Download capítulo siete retrovirus endógenos humanos y fármacos

¿QUÉ IMPLICA NACER Y VIVIR CON RETROELEMENTOS
Y RETROVIRUS ENDÓGENOS, SIMILARES AL VIH?
¿ES EL VHI LA CAUSA DEL SIDA?
Guerrero Fonseca, Carlos Arturo
¿Qué implica nacer y vivir con retroelementos y retrovirus endógenos,
similares al VIH?: ¿Es el VIH la causa del Sida?: 1a ed. Buenos Aires:
elaleph.com, 2011.
206 p.; 21 x 15 cm.
ISBN 978-987-1701-35-3
1. Ensayo. 2. Salud.
CDD 614
Queda rigurosamente prohibida, sin la autorización escrita de los titulares
del copyright, bajo las sanciones establecidas por las leyes, la reproducción
total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento,
comprendidos la fotocopia y el tratamiento informático.
© 2011, Carlos Arturo Guerrero Fonseca
© 2011, Elaleph.com (de Elaleph.com S.R.L.)
contacto@elaleph.com
http://www.elaleph.com
Para comunicarse con el autor: guerra039@yahoo.com
Primera edición
ISBN 978-987-1701-35-3
Hecho el depósito que marca la Ley 11.723
Impreso en el mes de diciembre de 2011 en
Bibliográfika de Voros, S. A.
Bucarelli 1160. Buenos Aires, Argentina.
CARLOS ARTURO GUERRERO FONSECA. MD, MSC, PH.D
¿QUÉ
IMPLICA NACER Y VIVIR CON RETROELEMENTOS
Y RETROVIRUS ENDÓGENOS, SIMILARES AL VIH?
¿ES EL VHI LA CAUSA DEL SIDA?
elaleph.com
A mi hijo, Daniel Alejandro.
A los que luchan contra toda opresión intelectual y material.
A los que creen en el conocimiento como una forma de entender la naturaleza.
A los que no temen defender su verdad, aunque estén en minoría.
INDICE
A.................................................................................................... 13
P................................................................................................... 15
C U....................................................................................... 17
La secuencia de los genes no lo es todo
La Epigenética: mucho más allá del determinismo genético ... 19
Las secuencias de DNA reguladoras: ¿tan importantes como
los genes? ...................................................................................... 23
Bibliografía ........................................................................................... 25
C D ......................................................................................... 29
Reflexiones sobre la evoluciónde los retrovirus endógenos
Generalidades moleculares de los retroelementos ..................... 30
Los retroelementos tuvieron y tienen influencia sobre
la evolución de los genomas de las especies ......................... 36
Reflexiones sobre la evolución de los retrovirus endógenos .... 41
Bibliografía ........................................................................................... 46
C T......................................................................................... 53
Consideraciones acerca de la similitud estructural y funcional
de los retrovirus endógenos y exógenos, como evidencia de
su origen ancestral común
Similitudes estructurales de la secuencia
inmunomoduladora de las proteínas Env de
retrovirus endógenos y “exógenos” ......................................... 59
El dominio inmunomodulador CKS-17 presente
en retrovirus endógenos se encuentra en la
proteína nef del VIH, sin embargo, no estamos
inmersos en inmunosupresión constante. ............................ 69
Bibliografía ........................................................................................... 72
C C................................................................................... 77
Funciones fisiológicas de los retroelementos: de la función
evolutiva a la función celular
Retrovirus endógenos, placentación y protección
del feto contra el rechazo inmunológico. .............................. 77
Los retrovirus endógenos compiten con sus contrapartes
exógenas protegiendo contra la infección. ............................ 81
Los retrovirus endógenos están implicados en la
regulación de la expresión de genes ....................................... 82
Bibliografía .......................................................................................... 90
C C ................................................................................... 101
Controversia sobre el papel de los retrovirus como causa de
enfermedades
La asociación o correlación matemática y/o estadística entre
dos variables no implica una causa-efecto ......................... 101
No existe una relación causa-efecto entre los retrovirus
endógenos humanos y la enfermedad ................................. 104
Los retrovirus exógenos tampoco pueden presentarse
como la causa directa de enfermedad.................................. 107
El objetivo biológico de los retrovirus exógenos no es causar
enfermedad, y menos aún eliminar a su hospedero ......... 112
La relación entre el entorno medioambiental y
el genoma… una interacción ampliamente
subestimada para explicar la enfermedad ......................... 114
Bibliografía ......................................................................................... 122
C S ....................................................................................... 125
Las drogas psicoactivas de abuso y la malnutrición originan
síndrome de inmunodeficiencia, sida, sin vih
El consumo de drogas de abuso como un factor
medioambiental inmunosupresor ......................................... 129
La marihuana, otra droga de abuso inmunosupresora ........... 134
El “éxtasis”: una anfetamina con marcados efectos
sobre la funcionalidad del sistema inmune ........................ 136
La malnutrición: otro factor medioambiental con
marcados efectos sobre la respuesta inmune .................... 142
El Sida lo utilizan para reprimir la conducta sexual
de la sociedad ............................................................................. 146
Bibliografía ......................................................................................... 148
C S ..................................................................................... 169
Retrovirus endógenos humanos y fármacos anti-retrovirales…
¿debe replantearse la terapia farmacológica contra el SIDA?
Bibliografía ......................................................................................... 177
E .................................................................................................. 179
Breve reseña de las epidemias ....................................................... 182
Los microorganismos no son lo más importante en el
origen de una epidemia ........................................................... 183
Bibliografía ......................................................................................... 201
AUTORES
Carlos Arturo Guerrero Fonseca.
Médico, Msc en Farmacología, Msc en Genética Humana,
Ph.D en Bioquímica. Profesor titular en el Departamento
de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional de Colombia. El enfoque científico, filosófico y
político que se desglosa en cada uno de los capítulos es responsabilidad entera del autor.
Guillermo Orlando Narvaez intero.
ímico Farmacéutico, MSc en Bioquímica, Facultad de
medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. Director del Centro de Estudios para el Acondicionamiento
Bioquímico y Metabólico. Bogotá, Colombia. Contribuyó con
la escritura del capítulo tres y seis, diseñó e hizo todas las
tablas y figuras, además realizó correcciones de escritura en
la mayoría de los capítulos y el enfoque científico, filosófico
y político del conjunto del libro no lo compromete.
Rafael Antonio Guerrero Rojas.
Médico, MSc en Bioquímica, Facultad de medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. Contribuyó con la
escritura del capítulo cuatro.
PRÓLOGO
D   del primer caso oficial de Sida, hace
exactamente treinta años, se propalan campañas en los medios de comunicación alertando a la población a enfrentar
el siguiente dilema: tener o no tener Sida solo depende de la
conducta sexual de los individuos. Según este dictamen, de
la monogamia y del condón depende la suerte de las parejas,
pues todo aquel que adquiera el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) está condenado a la muerte o al estigma
social.
Tamaño dislate, lejos de tener un propósito educativo,
conduce es al pánico generalizado y la aprovechan para
inducir a la población al arrepentimiento religioso, al perdón y a la “buena moral”, esta última desde una perspectiva
puramente sexual, y hasta se ha llegado a afirmar que el
VIH y el Sida cayeron como un castigo divino dirigido a los
homosexuales y prostitutas, principalmente, pero también
hacia cualquier persona promiscua que tenga más de un
compañero sexual.
Una situación similar sucede desde el punto de vista científico, donde a partir de modelos creados en los laboratorios,
seguidamente publican en reconocidas revistas científicas
del mundo que se está estudiando el “virus causante de la
epidemia del Sida”, y se concluye que son contribuciones a
tal conocimiento. A renglón seguido, en los medios de comu– 15 –
16
nicación, se tergiversan las investigaciones asumiendo como
generalidad y como verdad algo particular, modelado en un
experimento bajo condiciones in vitro, que distan mucho
del complejo sistema in vivo. Así, se generó el círculo vicioso
perfecto: yo repito (los investigadores), tú repites (los medios
de comunicación) y, finalmente, toda la población nos convencemos de “esa verdad”.
A las multinacionales farmacéuticas les preocupa recuperar inversiones motivadas por las investigaciones y obtener
multimillonarias ganancias por la venta de medicamentos
anti-VIH. A los periódicos les interesa avivar el mercadeo de
las “noticias”. A las religiones y a los sectores retardatarios
de todos los países les incumbe la tarea de explotar el miedo
al VIH como un arma idónea para conjurar la “pérdida de las
buenas costumbres” y tratar de mantener la unidad familiar.
De esta forma, lograron imponer, a fuerza de repetirlo, tanto
en revistas de divulgación científica o popular, la fábula de
que el retrovirus denominado VIH y Sida son equivalentes.
Recientes investigaciones indican que nuestro genoma
está constituido por una importante cantidad de los denominados retrovirus endógenos, virus éstos muy similares, desde
el punto de vista bioquímico, al VIH, con un papel fundamental para la fisiología normal de nuestras células. No obstante,
en ningún momento se escucha, ni existe el interés, en los
medios de comunicación informar a la población que todo ser
humano, así como todas las especies animales y vegetales de
nuestro planeta, nacen, viven y mueren con una inimaginable
cantidad de retrovirus y genes que codifican para elementos
móviles, y en contravía se continúa haciendo énfasis en el
VIH cual si fuese distinto genética o bioquímicamente a los
retrovirus con los cuales nacemos. La proporción de retrovirus
endógenos en nuestro genoma es tan grande, que ningún
17
individuo que se esté “muriendo de Sida” jamás alcanzará a
tener una carga de VIH de tal proporción en su genoma.
Enfrentados con este panorama, a cualquier científico o
académico serio le resulta preocupante concluir o escribir
puntos de vista contrarios sobre ciertas verdades aparentemente demostradas, y en la cuales “ya no existe duda”. Sin
embargo, nosotros creemos firmemente en que la copiosa
literatura existente refuta tamañas “verdades”, y que pese
a las presiones políticas, religiosas y sociales sobre el VIH
y el Sida, la controversia debe inclinarse cada vez más con
firmeza y decisión hacia el estudio prolijo del significado
científico de poseer un alto porcentaje de retrovirus endógenos, y a comprender por qué los factores epigenéticos,
medioambientales y del estilo de vida de nuestra población
son los agentes realmente influyentes y determinantes en el
desarrollo del Sida.
Reviviendo épocas desgraciadas para la humanidad, durante tres décadas se han centrado en echarle la culpa a un
virus, desviando así la atención de los profundos problemas
de malnutrición, drogadicción y estrés emocional que sufre
el mundo moderno, los cuales son la verdadera causa de multiplicidad de enfermedades crónicas metabólicas, algunas de
ellas con características de epidemia, tales como obesidad,
resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemias, cáncer y,
por supuesto, Sida.
Finalmente, recordemos que no hay virus malos ni virus
buenos, existen virus y hospederos, y cualquier virus o agente
microbiológico puede matar si encuentra al hospedero apropiado y en unas condiciones apropiadas. No olvidemos que
al año mueren miles de personas víctimas del teóricamente
inofensivo virus de la gripe, muertes que superan en número
a las generadas por el virus AH1HN1, del cual por todo los
confines de la Tierra se hizo un despliegue publicitario de
18
proporciones descomunales con protervos fines comerciales
y económicos, avalado desde Ginebra.
En el presente libro, deseamos compartir nuestra visión
acerca de los elementos móviles, en particular sobre los
retrovirus endógenos, su significado y su relación con los
retrovirus “exógenos” y el Sida. De igual forma, se analiza
cómo determinados factores medioambientales, entre ellos la
malnutrición y el consumo de drogas, pueden perfectamente
conducir al Sida, sin que esté de por medio el VIH, mostrándole al lector que la ecuación VIH=Sida no tiene validez.
CAPTÍTULO UNO
LA
SECUENCIA DE LOS GENES NO LO ES TODO
No es la secuencia génica la que determina el genotipo o
el fenotipo, es la interacción entre la actividad génica y los
factores medioambientales lo que influye en la característica
genotípica y fenotípica de los individuos.
La Epigenética: mucho más allá del determinismo genético
E   los distintos genomas de animales puso de
manifiesto que lo considerado como genoma tiene una pobre
correlación con la complejidad de los rasgos fenotípicos de
los organismos. También, se evidenció que existen pocas diferencias en los genes codificadores de proteínas de diversos
grupos filogenéticos, como mamíferos, aves y peces, entre
otros. Así, el humano comparte 99% de los genes con el ratón
y muchos de estos genes están conservados en otros taxones, incluidas las plantas. Igualmente, los genes implicados
en los procesos celulares básicos son compartidos por todos
los organismos eucarióticos. Se conoce por ejemplo que el
nematodo C. elegans, conformado por unas mil células, tiene
unos diecinueve mil genes, casi un 29 % más que los insectos,
los que tienen unos trece mil quinientos, y cercano al número
de los seres humanos que se ha estimado en alrededor de
veintiún mil genes.
– 19 –
20
Con base en lo anterior surgen preguntas inevitables:
¿metabólicamente hablando, cómo puede nuestro organismo
humano tener billones de funciones con tan solo veintiún mil
o veinticinco mil genes?, ¿por qué dos organismos morfofisiológicamente tan diferentes como un nematodo y un humano
tienen un número de genes cercano?, ¿cómo puede un gen o
su producto (RNAs o proteínas) tener una o múltiples funciones?, ¿cómo explicar que una enfermedad heredada, con
el gen afectado desde el nacimiento, sólo se manifieste en la
edad adulta o en la vejez y no desde el propio nacimiento?,
¿si nacemos y morimos con el mismo número e identidad
de genes, qué cambia en el genoma para explicar la niñez, la
adultez y la vejez?, ¿por qué un corazón es tan distinto a un
cerebro si las células constituyentes de ambos tienen exactamente el mismo DNA y los mismos genes?…
En parte, las anteriores preguntas se contestan a través
de la epigenética, la cual induce a que los genes específicos
del corazón se expresen en este órgano y no en el cerebro;
o que determinados genes se expresen o se repriman según
múltiples estímulos medioambientales a nivel celular o del
individuo en diversas etapas de su vida, desde la fecundación
hasta su muerte.
La epigenética es el estudio de la epigénesis, es decir, los
cambios en un organismo ocasionados por alteraciones en la
expresión de la información genética sin modificar el número
de genes o su secuencia nucleotídica. De tal forma, los cambios epigenéticos influyen en el fenotipo sin alterar el genotipo. Igualmente, la epigenética involucra las características
heredables que no pueden explicarse única y directamente
a partir de la secuencia del DNA. No existe patología que
afecte al ser humano que no tenga, en parte, una causa o un
componente epigenético, y, a diferencia de las alteraciones
21
genéticas, los trastornos metabólicos de origen epigenético
pueden ser revertidos más fácilmente.
Para entender la trascendencia de los mecanismos epigenéticos veamos algunos ejemplos: existen gemelos monocigóticos (aquellos que son “idénticos”) en el que uno desarrolla
un cáncer o una enfermedad neurodegenerativa, mientras que
el otro no la presenta… ¿cómo se puede explicar este suceso
si ambos comparten el mismo DNA? Una explicación válida
es que aunque comparten los mismos genes, son diferentes
epigenéticamente, es decir que poseen, entre otros factores,
patrones de metilación del DNA y modificación química de
las histonas diferentes, factores éstos altamente influenciados por el entorno medioambiental donde se desarrolló cada
individuo.
Un ejemplo adicional para comprender la relevancia
de los mecanismos epigenéticos es la clonación. El animal
clonado suele presentar problemas de salud de forma temprana que no estaban presentes en el “original”. Aquí, parte
de la explicación es que si bien el clonaje transfiere el DNA
idéntico de un individuo a la célula receptora, no sucede lo
mismo con sus patrones epigenéticos. La oveja Dolly, primer
mamífero clonado a partir de una célula somática mediante
transferencia nuclear, presentó problemas de diabetes, obesidad y pérdida de la impronta genética debido a defectos
epigenéticos. Vale la pena mencionar que un hallazgo trascendental de los experimentos de clonaje fue que el núcleo
de las células somáticas, concretamente sus cromosomas,
no pierden la capacidad de reprogramarse o de volver a su
estado de inespecificidad o totipotencialidad, lo cual significa
que el núcleo de una célula somática no pierde su capacidad
de diferenciarse hacia cualquier tipo de célula por el hecho
de que ya se haya diferenciado hacia una célula con rasgos
fenotípicos característicos de uno u otro tejido.
22
Otros mecanismos diferentes a la secuencia nucleotídica
que influyen sobre la actividad biológica de un gen en particular, ejercida ésta a través de sus productos, los diversos tipos
de RNAs o las proteínas, está determinada por la actividad de
los demás genes, es decir, el contexto donde se expresa el gen,
y por las señales del medio ambiente. En términos filosóficos,
este fenómeno se denomina la relación entre lo interno –los
genes en el núcleo celular– y lo externo a los genes, es decir,
todo aquello externo al núcleo, al órgano y al organismo –el
citoplasma, lo extracelular y el medio ambiente.
Con base en lo anterior, es comprensible que la hipótesis del determinismo genético, la cual intentó atribuir todos
los rasgos fenotípicos de un individuo –su conducta, su
bioquímica, su salud, su enfermedad, etc.– exclusivamente
a la secuencia de los genes, no es del todo válida. Según el
determinismo genético se nacía predestinado a sufrir una
enfermedad o a tener una cualidad que no era modificable
por el entorno medioambiental donde se desenvolvía el individuo. No obstante, hoy en día se sabe que las características
que definen la funcionalidad de una célula están dadas por
las proteínas que las constituyen, entre muchas otras moléculas, las cuales son el resultado de patrones específicos
de la expresión de sus genes, hecho que depende significativamente del medio ambiente al cual sea sometida dicha
célula, o el medio ambiente al cual sea sometido el organismo
del cual ella hace parte. De esta manera, somos lo que son
nuestras secuencias génicas, pero también nuestro ser está
determinado por la forma en la cual ellas se transcriben y la
forma en que se traducen, siendo absolutamente relevante
el orden secuencial de la expresión génica, la intensidad, la
velocidad, la vida media de los RNAs y de las proteínas; sus
modificaciones post-traduccionales y la interacción con otras
proteínas y con multiplicidad de moléculas endógenas y exó-
23
genas procedentes de la alimentación; por lo tanto, nuestros
rasgos fenotípicos dependen del contexto molecular donde
se encuentren nuestros genes y sus productos. Así mismo,
el medio ambiente –la actividad física, el ejercicio, la alimentación, el estrés emocional, entre otros– influye sobre la
expresión génica al modificar multitud de rutas metabólicas
y, por consiguiente, el contexto molecular. De esta manera, el
medio ambiente modifica la bioquímica citoplasmática y ésta,
a su vez, modifica la expresión génica, es decir, que estamos
nuevamente ante eventos reguladores epigenéticos.
eda aún por determinar si la epigenética puede explicar
por qué hay mínimas diferencias entre el genoma de un chimpancé y el humano. Así mismo, surge la pregunta respecto
de si la epigenética será capaz de explicar el desarrollo de
diversidad de alteraciones metabólicas y enfermedades para
las cuales no se han encontrado los “genes implicados”.
Las secuencias de DNA reguladoras:
¿tan importantes como los genes?
La complejidad de los fenómenos biológicos hace suponer
que conocer la secuencia de los genes y su ubicación, piedra
angular del desarrollo y funcionamiento de los organismos,
no explica qué hace que cada organismo sea lo que es y no
otro. Por este motivo, es de trascendental relevancia estudiar
los mecanismos que regulan la expresión génica, pues solo de
esta forma podremos explicar que a pesar de compartir genes
con los demás animales, cada especie es lo que es.
Si bien gran parte de los genes relacionados con la bioquímica básica de cualquier célula están presentes en todos
los eucariotas superiores, lo que es tremendamente variable
entre ellos es el tipo y la distribución de las secuencias que
regulan los genes, denominadas secuencias de DNA reguladoras, poniéndose de manifiesto que, en parte, la complejidad de
24
los organismos radica en las secuencias no codificadoras de
proteínas, que en el hombre constituyen en su totalidad 98,5%
de todo el DNA. Estas secuencias conforman el “DNA intergénico”, es decir, intrones, elementos móviles y una variedad
de secuencias repetidas. Desde esta perspectiva, tan solo 1,5%
restante de nuestro DNA corresponde a genes codificantes
de proteínas, estando este pequeño porcentaje regulado y
controlado por la vasta cantidad de DNA intergénico.
Los cambios en los genes reguladores podría ser uno de los
mecanismos implicados en la evolución de las especies y permite explicar que diferentes especies compartan los mismos
genes pero, al poseer diferentes mecanismos de regulación,
se generan organismos fenotípicamente diferentes. De esta
manera el proceso evolutivo opera sobre las distintas partes
funcionales del genoma, por ejemplo sobre los elementos
reguladores que determinan cuándo, cuánto y dónde se expresan las unidades de DNA codificantes. Así, las diferencias
en la actividad de estos elementos reguladores explica el
hecho de que grupos tan alejados filogenéticamente como
artrópodos, nemátodos y vertebrados compartan gran parte
de los genes directamente implicados en su desarrollo, pese a
mostrar morfologías y fisiologías tan diferentes, implicando
esto que los mismos genes pueden tener funciones distintas
en diversos contextos moleculares.
