carcinoma
cervical) no aumentó con Livial comparado con placebo.
En uso clínico, otros efectos no deseados que se han observado incluyen: mareos, rash,
prurito, dermatosis seborreica, dolor de cabeza, migraña, alteraciones visuales (incluyendo
visión borrosa), malestar gastrointestinal, depresión, edema, efectos en el sistema
musculoesquelético como artralgia y mialgia, y cambios en los parámetros de función
hepática.
Riesgo de cáncer de mama
 Se reporta un aumento de hasta 2 veces de tener cáncer de mama diagnosticado en
mujeres que toman terapia combinada de estrógeno-progestágeno durante más de 5
años.
 El aumento en el riesgo de usuarias de estrógeno solamente y terapia con tibolona es
sustancialmente menor que el visto en usuarias de combinaciones de estrógenoprogestágeno.
 El nivel de riesgo depende de la duración de uso (véase la sección 3.4).
 A continuación se presenta los resultados del estudio epidemiológico más grande
(EMM).
Cuadro 2
Estudio del Millón de Mujeres (EMM) – riesgo adicional estimado de
cáncer de mama después de 5 años de uso
Casos adicionales por 1000
usuarias que nunca usaron
TRH durante un periodo de 5
años
TRH con estrógeno solamente
50-65
9 - 12
Combinación de estrógeno-progestágeno
Riesgo
#
relativo
Casos adicionales por
1000 usuarias de TRH
durante un periodo de 5
años (95% IC)
1.2
1-2 (0 - 3)
9 - 12
1.7
6 (5 - 7)
9 – 12
1.3
3 (0 - 6)
Rango de edad
(años)
50-65
Tibolona
50-65
# Riesgo relativo global. El riesgo relativo no es constante pero se incrementará con el
aumento de la duración de uso.
Riesgo de cáncer de endometrio
El riesgo de cáncer de endometrio es aproximadamente 5 en cada 1000 mujeres con útero
que no usan TRH o tibolona.
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El ensayo randomizado, controlado con placebo que incluyó mujeres que no habían sido
seleccionadas por anormalidades endometriales en la basal, reflejando la práctica clínica,
identificó el riesgo más alto de cáncer de endometrio (estudio LIFT, edad media de 68
años). En este estudio, no se diagnosticó casos de cáncer de endometrio en el grupo
placebo (n = 1773) después de 2.9 años, comparado con 4 casos de cáncer de endometrio
en el grupo Livial (n = 1746). Esto corresponde a un diagnóstico de 0.8 casos adicionales
de cáncer de endometrio en cada 1000 mujeres que usaron Livial durante un año en este
estudio (véase la sección 3.4).
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Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico
 El riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico no depende de la edad o
duración de uso, pero como el riesgo basal es altamente dependiente de la edad, el
riesgo global de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres que usan TRH o
tibolona aumentará con la edad; véase la sección 3.4.
 Un estudio controlado randomizado de 2.9 años ha estimado un aumento de 2.2 veces
en el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres (edad media de 68 años) que
usaron 1.25 mg de Livial (28/2249) comparado con placebo (13/2257). La mayoría
(80%) de accidentes cerebrovasculares fueron isquémicos.
 El riesgo de accidente cerebrovascular es altamente dependiente de la edad. Se
estima que la incidencia basal durante un periodo de 5 años es 3 por 1000 mujeres de
50-59 años de edad y 11 por 1000 mujeres de 60-69 años de edad.
 Para mujeres que usan Livial durante 5 años, se espera que el número de casos
adicionales sea 4 por 1000 mujeres de 50-59 años de edad y 13 por 1000 mujeres de
60-69 años de edad.
Otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógeno o estrógenoprogestágeno
 El uso a largo plazo de TRH con estrógeno solamente y estrógeno-progestágeno
combinados se asocia con un riesgo ligeramente aumentado de cáncer de ovario. En el
Estudio del Millón de Mujeres, 5 años de TRH dieron como resultado 1 caso extra por
2500 usuarias. Este estudio mostró que el riesgo relativo para cáncer de ovario con
tibolona fue similar al riesgo con otros tipos de TRH.
 TRH se asocia con un aumento de 1.3-3 veces en el riesgo relativo de desarrollar
tromboembolia venosa (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia
pulmonar. La ocurrencia de un evento de este tipo es más probable en el primer año de
uso de TRH (véase la sección 3.4). A continuación se presenta los resultados de los
estudios ISM:
Cuadro 3
Estudios ISM – riesgo adicional de TEV durante uso de 5 años
Rango de edad
(años)
Incidencia por 1000
mujeres en el grupo
placebo durante 5 años
Riesgo relativo y
95% IC
Casos adicionales
por 1000 usuarias
de TRH durante 5
años (95% IC)
1.2 (0.6 – 2.4)
1 (-3 – 10)
TRH oral con estrógeno solamente*
50-59
7
TRH oral con estrógeno-progestágeno combinados
50-59
4
2.3 (1.2 – 4.3)
5 (1 – 13)
* Estudio en mujeres sin útero.
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



3.9
El riesgo de enfermedad de las arterias coronarias aumenta ligeramente en usuarias de
TRH con estrógeno-progestágeno combinados mayores de 60 años de edad (véase la
sección 3.4). No existe evidencia para sugerir que el riesgo de infarto de miocardio con
tibolona es diferente al riesgo con otra TRH.
Enfermedad de la vesícula biliar.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: melasma, eritema multiforme, eritema
nodoso, púrpura vascular.
