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TRANSPORTADORES ABC
FISIOLOGÍA MOLECULAR
UAM CUAJIMALPA
Prof. M en C Bioquímicas MANUEL GUTIÉRREZ VILLÁN
TRANSPORTADORES ABC
¿QUÉ SON?
Superfamilia de transportadores
ATP Binding Cassete
PROTEÍNAS INTEGRALES DE MEMBRANA
Transportadores que usan la unión e hidrólisis de
ATP para la traslocación de diversos sustratos a
través de membrana, desde iones hasta
macromoléculas
TRANSPORTADORES ABC
¿QUÉ ORGANISMOS LOS TIENEN?
ABC importadores
BACTERIAS
ABC exportadores
PROCARIONTES
EUCARIONTES
TRANSPORTADORES ABC
¿QUÉ TRANSPORTAN?
Una gran variedad de sustratos:
• iones
• metales pesados
• carbohidratos
• drogas anticancerígenas
• aminoácidos
• oligopéptidos
• micotoxinas
• antibióticos
• fosfolípidos
• ácidos orgánicos
• feromonas peptídicas, etc
TRANSPORTADORES ABC
IMPORTANCIA MÉDICA
Desarrollo de resistencia
a multidrogas en bacterias,
hongos, parásitos y células
tumorales.
TRANSPORTADORES ABC
IMPORTANCIA MÉDICA
Implicados en desordenes genéticos:
• Fibrosis Quística
• Hipercolesterolemia
• Diabetes
• Adrenoleucodistrofia
• Distrofia macular
• Síndrome de Dubin Johnson
• Colestasis intrahepática, etc
DIRECCIÓN DEL TRANSPORTE
HAY 2 SUBTIPOS
IMPORTADORES
PROCARIONTES
Que requieren de una proteína
de unión para entregar el
sustrato capturado en la cara
externa del transportador
EXPORTADORES
Reclutan sustratos
directamente del citoplasma o
del lado interior de la
membrana plasmática
NO SE CONOCEN
TRANSPORTADORES ABC QUE
MUEVAN SOLUTOS EN AMBAS
DIRECCIONES
¿CÓMO ESTÁN FORMADOS?
Organización básica:
PROTEÍNA DE
UNIÓN AL
SOLUTO
(importadores)
2 DOMINIOS
TRANSMEMBRANALES
2 DOMINIOS DE UNIÓN
AL NUCLEÓTIDO (ABC)
Importador de vit B12 de E coli
¿CÓMO ESTÁN FORMADOS?
IMPORTADORES
TMD y ABC son
polipéptidos separados.
MUCHOS
EXPORTADORES
ABC EUCARIONTES
TIENEN 1 ÚNICO
POLIPÉPTIDO
PARA LOS 4
DOMINIOS
EXPORTADORES BACTERIANOS
TMD y ABC son polipéptidos fusionados
¿CÓMO ESTÁN FORMADOS?
TOPOLOGÍA MUY DIVERSA EN SUS TMD
NBD altamente conservados
MECANISMO DE TRANSPORTE
ABIERTA HACIA AFUERA
ABIERTA HACIA ADENTRO
MODELO DE ACCESO ALTERNATIVO
EL SITIO DE UNIÓN A SUSTRATO PUEDE ALTERNADAMENTE
TENER ACCESO AL LADO INTRACELULAR Y EXTRACELULAR
DE LA MEMBRANA
LA UNIÓN E HIDRÓLISIS DEL ATP PROVOCA LOS CAMBIOS
CONFORMACIONALES QUE RESULTAN EN LA
EXPOSICIÓN ALTERNADA A LOS DOS LADOS
DE LA MEMBRANA
La conformación abierta hacia afuera de un importador debe
tener mayor afinidad por el sustrato que la
conformación abierta hacia adentro.
Y VICEVERSA EN UN EXPORTADOR
ABIERTA HACIA AFUERA
ABIERTA HACIA ADENTRO
MODELO DE ACTIVIDAD DE UN IMPORTADOR ABC
Importador de vit B12 de E. coli
LA PROTEÍNA DE
UNIÓN AL SUSTRATO
SE UNE AL
TRANSPORTADOR
ESTADO DE
REPOSO DEL
TRANSPORTADOR
UNIÓN E
HIDRÓLISIS
DEL ATP
CAMBIO DE
CONFORMACIÓN
Y EL SUSTRATO
SE LIBERA
Mecanismo general
de un importador
MODELO DE ACTIVIDAD DE UN EXPORTADOR ABC
(E. Coli y V. cholera)
Transporta lípidos
de la membrana
Proteína en conformación
interna a la externa
abierta
El sustrato entra al
transportador
La hidrólisis de ATP provoca
la apertura del TMD hacia el
exterior, liberándose el
lípido
La unión de ATP provoca
dimerización de NBD
INTERFACE DE TRANSMISIÓN
Superficies de contacto entre NBD y TMD
Mutaciones en las
interfaces de transmisión
pueden provocar mal
acoplamiento o mal
ensamblaje de los
transportadores ABC
2- Son transmitidos a TMD vía interacciones no
covalentes en las “INTERFACES DE
TRANSMISIÓN”
INTERFACES DE TRANSMISIÓN
1- Los cambios conformacionales en NBD
inducidos por la unión e hidrólisis del ATP
El Transportador
humano de péptidos
antigénicos (Tap 1/2)
con la mutación R659N
no es capaz de
transportar sustratos,
aun cuando hay un
completo ensamblaje
del Transportador, y
una correcta unión e
hidrólisis del ATP.
Los cambios
conformacionales
Inducidos por la
hidrólisis del ATP
no son
transmitidos
propiamente al TMD
DEFECTO EN LA INTERFASE DE TRANSMISIÓN
TRANSPORTADORES ABC EN
HUMANOS
49 transportadores
http://nutrigene.4t.com/humanabc.htm
7 familias:
• ABCA
• ABCB
• ABCC
• ABCD
• ABCE
• ABCF
• ABCG
TRANSPORTADORES ABC EN
HUMANOS
ABCA
VARIOS DE ELLOS INVOLUCRADOS EN TRANSPORTE
DE LÍPIDOS (colesterol, fosfolípidos, esteroides, etc.)
ABCB
PÉPTIDOS, HIERRO, FOSFOLÍPIDOS, SALES BILIARES.
EXPORTACIÓN DE TOXINAS A LA BILIS, ORINA, INTESTINO.
RESISTENCIA A MULTIDROGAS EN TUMORES.
ABCC
PROTECCIÓN CONTRA COMPUESTOS TÓXICOS Y
SECRECIÓN DE ANIONES ORGÁNICOS.
EXPULSA TOXINAS DE ÓRGANOS HACIA LA SANGRE.
TRANSPORTADORES ABC EN
HUMANOS
ABCD
TRANSPORTE DE ÁCIDOS GRASOS, COENZIMA A.
RELACIONADOS CON LA BETA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS
GRASOS, CON LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS DE LA BILIS,
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Y PURINAS
ABCG
TRANSPORTE DE ESTEROIDES, FOSFOLÍPIDOS
Y TOXINAS.