Como parte de las secuencias de DNA reguladoras se
encuentran los denominados elementos móviles y entre ellos
los retrovirus endógenos, estos últimos constituyendo 8% de
nuestro DNA, con una estructura bioquímica similar al virus
asociado a la inmunodeficiencia humana VIH.
Pese a que hoy en día se sabe que los retrovirus endógenos tienen un papel importante en la fisiología celular, a este
conocimiento no se le ha dado la trascendencia científica que
tiene. Discusiones en torno a la importancia de los retrovirus
25
endógenos en los procesos de la regulación de la expresión
génica no aparecen en los medios de comunicación masivos
para informarle al público en general que todo individuo de
la especie humana nace y vive toda su existencia con genes
virales que poseen mecanismos moleculares y bioquímicos
similares al VIH.
Es de esperar que si los retrovirus endógenos, así como
otros elementos móviles, tienen relación o están implicados
directamente con los mecanismos de regulación de la expresión de los genes, una alteración en ellos, inducida por
ejemplo por factores epigenéticos provenientes de estímulos
medioambientales negativos (estrés emocional, malnutrición,
desnutrición, uso de drogas, inactividad física, etc.), puede
ser el origen de multiplicidad de enfermedades metabólicas,
entre ellas inmunodeficiencias.
En el siguiente capítulo se plantean los diversos debates
acerca del origen y evolución de los retrovirus endógenos y
su relación con los denominados retrovirus “exógenos”, como
el VIH y otros.
Bibliografía
1. Arabidopsis Genome Initiative. Analysis of the genome
sequence of the flowering plant Arabidopsis thaliana.
Nature. 2000;408(6814):796-815.
2. Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism,
and function. Cell. 2004;116(2):281-97.
3. Bartel DP, Chen CZ. Micromanagers of gene expression:
the potentially widespread influence of metazoan microRNAs. Nat Rev Genet. 2004;5(5):396-400.
4. Bejerano G, Pheasant M, Makunin I, et al. Ultraconserved elements in the human genome. Science.
2004;304(5675):1321-5.
5. Fonseca CAG. Interpretación dialéctica sobre el origen, el
desarrollo y la evolución de la vida. Buenos Aires; 2004.
(Deauno E, ed).
6. Hoefig KP, Heissmeyer V. MicroRNAs grow up in the immune system. Curr Opin Immunol. 2008;20(3):281-7.
7. Houbaviy HB, Murray MF, Sharp PA. Embryonic stem cellspecific MicroRNAs. Dev Cell. 2003;5(2):351-8.
8. Iwama H, Gojobori T. Highly conserved upstream sequences for transcription factor genes and implications
for the regulatory network. Proc Natl Acad Sci U S A.
2004;101(49):17156-61.
9. John B, Enright AJ, Aravin A, Tuschl T, Sander C, Marks DS.
Human MicroRNA targets. PLoS Biol. 2004;2(11):e363.
10. Lower R, Lower J, Kurth R. The viruses in all of us: characteristics and biological significance of human endogenous retrovirus sequences. Proc Natl Acad Sci U S A.
1996;93(11):5177-84.
11. Martinez NJ, Walhout AJ. The interplay between transcription factors and microRNAs in genome-scale regulatory
networks. Bioessays. 2009;31(4):435-45.
12. Maick JS. Non-coding RNAs: the architects of eukaryotic
complexity. EMBO Rep. 2001;2(11):986-91.
13. Maick JS. Challenging the dogma: the hidden layer of
non-protein-coding RNAs in complex organisms. Bioessays. 2003;25(10):930-9.
14. Maick JS. RNA regulation: a new genetics? Nat Rev
Genet. 2004;5(4):316-23.
15. Maick JS, Gagen MJ. The evolution of controlled multitasked gene networks: the role of introns and other noncoding RNAs in the development of complex organisms.
Mol Biol Evol. 2001;18(9):1611-30.
– 26 –
27
16. Matzke MA, Birchler JA. RNAi-mediated pathways in the
nucleus. Nat Rev Genet. 2005;6(1):24-35.
17. Pfeffer S, Zavolan M, Grasser FA, et al. Identification of
virus-encoded microRNAs. Science. 2004;304(5671):734-6.
18. Reinhart BJ, Bartel DP. Small RNAs correspond
to centromere heterochromatic repeats. Science.
2002;297(5588):1831.
19. Ridley M. ¿é nos hace humanos? Madrid; 2005. (Taurus
E, ed.
20. Ronemus M, Martienssen R. RNA interference: methylation mystery. Nature. 2005;433(7025):472-3.
21. SanMiguel P, Tikhonov A, Jin YK, et al. Nested retrotransposons in the intergenic regions of the maize genome.
Science. 1996;274(5288):765-8.
22. Sempere LF, Freemantle S, Pitha-Rowe I, Moss E, Dmitrovsky E, Ambros V. Expression profiling of mammalian
microRNAs uncovers a subset of brain-expressed microRNAs with possible roles in murine and human neuronal
differentiation. Genome Biol. 2004;5(3):R13.
23. Stein LD. Human genome: end of the beginning. Nature.
2004;431(7011):915-6.
24. Vitali P, Royo H, Seitz H, Bachellerie JP, Huenhofer A,
Cavaille J. Identification of 13 novel human modification
guide RNAs. Nucleic Acids Res. 2003;31(22):6543-51.
CAPÍTULO DOS
REFLEXIONES
SOBRE LA EVOLUCIÓN
DE LOS RETROVIRUS ENDÓGENOS
“Nada tiene sentido en Biología si no es a la luz de la
evolución”.
P   de la evolución de los retrovirus endógenos, necesariamente debemos conocer primero las características estructurales, moleculares y funcionales de los
denominados elementos móviles o elementos transponibles.
Estos corresponden a secuencias nucleotídicas de DNA que
constituyen aproximadamente 45% del genoma humano, proporción abrumadora si la comparamos con la proporción de
secuencias génicas que codifican para proteínas, cuyo valor
está alrededor de 1,5%.
Los elementos móviles tienen la capacidad de “saltar” a
otros lugares dentro de los genomas, de ahí que también se les
denomine elementos transponibles. Desde su descubrimiento,
en 1956, por Barbará McClintock, los elementos móviles se
han encontrado en los genomas de casi todos los organismos
y, si bien, inicialmente se consideró que eran “DNA basura”
debido a la ausencia de investigaciones que soportaran sus
posibles funciones, hoy en día se sabe que son secuencias
reguladoras de especial trascendencia en los procesos de
– 29 –
30
transcripción génica. Así mismo, se ha reconocido su papel
protagónico en la evolución molecular de los genomas.
Básicamente existen dos grupos principales de elementos móviles: los transposones y los retroelementos ó retrotransposones; estos últimos constituyendo 90% de todos los
elementos transponibles. La característica trascendental de
los retroelementos es que ellos se mueven mediante un mecanismo de “copie y pegue”, es decir, inicialmente se efectúa
la transcripción del retroelemento a través de una RNA polimerasa y, luego, se lleva a cabo una transcripción reversa del
RNA a cDNA, empleando para ello una retrotranscriptasa. El
cDNA así obtenido se inserta en una nueva posición dentro
del genoma hospedero. Los transposones, a diferencia de los
retroelementos, se mueven mediante un mecanismo de “corte
y pegue”, sin involucrar retrotranscripción.
Generalidades moleculares de los retroelementos
Con base en la presencia o ausencia de LTRs (“Long Terminal Repeats”), los retroelementos se dividen en dos grupos
principales. El primer grupo, aquellos que contienen LTRs,
está constituido por los retrotransposones LTR, los retrotransposones tirosina recombinasa y los retrovirus endógenos. El
segundo grupo, correspondiente a aquellos retroelementos
que carecen de LTRs, incluye a los LINEs (“Long Interspersed
Nuclear Elements”), los SINEs (“Short Interspersed Nuclear
Elements”) y los pseudogenes procesados (Figura 2-1). A los
retrovirus endógenos y a los LINEs se les denomina también
retroelementos autónomos, en virtud de que ellos codifican
para las proteínas que necesitan para su replicación y transposición. A los SINEs y a los pseudogenes procesados, en
cambio, se les denomina retroelementos no autónomos, pues
se ha sugerido que ellos requieren de la maquinaria enzimática de los LINEs para moverse dentro del genoma.
31
Es importante mencionar que en el argot biomédico general, los retrovirus se clasifican como “endógenos” y “exógenos”.
Los primeros corresponden a aquel tipo de retroelementos
que están insertos en el genoma y, por lo tanto, se nace con
ellos, se vive con ellos y se los transmitimos a nuestros hijos.
Así, todos los humanos llevamos secuencias de retrovirus
endógenos como una parte de nuestro genoma.
Figura 2-1. Distribución del contenido de elementos
transponibles y no transponibles en el genoma humano.
Los retrovirus “exógenos” son aquellos que el individuo
puede adquirir en el transcurso de su vida. Por ejemplo el
virus linfotrópico de células T humano (HTLV) se ha clasificado como un retrovirus “exógeno”; así mismo, se ha incluido
en este grupo al denominado “virus de la inmunodeficiencia
32
humana (HIV)”. Debe aclararse que exógeno no indica que
puedan vivir fuera de la célula; el término se acuñó para
indicar que provienen del exterior del organismo del individuo al cual pueden infectar, pero siempre requieren de la
maquinaria bioquímica celular y realizan toda su actividad
metabólica al interior de la célula, es decir, son intracelulares
de manera constante.
Los retrovirus “endógenos” pueden poseer marcos abiertos de lectura para diversas proteínas, de forma idéntica a
los “exógenos”. Ellos contienen el gen gag que codifica, entre
otras, para una proteína estructural con capacidad de unión
a ácidos nucleicos; y un gen pol, que codifica para una poliproteína con actividad proteasa, retrotranscriptasa, RNAasa
H e integrasa. El rasgo característico y fundamental de los
retrovirus endógenos que los diferencia de los demás retroelementos con LTRs, es que ellos poseen un gen adicional que
codifica para la proteína de envoltura env, que les confiere
la capacidad potencial de llevar a cabo una “transposición”
entre células y entre individuos, es decir, que esta proteína
permite el empaquetamiento del material genético y demás
proteínas necesarias para el virus, formando una partícula
viral como tal, que puede salir de la célula donde ha sido
generada y conquistar otras.
33
Figura 2-2. Organización estructural desde el punto de
vista génico y proteico de los diversos tipos de elementos
transponibles autónomos.
En la Figura 2-2 se compara el contenido y la funcionalidad
de las diferentes proteínas constituyentes de los diversos tipos
de elementos transponibles autónomos; y en la Tabla 2-1 se
especifica la función de cada proteína codificada por el gen
gag, pol y env de retrovirus “endógenos” y “exógenos”. A simple
vista llama la atención la similitud del contenido proteico
entre un retrovirus “endógeno” y un retrovirus “exógeno”.
34
Tabla 2-1. Constituyentes proteicos de las partículas retrovirales
Asimismo, es importante enfatizar que los retrovirus
endógenos se han encontrado en todos los genomas de organismos vertebrados y constituyen alrededor de 8,3 % del
genoma humano, es decir, que nacemos y vivimos con una
proporción altísima de ellos, alrededor de cinco veces más
que las secuencias que codifican para proteínas. Algunos
de estos retrovirus endógenos son biológicamente activos y
multiplicidad de investigaciones han mostrado que, si bien
la mayoría de los genes de retrovirus endógenos humanos
son defectuosos para movilizarse, su secuencia puede ser
funcional para la célula; unos pocos de ellos aún contienen
genes con marcos abiertos de lectura, especialmente los genes
env, para los cuales se ha evidenciado un significativo nivel
de transcripción en diversos tejidos provenientes de individuos sanos (Figura 2-3), lo que sugirió inicialmente, y luego
35
se comprobó, que los retrovirus endógenos juegan un papel
importante en la bioquímica y fisiología celular normal.
Figura 2-3. Niveles de transcripción de los genes de cápside env de
retrovirus endógenos en tejidos humanos de 19 individuos sanos.
Técnica: PCR cuantitativo en tiempo real. Cada valor se expresa
como el valor promedio con relación al valor obtenido para un
plásmido de control evaluado en cada experimento de PCR. Los
valores fueron corregidos con base en el contenido de RNA total
de cada extracto de tejido empleando el transcripto 18S como
control interno. LSP: linfocitos de sangre periférica; env: proteína
de cápside. K, T, W, FRD y R: familias de retrovirus endógenos cuya
expresión de la proteína env se evaluó. Figura construida a partir
de los datos publicados en Parseval, N., et al. “Survey of human
genes of retroviral origen: identification and transcriptome of
the genes with coding capacity for complete envelope proteins”.
Journal of Virology, 77, 10414-10422, (2003).
Otros estudios han mostrado que el gen env no solo se
transcribe sino que su producto proteico puede jugar un papel
importante en diversos procesos fisiológicos del hospedero,
entre ellos la protección contra infecciones por retrovirus exógenos a través de la interferencia con receptores; la protección
36
del feto contra el sistema inmune materno a través de un
efecto inmunosupresor local; y la morfogénesis placentaria.
Otras funciones fisiológicas importantes de los retrovirus
endógenos se describen en el próximo capítulo.
Los retroelementos tuvieron y tienen influencia
sobre la evolución de los genomas de las especies
Los retroelementos, incluyendo los retrovirus endógenos, son abundantes en el genoma y generan variabilidad
y plasticidad genómica, pues ellos tienen la capacidad de
recombinarse entre sí gracias a sus homologías parciales.
De igual forma, a través de eventos de retrotransposición
pueden generar retrogenes y retro-pseudogenes, facilitando las duplicaciones génicas. La duplicación se presenta
cuando la retrotranscriptasa, enzima característica de los
retroelementos, sintetiza una secuencia de DNA a partir
de una secuencia de RNA. La cadena nucleotídica de DNA
así formada se integra al genoma, empleando para ello otra
enzima característica de los retroelementos, la integrasa. De
esta forma hay una duplicación estructural y funcional, pues
estos nuevos genes insertados conservan la información de
los inicialmente transcritos, pero adicionalmente tienen la
posibilidad de adquirir nuevas funciones celulares.
Un ejemplo de lo anterior son los SINEs, que ocupan
aproximadamente el 15% del genoma. Los SINEs son secuencias amplificadas derivadas de RNAs pequeños nucleares o
de RNA de transferencia que no se traducen a proteínas, pero
que tienen propiedades estructurales y enzimáticas. Otro
grupo de genes procesados proviene de RNAs mensajeros
maduros, que se caracterizan por carecer de intrones y de
secuencias promotoras, pero mantienen el resto de secuencia
que codifica para la proteína. A pesar de no tener la región
promotora, muchos de ellos se transcriben debido a que su
37
reubicación genómica los ha colocado bajo el control de otros
promotores o de LTRs retrovirales con actividad promotora
que están dispersos por todo el genoma. De este modo los
retrogenes a menudo se expresan en distintos tipos de células
o en diversos momentos del desarrollo celular con respecto
a los genes parentales, por lo que pueden tener funciones
alteradas o completamente nuevas. Los retro-pseudogenes,
son genes aparentemente no operativos, no obstante, a pesar
de poseer mutaciones puntuales, inserciones o deleciones,
no pueden calificarse de inactivos, pues muchos de ellos se
transcriben y en ocasiones se traducen, aunque se desconocen
las posibles funciones de sus productos.
Inicialmente, se pensó que los retrovirus endógenos estaban presentes a partir de los animales vertebrados y que
durante el curso de la evolución sus progenitores “exógenos”
se insertaron en las células de la línea germinal, convirtiéndose así en “retrovirus endógenos”. Un inconveniente a esta
creencia es la dificultad de la ocurrencia de este hecho a
nivel somático, y que luego infecten la línea germinal. Otro
inconveniente es que la infección de la línea germinal no es
un evento frecuente y para explicar su incorporación allí, en
proporción similar a la somática, debieron ocurrir muchos
sucesos de este tipo, a juzgar por la existencia de diversas
familias de retrovirus endógenos humanos poco relacionadas
entre sí. Además, cada una de ellas presenta secuencias homólogas en otros grupos de animales, incluidos los primates,
lo cual es extraño, porque no es fácil que un grupo de retrovirus infecte al mismo tiempo varias especies tan diversas.
Igualmente, ya se ha reportado que los retrovirus endógenos
están presentes en otros grupos de animales como Artrópodos
y Nematodos. Esto hace suponer que están en casi todos los
organismos eucariotas complejos, constituyendo un grupo
monofilético.
38
En Drosophila se ha demostrado que el retrovirus endógeno gypsy y osvaldo producen viriones que pueden infectar,
hecho que también se ha demostrado en plantas. Una particularidad es que cada especie presenta cantidades y localizaciones de retrovirus en sus genomas de manera específica,
es decir, es característica de cada especie, sugiriendo que el
proceso evolutivo de los retroelementos en general fue también específico en cada especie. Esto explica la universalidad
de estos elementos y a la vez la especificidad, propia de la
dinámica evolutiva de cada especie. La especificidad explica
que concuerden las comparaciones filogénéticas de la familia
de retrovirus endógenos con la filogenia de los organismos
que los presentan. Por ejemplo, los primates tienen familias
de retrovirus endógenos específicas, y algunos miembros de
la superfamilia de retrovirus endógenos humanos K (HERV-K)
son únicas de la especie humana. Igualmente los chimpancés
y gorilas tienen otros miembros de retrovirus endógenos que
no se encuentran presentes en humanos.
En términos generales, la universalidad de los retrovirus se
explica porque la retrotranscripción tiene un origen común,
desde la célula primigenia, lo cual permite comprender por
qué se encuentran retrovirus endógenos muy similares en especies muy alejadas evolutivamente. Es la misma explicación
de por qué se encuentran familias de genes codificantes de
proteínas –genes homólogos- en diferentes especies también
muy alejadas en la evolución, por ejemplo, la leptoglobina en
plantas y la hemoglobina en animales. En el contexto de los
retrovirus, el ejemplo característico de este hecho son las 22
familias de retrovirus endógenos identificadas actualmente
en los humanos, de las cuales algunas se encuentran en especies muy alejadas filogenéticamente, aunque la mayoría son
particulares de los primates. Las familias HERV-I y HERV-E,
están en todos los vertebrados, mientras que HERV-L se
39
encuentra en todos los placentarios, es decir, desde antes de
la radiación de los mamíferos.
Estos ejemplos nos permiten pensar que la retrotranscripción es un evento inherente a la formación de la célula,
evolucionó junto con ella y a la par de ella. Por esta razón,
se ha hipotetizado que los virus, como el fusellovirus de Archaea o el virus mycoplasma L3, podrían haber participado
en el origen de la célula eucarionte. Se cree que estos virus
participaron en la unión de bacterias primitivas para formar
las primeras células eucariotas. Igualmente, los genes relacionados con la replicación en eucariotes pudieron derivarse
de genes relacionados con estas funciones en los virus.
El proceso básico de retrotranscripción ocurre por igual en
la línea germinal y somática, pues el mecanismo molecular
ha sido común desde los inicios de la vida y es un proceso
inherente a la evolución de las especies. Durante la evolución,
los elementos móviles ligados a la retrotranscriptasa fueron
adquiriendo otros elementos funcionales, hasta convertirse
en retrovirus endógenos. Solo en etapas avanzadas de la
evolución se convierten en retrovirus “exógenos” cuando
adquieren la capacidad de salir de la célula.
La universalidad y la especificidad estructural de estos
elementos ha permitido utilizarlos como marcadores evolutivos. Por ejemplo, cuando se analizan filogenéticamente dos
especies de animales diferentes y en ambos se encuentra un
retrovirus integrado en el mismo sitio dentro del genoma, se
ha interpretado el hecho como que las dos especies comparten un ancestro común, pues la probabilidad de integración
independiente y exacta en un mismo sitio genómico es muy
escasa. Por esto, los retrovirus endógenos se emplean como
instrumentos de investigación en la separación evolutiva de
los humanos y los grandes primates africanos, pues algunos
provirus están solamente en especies de simios, mientras que
40
otros son exclusivos de humanos. Sin embargo, hay que ser
prudente en la interpretación o en la generalización de estos
aparentes únicos hallazgos, pues el hecho de que no estén
no significa que no estuvieron en el pasado inmediato –una
secuencia nucleotídica se puede perder a través de la denominada segregación alélica o a la pérdida de locus provirales–.
Para eliminar un provirus fijo del genoma de la población, por
ejemplo del ancestro común de dos especies, deben ocurrir
procesos de recombinación y deleciones intracromosomales.
De acuerdo con el anterior concepto, los actuales retrovirus
activos que se encuentran en el genoma humano y que están
en un sitio distinto al del chimpancé, pudo deberse a que
se movieron después de la divergencia entre las dos especies. Así, al analizar la presencia de los retrovirus endógenos
en el genoma, la inserción en sitios diferentes no descarta el
que tengan un ancestro común.