Demencia probable en mujeres mayores de 65 años de edad (véase la sección 3.4).
SOBREDOSIS
La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por lo tanto, no se espera que
ocurran síntomas tóxicos, incluso cuando se toman varios comprimidos de manera
simultánea. En casos de sobredosis aguda, pueden ocurrir náuseas, vómitos y sangrado
vaginal en mujeres. No se requiere tratamiento específico. Puede proporcionarse
tratamiento sintomático si es necesario.
4.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
4.1
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Grupo farmacoterapéutico: hormonas sexuales y moduladoras del sistema genital, otros
estrógenos.
Código ATC: G03CX01
Luego de la administración oral, tibolona es rápidamente metabolizada en tres compuestos,
todos los cuales contribuyen a los efectos farmacodinámicos de Livial. Dos de los
metabolitos (3-OH-tibolona y 3-OH-tibolona) tienen actividad estrogénica, mientras que
el tercer metabolito (4-isómero de tibolona) tiene actividades progestagénicas y
androgénicas.
Livial sustituye la pérdida de producción de estrógeno en mujeres posmenopáusicas y
alivia los síntomas menopáusicos.
Información de estudios clínicos
 Alivio de síntomas de deficiencia de estrógeno.
- Alivio de los síntomas menopáusicos que generalmente ocurren durante las
primeras semanas de tratamiento.
 Efectos en el endometrio y patrones de sangrado.
- Ha habido reportes de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en
pacientes tratadas con Livial (véase las secciones 3.4 y 3.8).
- Se reportó amenorrea en 88% de mujeres que usaron Livial 2.5 mg después de 12
meses de tratamiento. Se reportó sangrado y/o manchas intermitentes en 32.6%
de mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento, y en 11.6% de mujeres
después de 11-12 meses de uso.
4.2
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Luego de la administración oral, tibolona es rápida y casi completamente absorbida.
Debido al metabolismo rápido, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos. Los
niveles plasmáticos del 4-isómero de tibolona también son muy bajos. Por lo tanto, no
pudo determinarse algunos de los parámetros farmacocinéticos. Los niveles plasmáticos
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pico de los metabolitos 3-OH-tibolona y 3-OH-tibolona son mayores pero no ocurre
acumulación.
Cuadro 4
Parámetros farmacocinéticos de Livial
Tibolona
DU
DM
Cmax (ng/mL)
Metabolito
3-OH
DU
DM
Metabolito
3-OH
DU
DM
4-isómero
DU
DM
1.37
1.72
14.23
14.15
3.43
3.75
0.47
0.43
Cpromedio
--
--
--
1.88
--
--
--
--
Tmax (h)
1.08
1.19
1.21
1.15
1.37
1.35
1.64
1.65
T1/2 (h)
--
--
5.78
7.71
5.87
--
--
--
Cmin (ng/mL)
--
--
--
0.23
--
--
--
--
AUC0-24
(ng/mL.h)
--
--
53.23
44.73
16.23
9.20
--
--
DU = dosis única; DM = dosis múltiple
Tibolona se excreta principalmente en la forma de metabolitos conjugados (principalmente
sulfatados). Parte del compuesto administrado se excreta en la orina, pero la mayor parte
se elimina a través de las heces.
El consumo de alimentos no tiene efecto significativo en el grado de absorción.
Se halló que los parámetros farmacocinéticos para tibolona y sus metabolitos fueron
independientes de la función renal.
4.3
DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD
En estudios en animales, tibolona tuvo actividades anti-fertilidad y embriotóxicas en virtud
de sus propiedades hormonales. Tibolona no fue teratogénica en ratones y ratas. Mostró
potencial teratogénico en el conejo a dosis casi abortivas (véase la sección 3.6). Tibolona
no es genotóxica bajo condiciones in vivo. Aunque se vio un efecto carcinogénico en
ciertas cepas de rata (tumores de rata) y ratón (tumores de vejiga), la relevancia clínica de
esto es incierta.
5.
DATOS FARMACÉUTICOS
5.1
LISTA DE EXCIPIENTES
- Almidón de papa
- Estearato de magnesio
- Palmitato de ascorbilo
- Lactosa
- Agua purificada*
*eliminada durante el proceso.
5.2
INCOMPATIBILIDADES
No aplicable.
10 de 11
GENERADO POR
Iniciales: VTG
Fecha: 15/12/14
REVISADO POR
Iniciales:
Fecha:
LIVIAL
PI- LIV- [RA 1850 CCDS 12 (REF 12.0)] [RA 1850 NL S15 (REF 12.0)]
5.3
VIDA ÚTIL
24 meses.
5.4
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
Almacenar a una temperatura no mayor a 30°C, en un lugar seco y protegido de la luz.
5.5
PRESENTACIONES DEL PRODUCTO Y EMPAQUE
Caja conteniendo 28, 30, 84 y 90 comprimidos en empaque blister de PVDC40 / Aluminio
transparente + portablister de cartón.
5.6
PRECAUCIONES ESPECIALES PARA ELIMINACIÓN FINAL
No aplicable.
*
NOMBRE DE LA DROGUERIA IMPORTADORA
MERCK SHARP & DOHME PERÚ S.R.L.
Teléfono: 411-5100
FECHA DE REVISIÓN:
17 abril 2012
11 de 11
GENERADO POR
Iniciales: VTG
Fecha: 15/12/14
REVISADO POR
Iniciales:
Fecha: