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Q&A
Clinical Chemistry 58:8
000 – 000 (2012)
Resistencia a los antibióticos:
¿qué tan serio es el problema? y ¿qué se puede hacer?
Alexander
Moderador: J. McAdam1*
Expertos: David C. Hooper, Alfred DeMaria,3 Brandi M. Limbago,4 Thomas F. O’Brien,5,6
y Betsy McCaughey7
2
La resistencia a los antibióticos y el riesgo resultante
de tratamientos poco efectivos para infecciones son
dos problemas serios y en crecimiento. Son muchos y
altamente poderosos los esfuerzos nacionales e internacionales de organizaciones gubernamentales y no
gubernamentales. Por ejemplo, el Grupo de trabajo
Transatlántico para Resistencia Antimicrobiana (Transatlantic Task Force on Antimicrobial Resistance) fue establecido mediante una declaración conjunta en 2009 por
parte de los presidentes de la Unión Europea y Estados
Unidos. Este grupo hizo recomendaciones en 2011 para
mantener esfuerzos colaborativos con el fin de luchar
contra la resistencia a los antibióticos. En Estados Unidos,
la Interagencia Federal de Grupos de Trabajo para Resistencia Antimicrobiana (Task Force on Antimicrobial Resistance) actualizó en 2011 su documento “Un plan de
acción de salud pública para combatir la resistencia antimicrobiana” (A Public Health Action Plan to Combat
Antimicrobial Resistance). A pesar de estos y muchos
otros esfuerzos anteriores, la resistencia antimicrobiana
continúa creciendo, ası́ como la consciencia pública sobre
este asunto. En este artı́culo de Q&A, 5 expertos con diferentes funciones han sido entrevistados para responder
varias preguntas sobre la resistencia antibiótica, que incluyen preguntas enfocadas en cómo combatir mejor este
problema en crecimiento.
Vemos frecuentemente en los medios informes aterradores sobre bacterias resistentes a antibióticos.
¿Qué tan serio es este problema?
David Hooper: La resistencia antimicrobiana en bacterias es actualmente un problema serio de salud
pública. Aunque muchos pacientes con infección no
1
Departamento de Laboratorio Médico, Hospital Infantil de Boston, Boston, MA;
División de Enfermedades Infecciosas y Unidad de Control de Enfermedades e
Infecciones, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA; 3 Oficina de Enfermedades
Infecciosas, Departamento de Massachusetts de Salud Pública, Boston, MA; 4 División
de Promoción del Cuidado de la Salud con Calidad, Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades, Atlanta, GA; 5 División de Enfermedades Infecciosas,
Hospital para Mujeres de Brigham, Boston, MA; 6 Aliansa para el Uso Prudente de
Antibióticos, Boston, MA; 7 Comité para la Reducción de Decesos por Infección
(RID), New York, NY, y un exteniente gobernador del Estado de Nueva York.
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necesariamente la presentarán, la resistencia
puede ocurrir en una
minorı́a sustancial de pacientes infectados y particularmente en aquellos
que tienen otras afecciones de salud subyacentes,
que son hospitalizados
con frecuencia o que están expuestos de forma
recurrente a agentes antimicrobianos. El Estafilococo aureus, resistente a la
metacilina(MRSA)8, se ha extendido entre pacientes
hospitalizados y es lo suficientemente común en la
comunidad de modo que, reactivos antimicrobianos
alternativos, como la vancomicina, deben ser parte
del tratamiento en pacientes con infecciones serias
hasta que se conozcan los datos especı́ficos de
microbiologı́a sobre la susceptibilidad. La resistencia
a la vancomicina también ocurre comúnmente en las
especies de enterococo, otro patógeno hospitalario
común. Tal vez lo más importante es la aparición en
algunos pacientes con infecciones resistentes a
múltiples drogas con bacterias gram negativas, para
las que están disponibles actualmente unas pocas
terapias o terapias no activas.