En general, la actividad de los retroelementos y retrovirus
endógenos responde a las condiciones ambientales. Por esto,
el movimiento de estos elementos puede ocurrir de manera
“brusca” en las poblaciones y contribuir a procesos evolutivos de las especies de manera importante. Significa que los
cambios genómicos generados por ellos no son graduales,
sino que aparecen en oleadas, coincidiendo con situaciones
ambientales críticas. Por ejemplo, existe una hipótesis que
sugiere que los elementos transponibles fueron responsables
de la aparición “casi simultánea” de diversidad de especies
en el Cámbrico. En la así llamada explosión del Cámbrico,
aparecieron por primera vez cincuenta grandes grupos
de organismos (filos), sin que existieran en muchos casos
antecesores evidentes. Este fenómeno no puede explicarse
exclusivamente con base en la teoría de Darwin.
La capacidad de responder ante factores del medio
ambiente, así como su capacidad de movilidad dentro del
41
genoma y la abundancia relativa de los retroelementos en
los genomas de todas las especies, determina que lo característico del proceso evolutivo sea la inestabilidad genética.
El “motor” de dicho proceso es la duplicación, la mutación y
la movilidad de genes o de segmentos –el denominado barajamiento genómico– que lleva a la activación, inactivación
o modificación en la expresión de genes o grupos de genes
según los requerimientos de adaptación celular en respuesta
a los estímulos del entorno.
La inestabilidad genética depende de varios factores,
entre ellos, los distintos sistemas de reparación y/o recombinación del DNA y la presencia de elementos móviles. Sin
embargo, debe tenerse en cuenta que cuando los genomas de
las especies ya se han “estabilizado”, es decir, que la especie
se reproduce como especie, con características fenotípicas
y genotípicas definidas y constantes, los movimientos incontrolados de los elementos transponibles originarán caos
o alteraciones metabólicas celulares significativas, con el
desarrollo consecuente de enfermedad, e incluso la muerte
para el individuo. Esto hace suponer que el movimiento y la
actividad de los diferentes elementos transponibles necesariamente tienen que estar finamente controlados por mecanismos desarrollados durante miles de años de evolución de
los distintos genomas. Estos mecanismos aún no se conocen
plenamente.
Reflexiones sobre la evolución de los retrovirus endógenos
El problema del origen y evolución de los virus ha sido
histórica y sutilmente evitado por los biólogos evolucionistas
que estudian el origen de la vida. Ha habido multiplicidad
de debates acerca de si los virus surgieron antes, durante o
después de la primera célula, hace más de 3.500 millones de
años.
42
Con respecto al origen de los retrovirus endógenos, han
surgido dos hipótesis principales, diametralmente opuestas:
una es la opinión de investigadores que sugieren el origen
“exógeno” de ellos, considerando que los virus exógenos
infectaron las células germinales de cada especie y que,
posteriormente, perdieron la capacidad de vivir en forma
independiente del genoma humano, es decir, perdieron la
capacidad de vivir como virus exógenos, y se convirtieron en
elementos indispensables en el genoma, a tal punto que su
remoción conduciría a la extinción de una especie, incluida
la humana.
Pero con esta hipótesis, ¿cómo explicar entonces, sin caer
en contradicciones, que un retrovirus exógeno invade una
especie y de repente se vuelve trascendental para la existencia
de esa especie, dado que si se elimina el retrovirus la especie
se extingue?
Los que defienden esta versión se apoyan en la idea
del “parasitismo pandémico”, señalando que los retrovirus
pueden “seleccionar” a la población huésped y evolucionar
en conjunto con los sobrevivientes. Consideran que dicha
relación se mantiene gracias a un mutualismo o fuerza evolutiva de simbiosis, conocida como simbiogénesis. Resaltan
como ejemplo el origen de las mitocondrias y los cloroplastos,
los cuales permiten a los eucariotas utilizar oxígeno como
aceptor de electrones para la obtención de energía y a las
plantas captar energía solar, respectivamente. Consideran
que la selección natural, al operar a nivel individual en la
simbiogénesis, actúa sobre ambos organismos en los que
adapta una estrategia evolutiva estable.
Sin embargo, la anterior hipótesis no hace ningún esfuerzo
por sugerir por qué los retroelementos existen en todos los
organismos a lo largo de la escala evolutiva y los retrovirus
en todos los vertebrados, y en todos ellos cumplen funciones
43
vitales para el organismo y la especie… ¿cómo es que algo
tan complejo como la placentación y toda su intrincada fisiología depende súbitamente de los retrovirus que invaden
un vertebrado en particular?
Una segunda hipótesis con respecto al origen de los retrovirus endógenos, la cual tiene mucha más lógica bioquímica,
es aquella que involucra al mecanismo de retrotranscripción
como parte fundamental del origen y la evolución de la vida.
En este proceso evolutivo, la enzima retrotranscriptasa formó
parte de las moléculas complejas que dieron origen a la vida,
evolucionó junto con esta, y todos los mecanismos derivados
de su actividad están presentes desde los mismos orígenes de
la vida hasta nuestros días. Así, a través del tiempo, la enzima
fue adquiriendo actividades enzimáticas adicionales como
RNAasa H y dominios integrasa y proteasa. La evidencia a
favor de esta segunda hipótesis es que la retrotranscriptasa de
todos los retroelementos tiene cierta homología aminoacídica
y es ubicua en todos los organismos, lo que permite inferir
que esta enzima tuvo un origen evolutivo común. Así mismo,
la actividad de retrotranscripción se presenta en todos los
organismos vivos y es de resaltar que en el genoma humano
existen aproximadamente 350 genes que codifican para retrotranscriptasas; no obstante, muy pocas de ellas han sido
ampliamente caracterizadas. Entre las retrotranscriptasas
que se han descrito ampliamente en la literatura está la
telomerasa, implicada en el alargamiento de los telómeros
cromosomales.
De tal forma, tiene más coherencia pensar que la retrotranscripción es un proceso que siempre ha estado presente
en la vida; desde sus orígenes en el denominado “mundo
RNA”, ha evolucionado de lo simple a lo complejo y en este
tránsito ha generado diversos retroelementos, igualmente
44
desde simples hasta complejos, es decir, desde los retrones
hasta los retrovirus endógenos.
El pensamiento antes mencionado es opuesto al descrito al
comienzo, pues se apoya en la hipótesis del proceso evolutivo.
Inicialmente se origina el gen que codifica para la enzima
retrotranscriptasa, luego los retroelementos, posteriormente
los retrovirus endógenos y, paralelamente, o en un evento
posterior, los retrovirus exógenos, cuando los endógenos
adquieren la capacidad de ensamblar sus proteínas y empaquetarlas dentro de una cápside proteica codificada por el
gen env, formando así partículas virales con plena capacidad
de salir de la célula y conquistar otras. Este proceso se da
simultáneamente con la evolución de los organismos y de las
especies, es causa y a la vez efecto de su evolución. Sólo de
esta manera se entiende bien que la selección natural actúe a
nivel de ambos aspectos, relacionándolos en un mutualismo
simbiótico a nivel molecular: el genoma del organismo y los
retroelementos.
Incluso, es probable, teniendo en cuenta las hipótesis del
mundo RNA, que primero se hubiesen originado virus con
genoma RNA y luego los de DNA, antes de la aparición de
los eucariotas. En este sentido, una “reliquia evolutiva” y
evidencia importante del tránsito de virus RNA a DNA es
el virus de la hepatitis B. Este virus tiene un genoma DNA,
pero conserva el mecanismo de retrotranscripción para
replicarse. Es decir, la evolución de genes “independientes”
de genomas celulares se ha puesto de manifiesto desde los
mismos orígenes de la célula procariota, por lo cual los virus
son entidades intracelulares obligadas, que evolucionaron
junto con la célula procariota, desarrollando funciones vitales
para ella. Esto, en parte, explica que 80% de los genes virales
no tienen su contrapartida en las bases de datos genéticas
de eucariotas.
45
Por otra parte, es importante tener en cuenta que la transferencia horizontal de genes, ampliamente desarrollada en el
mundo procariota, dependió y depende actualmente del empleo de agentes virales como mecanismo de transducción de
la información genética en pro de la adaptación favorable de
las bacterias hacia condiciones adversas medioambientales.
Así, compartir secuencias génicas funcionales al incorporarlas
en las secuencias génicas virales actúa como un mecanismo
de adaptación rápida y de carácter poblacional, a diferencia
de los fenómenos de conjugación y transformación, más específicos y limitados. La cantidad de información contenida
en los genomas víricos es asombrosa, portando todo tipo de
secuencias útiles, desde las de producción de quitina y ácido
hialurónico hasta aquellas implicadas en procesos fotosintéticos y de motilidad celular. A este respecto se ha considerado
que toda la diversa información genética bacteriana está contenida y representada en el conjunto de los viromas, siendo
así una información completamente transferible.
La transferencia horizontal de genes parece haber sido
un mecanismo muy activo e importante en la configuración
del mundo procariota. De tal forma, análisis comparativos de
mecanismos de obtención de energía y otros procesos celulares revelan una complicada trama filogenética generada por
reiterados eventos de transferencia horizontal de genes y no
tanto con los procesos de divergencia vertical. Este proceso
debió ser fundamental para establecer la actual versatilidad
de los microorganismos eucariotas y para el establecimiento
de las pautas de los ecosistemas, desde el punto de vista biológico, funcional, molecular y evolutivo. Desde esta perspectiva
es fácilmente observable la trascendental importancia de los
retrovirus endógenos y luego de los “exógenos”, al poder llevar
éstos la información genética fuera de la célula.
46
En conclusión, la retrotranscripción es un mecanismo
ligado a los orígenes de la vida, a partir de la cual los retroelementos evolucionaron hasta conformar los retrovirus endógenos. Durante este proceso evolutivo, algunos se hicieron
“independientes” en la medida en que adquirieron nuevos
elementos bioquímicos que les permitió moverse fuera de
la célula para conquistar otros órganos del individuo, y su
máxima “independencia” la adquieren cuando pueden, fortuitamente, alcanzar otros individuos de la misma especie o
de especies diferentes. Es sólo en esta segunda etapa de “independencia” cuando se podrían considerar como “intrusos”
genómicos y/o “retrovirus exógenos”.
Todo lo mencionado hasta el momento, permite afirmar
que la visión que enfatiza la relación de retrovirus endógenos con los genomas como una simple relación de parásitohospedero, no es una hipótesis coherente.
Bibliografía
1. Aagaard L, Villesen P, Kjeldbjerg AL, Pedersen FS. The
approximately 30-million-year-old ERVPb1 envelope gene
is evolutionarily conserved among hominoids and Old
World monkeys. Genomics. 2005;86(6):685-91.
2. Altman S. Nobel lecture. Enzymatic cleavage of RNA by
RNA. Biosci Rep. 1990;10(4):317-37.
3. Andersson AC, Yun Z, Sperber GO, Larsson E, Blomberg
J. ERV3 and related sequences in humans: structure and
RNA expression. J Virol. 2005;79(14):9270-84.
4. Bannert N, Kurth R. Retroelements and the human genome:
new perspectives on an old relation. Proc Natl Acad Sci U
S A. 2004;101 Suppl 2:14572-9.
5. Barbulescu M, Turner G, Seaman MI, Deinard AS, Kidd
KK, Lenz J. Many human endogenous retrovirus K
47
(HERV-K) proviruses are unique to humans. Curr Biol.
1999;9(16):861-8.
6. Barbulescu M, Turner G, Su M, et al. A HERV-K provirus
in chimpanzees, bonobos and gorillas, but not humans.
Curr Biol. 2001;11(10):779-83.
7. Benit L, Lallemand JB, Casella JF, Philippe H, Heidmann
T. ERV-L elements: a family of endogenous retrovirus-like
elements active throughout the evolution of mammals. J
Virol. 1999;73(4):3301-8.
8. Benveniste RE, Todaro GJ. Evolution of C-type viral genes:
inheritance of exogenously acquired viral genes. Nature.
1974;252(5483):456-9.
9. Blaise S, de Parseval N, Heidmann T. Functional characterization of two newly identified Human Endogenous Retrovirus coding envelope genes. Retrovirology. 2005;2:19.
10. Blaise S, de Parseval N, Heidmann T. Functional characterization of two newly identified Human Endogenous Retrovirus coding envelope genes. Retrovirology. 2005;2:19.
11. Boller K, Schonfeld K, Lischer S, et al. Human endogenous
retrovirus HERV-K113 is capable of producing intact viral
particles. J Gen Virol. 2008;89(Pt 2):567-72.
12. Danilevskaya ON, Traverse KL, Hogan NC, DeBaryshe PG,
Pardue ML. The two Drosophila telomeric transposable
elements have very different paerns of transcription.
Mol Cell Biol. 1999;19(1):873-81.
13. de Parseval N, Heidmann T. Physiological knockout of the
envelope gene of the single-copy ERV-3 human endogenous retrovirus in a fraction of the Caucasian population.
J Virol. 1998;72(4):3442-5.
14. de Parseval N, Lazar V, Casella JF, Benit L, Heidmann T.
Survey of human genes of retroviral origin: identification
48
and transcriptome of the genes with coding capacity for
complete envelope proteins. J Virol. 2003;77(19):10414-22.
15. Deininger PL, Batzer MA. Mammalian retroelements.
Genome Res. 2002;12(10):1455-65.
16. Dewannieux M, Blaise S, Heidmann T. Identification of a
functional envelope protein from the HERV-K family of human endogenous retroviruses. J Virol. 2005;79(24):15573-7.
17. Eickbush TH. Telomerase and retrotransposons: which
came first? Science. 1997;277(5328):911-2.
18. Franklin GC, Chretien S, Hanson IM, Rochefort H,
May FE, Westley BR. Expression of human sequences
related to those of mouse mammary tumor virus. J Virol.
1988;62(4):1203-10.
19. Hendrix RW. Hot new virus, deep connections. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2004;101(20):7495-6.
20.Herniou E, Martin J, Miller K, Cook J, Wilkinson M, Tristem
M. Retroviral diversity and distribution in vertebrates. J
Virol. 1998;72(7):5955-66.
21. Herve CA, Forrest G, Lower R, Griffiths DJ, Venables PJ.
Conservation and loss of the ERV3 open reading frame in
primates. Genomics. 2004;83(5):940-3.
22. Ho KM, Lim BL. Co-expression of a prophage system and
a plasmid system in Bacillus subtilis. Protein Expr Purif.
2003;32(2):293-301.
23. Kim HS, Yi JM, Hirai H, et al. Human Endogenous Retrovirus (HERV)-R family in primates: Chromosomal location,
gene expression, and evolution. Gene. 2006;370:34-42.
24. Kjeldbjerg AL, Villesen P, Aagaard L, Pedersen FS. Gene
conversion and purifying selection of a placenta-specific
ERV-V envelope gene during simian evolution. BMC Evol
Biol. 2008;8:266.
49
25. Klockgether J, Reva O, Larbig K, Tummler B. Sequence
analysis of the mobile genome island pKLC102 of Pseudomonas aeruginosa C. J Bacteriol. 2004;186(2):518-34.
26. Koonin EV. The origin of introns and their role in eukaryogenesis: a compromise solution to the introns-early versus
introns-late debate? Biol Direct. 2006;1:22.
27. Koralnik IJ, Boeri E, Saxinger WC, et al. Phylogenetic
associations of human and simian T-cell leukemia/lymphotropic virus type I strains: evidence for interspecies
transmission. J Virol. 1994;68(4):2693-707.
28. Li WH, Gu Z, Wang H, Nekrutenko A. Evolutionary analyses of the human genome. Nature. 2001;409(6822):847-9.
29. López MCO, González C, Martín F, García Pérez JLYTl.
Elementos móviles: ¿Ventaja evolutiva o parasitismo molecular? Ars Pharmaceutica. 1999;40(1):5-24.
30. Lower R, Lower J, Kurth R. The viruses in all of us: characteristics and biological significance of human endogenous retrovirus sequences. Proc Natl Acad Sci U S A.
1996;93(11):5177-84.
31. Mang R, Maas J, van Der Kuyl AC, Goudsmit J. Papio
cynocephalus endogenous retrovirus among old world
monkeys: evidence for coevolution and ancient crossspecies transmissions. J Virol. 2000;74(3):1578-86.
32. Markine-Goriaynoff N, Gillet L, Van Een JL, Korres H,
Verma N, Vanderplasschen A. Glycosyltransferases encoded by viruses. J Gen Virol. 2004;85(Pt 10):2741-54.
33. Martin J, Herniou E, Cook J, O’Neill RW, Tristem M. Interclass transmission and phyletic host tracking in murine leukemia virus-related retroviruses. J Virol. 1999;73(3):2442-9.
34. Martin J, Herniou E, Cook J, Waugh O’Neill R, Tristem M.
Human endogenous retrovirus type I-related viruses have
50
an apparently widespread distribution within vertebrates.
J Virol. 1997;71(1):437-43.
35. Moore R, Dixon M, Smith R, Peters G, Dickson C. Complete nucleotide sequence of a milk-transmied mouse
mammary tumor virus: two frameshift suppression
events are required for translation of gag and pol. J Virol.
1987;61(2):480-90.
36. Ono M, Kawakami M, Ushikubo H. Stimulation of expression of the human endogenous retrovirus genome by
female steroid hormones in human breast cancer cell line
T47D. J Virol. 1987;61(6):2059-62.
37. Rice G, Tang L, Stedman K, et al. The structure of a thermophilic archaeal virus shows a double-stranded DNA
viral capsid type that spans all domains of life. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2004;101(20):7716-20.
38. Ruprecht K, Ferreira H, Flockerzi A, et al. Human endogenous retrovirus family HERV-K(HML-2) RNA transcripts
are selectively packaged into retroviral particles produced
by the human germ cell tumor line Tera-1 and originate
mainly from a provirus on chromosome 22q11.21. J Virol.
2008;82(20):10008-16.
39. Sandín M. La transformación de la evolución. Boletín de
la Real Sociedad Española de Historia Natural. Sección
Biológica. 2005;100(1-4):139-167.
40. Seifarth W, Frank O, Zeilfelder U, et al. Comprehensive
analysis of human endogenous retrovirus transcriptional
activity in human tissues with a retrovirus-specific microarray. J Virol. 2005;79(1):341-52.
41. Sentís C. Retrovirus endógenos humanos: significado biológico e implicaciones evolutivas. ARBOR
2002;CLXXII:135-166.
51
42. Sinkovics JG. The place of viruses in the “tree of life”. Acta
Microbiol Immunol Hung. 2001;48(1):115-27.
43. Song SU, Kurkulos M, Boeke JD, Corces VG. Infection
of the germ line by retroviral particles produced in the
follicle cells: a possible mechanism for the mobilization
of the gypsy retroelement of Drosophila. Development.
1997;124(14):2789-98.
44. Temin HM, Mizutani S. RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature.
1970;226(5252):1211-3.
45. Tristem M. Identification and characterization of novel
human endogenous retrovirus families by phylogenetic
screening of the human genome mapping project database. J Virol. 2000;74(8):3715-30.
46. Turner G, Barbulescu M, Su M, Jensen-Seaman MI,
Kidd KK, Lenz J. Insertional polymorphisms of fulllength endogenous retroviruses in humans. Curr Biol.
2001;11(19):1531-5.
47. Vallejo FG. El nómada molecular: la historia molecular
del virus linfotrópico humano tipo (HTLV-1); 2004. (Valle
Ud, ed.
48. Villarreal LP, DeFilippis VR. A hypothesis for DNA viruses
as the origin of eukaryotic replication proteins. J Virol.
2000;74(15):7079-84.
49. Villesen P, Aagaard L, Wiuf C, Pedersen FS. Identification
of endogenous retroviral reading frames in the human
genome. Retrovirology. 2004;1:32.
50. Walter G. Origin of life: The RNA world. Nature.
1986;319:618.
51. Wegrzyn G, Wegrzyn A. Stress responses and replication of
plasmids in bacterial cells. Microb Cell Fact. 2002;1(1):2.
52
52. WilkinsoN D, Leong J, Mager D. Endogenous human retroviruses. Vol. 3 New York: Plenum press; 1994. (Levy J,
ed. The retroviridae).
53. York DF, Vigne R, Verwoerd DW, erat G. Nucleotide
sequence of the jaagsiekte retrovirus, an exogenous and
endogenous type D and B retrovirus of sheep and goats.
J Virol. 1992;66(8):4930-9.
54. Zdobnov EM, Campillos M, Harrington ED, Torrents D,
Bork P. Protein coding potential of retroviruses and other
transposable elements in vertebrate genomes. Nucleic
Acids Res. 2005;33(3):946-54.
CAPÍTULO TRES
CONSIDERACIONES
ACERCA DE LA SIMILITUD
ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE LOS RETROVIRUS
ENDÓGENOS Y EXÓGENOS, COMO EVIDENCIA
DE SU ORIGEN ANCESTRAL COMÚN
G O N Q, QF, M.S
La estructura y el contexto bioquímico donde se encuentra
una molécula, determina su función fisiológica.
H   2000, los análisis filogenéticos de retrovirus
exógenos y endógenos se habían soportado esencialmente
en el gen pol, cuyo producto de expresión, la transcriptasa
reversa, o también denominada retrotranscriptasa, es altamente conservada. Esta enzima es esencial para el ciclo
de vida de todos los retrovirus. Recientemente, se encontró
que otros genes poseen también secuencias conservadas
cuyos productos proteicos son igualmente vitales para la
funcionalidad biológica de los retrovirus. Por ejemplo, en los
ectodominios de la subunidad transmembranar (TM) de la
proteína env, existe una secuencia aminoacídica constituida
por 17 aminoácidos, denominada CKS-17 (Figura 3-1A), altamente conservada en retrovirus “exógenos” como el virus de
la leucemia humana (HTLV-1), el virus de la leucemia murina
– 53 –
54
(MoMuLV), el retrovirus de simios Mason-Pfizer (MPMV) y
muchos otros, al igual que en el retrovirus endógeno humano
HERV-FRD (Sincitina-2).
Estudios de laboratorio realizados in vitro en cultivos celulares e in vivo con animales, evidenciaron que el fragmento
proteico conformado por la secuencia CKS-17 es indispensable para la funcionalidad de los retrovirus exógenos. Esta
afirmación se dedujo porque los resultados experimentales
sugirieron que la secuencia CKS-17 no solo participa en la
fusión y entrada del virus a la célula blanco, sino que también
posee funciones inmunosupresoras; permitiendo especular
que bajo condiciones celulares propicias inductoras de la
replicación viral (estrés celular, malnutrición, drogadicción,
etc.) esta región proteica puede favorecer la evasión del ya
menguado sistema inmunológico del individuo infectado.
Figura 3-1. A. Estructura génica del retrovirus de la leucemia
murina (MoMuLV). Se muestra el gen env y el dominio CKS-17
ubicado en la región transmembranal (TM). B. Diagrama esquemático de las proteínas codificadas por el gen env. SU: proteína
de superficie; TM: proteína transmembranal; DIM: dominio inmunomodulador. El círculo rojo señala la posición del fragmento
peptídico constituido por 30 residuos (FP30) escogido para los
análisis comparativos estructurales.
55
Las anteriores observaciones fueron vistas al inducir la
expresión de la proteína env en células tumorales mediante
la transfección del gen para que permanentemente su producto de expresión se ubicara en la membrana; y luego se
trasplantaron dichas células en animales inmunocompetentes alogénicos de la misma especie a la que pertenecían las
células tumorales. En este caso, la expresión de la proteína
env del virus de la leucemia murina, del virus de simios
Mason-Pfizer o del retrovirus endógeno humano HERV-H
en las líneas tumorales murinas, coincidió con una mejor
proliferación tumoral en los ratones a los cuales se les transplantó las células. Esto se interpreta como si la proteína env
estuviese interfiriendo con los mecanismos de defensa del
hospedero, explicando la mayor proliferación respecto a las
células control, también tumorales pero no transfectadas con
el gen env. Sin embargo, un inconveniente en este tipo de
experimentos es que no se puede correlacionar la cantidad
de la expresión de la proteína env bajo las condiciones de
laboratorio usando vectores de expresión, con la cantidad
de proteína expresada en un proceso infeccioso “natural”. Es
decir, en las condiciones experimentales descritas, donde se
expresa una sola proteína, en concentraciones no “fisiológicas”, puede interferir con la funcionalidad de la célula o del
sistema inmune del hospedero de manera muy distinta que
cuando entra el virión completo a la célula. La razón es que
los retrovirus tienen en sus genomas secuencias en cis reguladoras a las cuales se unen factores celulares para reprimir
la velocidad de replicación viral.
Es fundamentalmente importante comprender que los
retrovirus en general no cuentan con una maquinaria bioquímica que los haga autónomos de la célula; en su lugar, se
introducen en el genoma celular y se replican junto con la
célula en condiciones estables, sin generar viriones. Para que
56
se produzcan viriones o se traduzcan ciertas proteínas, se requiere que la célula lo “induzca”, ya sea de manera controlada,
como es el caso de expresión de proteínas en los retrovirus
endógenos para cumplir procesos fisiológicos normales,
eventos descritos en el capítulo “Funciones fisiológicas de los
retrovirus endógenos”; o de manera desordenada cuando la
célula es sometida a condiciones de estrés como malnutrición,
exposición a xenobióticos por drogadicción, entre otros. Estas
condiciones de estrés son las que conllevan a la expresión
de los viriones, su salida de la célula produciendo la muerte
de ésta y la infección de otras células. Lo mismo sucede en
condiciones de laboratorio, cuando los animales son sometidos a transplantes celulares como el descrito antes. En el
experimento descrito, como sólo se expresa la proteína env,
no se forman viriones y únicamente se le confieren ventajas
a la línea celular tumoral afectando al sistema inmune del
hospedero.
Este análisis permite comprender que aunque los virus
endógenos y “exógenos” poseen la proteína env con dominios
fusogénicos e inmunosupresores, la actividad de tales dominios es diferente según las condiciones en que se exprese: si
es en la placenta, contribuye a la formación del sincitiotrofoblasto, si es en una célula tumoral, probablemente contribuya
a la fusión celular y a generar ventajas evolutivas al formar
un híbrido celular con mutaciones complementarias. Como se
menciona en un capítulo posterior, las proteínas expresadas
por estos virus tienen actividad funcional diferente dependiendo del contexto en el que ocurra la expresión, pudiendo
ser una función fisiológica normal o fisiopatológica. Por esto
no es correcto decir que la secuencia peptídica CKS-17 es estrictamente “inmunosupresora”, como lo mencionan algunos
autores, es preferible denominarla “inmunomoduladora” dado
que las células pueden modular la expresión de los retrovirus
57
endógenos con propósitos fisiológicos benéficos y normales;
no obstante, puede haber una desregulación en su expresión
como por ejemplo en cáncer y otras enfermedades sistémicas
crónicas como la artritis reumatoidea, la diabetes, la obesidad
o la hipertensión, favoreciendo el proceso patológico.
Para entender por qué la actividad de los dominios es
diferente según las condiciones en que se expresen, recordemos que todas las proteínas se componen de elementos
arquitectónicos, llamados dominios proteicos, que pueden ser
identificados por las similitudes estructurales y funcionales
entre unos y otros. Los dominios son unidades estructurales
“independientes” en las proteínas y muchas de ellas están
compuestas por uno o varios dominios; proteínas que realizan
tareas biológicas muy diferentes pueden contener dominios
proteicos idénticos. Todos los organismos vivos son similares
a nivel molecular, 20 aminoácidos con estereoisomería L, y
los mismos nucleótidos con el azúcar, el fosfato y las 4 bases nitrogenadas, sugiriendo que todos poseen un ancestro
común que adquirió esas características. Se cree que este
proceso parte desde los orígenes de la vida misma, en especial cuando se llegó a tener un material genético funcional.
A partir de entonces, su complejidad habría aumentado por
el mecanismo de duplicación de genes existentes, más que
por generación de nuevo material genético.
Debemos comprender que la función de una proteína es
el resultado de las funciones de sus dominios, cambios en la
estructura tridimensional de la proteína lleva a cambios en
la función, pues expone al entorno dominios diferentes los
cuales interactuarán con otros dominios de otras proteínas
realizando así la función biológica. Por esta razón, aunque
los virus endógenos y “exógenos” poseen la proteína env con
dominios fusogénicos e inmunosupresores, la actividad de
58
tales dominios es diferente según las condiciones en que se
expresen.
Se considera que la mayoría de las proteínas que catalizan hoy en día las vías metabólicas pueden haber surgido
de la duplicación de unos pocos genes. De esta manera, una
copia puede proveer la función original necesaria, y la otra
acumular las mutaciones que alteran esa función. Muchas
veces las duplicaciones no dan lugar a nuevas proteínas con
nuevas funciones, sino que los genes duplicados conservan
su función y siguen perteneciendo al grupo original –”inparalogs”– mientras que los “out-paralogs” no. Por ejemplo,
en el ser humano hay diversas copias del gen ras, implicado
en transducción de señales. Estas proteínas conservan más
o menos la función original, aunque cada una se expresa en
distintos tejidos, bajo distintas condiciones, son “in-paralogs”.
Por otra parte, las proteínas rab son parientes de ras, y son
“out-paralogs”. Todo lo anterior implica que la función de los
diferentes dominios proteicos depende de la estructura y el
contexto bioquímico donde se encuentra la molécula.
Con base en este conocimiento, no se puede asignar funciones “universales” a un dominio cuando se experimenta
expresando solamente la proteína env retroviral, por ejemplo,
a cuando se introduce al organismo el retrovirus “exógeno”
completo. Estos retrovirus se replican activamente, forman
viriones y expresan proteínas como env para poder fusionar
células, infectar otras y escapar del control inmunológico. Sin
embargo, estos eventos se ven favorecidos solamente cuando
las células del individuo están bajo condiciones de estrés y
el retrovirus sensa que la célula donde habita va hacia la
destrucción; bajo otras condiciones, ellos no se replican, sino
que permanecen silentes, insertos en el genoma, replicando
su material genético solamente cuando la célula se divide y
duplica el suyo.
59
Similitudes estructurales de la secuencia
inmunomoduladora de las proteínas Env
de retrovirus endógenos y “exógenos”
Es interesante analizar la asombrosa similitud existente
entre la estructura de los retrovirus endógenos y “exógenos”,
específicamente con relación a sus secuencias inmunomoduladoras. Aún cuando la estructura primaria puede tener
algunos puntos de divergencia significativos con respecto
a la identidad aminoacídica, la conservación radica en la
alta homología de la estructura tridimensional; de hecho,
esta característica fue la que permitió identificar a través
de experimentos de mutagénesis dirigida la existencia de
residuos críticos que confieren las propiedades fusogénicas
e inmunomoduladoras a esta región proteica.
La longitud de la secuencia aminoacídica para los análisis de homología estructural mostrados a continuación, se
escogió teniendo en cuenta que ésta incluyera el dominio
inmunomodulador y las cisteínas que generan el puente disulfuro característico de la región transmembranal (TM) de
la proteína env, el cual está presente en todos los retrovirus
endógenos y “exógenos” conocidos, y en virus de otras familias como el virus de la influenza y el ébola. Es importante
recordar que el gen env codifica para una cadena aminoacídica que se hidroliza en dos proteínas: la proteína de superficie
(SU), que participa en el reconocimiento del receptor; y la
proteína transmembranal (TM), que ancla todo el complejo
env a la membrana de la célula blanco y es la directamente
responsable de la fusión y entrada del virus (Figura 3-1B).
En la Figura 3-2A se ilustra la alineación y el análisis de
homología en la secuencia FP30 y CKS-17 de las proteínas env
del retrovirus endógeno humano HERV-FRD (sincitina-2), y
su equivalente murino (sincitina-B); y entre HERV-FRD y el
60
retrovirus de la leucemia murina (MoMuLV) y el retrovirus
de la leucemia humana (HTLV-1).
Figura 3-2. MoMuLV: virus de la leucemia murina; FeLV: virus de
la leucemia felina; BLV: virus de la leucemia bovina; HTLV-1, virus
linfotrópico T humano tipo 1; HTLV-2, virus linfotrópico T humano
tipo 2; SRV-1, retrovirus de simio tipo 1; SRV-2, retrovirus de simio
tipo 2; MPMV, virus Mason-Pfizer de micos; HERV, retrovirus
endógeno humano; PERV-C, retrovirus endógeno de cerdo. Sinticina-2: retrovirus endógeno humano FRD (HERV-FRD); Sincitina
B: retrovirus endógeno de ratón; A. Azul: aminoácidos idénticos
entre las dos secuencias comparadas; verde oscuro: aminoácidos
conservados y/o sustitución que se favorece; verde claro, aminoácidos semiconservados y/o sustitución neutra. En letra amarilla
se han resaltado aminoácidos en posiciones importantes que los
contienen otros retrovirus exógenos y endógenos con demostradas
propiedades inmunosupresoras; en rojo se resalta la presencia de
cisteínas. A: La alineación y los análisis de conservación se hicieron
de manera manual, teniendo en cuenta el contexto de estructura
secundaria donde se encuentra el aminoácido. La numeración se
indica con respecto al motivo inmunomodulador (CKS-17). El por-
61
centaje de homología se determinó con la sumatoria de residuos
idénticos y conservados. B. Azul fuerte indica una frecuencia del
aminoácido mayor al 80% entre las secuencias comparadas; azul
moderado indica una frecuencia mayor al 60% e inferior o igual
al 80%; azul claro indica una frecuencia mayor al 40% e inferior o
igual al 60%; blanco indica una frecuencia inferior o igual al 40%.
Las alineaciones fueron realizadas con el programa COBALT (Papadopoulos JS and Agarwala R., Bioinformatics 23:1073-79, 2007).
C. Azul: aminoácidos idénticos entre las dos secuencias comparadas; verde oscuro: aminoácidos conservados y/o sustitución
que se favorece; verde claro, aminoácidos semiconservados y/o
sustitución neutra. La alineación y los análisis de conservación
se hicieron de manera manual, teniendo en cuenta el contexto
de estructura secundaria donde se encuentra el aminoácido. La
numeración se indica con respecto al motivo inmunomodulador
(CKS-17). Homología derivada NEF: azul: residuo aminoacídico
común con uno o más retrovirus endógenos o exógenos; verde
oscuro: residuo aminoacídico conservado o sustitución favorecida
con respecto a uno o más retrovirus endógeno u exógenos; verde
claro: residuo aminoacídico semiconservado o sustitución neutra
con respecto a uno o más retrovirus endógeno u exógenos. Los
residuos aminoacídicos indicados en naranja corresponden a los
aminoácidos que colocalizan en la estructura tridimensional de
las Figuras 5, 6 y 7 paneles C.
Los significativos porcentajes de identidad y homología
en la estructura primaria del péptido analizado sugieren dos
cosas fundamentales: primero, que existe un origen ancestral
común entre estos retrovirus; segundo, que este dominio ha
de ser importante para la funcionalidad biológica de estos
agentes virales. Esto es probable debido a que un mecanismo
importante en la evolución ha sido la duplicación de genes,
como se mencionó líneas arriba. Se debe recordar que todas
las proteínas poseen un ancestro común desde los orígenes
de la vida, produciendo variabilidad funcional por la duplicación de genes, más que por la generación de nuevo material
genético.
62
Es con base en este conocimiento que resulta difícil aceptar que los retrovirus endógenos son parásitos que provienen
de virus “exógenos” ancestrales y que se adaptaron para cumplir cientos o miles de funciones importantes en organismos
complejos como los vertebrados o mamíferos. Hay cierta
resistencia de algunos científicos a aceptar la idea contraria,
pero lo más coherente desde el punto de vista bioquímico
y evolutivo es que los virus “exógenos” salieron de la célula
primigenia, se formaron junto con ésta y han evolucionado a
la par con las especies. La retrotranscripción, presente desde
los orígenes de la vida, ha evolucionado junto con la célula,
los organismos y las especies. Los retroelementos y retrovirus
son causa y a la vez efecto de la evolución.
Deberíamos proceder a comparar las proteínas de los
retrovirus “exógenos” con los endógenos teniendo en cuenta
que lo ancestral es lo endógeno. Significa que la función
ancestral que realizan los retroelementos y retrovirus endógenos, es la función “normal”; en cambio, la de los “exógenos”,
dado que conservan ciertos dominios similares los pueden
utilizar para cumplir funciones necesarias para su replicación y conquista de distintos individuos de la especie. Así,
la función quedó retenida en el genoma de los retrovirus
“exógenos” y pasó a las siguientes generaciones, acumularon
mutaciones, generaron variación y a la vez conservaron los
procesos bioquímicos básicos ya adquiridos. Este proceso se
conoce como evolución divergente – variaciones de la misma
proteína, que tiene la misma función biológica pero diferente
secuencia–. izá por esto, las similitudes en la secuencia
o la estructura de una proteína reflejan la conservación de
toda la función o parte de ella; aunque proteínas que son muy
similares en estructura y secuencia pueden llevar a cabo funciones distintas, y proteínas con estructuras distintas pueden
tener funciones idénticas. Esto depende fundamentalmente
63
del contexto molecular en que se encuentre la proteína y la
constante interacción con las otras moléculas. Sin embargo,
en términos generales, se sabe que la función y la estructura
tridimensional están íntimamente relacionadas.
En la Figura 3-2B se muestra la identidad aminoacídica entre 7 retrovirus endógenos (5 humanos, 1 murino y 1
porcino) y 8 retrovirus “exógenos” de diferentes especies,
que amplían la observación de este fenómeno y soportan su
origen ancestral común.
Adicionalmente, no es suficiente encontrar una estructura
primaria significativamente conservada para sugerir una funcionalidad biológica común. Es necesario también que haya
homología en la estructura tridimensional o conformacional.
En las Figuras 3-3(1 y 2) se superponen las estructuras conformacionales secundarias del retrovirus endógeno humano
HERV-FRD (sincitina-2) con los retrovirus exógenos MoMuLV
y HTLV-1. Como puede observarse, la similitud tridimensional es también significativamente alta, lo que aporta mayor
evidencia con respecto a su origen evolutivo común.
Ahora bien, los estudios de relación estructura-actividad
de la secuencia CKS-17 revelaron que en los 10 primeros
residuos, ubicados hacia el extremo N-terminal, radicaba
la función inmunomoduladora; de forma interesante, como
puede observarse en la Figura 3-2B, esta es la zona más conservada en las estructuras primarias de diversos retrovirus
“exógenos” y endógenos. Estudios adicionales revelaron que
un péptido sintético con la secuencia LDLLFL (posición 7 a
12) inhibía la linfoproliferación estimulada con interleuquina-2 (IL-2) y ligandos del correceptor CD3, sugiriendo ello
que en esta secuencia podría radicar la actividad biológica
mencionada.
Otras investigaciones realizadas recientemente mostraron
que los residuos en la posición 14 también son importantes:
64
cuando se sustituye la glutamina (Q) por una arginina (R) en
la sincitina-2 o en la proteína env del virus Mason-Pfizer de
simios; o se cambia el ácido glutámico (E) por una arginina (R)
en el virus de la leucemia murina, el efecto inmunomodulador
se anula. No obstante, la presencia de un aminoácido como
la lisina, cargado positivamente al igual que la arginina, no
altera el efecto biológico, tal como lo demostraron los estudios
in vivo con la proteína env del retrovirus endógeno humano
H (HERV-H). Llama la atención que el ácido glutámico, la
glutamina y/o la lisina son residuos altamente conservados
en esta posición entre todos los retrovirus endógenos y
“exógenos”.
65
Figura 3-3. Superposición estructural conformacional del
fragmento proteico FP30 del retrovirus endógeno humano
HERV-FRD (Sincitina-2) con el: 1. Fragmento FP30 del retrovirus exógeno MoMuLV (virus de la leucemia murina).
Panel A. Superposición del esqueleto peptídico. En amarillo la
estructura de HERV-FRD y en azul la estructura MoMuLV; Panel
B, superposición del esqueleto peptídico y las cadenas laterales
aminoacídicas. Panel C. Superposición del esqueleto peptídico
coloreado según el contenido de estructura secundaria. Rojo: alfahélices; gris: coil. 2. Fragmento FP30 del retrovirus exógeno
HTLV-1 (virus de la leucemia humana). Panel A. Superposición
del esqueleto peptídico. En amarillo la estructura de HERV-FRD
y en azul la estructura deHTLV-1. Panel B, superposición del
esqueleto peptídico y las cadenas laterales aminoacídicas. Panel
C. Superposición del esqueleto peptídico coloreado según el contenido de estructura secundaria. Rojo: alfa-hélices; gris: coil. 3.
Fragmento equivalente de la proteína nef del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). Se resaltan en color las
regiones de alta homología indicadas en la Figura 3-2 C. Panel A:
superposición del esqueleto peptídico. En amarillo, HTLV-1; en
66
rojo VIH; Panel B: superimposición del esqueleto peptídico. En
azul aminoácidos comunes entre las dos estructuras; verde oscuro,
residuos aminoacídicos conservados o sustituciones favorecidas;
verde claro, residuos aminoacídicos semiconservados o sustituciones neutras. Panel C: superposición del esqueleto peptídico
más las cadenas laterales de los correspondientes aminoácidos.
Las convenciones de color son iguales a las del panel B. En naranja
se indica la colocalización espacial del residuo en posición 14, indicada en la Figura 3-2 C para ambas secuencias. 4. Fragmento
equivalente de la proteína nef del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se resaltan en color las regiones de alta
homología indicadas en la Figura 3-2 C. Panel A: superposición del
esqueleto peptídico. En amarillo, MoMLv; en rojo, VIH; Panel B: superposición del esqueleto peptídico. En azul, aminoácidos comunes
entre las dos estructuras; verde oscuro, los residuos aminoacídicos
conservados o sustituciones favorecidas; en verde claro los residuos
aminoacídicos semiconservados o sustituciones neutras. Panel C:
superposición del esqueleto peptídico más las cadenas laterales
de los correspondientes aminoacidos. Las convenciones de color
son iguales a las del panel B. En naranja se indica la colocalización
espacial del residuo en posición 14, indicada en la Figura 3-2 C para
ambas secuencias. 5. Fragmento equivalente de la proteína nef
del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se resaltan
en color las regiones de alta homología indicadas en la Figura 3-2
C. Panel A: superposición del esqueleto peptídico. En amarillo,
HERV-FRD; en rojo, VIH. Panel B: superposición del esqueleto
peptídico. En azul, aminoácidos comunes entre las dos estructuras;
verde oscuro, residuos aminoacídicos conservados o sustituciones
favorecidas; verde claro, residuos aminoacídicos semiconservados
o sustituciones neutras. Panel C: superposición del esqueleto
peptídico más las cadenas laterales de los correspondientes
aminoacidos. Las convenciones de color son iguales a las del panel
B. En naranja se indica la colocalización espacial del residuo en
posición 14, indicada en la Figura 3-2 C para ambas secuencias. 6.