Alfred DeMaria: Estoy de acuerdo en que los patógenos resistentes a antimicrobianos son un problema
clı́nico, serio y de salud pública alrededor del mundo.
El problema no es que los organismos resistentes a los
antimicrobianos sean “súper bichos” en el sentido de
* Dirigir correspondencia a este autor a: Department of Laboratory Medicine,
Children’s Hospital Boston, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax
617-730-0383; e-mail alexander.mcadam@childrens.harvard.edu.
Recibido para publicación: abril 4 de 2012. Aceptado para publicación: abril 20
de 2012.
8
Abreviaturas no estándar: MRSA, Estafilococo aureus resistente a metacilina;
UCI, unidad de cuidados intensivos; FDA, Administración para Drogas y Alimentos de EE.UU.
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virulencia (es decir, que
causan una enfermedad
más severa), sino que
pueden provocar infecciones más difı́ciles de
tratar efectivamente y por
tanto tener consecuencias
más serias. Las infecciones
son más graves debido a
que pueden no ser tratadas
oportunamente con agentes efectivos ya que las drogas usadas empı́ricamente (de acuerdo con la prueba de
susceptibilidad) no son efectivas. El desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos ha sido menos vigoroso
que en el pasado. Los agentes más efectivos y seguros se
han desarrollado, y los agentes más nuevos por lo general tienen más toxicidad y otros inconvenientes, incluyendo mayores costos. Los problemas asociados con
resistencia antimicrobiana no se limitan a la bacteria.
La situación se ha vuelto crı́tica en el tratamiento de
infecciones causadas por virus, hongos y parásitos
también.
¿Cuáles son los factores que contribuyen al problema
de resistencia a los antibióticos?
Brandi Limbago: Creo
que realmente existe un
solo factor que genera
este problema: el uso de
antibióticos. Aun cuando
se utilicen de manera
apropiada, su consumo
puede llegar a poblaciones de bacterias resistentes. Sin embargo, el
abuso extendido de antibióticos, incluyendo la
prescripción excesiva en humanos y el uso en alimentos
animales, acelera el problema al promover la resistencia antimicrobiana a diferentes agentes entre las bacterias patógenas como las no patógenas. Este grupo de
organismos resistentes puede ser útil para tener una
reserva de nuevos mecanismos de resistencia en organismos patógenos. Las personas infectadas o colonizadas de patógenos resistentes a drogas pueden transmitir estos organismos. Esto es particularmente un
asunto problemático en entornos de cuidado de la salud, debido a que los pacientes hospitalizados por lo
general tienen factores de riesgo que los hacen susceptibles a infecciones graves, lo que a su vez requiere el
uso de más antibióticos y promueve más oportunidades para la transmisión. Es un cı́rculo vicioso.
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Thomas F. O’Brien:
Cuando el uso de cada antibiótico nuevo comenzó,
los laboratorios rara vez
encontraron resistencia
bacteriana, pero los genes
que codificaban tal resistencia ya existı́an, como
mutantes no seleccionados, a los cuales se les seleccionaba el antibiótico,
o en bacterias obscuras,
cuyas caracterı́sticas de resistencia podrı́an ser movilizadas y transferidas a la bacteria que podrı́a infectar a
las personas. Cada paso en el proceso de selección,
movilización o eventual propagación mundial fue impulsado por una selección de antibióticos enormemente amplificada.
La extensión de la resistencia a antibióticos en
cualquier momento puede verse como cierta función
de cómo muchas bacterias encontraron hasta entonces
una concentración inhibitoria de un antibiótico. Si hubiera menos, entonces la resistencia serı́a menos avanzada o podrı́a mostrarse más tardı́amente hasta convertirse en altamente avanzada, dado el mayor tiempo
que tarda en llegar el antibiótico de rescate. Este factor
puede ser dividido en subfactores que modifican rutas
o tasas de propagación, tales como la higiene personal y
seguridad de los alimentos, pero todo depende de la
selección.