Superposición conformacional de aminoácidos responsables
de la actividad inmunomoduladora de las proteínas env del
HTLV-1, MoMuLV y HERV-FRD y de la proteína nef del VIH.
Los aminoácidos mostrados son los equivalentes a las posiciones 7
a 12 y 14 del péptido CKS-17 en cada proteína. En cada pánel (A,B
y C) se muestra la superposición desde ándulos diferentes. Los
67
aminoácidos están coloreados según las siguientes propiedades:
amarillo: polar; rojo: polar ácido, azul: polar básico; gris: no polar.
7. Superposición coformacional de aminoácidos responsables de la actividad inmunomoduladora de las proteínas
env del HTLV-1, MoMuLV y HERV-FRD y de la proteína
nef del VIH (segunda región homóloga). Los aminoácidos
mostrados son los equivalentes a las posiciones 7 a 12 y 14 del
péptido CKS-17 para las proteínas env del HTLV-1. MoMuLV y
HERV-FRD. Para la proteína nef del VIH se la secuencia homóloga
L110D111L112W113I114Y115 y Q114 (numeración basada en la secuencia
que reposa en el PDB, código de acceso 1avv). En cada pánel (A,
B y C) se muestra la superposición desde ándulos diferentes. Los
aminoácidos están coloreados según las siguientes propiedades:
amarillo: polar; rojo: polar ácido, azul: polar básico; gris: no polar.
Para realizar la superimposición se empleo el programa Swiss-PDB
viewer, V.4.01, 2008. (Guex, N. and Peitsch,M.C. SWISS-MODEL
and the Swiss-PdbViewer: An environment for comparative
protein modeling. Electrophoresis 18, 2714-2723. (1997). Los
códigos de acceso al PDB RCSC son los siguientes: Para 1: 1mof,
1y4m. Para 2: 1mg1, 1y4m. Para 3: 1mg1, 1avv. Para 4: 1mof,
1avv. Para 5: 1y4m, 1avv. Para 6: 1mof, 1y4m, 1avv, 1mg1. Para 7:
1mof, 1y4m, 1avv, 1mg1.
Todo lo anterior evidencia una correlación importante
entre la actividad inmunomoduladora de estas regiones
proteicas y su estructura química bajo condiciones experimentales de laboratorio.
Con base en estudios in vivo, se conoce que algunos retrovirus endógenos humanos como HERV-R, HERV-P(b) y
HERV-V poseen actividad inmunomoduladora, a pesar de que
sus dominios CKS-17 carecen de algunas de las propiedades
estructurales de la sincitina-2. Si bien, los retrovirus HERV-R y
HERV-V se expresan en la placenta, no han sido conservados
de manera estricta a través de la evolución, habiéndose sugerido entonces que pueden tratarse de sincitinas “degeneradas”
que conservan la función fisiológica de ésta.
68
Es importante mencionar que el retrovirus HERV-R no
solamente se expresa significativamente en la placenta, también lo hace en linfocitos de sangre periférica y en diversidad
de tejidos. Probablemente este retrovirus esté implicado en
funciones fisiológicas relacionadas con la protección hacia
eventos autoinmunes.
Se sabe que debido a las limitaciones fisicoquímicas y
energéticas del plegamiento proteico, probablemente hay
un número limitado de conformaciones en la naturaleza.
izás esto explique por qué existen, por ejemplo, familias de
enzimas evolutivamente diferentes con funciones no relacionadas, pero que comparten una estructura común, aunque la
similitud estructural no necesariamente implica una relación
evolutiva. Sin embargo, la mayoría de los plegamientos tienen
una familia homóloga relacionada y se considera básicamente
como un plegamiento funcional.
Así, determinar los dominios de las proteínas de los retrovirus endógenos y compararlas con la de los “exógenos”
sirve para tener una idea de la función de la proteína, o una
correlación entre la organización de dominios y las distintas
funciones. Este tipo de comparaciones en general son muy
utilizadas para estudiar la función de proteínas en la célula
eucariota. Por ejemplo, el dominio CARD, presente en diversidad de macromoléculas proteicas, entre ellas quinasas,
caspasas y otras, es un dominio de interacción intermolecular
con dominios de otras proteínas. Así mismo, al analizar la estructura de las proteínas responsables de almacenar oxígeno
o de su transporte (mioglobina, hemoglobina y leghemoglobina) se observa una estrecha relación de su estructura y su
función biológica.
El dominio inmunomodulador CKS-17 presente en
retrovirus endógenos se encuentra en la proteína nef
69
del VIH, sin embargo, no estamos inmersos
en inmunosupresión constante.
El dominio inmunomodulador CKS-17 también se encuentra en la proteína nef del VIH y algunos investigadores
la han propuesto como una molécula “inmunosupresora”
implicada en el desarrollo del Sida. Esta apreciación la basan
en correlacionar la infección con cepas del VIH que presentan
deleciones en el gen nef y la ausencia de signos de Sida en los
pacientes infectados. Un inconveniente a esta correlación es
que el gen nef es altamente conservado en los retrovirus de
primates y tiene alta homología en retrovirus endógenos y
“exógenos” de diversas especies (Figura 3-2C). La incongruencia radica en que al estar presente en retrovirus endógenos
no se correlaciona con eventos fisiopatológicos explicados
sólo por la presencia de esta proteína. Igualmente, animales o
individuos infectados con retrovirus “exógenos” no muestran
una correlación directa entre la expresión de la proteína nef y
la aparición de los síntomas, aun cuando la proteína se pueda
localizar en el citoplasma celular, en la membrana o incluso
encontrarse en el suero de individuos infectados.
eda difícil explicar eventos fisiopatológicos relacionados con la actividad de los retrovirus endógenos u “exógenos” sólo con analizar la función de una única proteína.
Eventos tan complejos únicamente se entienden si se analiza
el conjunto de las variables implicadas que impactan en los
sistemas de defensa de los individuos: malnutrición, estrés
celular, drogadicción, presencia de otros agentes infecciosos,
así como las condiciones genéticas y epigenéticas de la persona. Estas variables explican la susceptibilidad individual y
la expresión normal o anormal de los retrovirus endógenos
o “exógenos”.
Al comparar la estructura tridimensional de la región
FP-30 de la proteína nef con las regiones equivalentes de
70
proteínas env de retrovirus endógenos y “exógenos”, se evidencia que las regiones de mayor homología en la estructura
primaria (Figura 3-2C) son también las de mayor homología
tridimensional, observándose una superposición entre ellas
como se aprecia en la 3-3 (3,4 y 5). Estas regiones son aquellas
que resultaron ser las más relevantes para la función inmunomoduladora en los estudios de relación estructura-actividad
descritos antes. En los paneles C de las Figuras 3-3(3,4 y 5) se
resalta la colocalización de los residuos de la posición 14.
Con el fin de hacer una comparación mucho más detallada
y observar de cerca la homología estructural de las regiones
aminoacídicas caracterizadas por ser las más relevantes
en impartir una función inmunomoduladora, en la Figura
3-3(6 y 7) se superponen los aminoácidos equivalentes a
las posiciones 7 a 12 y a la posición 14 del péptido CKS-17
de las proteínas env de los retrovirus “exógenos” HTLV-1 y
MoMLV, de la proteína env del retrovirus endógeno HERVFRD (sincitina-2), y de la proteína nef del VIH. En el péptido
CKS-17 de referencia, estas posiciones corresponden a la
secuencia LDLLFL y al aminoácido lisina (K). Este último
aminoácido puede ser reemplazado por ácido glutámico (K)
o glutamina (Q) sin alterarse la actividad. Como se aprecia en
dicha figura, hay una homología estructural conformacional
significativamente alta.
Adicionalmente es importante mencionar que la proteína nef tiene en su estructura otra región de alta homología
conformacional con las regiones responsables de la actividad
inmunomoduladora, como se observa en la Figura 3-3(7). La
región corresponde a la secuencia L110D111L112W113I114Y115 y Q114
(numeración basada en la secuencia que reposa en el PDB,
código de acceso 1avv). Esta observación no se ha descrito
en la literatura y sugiere que la proteína nef puede tener
más de un punto de interacción con otras macromoléculas
71
involucradas en la transducción de la señal que desencadena
el efecto modulador visto sobre células inmunocíticas bajo
condiciones experimentales de laboratorio.
Con base en lo anterior y según la homología derivada expuesta en la Figura 3-2C, se observa una relación estructural y
funcional de la proteína nef con otras proteínas retrovirales de
origen endógeno y “exógeno”, lo que permite sugerir un origen
ancestral común. Si analizáramos las homologías entre otras
proteínas retrovirales endógenas y “exógenas”, por ejemplo
la retrotranscriptasa, encontraríamos también altas homologías entre ellas, generando importantes cuestionamientos
desde el punto de vista evolutivo de los retrovirus endógenos
y “exógenos”: ¿la proteína nef, así como otras proteínas del
VIH, pueden ser de origen retroviral endógeno? Es necesario
tener en mente que todas las proteínas poseen un ancestro
común y que este proceso parte desde los orígenes de la vida
misma a través del mecanismo de duplicación de genes, más
que por generación de nuevo material genético. ¿Si multiplicidad de retrovirus endógenos y exógenos tienen dominios
estructurales con funciones inmunosupresoras, significa ello
que convivimos desde que nacemos y que estamos inmersos
en un mar de agentes virales que causan “Sida”? Es decir,
¿deberían ocurrir eventos de inmunosupresión que conlleven
a la muerte como ocurre en un paciente “VIH positivo”, dado
que los retrovirus endógenos y “exógenos” poseen dominios
similares? Es de recordar que los defensores del VIH como
agente del Sida basan su hipótesis fundamentalmente en
señalar que el desplome inmunológico se presenta por la
destrucción de células mediante mecanismos de fusión celular (formación de sincitios), efecto ejercido por las proteínas fusogénicas del virus. Las comparaciones de secuencia,
de estructura y de función que señalamos en este capítulo
motivan a reflexionar sobre la incongruencia del intento de
72
asignar toda la fisiopatología del Sida a la bioquímica del virus, dado que el VIH no es diferente al HTLV-1 o a cualquiera
de sus congéneres “exógenos” o endógenos, siendo válido el
cuestionamiento de por qué los retrovirus endógenos no son
tan poderosos “inmunosupresores” como los “exógenos”, o
cuándo podrían serlo. Ello depende más de las condiciones
medioambientales, genéticas y epigenéticas en que está el
individuo, que afectan directamente a los sistemas de defensa
–drogadicción, malnutrición, estrés, entre otros – que de la
bioquímica particular del virus. Esta verdad no solo se aplica
para el VIH, sino para cualquier otro virus.
Bibliografía
1. Benit L, Dessen P, Heidmann T. Identification, phylogeny,
and evolution of retroviral elements based on their envelope genes. J Virol. 2001;75(23):11709-19.
2. Blaise S, de Parseval N, Benit L, Heidmann T. Genomewide
screening for fusogenic human endogenous retrovirus envelopes identifies syncytin 2, a gene conserved on primate
evolution. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(22):13013-8.
3. Blaise S, Mangeney M, Heidmann T. The envelope of
Mason-Pfizer monkey virus has immunosuppressive properties. J Gen Virol. 2001;82(Pt 7):1597-600.
4. de Parseval N, Lazar V, Casella JF, Benit L, Heidmann T.
Survey of human genes of retroviral origin: identification
and transcriptome of the genes with coding capacity for
complete envelope proteins. J Virol. 2003;77(19):10414-22.
5. Dukers DF, Meij P, Vervoort MB, et al. Direct immunosuppressive effects of EBV-encoded latent membrane protein
1. J Immunol. 2000;165(2):663-70.
73
6. Fujii Y, Otake K, Tashiro M, Adachi A. Soluble Nef antigen
of HIV-1 is cytotoxic for human CD4+ T cells. FEBS Le.
1996;393(1):93-6.
7. Haraguchi S, Good RA, Cianciolo GJ, Engelman RW, Day
NK. Immunosuppressive retroviral peptides: immunopathological implications for immunosuppressive influences
of retroviral infections. J Leukoc Biol. 1997;61(6):654-66.
8. Haraguchi S, Good RA, Day-Good NK. A potent immunosuppressive retroviral peptide: cytokine paerns and
signaling pathways. Immunol Res. 2008;41(1):46-55.
9. Mangeney M, de Parseval N, Thomas G, Heidmann T. The
full-length envelope of an HERV-H human endogenous
retrovirus has immunosuppressive properties. J Gen Virol.
2001;82(Pt 10):2515-8.
10. Mangeney M, Heidmann T. Tumor cells expressing a retroviral envelope escape immune rejection in vivo. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1998;95(25):14920-5.
11. Mangeney M, Renard M, Schlecht-Louf G, et al. Placental syncytins: Genetic disjunction between the fusogenic
and immunosuppressive activity of retroviral envelope
proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(51):20534-9.
12. Mehrotra S, Mishra KP, Yadav VS, et al. Immunomodulation by peptide analogs of retroviral envelope protein.
Peptides. 2003;24(7):979-85.
13. Oostendorp RA, Schaaper WM, Post J, Von Blomberg
BM, Meloen RH, Scheper RJ. Suppression of lymphocyte
proliferation by a retroviral p15E-derived hexapeptide. Eur
J Immunol. 1992;22(6):1505-11.
14. aranta MG, Maioli B, Giordani L, Viora M. The immunoregulatory effects of HIV-1 Nef on dendritic cells and
the pathogenesis of AIDS. FASEB J. 2006;20(13):2198-208.
74
15. aranta MG, Maioli B, Giordani L, Viora M. Immunoregulatory effects of HIV-1 Nef protein. Biofactors.
2009;35(2):169-74.
16. Renard M, Varela PF, Letzelter C, Duquerroy S, Rey FA,
Heidmann T. Crystal structure of a pivotal domain of
human syncytin-2, a 40 million years old endogenous
retrovirus fusogenic envelope gene captured by primates.
J Mol Biol. 2005;352(5):1029-34.
17. Ruegg CL, Monell CR, Strand M. Inhibition of lymphoproliferation by a synthetic peptide with sequence identity
to gp41 of human immunodeficiency virus type 1. J Virol.
1989;63(8):3257-60.
18. Ruegg CL, Monell CR, Strand M. Identification, using
synthetic peptides, of the minimum amino acid sequence
from the retroviral transmembrane protein p15E required
for inhibition of lymphoproliferation and its similarity to
gp21 of human T-lymphotropic virus types I and II. J Virol.
1989;63(8):3250-6.
19. Ruegg CL, Strand M. Inhibition of protein kinase C and
anti-CD3-induced Ca2+ influx in Jurkat T cells by a synthetic peptide with sequence identity to HIV-1 gp41. J
Immunol. 1990;144(10):3928-35
20. Ruegg CL, Strand M. A synthetic peptide with sequence
identity to the transmembrane protein GP41 of HIV-1 inhibits distinct lymphocyte activation pathways dependent
on protein kinase C and intracellular calcium influx. Cell
Immunol. 1991;137(1):1-13.
21. Schlecht-Louf G, Renard M, Mangeney M, et al. Retroviral
infection in vivo requires an immune escape virulence factor encrypted in the envelope protein of oncoretroviruses.
Proc Natl Acad Sci U S A;107(8):3782-7.
75
22. Xiong Y, Eickbush TH. Origin and evolution of retroelements based upon their reverse transcriptase sequences.
EMBO J. 1990;9(10):3353-62.
CAPÍTULO CUATRO
FUNCIONES
FISIOLÓGICAS DE LOS RETROELEMENTOS:
DE LA FUNCIÓN EVOLUTIVA A LA FUNCIÓN CELULAR
R G R MD., M.S.
“Los genes no determinan unívocamente lo que hay en la
célula, sino que lo que hay en la célula y en su entorno determina cómo se usan los genes”. (Stuart A. Newman)
Retrovirus endógenos, placentación y protección del feto
contra el rechazo inmunológico.
E   “extracromosómicas” más conocidas
de los retrovirus endógenos están aquellas relacionadas con
la formación y función de la placenta en mamíferos euterios. Cabe recordar que la placenta no solo es un órgano de
intercambio de nutrientes y metabolitos entre la madre y
el feto, también tiene funciones protectoras y hormonales
importantes.
En términos generales, la placenta de mamíferos está formada por cuatro estructuras, de las cuales el corion, derivado
del trofoblasto, está en contacto directo con la mucosa del
útero. A través del trofoblasto se logra la implantación del embrión al endometrio uterino, actuando como una membrana
que reviste al neonato al nacer. Se conoce que en la placenta
– 77 –
78
se forman retrovirus completos extracelulares, al igual que
en las células de la línea germinal en tejidos embrionarios.
Por ejemplo, los retrovirus endógenos humanos de diferentes
familias (HERV-K, HERV-F, etc.) se expresan y participarían
activamente en la placentación, sugiriendo que se requiere
de la actividad de varios HERVs, junto con otros factores no
virales, como por ejemplo, el factor de crecimiento pleiotrofina. Este factor en humanos actúa en el trofoblasto al unirse
a una región promotora LTR del HERV-E, contribuyendo a
las funciones invasivas y proliferativas del trofoblasto. Igualmente, la leptina utiliza un LTR retroviral que actúa como
enhancer específico en la placenta, induciendo una alta tasa
de expresión en el sincitiotrofoblasto.
Adicionalmente, el gen env del retrovirus endógeno
HERV-W codifica para una proteína fusogénica denominada
sincitina-1, la cual es responsable de la formación del sincitiotrofoblasto. El término sincitio hace referencia a células
que se fusionan, pierden su membrana celular y presentan
en consecuencia características multinucleadas. Es así como
un retrovirus endógeno es el responsable de la fusión y formación del sincitiotrofoblasto placentario.
La relevancia fisiológica de las sincitinas se ha evidenciado
experimentalmente bajo condiciones in vivo, pues al inhibir
su expresión se generan defectos en el desarrollo placentario.
En la placenta humana normal, la concentración del mRNA
de las sincitinas se correlaciona positivamente con la edad
gestacional. El producto de expresión proteico se distribuye
no solo en la base, sino también en la membrana apical del
sincitiotrofoblasto en placentas de diversas edades y se ha
observado correlación entre las alteraciones en la expresión de
sincitinas y alteraciones morfológicas y funcionales placentarias, específicamente en la pre-eclampsia. A este respecto
se ha demostrado que la expresión de sincitinas se reduce
79
notablemente, así como su distribución zonal, en las muestras
de placenta de mujeres con esta patología o con síndrome
de HELLP, caracterizado por hemólisis, enzimas hepáticas
elevadas y conteo plaquetario bajo. Hasta el momento, no
hay ninguna explicación del por qué se producen estas irregularidades en la expresión y distribución de las sincitinas ni
su relación causa-efecto con las patologías mencionadas.
Parte de la función de las sincitinas es debida a sus dominios de fusión, los cuales no solamente son importantes para
la formación de sincitios, también lo son para la fusión de
los virus con su célula blanco en el contexto de la infección
viral. Adicionalmente, tienen actividad inmunoreguladora,
donde el ejemplo más sobresaliente es la proteína sincitina-2,
codificada por el gen env del retrovirus endógeno humano
HERV-FRD. Esta función adicional a la fusogénica es de especial importancia para mantener la integridad del feto, pues
participa en evitar su rechazo por parte del sistema inmunológico de la madre. Cabe recordar que desde el punto de vista
inmunológico, el feto se comporta como un cuerpo extraño.
Llama la atención la conservación funcional y estructural de
esta proteína a pesar de tener más de 40 millones de años
sometida a presión selectiva, sugiriendo ello su importancia
biológica a través de la evolución.
Para el caso anterior, el papel inmunodepresor no es
nocivo, pues cumple una función protectora indispensable.
Esto no implica que si el retrovirus se expresa en otro tejido
su función sea la misma, pues el hecho de que una proteína
posea un dominio inmunosupresor no necesariamente conlleva a que esta función se realice; la función o efecto de las
diversas proteínas constituyentes de un retrovirus endógeno
depende del entorno molecular donde ellas se encuentren.
Significa que si un individuo tiene retrovirus “exógenos”
como el VIH o el HTLV, no necesariamente generarán in-
80
munodepresión por tener proteínas con dominios para esta
función. Lo mismo ocurre con proteínas celulares que tienen
dominios de fusión o inmunomoduladores; no por ello su
función proteica se relaciona con fusión de membranas o
con inmunomodulación. El que una proteína en particular
tenga un dominio con una actividad asociada no determina
obligatoriamente que esto ocurra, todo depende del contexto
molecular en que se encuentre la proteína. Este hecho es una
verdad universal para todas las moléculas –su comportamiento químico o bioquímico depende del medio–. Un dominio es
funcional sólo si está expuesto, o está disponible para que la
actividad se realice, hecho que no depende enteramente de
la molécula per se.