David Hooper: Las bacterias son muy versátiles y
adaptables y en el caso de los microbios que son productos naturales producidos por otros microbios, es
probable que la resistencia surja de manera natural. Por
tanto, las bacterias ambientales y las comensales representan reservas naturales de determinantes de resistencia. Las bacterias pueden transferir genes de resistencia
por sı́ mismas, por lo general en el ADN plásmido que
contiene múltiples genes resistentes, lo que provoca la
resistencia a múltiples drogas. En el contexto de esta
reserva dinámica de resistencia, los factores que contribuyen en los patógenos humanos incluyen (1) uso de
antibióticos, que pueden seleccionar y amplificar la resistencia pre-existente de la bacteria y (2) propagación
de patógenos resistentes de persona a persona.
¿En donde adquieren las personas infecciones causadas por bacterias resistentes a antibióticos?
Alfred DeMaria: La fuente más importante de infección con organismos resistentes en personas son las
otras personas. Mientras la resistencia antimicrobiana
puede, como se esperarı́a, surgir en un organismo colonizando o infectando a un individuo que está siendo
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tratado con un agente antimicrobiano, es más probable
que las personas adquieran organismos resistentes de
otros o de un ambiente contaminado. Las oportunidades para tal exposición siempre fueron mayores en
espacios de cuidado de la salud, con la yuxtaposición de
pacientes vulnerables y el alto uso de antibióticos. En
un momento, los organismos resistentes a múltiples
drogas fueron principalmente un problema en hospitales de atención aguda, pero ahora debido al amplio
espectro de centros de atención y movimientos de pacientes, el problema es mayor, inclusive en la atención
de salud en el hogar, espacios de transición, rehabilitación y los de atención de largo tiempo.
Brandi Limbago: La mayorı́a de las infecciones causadas por bacterias resistentes a antibióticos suceden en
centros de atención de salud, debido a la presión selectiva creada por el uso elevado de antibióticos y la
presencia tanto de organismos donadores, resistentes a medicamentos y pacientes muy susceptibles.
Los pacientes colonizados e infectados por lo general
hacen la transición de hospitales a servicios de atención de largo plazo, lo que puede facilitar la propagación de organismos resistentes a través de muchas
instituciones en una región. Esta es una razón para
considerar la importancia de tener conciencia situacional de la extensión de la resistencia a antibióticos en
una región dada.
¿Cómo interpretan los dos estudios que llegan aparentemente a conclusiones diferentes sobre el valor
de las intervenciones para prevenir la transmisión de
MRSA en pacientes hospitalizados [N Engl J Med
2011;364:1407 (Huskins et al.) y N Engl J Med 2011;
364:1419 (Jain et al.)]?
David Hooper:Las razones de las diferencias entre los
resultados de estos dos estudios son probablemente
múltiples, incluyendo diferentes diseños de procedimiento, cumplimiento de la intervención planeada y
superposición de intervenciones, como se discutió en
un editorial de 2011, escrito por Richard Platt en la
Revista de Medicina de Nueva Inglaterra (New England Journal of Médicine). Como pruebas de la efectividad de la vigilancia amplia de los pacientes portadores asintomáticos de MRSA, estos estudios dejan sin
resolver la controversia sobre el valor de dicha estrategia de vigilancia (en resultados mejorados comparados
con costos operacionales y otros) y resaltan la importancia de futuras evaluaciones. La efectividad de varias
intervenciones en el estudio de Jain et al, merece una
mejor evaluación para entender las contribuciones
relacionadas con cada uno de los componentes del conjunto de prácticas de control de infecciones, empleadas
para obtener resultados mejorados. Con base en mi
experiencia, en un programa que tuvo resultados y mejoras considerables en el lavado de manos antes y
después del contacto con pacientes seguido de grandes
reducciones en la adquisición de MRSA en el hospital,
creo que un enfoque en todo el sistema con la participación y aceptación de un amplio rango de proveedores de salud y un manejo gerencial son particularmente importantes para que las intervenciones sean
efectivas en ambientes complejos de cuidado de la
salud.
Betsy McCaughey: Numerosos estudios confirman que uno no puede
controlar la propagación
de MRSA a menos de que
conozca la fuente. La detección de pacientes que
ingresan es la clave para
prevenir una dispersión
de bacterias resistentes a
drogas en las barandillas,
sillas de ruedas, pisos o
cualquier otro lugar. Entonces, ¿porqué los dos estudios tuvieron diferentes resultados? El estudio de
Huskins et al. tuvo un error fatal: el retraso en el envı́o
de los resultados de cultivos hacia las unidades de cuidados intensivos (UCI). Se tomaron muestras de los
pacientes después de 2 dı́as del ingreso, por lo que hubo
suficiente tiempo para que los pacientes colonizados
propagaran la bacteria. Aún peor, el tiempo para la
toma del cultivo y notificación de los resultados fue de
5.2 dı́as. Para la mayorı́a de los pacientes, su estancia en
la UCI fue de más de la mitad de dicho tiempo. Si los
pacientes hubieran sido aislados preventivamente
hasta que los resultados de sus cultivos regresaran, se
hubiera podido evitar dicho problema.
El retraso puede frustrar los propósitos de la detección. Un estudio de 2008 publicado en la Revista de la
Asociación Americana de Medicina (American Medical Association), realizado por Harbath et al. acaparó
los titulares cuando supuso probar que la detección es
inefectiva. Pero el estudio tuvo la misma falla. Muchos
pacientes no recibieron los resultados de sus pruebas
hasta que habı́an salido del hospital, y el 31% de los
pacientes con resultados positivos de MRSA ya habı́an
tenido sus cirugı́as antes de tener los resultados de sus
pruebas.
Es probable que el estudio de Jain et al. exagere el
impacto de la detección dentro de hospitales de atención de casos generalmente agudos Un asombroso
13.6% de pacientes admitidos de Veterans Affairs
tenı́an MRSA, un porcentaje más elevado que el de la
población general de EE.UU. Por lo tanto, la detección
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identificó muchos más portadores asintomáticos que
lo que se encontrarı́a en un hospital más común.
Thomas F. O’Brien: El estudio de Huskins et al.,
parece haberse complicado por la necesidad de manejar un gran número de variables, muchas de ellas involucraban cálculos de cumplimiento de protocolo por
parte de un profesional de la salud. La discusión seriamente apunta a posibles razones del fracaso del estudio
en encontrar una reducción esperada en los rangos de
colonización para las precauciones más estrictas, entre
las que se incluyen el tiempo lento de entrega de los
resultados de los cultivos que extendió el perı́odo sin
protección antes de que se tomaran las precauciones. El
estudio de Jain et al, un esfuerzo de intervención
múltiple para prevenir las infecciones de MRSA a
través de todos los sistemas de atención de salud de
Veteran Affairs parece tener una mejor definición,
positiva y convincentemente exitosa. La reducción
considerable del rango de infección notificada pudo ser
ejemplar, aun cuando el rango antecedente fuera
mayor que el promedio.
¿Ustedes creen que se deberı́a requerir que los hospitales notifiquen a las autoridades de salud pública
sus rangos de infección adquirida en el hospital por
bacterias resistentes a antibióticos? ¿Esta información deberı́a estar disponible públicamente e
identificar los hospitales especı́ficos?
Betsy McCaughey: Sı́. El secreto permitió que el problema de infecciones hospitalarias se propagara por
más tiempo. El Comité para Reducir los Decesos por
Infección ha hecho campañas agresivas para la divulgación de los rangos de infección hospitalaria. No hay
razón para restringir la notificación acerca de estas infecciones. El informe podrı́a incluir el Clostridium difficile, por ejemplo.