En la implantación del zigoto al útero y en la embriogénesis
temprana, el retrovirus HERV3 tiene una función importante.
Los LTRs de este retrovirus tienen elementos de respuesta
a hormonas sexuales; es así como la progesterona regula su
actividad durante la implantación del zigoto y la proliferación del trofoblasto. El incremento en la actividad retroviral
contribuye a generar una respuesta inmune hacia retrovirus
endógenos maternos o retrovirus “exógenos”, impidiendo que
el zigoto o el embrión sean infectados. Esto se ha deducido
porque en estudios donde se trasplantan células humanas a
ratones se acumulan secuencias xenotrópicas en las células
humanas, indicando que éstas, al ser incorporarlas al ratón,
son “invadidas” por retroelementos del animal. Este hecho
es una constante para todos los retrovirus, se activan en las
células propias cuando ellas son sometidas a estrés, o al estar
en un ambiente extraño. Igualmente, en estas condiciones,
las células del individuo receptor se tornan susceptibles para
ser invadidas por retrovirus de la célula incorporada.
En resumen, los retrovirus endógenos participan en
la placentación y en la protección inmunológica del feto,
81
evitando no solo su rechazo, sino también la infección por
retrovirus endógenos u exógenos. Además, es ampliamente
conocido que estos elementos móviles se expresan en otros
órganos diferentes a la placenta, cuya actividad biológica es
influenciada por hormonas esteroidales, entre ellos, las glándulas suprarrenales, la corteza adrenal, el cuerpo lúteo, los
testículos, las glándulas sebáceas, las células inmunocíticas
y el epitelio bronquial; no obstante se desconoce con certeza
cuál es su función allí. Solamente para el caso de la formación
de células osteoclásticas –células multinucleadas generadas
por la fusión de dos o más células precursoras en el sistema
óseo– se sabe que la sincitina-1 juega un papel importante,
estando relacionada nuevamente con la fusión celular.
Los retrovirus endógenos compiten con sus
contrapartes exógenas protegiendo contra la
infección.
Se ha sugerido que los retrovirus endógenos participan
en la defensa contra infecciones por retrovirus “exógenos”
al competir por los receptores que estos últimos emplean
para identificar e infectar a su célula blanco. Por ejemplo,
el retrovirus endógeno de oveja Jaagsiekte (JSRV) bloquea
la entrada de un virus “exógeno”, que también utiliza como
receptor a la hialuronidasa-2, enzima que se localiza en la superficie de diversas células de mamíferos. Hasta el momento,
no han sido identificados los receptores específicos de todos
los retrovirus endógenos humanos.
Por otra parte, se ha intentado explicar la resistencia a adquirir el “VIH” en ciertas poblaciones de trabajadoras sexuales
con base en la presencia o no de determinados alelos del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I en
linfocitos T citotóxicos. Puesto que existe similitud entre las
secuencias peptídicas del “VIH” presentadas por los linfocitos
82
T citotóxicos y péptidos del retrovirus endógeno HERV-K10,
se cree que la presentación previa de determinadas secuencias péptidicas del retrovirus endógeno, secuencias éstas
influenciadas por el tipo de alelo del MHC, podría inmunizar
a ciertos individuos.
Igualmente, se ha propuesto que en condiciones fisiológicas normales, la expresión de proteínas de fusión y de
inmunosupresión puede actuar como reguladores negativos
o “frenos” de las reacciones inmunes, impidiendo así los
procesos inflamatorios crónicos, respuestas exageradas o prolongadas, o incluso eventos autoinmunes. En modelos in vivo
con ratones se ha evidenciado que, al silenciar la expresión de
genes, env retrovirales endógenos, se potencia la estimulación
inmune al efectuar retos inmunogénicos del animal.
Los retrovirus endógenos están implicados en la
regulación de la expresión de genes
Entre las funciones de los elementos móviles a nivel de la
regulación de la expresión génica se encuentran aquellas relacionadas con los procesos de corte y empalme para generar
diferentes mRNA a partir de una misma secuencia de DNA
–corte y empalme diferencial o splicing diferencial–. Estos
sitios de corte ocurren en los denominados intrones y se conoce que muchos de ellos son de origen retroviral. Para citar
un ejemplo, la leptina, proteína ampliamente involucrada en
la regulación del metabolismo energético y la producción de
hormonas sexuales, tiene dos formas alternativas, una corta y
otra larga. La forma corta se genera como resultado de corte
y empalme alternativo dentro de un LTR del retrovirus endógeno HERV-K. Además, este LTR codifica los 67 aminoácidos
terminales del receptor de esta proteína.
Adicionalmente, los LTRs de retrovirus endógenos influyen en la actividad transcripcional de genes vecinos, es decir
83
que ellos pueden controlar su expresión, sirviendo ya sea
como promotores o como enhancers específicos en diversos
tejidos. Los LTRs también están implicados en la terminación prematura de la transcripción de algunos genes y en la
recombinación cromosómica meiótica y mitótica.
Así mismo, es posible encontrar en los genomas LTR solitarios, es decir, sin los demás constituyentes nucleotídicos
que conforman a los elementos transponibles. Estos LTRs
solitarios pueden constituir promotores que determinan el
posicionamiento y el inicio de la transcripción por parte de
las RNA polimerasas, o pueden también potenciar el efecto
y el uso de promotores alternativos.
Por otra parte, se conoce que los retrovirus y LTR solitarios codifican para los denominados RNAs no codificantes,
implicados en la regulación de la expresión –transcripción y
traducción– de genes. Estos dos eventos son el fundamento
bioquímico que determina la diferenciación celular, es decir,
determina las características de cada órgano, cada célula y,
lo más importante, la funcionalidad celular bajo condiciones
normales o el desarrollo de eventos patológicos. También
es conocido que los RNAs provenientes de la transcripción
de retrovirus endógenos pueden actuar como “sondas antisentido” impidiendo los procesos traduccionales de mRNAs
provenientes de retrovirus “exógenos”, incluso pueden inducir
su degradación. Todo lo anterior sugiere con firmeza que los
retroelementos y retrovirus son inherentes a la función de la
célula, evolucionaron con ella y a la par de ella.
En este contexto, otra función importante de los retrovirus endógenos es la conformación de redes reguladoras de
genes. Una red de regulación genética es una colección de
segmentos de DNA en una célula que interactúan entre sí
indirectamente a través de su RNAs –codificantes o no codificantes–, con los productos de su expresión –proteínas– y
84
con otras moléculas en la célula. Así regulan la velocidad a
la cual los genes de la red se transcriben y se traducen. Por
ejemplo, la proteína p53 activa o desactiva selectivamente
muchos genes relacionados con la división celular, la reparación del DNA y la muerte celular programada. La p53 se une
a diversidad de secuencias de retrovirus y, debido a que éstos
se encuentran distribuidos por todo el genoma humano con
numerosas copias, permiten a la p53 regular multiplicidad de
genes con diversas funciones. Más de un tercio de los sitios
de unión de la proteína p53 son retrovirus endógenos. Es por
ello que la proteína p53 es el “guardián del genoma”, pues
coordina un sistema de vigilancia a través de la interacción y
regulación de secuencias retrovirales, manteniendo la integridad metabólica de la célula. Es tan importante la función de
esta proteína que cuando falla, con frecuencia se desarrolla
cáncer. Alrededor de la mitad de todos los tumores humanos
contienen un gen p53 mutado o defectuoso.
Algunos otros ejemplos relacionados con la función reguladora de la expresión génica son los siguientes:
Se ha encontrado un LTR en el segundo intrón del gen
cbf2 (factor de unión a la caja CCAAT). Cbf2 participa en la
regulación de la expresión de muchos genes. Otro LTR se
encuentra situado aproximadamente a 6 Kb corriente arriba
del inicio de la transcripción del gen fntb (subunidad β de la
caja de CAAX-farnesiltransferasa). El producto de expresión
de este gen se requiere para la farnesilación de proteínas
–modificación postraduccional que facilita la asociación de
proteínas a la membrana y también promueve la interacción
proteína-proteína–. Este mecanismo es importante en la
regulación epigenética y es una evidencia más de cómo los
retroelementos están implicados en casi todos los eventos
fisiológicos celulares.
85
Otros genes que poseen LTRs retrovirales son el gen
ppm1G (proteína fosfatasa 1G); mmp24 (metaloproteinasa de
matriz 24) e il23α (interleuquina 23, subunidad α). Igualmente
se ha comprobado que las proteínas glucosiltransferasas,
ubiquitina, DNA ligasa, ribonucleótido reductasa 1, SNF2
global transactivator, inhibidor de la apoptosis, quitinasa,
UDP-glucosiltransferasa, entre otras, son codificadas por
secuencias pertenecientes a retrovirus o a retroelementos.
Los priones, que son proteínas de comunicación celular tienen secuencias homólogas a los genes de la cápside (NCp7)
del HIV-1.
Igualmente, los retrovirus endógenos participan en la
regulación del gen de la apolipoproteína C-1 y del gen del
receptor de endotelina-1. Cabe recordar que las apolipoproteínas son parte del complejo de moléculas que transportan
lípidos, entre ellos triacilglicéridos y colesterol, en el torrente
sanguíneo; adicionalmente a su función transportadora, estas
moléculas son reconocidas por receptores celulares facilitando la absorción de compuestos lipídicos al interior celular.
Por otra parte, la endotelina es un potente vasoconstrictor y
estimulante del crecimiento del músculo liso. Esta sustancia
es sintetizada por el endotelio vascular en respuesta a una
serie de factores como la angiotensina-II, la insulina y las elevaciones severas de la presión arterial, entre otros. En el gen
de la apolipoproteína-C1 y del receptor de endotelina-1, los
LTR son usados como promotores alternativos. Es decir, en la
región promotora hay varias secuencias que pueden ser usadas para que se una la RNA polimerasa y se inicie el proceso
de transcripción del gen. El que se use una u otra secuencia,
depende de qué factores en trans expresa cada tejido para que
se “oculte” un segmento del promotor y se deje “abierto” otro
y sea utilizado por la polimerasa mencionada. Para el caso
del ejemplo de la endotelina-1, cuando un tejido u órgano
86
en particular utiliza el LTR, la transcripción se hace a mayor
velocidad –el promotor es más fuerte– que en aquellos tejidos
donde no se usa la región LTR. Por otra parte, la transcripción
a partir del promotor de la apoC1 que usa el LTR es igual a
la del promotor que no la usa, pero la presencia del LTR en
uno de ellos aumenta su actividad, es decir, que en este caso
la presencia del LTR desempeña el papel de potenciador o
enhancer, no tanto de promotor en sí.
Se han encontrado LTRs cercanos a los genes del complejo
mayor de histocompatibilidad, surgiendo la posibilidad de
que ellos modifiquen la presentación de antígenos foráneos
o endógenos. Por ejemplo, se ha tratado de correlacionar
ciertas enfermedades autoinmunes, entre ellas la diabetes
tipo 1 y la artritis reumatoidea, con la presencia de un LTR
del retrovirus endógeno HERV-K en determinadas regiones
del MHC.
Se cree que muchos genes, aun no se determina si casi
todos, tienen secuencias homólogas de retrovirus o de elementos transponibles regulando su transcripción a través de
la unión de factores de transcripción. Estos factores pueden
ser codificados por otros genes, provenir del medio extracelular o del entorno medioambiental del organismo, incluida,
obviamente, la alimentación.
Se ha visto que los retrovirus endógenos se activan
luego de la infección de la célula con otros virus, ya sean
Herpesvirus, “VIH”, retrovirus endógenos provenientes de
xenotrasplantes o por trasfusiones sanguíneas. Igualmente,
se activan cuando hay infecciones bacterianas. Esto explica
por qué normalmente los retrovirus “exógenos” humanos
tienen un potencial patogénico bajo (caso del HTLV-1), o nulo
(como el HTLV-2 y el Espumavirus humano HFV), excepto
cuando el organismo presenta otras infecciones o factores
que los activen.
87
A nivel del genoma, otra función normal de los elementos
transponibles es su participación en el mantenimiento de los
telómeros cromosomales. En dicho proceso, es fundamental
la participación de la telomerasa, enzima característica de
los retroelementos, que extiende la longitud de los telómeros
empleando como molde para la síntesis de DNA su propia
molécula de RNA sin necesidad de cebador alguno. La enzima hibrida su secuencia de RNA con el DNA del telómero
y añade las bases una a una hasta completar la secuencia
de DNA complementaria a su RNA. Tras esto, se desplaza
más adelante y repite este mecanismo, construyendo así el
telómero de forma discontinua.
Por los ejemplos antes descritos, se considera que los
retroelementos son el “instrumento” a través de los cuales
el medio ambiente modifica la expresión de los genes y los
genomas. Por esto, probablemente no solo son el “motor” de
todos los procesos evolutivos, sino también son los reguladores de la vida embrionaria, del paso de la niñez a la adultez,
a la vejez y expliquen así mismo la muerte natural. Todo ello
implica que si se mueven y cambian de lugar dentro del genoma modificarán la función de un gen o un conjunto de genes,
de tal forma que la célula debe tener un estricto control sobre
su movimiento y actividad biológica para evitar consecuencias patológicas. De esta forma, si ocurre una desregulación
masiva en diferentes órganos, conduce inevitablemente a la
muerte del individuo.
La actividad hormonal del individuo regula la actividad de
los retrovirus endógenos, lo cual se debe, entre otros factores,
a que multiplicidad de genes retrovirales poseen secuencias
en cis correspondientes a elementos de respuesta a hormonas.
Los LTRs tienen secuencias que permiten regular la expresión
de sus genes, porque unen hormonas (estrógenos, progesterona, glucocorticoides, otros) y factores de transcripción,
88
tanto ubicuos como específicos tisulares. Este hecho explica
por qué para inducir la expresión de retrovirus endógenos
o “exógenos” bajo condiciones de laboratorio sea necesario
adicionar al cultivo celular hormonas de tipo esteroidal, en
especial glucocorticoides.
Respecto a la actividad hormonal en los retroelementos
y retrovirus, llama la atención que en la edad reproductiva
de los humanos, 15-35 años, con mayor pico hormonal,
paralelamente estén más activos los mecanismos de reparación en la replicación del DNA y proporcionalmente haya
menos mutaciones y menor incidencia de cáncer, respecto a
la vejez. En cambio, cuando descienden los niveles hormonales, progresivamente, durante la transición a la vejez, los
animales y humanos se vuelven dependientes de los factores
antioxidantes provenientes de su alimentación y se tornan
mas susceptibles al ingerir radicales libres como alcohol,
cigarrillo, drogas, etc. Probablemente, estos y otros factores
del medio ambiente influyen en la expresión “anormal” de los
retroelementos y retrovirus, coincidiendo con la disminución
progresiva de las hormonas. En la medida en que envejecemos, caen más los niveles hormonales y dependemos más
del medio ambiente, nos hacemos más susceptibles y basta
con un simple resfriado para que la desregulación masiva de
retroelementos y retrovirus ocurra y lleguemos al final de
nuestras vidas. De esta forma, los retroelementos y retrovirus
participan en los procesos que nos dan la vida, la mantienen
y a la vez son nuestros sepultureros. Su actividad depende
de los factores endógenos que los regulan, como los niveles
hormonales, y de los factores del medioambiente, sean alimenticios, infecciosos o psicológicos.
Si se razona más sobre lo descrito hasta el momento, es
posible sugerir que la presencia o no de LTRs puede afectar
la actividad promotora de un gen y explicar así las dife-
89
rencias en su expresión entre los individuos de una misma
especie. Este hecho también explica la susceptibilidad hacia
xenobióticos y otros agentes medioambientales. Por lo tanto,
es importante dirigir o replantear las investigaciones para
determinar cuándo y en qué forma los factores endógenos o
exógenos modifican la expresión o la actividad biológica de
los retroelementos y qué relación tienen con la patología con
la cual se pretenden asociar, y, especialmente, si la actividad
desregulada de un retrovirus endógeno u otros elementos
transponibles es causa o es efecto de la enfermedad.
Lo anterior se debe tener en cuenta porque una constante
de la bioquímica celular es que variando el orden en que se
expresan los genes, se generan variaciones en el comportamiento fisiológico celular, capacitando así a la célula para
hacer frente a los estímulos medioambientales. Bajo esta
visión, los retrovirus endógenos son fundamentales para la
fisiología celular y, de forma contraria, cuando se desregula
su expresión, podrían estar implicados en el desarrollo de
una patología, tal como sucedería con cualquier otro gen.
Por ejemplo, el cáncer es una manifestación de la alteración
o modificación en la expresión de los mismos genes que
cumplen funciones normales en la célula. Por esto, no se
puede asumir mecánicamente que los retrovirus endógenos, e
incluso los exógenos, sólo están asociados a patologías, pero
también sería un error excluirlos totalmente. La dificultad
está en establecer si los retrovirus endógenos son la causa
de un evento patológico, o si es el evento patológico el que
modifica la actividad de los retrovirus endógenos. En este
sentido es que todos los genes se comportan como unidades
interdependientes, cuya función depende de la actividad de
otros genes y de los estímulos medioambientales. Metafóricamente hablando, los genes equivalen a los instrumentos
de una orquesta, cada instrumento es independiente, pero
90
también interdependiente, y la importancia de cada uno, a
su vez, depende de la melodía que se interpreta; en diferentes
melodías los instrumentos suenan diferentes, con mayor o
menor intensidad, es decir, ocurren cambios en la forma sin
que hayan cambios en la cantidad, para el caso, el número
de instrumentos musicales, o de genes, en nuestro contexto
biológico.
En resumen, el contenido mayoritario de los genomas
está constituido por elementos transponibles, entre ellos
retrovirus endógenos. Estos elementos han contribuido y
contribuyen al proceso evolutivo de las especies y al desarrollo ontogénico y fisiológico del individuo. Son inherentes
a la función de la célula, evolucionaron junto con ella y a la
par de ella. Por esto, son fundamentales en la expresión y
regulación de la actividad génica, actuando como promotores
o potenciadores de la transcripción, influenciando el corte y
empalme diferencial, la poliadenilación, el mantenimiento de
los telómeros y en la conformación de redes reguladoras de
genes. Así, conectan la actividad del genoma con los factores
del medioambiente, participan en los procesos que nos dan
la vida, en su mantenimiento y en la muerte. Su actividad
depende de los factores endógenos que los regulan, como los
niveles hormonales, y de los factores del medioambiente, sean
alimenticios, tóxicos, infecciosos o psicológicos.
Bibliografía
1. Acosta MJ, Marchal JA, Fernandez-Espartero CH, Bullejos
M, Sanchez A. Retroelements (LINEs and SINEs) in vole
genomes: differential distribution in the constitutive heterochromatin. Chromosome Res. 2008;16(7):949-59.
91
2. An DS, Xie Y, Chen IS. Envelope gene of the human endogenous retrovirus HERV-W encodes a functional retrovirus
envelope. J Virol. 2001;75(7):3488-9.
3. Ashworth CJ, Hoggard N, Thomas L, Mercer JG, Wallace JM,
Lea RG. Placental leptin. Rev Reprod. 2000;5(1):18-24.
4. Bannert N, Kurth R. Retroelements and the human genome:
new perspectives on an old relation. Proc Natl Acad Sci U
S A. 2004;101 Suppl 2:14572-9.
5. Belancio VP, Hedges DJ, Deininger P. Mammalian non-LTR
retrotransposons: for beer or worse, in sickness and in
health. Genome Res. 2008;18(3):343-58.
6. Bi S, Gavrilova O, Gong DW, Mason MM, Reitman M.
Identification of a placental enhancer for the human leptin
gene. J Biol Chem. 1997;272(48):30583-8.
7. Blond JL, Lavillee D, Cheynet V, et al. An envelope glycoprotein of the human endogenous retrovirus HERV-W is
expressed in the human placenta and fuses cells expressing the type D mammalian retrovirus receptor. J Virol.
2000;74(7):3321-9.
8. Brosius J. Genomes were forged by massive bombardments with retroelements and retrosequences. Genetica.
1999;107(1-3):209-38.
9. Brosius J. RNAs from all categories generate retrosequences
that may be exapted as novel genes or regulatory elements.
Gene. 1999;238(1):115-34.
10. Brosius J, Gould SJ. On “genomenclature”: a comprehensive
(and respectful) taxonomy for pseudogenes and other “junk
DNA”. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(22):10706-10.
11. Buzdin A, Vinogradova T, Lebedev Y, Sverdlov E. Genomewide experimental identification and functional analysis
92
of human specific retroelements. Cytogenet Genome Res.
2005;110(1-4):468-74.
12. Caceres M, Ranz JM, Barbadilla A, Long M, Ruiz A. Generation of a widespread Drosophila inversion by a transposable element. Science. 1999;285(5426):415-8.
13. Castro C, Craig SP, Castaneda M. Genome organization
and ploidy number in Trypanosoma cruzi. Mol Biochem
Parasitol. 1981;4(5-6):273-82.
14. Cho K, Lee YK, Greenhalgh DG. Endogenous retroviruses in systemic response to stress signals. Shock.
2008;30(2):105-16.
15. Cohen CJ, Lock WM, Mager DL. Endogenous retroviral
LTRs as promoters for human genes: a critical assessment.
Gene. 2009;448(2):105-14.
16. Cordaux R, Batzer MA. The impact of retrotransposons on
human genome evolution. Nat Rev Genet. 2009;10(10):691703.
17. Cost GJ, Boeke JD. Targeting of human retrotransposon
integration is directed by the specificity of the L1 endonuclease for regions of unusual DNA structure. Biochemistry.
1998;37(51):18081-93.
18. Crowell RC, Kiessling AA. Endogenous retrovirus expression in testis and epididymis. Biochem Soc Trans.
2007;35(Pt 3):629-33.
19. Dangel AW, Mendoza AR, Baker BJ, et al. The dichotomous
size variation of human complement C4 genes is mediated
by a novel family of endogenous retroviruses, which also
establishes species-specific genomic paerns among Old
World primates. Immunogenetics. 1994;40(6):425-36.
20. Dawkins R, Leelayuwat C, Gaudieri S, et al. Genomics
of the major histocompatibility complex: haplotypes,
93
duplication, retroviruses and disease. Immunol Rev.
1999;167:275-304.
21. Deininger PL, Batzer MA. Mammalian retroelements.
Genome Res. 2002;12(10):1455-65.
22. Deisseroth A. Normal and pathological functions of
mammalian retroelements. Proc Natl Acad Sci U S A.
2005;102(35):12292-3.
23. Dewannieux M, Harper F, Richaud A, et al. Identification of an infectious progenitor for the multiple-copy
HERV-K human endogenous retroelements. Genome Res.
2006;16(12):1548-56.
24. Doxiadis GG, de Groot N, Bontrop RE. Impact of endogenous intronic retroviruses on major histocompatibility complex class II diversity and stability. J Virol.
2008;82(13):6667-77.
25. Dupressoir A, Marceau G, Vernochet C, et al. Syncytin-A
and syncytin-B, two fusogenic placenta-specific murine
envelope genes of retroviral origin conserved in Muridae.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(3):725-30.
26. Eickbush TH. Telomerase and retrotransposons: which
came first? Science. 1997;277(5328):911-2.
27. Esnault C, Priet S, Ribet D, et al. A placenta-specific
receptor for the fusogenic, endogenous retrovirusderived, human syncytin-2. Proc Natl Acad Sci U S A.
2008;105(45):17532-7.
28. Goffeau A. Evolutionary genomics: seeing double. Nature.
2004;430(6995):25-6.
29. Goncalves I, Duret L, Mouchiroud D. Nature and structure
of human genes that generate retropseudogenes. Genome
Res. 2000;10(5):672-8.
94
30. Gray YH. It takes two transposons to tango: transposableelement-mediated chromosomal rearrangements. Trends
Genet. 2000;16(10):461-8.
31. Harris JR. Placental endogenous retrovirus (ERV): structural, functional, and evolutionary significance. Bioessays.
1998;20(4):307-16.
32. Heidmann O, Vernochet C, Dupressoir A, Heidmann T.
Identification of an endogenous retroviral envelope gene
with fusogenic activity and placenta-specific expression in
the rabbit: a new “syncytin” in a third order of mammals.
Retrovirology. 2009;6:107.
33. Henson MC, Castracane VD. Leptin in pregnancy. Biol
Reprod. 2000;63(5):1219-28.
34. Hohenadl C, Leib-Mosch C, Hehlmann R, Erfle V. Biological significance of human endogenous retroviral sequences. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol.
1996;13 Suppl 1:S268-73.
35. Huda A, Bowen NJ, Conley AB, Jordan IK. Epigenetic
regulation of transposable element derived human gene
promoters. Gene;475(1):39-48.
36. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet. 2003;33 Suppl:245-54.
37. Jern P, Coffin JM. Effects of retroviruses on host genome
function. Annu Rev Genet. 2008;42:709-32.
38. Johnson PM. Immunobiology of the human placental
trophoblast. Exp Clin Immunogenet. 1993;10(2):118-22.
39. Jordan IK, Rogozin IB, Glazko GV, Koonin EV. Origin of a
substantial fraction of human regulatory sequences from
transposable elements. Trends Genet. 2003;19(2):68-72.
95
40. Kapitonov VV, Jurka J. The long terminal repeat of an
endogenous retrovirus induces alternative splicing and
encodes an additional carboxy-terminal sequence in the
human leptin receptor. J Mol Evol. 1999;48(2):248-51.
41. Khodosevich K, Lebedev Y, Sverdlov E. Endogenous retroviruses and human evolution. Comp Funct Genomics.
2002;3(6):494-8.
42. Kidwell MG, Lisch D. Transposable elements as sources
of variation in animals and plants. Proc Natl Acad Sci U
S A. 1997;94(15):7704-11.
43. Kim TH, Jeon YJ, Kim WY, Kim HS. HESAS: HERVs Expression and Structure Analysis System. Bioinformatics.
2005;21(8):1699-700.
44. Knerr I, Huppertz B, Weigel C, et al. Endogenous retroviral
syncytin: compilation of experimental research on syncytin and its possible role in normal and disturbed human
placentogenesis. Mol Hum Reprod. 2004;10(8):581-8.
45. Kulski JK, Gaudieri S, Inoko H, Dawkins RL. Comparison
between two human endogenous retrovirus (HERV)-rich
regions within the major histocompatibility complex. J
Mol Evol. 1999;48(6):675-83.
46. Lander ES, Linton LM, Birren B, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature.
2001;409(6822):860-921.
47. Larsson E, Andersson AC, Nilsson BO. Expression of an endogenous retrovirus (ERV3 HERV-R) in human reproductive
and embryonic tissues–evidence for a function for envelope
gene products. Ups J Med Sci. 1994;99(2):113-20.
48. Larsson E, Andersson G. Beneficial role of human endogenous retroviruses: facts and hypotheses. Scand J Immunol.
1998;48(4):329-38.
96
49. Lin L, Xu B, Rote NS. Expression of endogenous retrovirus
ERV-3 induces differentiation in BeWo, a choriocarcinoma model of human placental trophoblast. Placenta.
1999;20(1):109-18.
50. Medstrand P, Landry JR, Mager DL. Long terminal repeats
are used as alternative promoters for the endothelin B
receptor and apolipoprotein C-I genes in humans. J Biol
Chem. 2001;276(3):1896-903.
51. Mi S, Lee X, Li X, et al. Syncytin is a captive retroviral
envelope protein involved in human placental morphogenesis. Nature. 2000;403(6771):785-9.
52. Moore JK, Haber JE. Capture of retrotransposon DNA at
the sites of chromosomal double-strand breaks. Nature.
1996;383(6601):644-6.
53. Muir A, Lever A, Moffe A. Expression and functions of
human endogenous retroviruses in the placenta: an update. Placenta. 2004;25 Suppl A:S16-25.
54. Muotri AR, Marcheo MC, Coufal NG, Gage FH. The
necessary junk: new functions for transposable elements.
Hum Mol Genet. 2007;16 Spec No. 2:R159-67.
55. Murillo A, Guerrero C. El papel de los radicales libres en la
etiología de la aterosclerosis. Revista Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia. 2003;51(1):25.
56. Murillo A, Guerrero C. Mecanismos moleculares en la
formación y degradación de los agentes oxidantes en la
célula. Revista Colombiana de Ciencias ímicas y Farmacéuticas. 2003;32(1):72.
57. Nekrutenko A, Li WH. Transposable elements are found
in a large number of human protein-coding genes. Trends
Genet. 2001;17(11):619-21.
97
58. Nelson J, Leong JA, Levy JA. Normal human placentas
contain RNA-directed DNA polymerase activity like that
in viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978;75(12):6263-7.
59. Nelson PN, Carnegie PR, Martin J, et al. Demystified. Human
endogenous retroviruses. Mol Pathol. 2003;56(1):11-8.
60. Nilsson BO, Kastrom PO, Sundstrom P, Jaquemin P,
Larsson E. Human oocytes express murine retroviral
equivalents. Virus Genes. 1992;6(3):221-7.
61. Ober C. The maternal-fetal relationship in human pregnancy: an immunogenetic perspective. Exp Clin Immunogenet. 1992;9(1):1-14.
62. Peaston AE, Evsikov AV, Graber JH, et al. Retrotransposons
regulate host genes in mouse oocytes and preimplantation
embryos. Dev Cell. 2004;7(4):597-606.
63. Purugganan M, Wessler S. The splicing of transposable elements and its role in intron evolution. Genetica.
1992;86(1-3):295-303.
64. Ramos KS. Unraveling genetic regulatory networks of mammalian retroelements. BMC Proc. 2009;3 Suppl 2:S3.
65. Samuelson LC, Wiebauer K, Snow CM, Meisler MH. Retroviral and pseudogene insertion sites reveal the lineage
of human salivary and pancreatic amylase genes from
a single gene during primate evolution. Mol Cell Biol.
1990;10(6):2513-20.
66. Schneider PM, Witzel-Schlomp K, Riner C, Zhang L. The
endogenous retroviral insertion in the human complement
C4 gene modulates the expression of homologous genes
by antisense inhibition. Immunogenetics. 2001;53(1):1-9.
67. Schon U, Diem O, Leitner L, et al. Human endogenous retroviral long terminal repeat sequences as cell
98
type-specific promoters in retroviral vectors. J Virol.
2009;83(23):12643-50.
68. Seifarth W, Frank O, Zeilfelder U, et al. Comprehensive
analysis of human endogenous retrovirus transcriptional
activity in human tissues with a retrovirus-specific microarray. J Virol. 2005;79(1):341-52.
69. Seifarth W, Frank O, Zeilfelder U, et al. Comprehensive
analysis of human endogenous retrovirus transcriptional
activity in human tissues with a retrovirus-specific microarray. J Virol. 2005;79(1):341-52.
70. Sentís C. Retrovirus endógenos humanos: significado biológico e implicaciones evolutivas. ARBOR
2002;CLXXII:135-166.
71. Shaun D. Large scale function for “endogenous retroviruses”. Journal of creation. 2008;22(3):16.
72. Shen L, Wu LC, Sanlioglu S, et al. Structure and genetics
of the partially duplicated gene RP located immediately
upstream of the complement C4A and the C4B genes in
the HLA class III region. Molecular cloning, exon-intron
structure, composite retroposon, and breakpoint of gene
duplication. J Biol Chem. 1994;269(11):8466-76.
73. Singer MF, Krek V, McMillan JP, Swergold GD, Thayer RE.
LINE-1: a human transposable element. Gene. 1993;135(12):183-8.
74. Sionov RV, Yagel S, Har-Nir R, Gallily R. Trophoblasts
protect the inner cell mass from macrophage destruction.
Biol Reprod. 1993;49(3):588-95.
75.Stauffer Y, Theiler G, Sperisen P, Lebedev Y, Jongeneel CV.
Digital expression profiles of human endogenous retroviral
families in normal and cancerous tissues. Cancer Immun.
2004;4:2.
99
76. Stromberg K, Benveniste R. Efficient isolation of endogenous rhesus retrovirus from trophoblast. Virology.
1983;128(2):518-23.
77.Tassabehji M, Strachan T, Anderson M, Campbell RD,
Collier S, Lako M. Identification of a novel family of human endogenous retroviruses and characterization of one
family member, HERV-K(C4), located in the complement
C4 gene cluster. Nucleic Acids Res. 1994;22(24):5211-7.
78. Thomson SJ, Goh FG, Banks H, et al. The role of transposable elements in the regulation of IFN-lambda1 gene expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(28):11564-9.
79. Ting CN, Rosenberg MP, Snow CM, Samuelson LC, Meisler MH. Endogenous retroviral sequences are required for
tissue-specific expression of a human salivary amylase
gene. Genes Dev. 1992;6(8):1457-65.
80. Travis J. Possible evolutionary role explored for “jumping
genes”. Science. 1992;257(5072):884-5.
81. Ueno H, Imamura M, Kikuchi K. Frequency and antigenicity of type C retrovirus-like particles in human
placentas. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol.
1983;400(1):31-41.
82. van de Lagemaat LN, Landry JR, Mager DL, Medstrand P.
Transposable elements in mammals promote regulatory
variation and diversification of genes with specialized
functions. Trends Genet. 2003;19(10):530-6.
83. Vazquez MP, Schijman AG, Levin MJ. A short interspersed repetitive element provides a new 3’ acceptor site
for trans-splicing in certain ribosomal P2 beta protein
genes of Trypanosoma cruzi. Mol Biochem Parasitol.
1994;64(2):327-36.
84. Venables PJ, Brookes SM, Griffiths D, Weiss RA, Boyd MT.
Abundance of an endogenous retroviral envelope protein
100
in placental trophoblasts suggests a biological function.
Virology. 1995;211(2):589-92.
85. Volff JN. Turning junk into gold: domestication of transposable elements and the creation of new genes in eukaryotes. Bioessays. 2006;28(9):913-22.
86. von Sternberg R, Shapiro JA. How repeated retroelements format genome function. Cytogenet Genome Res.
2005;110(1-4):108-16.
87. Wang T, Zeng J, Lowe CB, et al. Species-specific endogenous retroviruses shape the transcriptional network of the
human tumor suppressor protein p53. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2007;104(47):18613-8.
88. Wei W, Gilbert N, Ooi SL, et al. Human L1 retrotransposition: cis preference versus trans complementation. Mol
Cell Biol. 2001;21(4):1429-39.
89. Wessler SR. Turned on by stress. Plant retrotransposons.
Curr Biol. 1996;6(8):959-61.
90. Wray G. When homology is not homology? Current Opinion in Genetics & Development. 1999;8:675-680.
91. Yang Z, Boffelli D, Boonmark N, Schwartz K, Lawn R.
Apolipoprotein(a) gene enhancer resides within a LINE
element. J Biol Chem. 1998;273(2):891-7.
92. Yoder JA, Walsh CP, Bestor TH. Cytosine methylation
and the ecology of intragenomic parasites. Trends Genet.
1997;13(8):335-40.
93. Youssoufian H, Lodish HF. Transcriptional inhibition of
the murine erythropoietin receptor gene by an upstream
repetitive element. Mol Cell Biol. 1993;13(1):98-104.
CAPÍTULO CINCO
CONTROVERSIA
SOBRE EL PAPEL DE LOS
RETROVIRUS COMO CAUSA DE ENFERMEDADES
La actividad de los retrovirus “exógenos” y endógenos depende más de los estímulos externos a los cuales es sometida
la célula, el tejido, el órgano y el individuo en el que ellos
habitan que de sus características moleculares.
La asociación o correlación matemática y/o estadística
entre dos variables no implica una causa-efecto
E  , es importante enfatizar que los métodos
de laboratorio con los cuales se intenta evidenciar la actividad
–transcripción o traducción– de retrovirus endógenos o exógenos durante el curso de una patología se basan en técnicas
de ultramicroscopía, que permiten visualizar partículas virales; en técnicas inmunoquímicas, para detectar y cuantificar
proteínas; ó, también, se emplean técnicas de bioquímica de
ácidos nucleicos como PCR en sus diversas modalidades y
Northern blo, entre otras, las cuales evalúan la presencia de
RNA viral en las muestras de tejidos. No obstante, ninguno
de estos métodos permite atribuir una relación causa-efecto
entre la actividad del retrovirus y el evento patológico, siendo posible única y exclusivamente asociar o correlacionar la
actividad del retrovirus con un evento patológico, más no,
se insiste, como un hecho causal. Adicionalmente, se debe
– 101 –
102
mencionar que las técnicas de ultramicroscopía, entre ellas
microscopía de transmisión electrónica, microscopía crioelectrónica y microscopía de fuerza atómica, con las cuales se
ha tratado de demostrar la generación de “partículas virales”
a partir de células infectadas con retrovirus exógenos, son
técnicas donde hay una interpretación subjetiva por parte
del investigador y la observación de “partículas” subcelulares
está lejos de probar que sean retrovirus realmente, pudiendo
ser ello vesículas, organelos, fragmentos u otro tipo de estructuras subcelulares derivadas de la alta complejidad que
requiere el procesamiento de las muestras para someterlas
a este tipo de análisis. Más aún, de lograrse una identificación microscópica inequívoca de retrovirus en las lesiones
citopáticas características, no prueba tampoco su relación
causa-efecto con la patología, ya que estos pueden ser retrovirus endógenos presentes en circunstancias normales o
manifestarse como consecuencia de la lesión celular.
Así mismo, la identificación de retrovirus exógenos o endógenos con técnicas como PCR no es, de ninguna manera,
demostración de que los retrovirus sean los responsables
directos de las enfermedades con los cuales se pretenden
asociar. Menos aún las técnicas inmunoquímicas, pues se
conoce que existe una alta homología entre antígenos retrovirales exógenos, endógenos y autoantígenos entre los cuales
se puede presentar reactividad cruzada con anticuerpos. Por
ejemplo, se ha mostrado que pacientes con lupus eritematoso
sistémico, síndrome de Sjogren, esclerodermia o artritis reumatoide presentan con frecuencia anticuerpos que reconocen
ciertas proteínas, entre ellas, la proteína gag del VIH o del
HTLV-1 (virus linfotrófico humano-1). De forma similar, en
los individuos a los cuales se les ha detectado retrovirus, se
encuentra que producen cierto tipo de anticuerpos (autoanticuerpos) contra proteínas propias.
103
La reactividad cruzada con antígenos virales “exógenos”
ha sido demostrada en el líquido sinovial de pacientes con
artritis reumatoide, mediante técnicas inmunohistoquímicas, empleando para ello anticuerpos antigag; no obstante,
para poder concluir sobre esta observación, ha de tenerse
en cuenta la presencia de retrovirus endógenos transcripcionalmente activos. Por ejemplo, el retrovirus endógeno
denominado HRES-1, que es similar al HTLV-1 pero que es
defectivo y por lo tanto no infeccioso, expresa sus proteínas
bajo circunstancias normales y patológicas. Así, los pacientes
con enfermedades autoinmunes tienen anticuerpos contra
estas proteínas endógenas propias, aunque retrovirales.
Desde este punto de vista, se podría pensar que la homología entre autoantígenos y proteínas retrovirales ayudarían
a explicar las enfermedades autoinmunes teniendo en cuenta
que puede haber reactividad cruzada generada por el mimetismo molecular entre las proteínas de un retrovirus y los
antígenos celulares. Como ejemplo de este hecho se ha citado
al retrovirus endógeno humano RVEH-W en pacientes con
esclerosis múltiple, y al retrovirus exógeno humano RVH-5
en el síndrome de Sjgren. Sin embargo, este mecanismo como
relación causa-efecto no se ha comprobado.
A nivel de laboratorio, otra prueba indirecta utilizada
en la detección de elementos móviles de tipo retroviral o
de retrovirus exógenos es la determinación de la actividad
enzimática retrotranscriptasa en muestras de pacientes con
enfermedades autoinmunes, y con otras patologías como
Sida. Sin embargo, el significado de esta observación no ha
sido establecido y hay que tener en cuenta para poder asignar la validez de estas pruebas que en el genoma humano
existen aproximadamente 350 genes que codifican para retrotranscriptasas, de las cuales sólo muy pocas, entre ellas la
telomerasa, se han caracterizado y descrito su función.
104
Por otra parte, uno de los principales inconvenientes en la
evaluación de la expresión de retrovirus a partir de células de
pacientes con determinada patología es que, con frecuencia,
es necesario hacer cultivos celulares in vitro, sometiendo a las
células a situaciones de estrés y a condiciones artificiales, hechos que pueden inducir la expresión de los retrovirus insertos
en el genoma celular y por ello no ser una consecuencia real
del proceso patológico en el que se encontraba el paciente.
A la fecha, no se conocen todos los factores celulares intrínsecos o extrínsecos determinantes para que los retrovirus
exógenos se expresen, o para que los retrovirus endógenos y
otros retroelementos permanezcan quietos o se transcriban y
se muevan. Tampoco se conoce las consecuencias bioquímicas
que esto deriva. De tal forma, mientras no se esclarezcan los
mecanismos moleculares a través de los cuales los retrovirus
y otros retroelementos iniciarían o facilitarían la evolución de
la patología con la cual se han asociado, es difícil presentarlos
como una relación causa-efecto, siendo posible solamente
correlacionarlos positivamente con el proceso patológico. A
este respecto, es probable que las mismas enfermedades sean
las que activen a los retrovirus endógenos, siendo su función
desconocida en este contexto.
No existe una relación causa-efecto entre los retrovirus
endógenos humanos y la enfermedad
Al presente, son abundantes las publicaciones que asocian
ciertos procesos patológicos humanos con la actividad de
retrovirus endógenos. No obstante, como se mencionó en el
capítulo anterior, los retrovirus endógenos humanos cumplen
funciones fisiológicas importantes y, debido a que nacemos
y convivimos durante toda la vida con ellos, es de suponer
que su actividad principal no es la de causar patología. No
significa ello que en algunos casos no estén asociados con
105
enfermedades, como cualquier otro gen, pero no existen en el
genoma de los organismos con el propósito de causar alteraciones bioquímicas y conllevar a una patología específica.