David Hooper: Para mejorar la calidad de la atención a
los pacientes, es necesario recolectar y analizar los datos
y en última instancia hacer responsables a los trabajadores de la salud e instituciones de sus prácticas. El
informe puede ser un componente importante y éste
puede ser más fácilmente interpretado cuando se realiza de acuerdo con los procedimientos establecidos
que deberı́an ser seguidos constantemente. Notificar
resultados, tales como infecciones resistentes, sin embargo, es más complejo, debido a la variación en la
población de pacientes y la complejidad del cuidado
suministrado, lo que afecta los riesgos de ser portadores asintomáticos previos y de nueva adquisición de
bacterias resistentes, ası́ como los riesgos de infección
hospitalaria adquirida. La difusión de informes estandarizados de conformidad con las mejores prácticas a
las autoridades de salud pública y al público es impor4
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tantes. Existen más probabilidades de que informes
con resultados se malinterpreten debido a que los factores de modificación no necesariamente están bajo el
control de la institución y deberı́an ir directamente a las
autoridades de salud pública, que se encuentran en
condiciones de comprender y evaluar las complejidades. Informar al público acerca de los rangos de bacterias resistentes a antibióticos, sin embargo, conlleva
un riesgo considerable de mala interpretación y consecuencias no intencionales que podrı́an impedir el
propósito común de mejorar la calidad del cuidado de
pacientes.
Alfred DeMaria: En muchos estados, es obligatorio
que ciertas infecciones asociadas con el cuidado de la
salud sean publicadas por parte de las instituciones,
con datos de los organismos infectados. Los centros
para los servicios de Medicare y Medicaid exigen informes públicos de un número de indicadores de calidad, incluyendo infecciones, como una condición para
su participación y compensaciones financieras mejoradas. Dicha transparencia puede ser un estı́mulo para
fortalecer la mejora de la calidad. Los estados, a través
de salud pública, han tratado de dar a conocer a la
población la vigilancia de microorganismos resistentes
a los antimicrobianos de diferentes maneras. Esto es
difı́cil debido a los múltiples organismos que causan
infección, los diversos antibióticos empleados para las
pruebas y los variados mecanismos de resistencia. En
tanto que para dicha vigilancia se desarrolle mayor soporte electrónico, la oportunidad del cuidado se irá
expandiendo y habrá información disponible más útil
y posible de procesar para cumplir con las medidas de
salud pública
Un informe elaborado por el Instituto de Medicina
en 2003 (“Amenazas microbianas para la salud:
aparición, detección y respuesta”) recomendó que la
“FDA prohı́ba el uso de antimicrobianos para promover el crecimiento de animales si dichas clases de
medicamentos son también utilizados en humanos”.
¿Qué podrı́a hacer la Administración de Alimentos y
Drogas de Estados Unidos (FDA) para regular el uso
de antibióticos utilizados para promover el crecimiento de animales de granja)
Alfred DeMaria: Las organizaciones cientı́ficas y médicas han abogado por décadas para que se prohı́ba el uso
de antibióticos con el fin de promover el crecimiento
en animales. Los organismos resistentes surgen bajo el
uso no terapéutico de antibióticos en animales, pero la
contribución de esta fuente de resistencia a los antibióticos en patógenos de humanos continua siendo
una controversia. La FDA publicó un proyecto de orien-
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tación en 2010 (“El uso razonable de drogas antimicrobianas importantes para el ámbito médico en el procesamiento de alimentos para animales”), donde
propone limitar el uso de antibióticos que se utilizan
en medicina humana para aplicaciones veterinarias,
preventivas y terapéuticas bajo control veterinario.
La FDA estuvo a punto de prohibir los agentes penicilina y tetraciclina en alimentos de animales a finales de 2011, pero se retractó y puso fin a sesiones que
se habı́an iniciado en 1977. Propusieron la prohibición de cefalosporinas no terapéuticas a inicios de
2012. Los europeos prohibieron el uso de antimicrobianos en medicina humana para alimentar animales
en 1998 y todos los antibióticos en 2006, con un
pequeño impacto económico (en parte debido al subsidio y apoyo al consumidor) y algunos beneficios en
términos de resistencia reducida. Por lo tanto, sı́ se
puede hacer y serı́a una acción sensata reducir la resistencia antimicrobiana.
Thomas F. O’Brien: La FDA deberı́a prohibirlos, finalmente, como ha sido recomendado por muchos grupos responsables durante mucho tiempo. La práctica
expone una enorme cantidad de bacterias a concentraciones variables de antibióticos indefinidamente, que
son la fuente principal de desarrollo de resistencia a
antibióticos, como se discutió anteriormente.
Brandi Limbago: Creo que el uso de antibióticos no
terapéuticos en cualquier protocolo es una mala idea.
El único argumento para el uso de antibióticos promotores de crecimiento es económico y no creo en que
mayores oportunidades para los productores y una reducción de precios en la carne sean más importantes
que el costo para la salud pública del incremento de
resistencia a antibióticos. La resistencia se desarrollará
aun cuando los antibióticos se utilicen apropiadamente, pero podemos preservar la eficacia de nuestros
antibióticos utilizándolos exclusivamente contra infecciones clı́nicas.
¿Cuáles creen ustedes que son las medidas más importantes que se pueden tomar para reducir el problema de resistencia a los antibióticos?
Thomas F. O’Brien: Si bien se pueden tomar medidas
(higiene, seguridad en los alimentos, etc.) para aislar a
los individuos de la colonización con bacterias resistentes, la magnitud de la resistencia puede ser reducida
o al menos retrasada solo con la exposición reducida de
las bacterias a los antibióticos. Los genes de resistencia
a los antibióticos se dispersan alrededor del mundo en
una epidemia irregular y exitosa, ası́ que reducir el uso
de antibióticos puede ayudar de cualquier manera,
pero la reducción del uso local es probable que ayude
en áreas especı́ficas. Medidas globales podrı́an incluir
la reducción del uso no regulado en los paı́ses en vı́a de
desarrollo, en donde muchas de las epidemias parecen
originarse, y continuar reduciendo el uso innecesario
de medicamentos en prácticas de agricultura.
Betsy McCaughey: Las bacterias se han modificado
desde el inicio de los tiempos. No siempre hemos ganado la carrera para producir antibióticos más efectivos. Por lo tanto, es crı́tico mejorar la higiene en los
protocolos de cuidado de la salud para proteger a los
pacientes de las infecciones.
Brandi Limbago: Por mucho tiempo, la gente ha visto
los antibióticos como una solución que presenta riesgos muy pequeños mientras promete resolver nuestros
males causados por enfermedades infecciosas. Creo
que estamos comenzando a entender que el uso indiscriminado de antibióticos tiene un precio, y si queremos que estos agentes estén disponibles en el futuro,
necesitamos ser más razonables con su uso actualmente. Los pacientes y consumidores pueden dejar de
exigir antibióticos a los proveedores de salud, los médicos pueden asegurarse de que los antibióticos son necesarios y pueden prescribir agentes de corto espectro, los
administradores de hospitales pueden proporcionar
apoyo y recursos para programas de control de infecciones con el fin de limitar la propagación de patógenos
resistentes en protocolos de cuidado de la salud,
podemos también hacer un mejor trabajo solamente
con lavarnos las manos.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que contribuyeron para el contenido intelectual de este documento y han cumplido con los 3 siguientes requisitos: (a) contribuciones significativas para
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intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
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Empleo o liderazgo: B.M. Limbago, CDC.
Papel del consultor o asesor: B.M. Limbago, CLSI.
Propiedad: No se declara.
Honorarios: No se declaran.
Fondos de investigación: No se declaran.
Testimonio de expertos: No se declara.
Previously published online at DOI:10.1373/clinchem.2011.181636
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