Se ha sugerido que cuando los retroelementos se mueven
de una manera no controlada dentro del genoma, su inserción en un lugar inadecuado del mismo puede conllevar a la
interrupción de genes, alterándolos o anulándolos. Así mismo,
durante su movimiento, pueden incorporar genes celulares
del lugar donde estaban y llevarlos consigo, pero se desconoce
qué induce a la alteración en sus patrones de movimiento,
por lo tanto, los retrovirus endógenos probablemente no sean
los agentes etiológicos directos ni los únicos implicados en
las enfermedades donde fueron descubiertos o con las cuales
fueron asociados. Por sí solos no explican la enfermedad.
A pesar de lo anterior, existen publicaciones que sugieren
un papel patogénico, específicamente en cáncer, enfermedades autoinmunes, diabetes, artritis reumatoidea, esquizofrenia e inmunodeficiencias. Por analogía a lo observado con los
retrovirus exógenos, algunos investigadores especulan que la
presencia de provirus endógenos integrados en la vecindad de
proto-oncogenes son responsables de un significativo número de cánceres; igualmente, el retrovirus endógeno humano
RVEH-W se ha encontrado en el líquido cefalorraquídeo de
pacientes con esquizofrenia aguda, hecho que se presenta
en 30 % de los individuos, y en 7% de los pacientes con la
forma crónica de la enfermedad. El RNA retroviral no fue
encontrado en personas sanas, aunque hay un bajo nivel de
expresión de retrovirus endógenos en la mayoría de tejidos
humanos como se mostró en un Capítulo 2. Sin embargo,
pese a las asociaciones encontradas, nunca se ha demostrado
una relación causa-efecto y todo lo publicado hasta el momento corresponde a correlaciones positivas entre el evento
patológico y la presencia de actividad retroviral endógena.
106
A este respecto, algunos investigadores han sugerido que la
expresión de retrovirus endógenos en procesos patológicos
autoinmunes puede ser un mecanismo de control bioquímico,
específicamente a través de eventos de retroalimentación
negativa que modulan la sobreactivación inmunológica.
Con relación a esto, cabe recordar que en la literatura ampliamente se ha descrito un dominio inmunosupresor en las
proteínas env de retrovirus tanto endógenos como “exógenos”,
mecanismo este que puede estar mediando, entre muchos
otros, el “silenciamiento” de la actividad linfocítica que el
organismo trata de hacer durante el control de procesos
fisiopatológicos autoinmunitarios.
En general, cuando se ha tratado de atribuir un papel
causal de los retrovirus endógenos en procesos patológicos,
se ha especulado que los mecanismos a través de los cuales
ellos pueden actuar son el mimetismo molecular, la codificación de superantígenos o la estimulación o inhibición
directa del sistema inmune; no obstante, como se mencionó
anteriormente, todas estas especulaciones se basan en observaciones de correlación entre la presencia de un retrovirus
y la patología.
Si bien aún no se conoce cómo se activan los retrovirus endógenos, ni si son causa o efecto de alteraciones patológicas,
todo lo anterior nos lleva a hacernos la siguiente pregunta:
¿si los retroelementos están de forma permanente durante el
transcurso de nuestras vidas, bajo qué condiciones, cómo y
cuándo se induce su actividad biológica? En otras palabras,
¿qué factores internos o externos desencadenan su transcripción, traducción y movimiento dentro del genoma? Es
evidente que la actividad de los retroelementos, entre ellos los
retrovirus endógenos, debe estar rigurosamente controlada
por la célula, pues de lo contrario, su alta tasa de movimiento e integración en el genoma tendría muy probablemente
107
consecuencias negativas para la integridad bioquímica y
fisiológica de la célula y, por ende, del tejido y del organismo
del cual ella hace parte. Las investigaciones actuales han
sugerido que en la activación de los retroelementos están
implicados factores medioambientales, genéticos y, también,
factores epigenéticos.
Los retrovirus exógenos tampoco pueden presentarse
como la causa directa de enfermedad
Existen retrovirus “exógenos” en diversas especies de animales que inicialmente se identificaron por estar asociados
con enfermedades específicas, por lo cual el nombre que les
fue asignado es el de la enfermedad con la que se asociaron,
por ejemplo, el virus de la leucemia bovina, el retrovirus
causante de la anemia infecciosa equina, el retrovirus causante de la artritis de las cabras, etc.; no obstante, no se ha
comprobado que el agente viral per se sea el responsable de
la patología.
Con el fin de ilustrar al lector acerca de la complejidad
que implica asignar una relación directa causa-efecto entre
un agente infeccioso exógeno y una enfermedad puntual, se
expone a continuación el caso del retrovirus de la leucemia
de células T del adulto (HTLV).
Se debe recordar que la infección por cualquier retrovirus
“exógeno” requiere para su establecimiento permanente en
el individuo de la integración como provirus en el genoma
celular. Posterior a su infección, su diseminación depende de
la capacidad replicativa de la célula infectada. Generalmente,
la infección se produce en un número variable de células,
las cuales se dividen para dar como resultado diferentes
poblaciones de células infectadas. Este proceso se denomina expansión clonal y es una característica de la infección
retroviral en células con proliferación activa.
108
En la literatura científica ampliamente se ha descrito la
asociación entre el virus humano T-linfotrópico (HTLV) y
la leucemia de células T del adulto. Este virus se aisló por
primera vez en 1978, a partir de un cultivo de linfocitos T
procedentes de un paciente con leucemia. Hoy se conoce que
la presencia de este virus en la población es endémica, pero
no así la leucemia, lo cual deja al descubierto, en primera
instancia, que un virus puede ser necesario pero no suficiente
para que la enfermedad ocurra.
Para que este tipo de asociación virus-enfermedad se
pueda determinar de una forma científica rigurosa, debe
constatarse que la integración del provirus en el genoma
celular sea la misma en todas las células tumorales y que
el provirus sea igual o, por lo menos, con alta homología
estructural. Cuando este es el caso, es posible sugerir que el
provirus progenitor dio un origen clonal a la descendencia
celular y que la infección ocurrió antes del primer evento
de transformación tumoral. Este procedimiento debería ser
obligatorio en todo análisis de esta clase de asociación, pero
generalmente nunca se cumple. Así mismo, cada tumor, en
cada individuo, debería presentar una integración similar en
el genoma, si lo que se quiere es asociar etiológicamente al
retrovirus con la enfermedad en la población. Si el sitio de
integración proviral varía, en la misma clase de tumor y en
diferentes individuos, sugiere que el retrovirus no es la causa
directa del proceso patológico, aunque no se descarta que
pueda estar influyendo indirectamente. Como se mencionó
antes, este tipo de estudios nunca se lleva a cabo o rara vez
los resultados de ellos cumplen con lo expuesto.
El HTLV infecta principalmente a las células CD4+ y está
ampliamente esparcido en la población, especialmente en
regiones tropicales y subtropicales. La infección se asocia
con el uso de drogas endovenosas y con la migración de
109
individuos hacia áreas endémicas. En las zonas endémicas,
la seroprevalencia –es decir las personas HTLV+ con base
en la detección de anticuerpos mediante técnicas inmunoquímicas– varía desde 0.1 % hasta 30% y, al día de hoy, no
se ha esgrimido una hipótesis coherente que explique este
porcentaje de seroprevalencia y a la vez de seronegatividad, la
cual oscila entre 70 y 99,9% en las zonas endémicas y menos
aún que correlacione el porcentaje de individuos seropositivos
con la enfermedad asociada y que explique los seropositivos
sin la enfermedad.
Igualmente, este virus se ha correlacionado con enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoidea
y el lupus eritematoso. Dicha asociación se fundamenta en
encontrar en los pacientes anticuerpos contra el HTLV-1 con
porcentajes que oscilan entre 12 % en individuos con artritis
reumatoidea y 16% en aquellos con lupus eritematoso. No
obstante, nunca se discute en la literatura científica si lo relevante es el bajo porcentaje de asociación (12% ó 16%) o el alto
porcentaje de no asociación (88% y 86%, respectivamente); así
como tampoco se discute que en aquellos individuos infectados que desarrollan la enfermedad, el tiempo de infección y
el desarrollo de la misma es de aproximadamente 2 a 3 décadas. Tampoco se hace un esfuerzo por discutir la homología
estructural entre el HTLV-1 y los retrovirus endógenos hacia
los cuales los anticuerpos empleados para detectar proteínas
del HTLV-1 pudiesen generar reactividad cruzada debido al
mimetismo molecular.
La mayoría de los retrovirus infecciosos humanos “exógenos” tienen un potencial patogénico bajo, caso del HTLV-1,
o nulo, como el HTLV-2 y el espumavirus humano. Dicha
patogenicidad cambia cuando se presentan concomitantemente varias infecciones virales, especialmente con el virus
110
del herpes. Cabe mencionar que el HTLV-2 es endémico en la
población nativa de América y en tribus pygmy del África.
El retrovirus “exógeno” HTLV-1 comúnmente se ha asociado con patologías que se pueden agrupar en 3 categorías:
la primera, enfermedades que se han establecido como entidades clínicas causadas por el virus, a saber, leucemia de
células T del adulto, más común en hombres; la paraparesia
espástica tropical/mielopatía, más común en mujeres; y la
uveítis. Hay que aclarar que la asociación no es experimental,
bioquímica o molecular, sino por correlación epidemiológica.
La segunda categoría corresponde a enfermedades que si bien
muestran una asociación con la infección por HTLV-1, no se
ha aceptado su papel causal, entre ellas la dermatitis infecciosa, el síndrome de Sjogren, la artritis y la miositis. Estas
enfermedades no poseen características clínicas únicas, ni
soporte correlacional epidemiológico. Y, finalmente, la tercera
categoría incluye a un grupo de enfermedades sobre las cuales
se ha sugerido la posible asociación con la infección debido
a la seropositividad para el HTLV-1; no obstante, tampoco
tienen soporte epidemiológico ni características clínicas únicas. Entre éstas se encuentran la polimiositis, neumopatía,
linfoadenitis y el linfoma de células T cutáneo.
Como puede observarse, a lo sumo hay una fuerte asociación epidemiológica, pero no es una causa-efecto, lo cual
implica que puede no ser suficiente la presencia del agente
asociado; todos los esfuerzos por establecer una relación
causal de los retrovirus “exógenos” y ciertas enfermedades
han resultado inconcluyentes. Por ejemplo, en el caso de la
paraparesia espática tropical/mielopatía, se ha intentado
establecer una relación entre las sustituciones nucleotídicas
ubicadas en algunas posiciones dentro de los LTRs virales y
ciertos genes en personas con la enfermedad. Sin embargo,
los estudios comparativos del DNA retroviral efectuados
111
tanto en pacientes con leucemia de células T del adulto como
con paraparesia, no arrojaron resultados que permitieran
correlacionar estas mutaciones con un eventual desarrollo
del proceso patológico.
Resulta sorprendente que los retrovirus “exógenos” no se
puedan establecer como agentes causales de las enfermedades con las cuales se asocian, en especial cuando, como
para el caso del HTLV-1, se ha descrito un bajo grado de
variación genética. Para este retrovirus, la variación genética
oscila entre 0,5% y 3% para las cepas procedentes de África,
Japón, la cuenca del Caribe, India y Suramérica, esta última
con un registro de variación de 0,5%. Aún las cepas virales
más divergentes procedentes de Zaire poseen un grado de
similitud tal que su variabilidad se ha estimado en 3%. Los
aislados virales procedentes de Tumaco, Colombia, presentan
un comportamiento similar, con un grado de conservación
entre sí de 96% a 100%.
Lo anterior sugiere que los retrovirus por sí solos no explican la enfermedad; si hay poca variación genómica resulta
difícil asociar la aparición de enfermedades al surgimiento de
cepas virulentas. Otra opción sería tener en cuenta la variación genética entre individuos, lo cual resulta también difícil
de aceptar porque la secuencia y la composición genética
humana, en términos generales, es muy similar.
Adicionalmente a lo anterior, hay pobre correlación entre
individuos con variantes del complejo mayor de histocompatibilidad, HLA, y portadores del HTLV-1. Aún si la hubiese,
esto no explica molecularmente la patología asignada con la
presencia del retrovirus.
112
El objetivo biológico de los retrovirus exógenos no es
causar enfermedad, y menos aún eliminar a su hospedero
Es claro que el objetivo biológico de los retrovirus endógenos no es causar enfermedad, todo lo contrario, son
indispensables para multiplicidad de procesos bioquímicos
y fisiológicos celulares. Pero, ¿qué sucede entonces con sus
contrapartes “exógenas”?… ¿es su objetivo desencadenar un
evento patológico?
Un retrovirus exógeno se integra al genoma del hospedero y se replica, pero no “busca” producir una patología per
se. En otras palabras, no genera un estado fisiopatológico
para beneficiarse o replicarse más rápido; no saca provecho
evolutivo de la fisiopatología; no ha evolucionado causando
enfermedad como mecanismo de éxito replicativo. Causar
enfermedad, un estado fisiológico particular, no es la manera como los retrovirus exógenos se propagan como agentes
infecciosos. Lo anterior quiere decir que los virus “lentos”,
como lo son los retrovirus exógenos, para tener éxito como
agentes infecciosos dependen de la replicación celular y por
consiguiente de la supervivencia del hospedero, de tal forma
que causar enfermedad no es su fin, ni una consecuencia de
su infección; la enfermedad es solo azar y depende, entre
otros, de los factores medioambientales, y no solamente del
genoma retroviral o de su actividad bioquímica al interior de
la célula que lo hospeda.
De forma contraria, existen virus cuya forma de propagarse es causando enfermedad. Por ejemplo, los virus líticos
como el rotavirus son exitosos en la medida en que su replicación destruye a la célula hospedera, no obstante, algo
muy importante es que su patología se restringe a un órgano
específico –el intestino para nuestro ejemplo– y la infección
es por un periodo corto, pues de lo contrario acabaría con
el hospedero y se autoeliminaría. De hecho, cuando sur-
113
gen agentes infecciosos altísimamente agresivos, su propia
agresión los autolimita al morir junto con el hospedero. Un
comportamiento similar al del rotavirus sucede con los virus que colonizan el tracto respiratorio superior, el virus del
sarampión, la varicela, la viruela y la tos ferina.
Todo este análisis no resulta trivial, pues debería traer
consecuencias importantes en cuanto a cómo controlar la
enfermedad en una zona endémica. Específicamente ha de
generar cuestionamientos acerca de si debe darse toda la
atención al agente retroviral exógeno, o si igualmente se
deben modificar las condiciones medioambientales de los
individuos. De tal forma, es necesario distinguir entre la
causa principal y aquellas que se derivan de ella, o aquellas
secundarias, y considerar a su vez si todas ellas tienen la
misma importancia.
Cuando se lee en la literatura respecto a los retrovirus
“exógenos”, se descubre que muchos investigadores se esmeran por mostrar una asociación entre la presencia de anticuerpos o de antígenos y la enfermedad, mas no se esfuerzan
por analizar los casos en los cuales se encuentran dichos
anticuerpos y antígenos en pacientes que no han desarrollado
por mucho tiempo la enfermedad. Evidentemente, algo debe
alterar la homeodinámica celular para dar paso al desarrollo
de la enfermedad, hasta el momento controlada.
Así mismo, con mucha frecuencia, la mayoría de los
investigadores de retrovirus en su intento por explicar las
enfermedades asociadas a éstos, se concentran en el agente
infeccioso o en el genoma del huésped, descuidando totalmente los factores medioambientales como causa principal
de la enfermedad. izá esto ocurre porque consideran que
estos son factores que no pueden manipular o que la solución
no les compete. El problema es que si no se menciona y no
se hace un análisis de su importancia, el investigador no se
114
comporta como un científico integral, sino que manipula sólo
unas variables, intencionalmente o no, ocultando la verdad
y tergiversando la posible solución a un problema que atañe
a toda una población.
Otros investigadores cuyos resultados les sugieren que
el genoma y la bioquímica retroviral no explica por sí sola la
patología en la población, se centran en analizar y darle peso
a las pocas variaciones genéticas existentes en la población
–polimorfismo genético–. Así, se dedican a enfatizar que de
acuerdo con el polimorfismo genético existente en un individuo, éste procesa un antígeno y despliega una respuesta
característica que favorece el desarrollo o no de la enfermedad. Sin embargo, hay que preguntarse si este enfoque es
necesario y suficiente para explicar el proceso fisiopatológico
en una población en particular… ¿en una población malnutrida o consumidora de drogas inmunosupresoras como la
marihuana y el opio, será realmente relevante el polimorfismo
genético de los individuos para explicar el desarrollo de una
enfermedad asociada a un agente infeccioso retroviral ?
La relación entre el entorno medioambiental y
el genoma… una interacción ampliamente
subestimada para explicar la enfermedad
Algunos investigadores han sugerido que en determinadas
circunstancias, los retrovirus endógenos pueden activarse
anormalmente y, una vez activos, pueden causar daño en
las vecindades génicas, tal vez alterando la expresión de genes. Se cree que dicha activación anormal es lo que origina
la susceptibilidad para generar enfermedades. Mientras el
genoma de todas y cada una de las células que constituyen
al individuo no esté afectado por la activación retroviral endógena incontrolada, el individuo permanece sano, pero la
activación masiva y sin control de los retroelementos puede
115
desencadenar una serie de eventos en el genoma que llevan
a la enfermedad o, incluso, a un desenlace fatal.
Teóricamente, a primera vista, la versión anterior parece
razonable, pero el problema es que aún no sabemos cómo,
cuándo y en qué grado se expresan estos retrovirus endógenos, lo cual depende de señales intracelulares y extracelulares.
Cualquier célula, en un determinado momento, responde a
estímulos activando e inactivando multiplicidad de genes de
manera simultánea; así, la expresión de cada uno de ellos es
influenciada por lo que está sucediendo no sólo en el interior
de una célula, sino también por lo que está sucediendo en el
tejido del cual ella hace parte, en el órgano, en el organismo
entero y, también, por lo que está sucediendo en el entorno
donde el organismo habita.
La relación medioambiente-genes es una realidad desde
el momento en que ingresa el espermatozoide al óvulo, y es
lo que se conoce como información epigenética; está en el
citoplasma del oocito que programa e indica cómo y cuáles
genes deben empezar a expresarse. Pero a su vez, la actividad
génica influye sobre la información citoplasmática. En la
mutua y constante interacción entre la actividad génica y los
factores medioambientales, se generan estructuras embrionarias, órganos y demás, cuya actividad a su vez influye sobre la
actividad génica. Esto significa que en cada organismo existe
un plan de desarrollo que es heredable y que se concreta en
la medida y en la forma en que el ambiente lo permite. Esto
equivale a decir que lo que se transmite de una generación
a la siguiente a través de los gametos son los genes, mas no
sus genotipos ni sus fenotipos. Lo anterior implica que si
dos o más individuos presentan en su genoma los mismos
retrovirus endógenos, su expresión no es idéntica durante
toda su realidad biológica, pues en ello influyen muchos
factores, incluyendo su genotipo y su fenotipo, que a la vez
116
depende de la interacción entre los genes y el medio ambiente.
Esta interacción entre los genes y el medio ambiente es tan
relevante, que los estudios realizados en gemelos con y sin
antecedentes familiares de cáncer mostraron que un factor
determinante en el desarrollo de la enfermedad es el entorno
en el que habita cada uno de los individuos.
No se conoce aún el patrón de transmisión hereditaria
de los retrovirus endógenos, cuándo es dominante, cuándo
recesiva, o si tienen un patrón amplio. Algunos rasgos o
características se heredan siguiendo un patrón autosómico
dominante, mientras que otros lo hacen siguiendo un patrón
autosómico recesivo, o un patrón relacionado con el cromosoma X y el cromosoma Y, ligado al sexo. Los rasgos o características son dominantes o recesivas, pero se debe tener en
cuenta que los genes no lo son. Si bien es común referirse a
genes como dominantes o recesivos, estrictamente hablando
es un concepto erróneo y debe dejar de usarse.
Los provirus endógenos que suelen ser transcripcionalmente silenciosos lo son por efectos epigenéticos asociados a
la metilación de sus secuencias nucleotídicas. Este mecanismo depende de multiplicidad de factores, incluidos los niveles
de diversas hormonas en la madre durante la gestación, el
número de embarazos previos, el sexo del feto, etc. Otra causa
del silenciamiento es debido a la presencia de deleciones o
mutaciones puntuales que los incapacitan para generar virus
infecciosos. Sin embargo, muchos virus endógenos son competentes para su replicación, pero se mantienen silenciosos
en sus propios hospederos. Estas características permiten
especular que la presencia de los provirus endógenos no involucra, salvo contadas excepciones, efectos patogénicos.
Todo lo mencionado hasta el momento en este capítulo sugiere que debe cambiarse la perspectiva desde la cual se desea
determinar una relación causa-efecto entre los retrovirus y la
117
enfermedad. Así, un factor importante ha de ser el entorno
medioambiental donde se desarrollan los individuos, el cual
ha tenido un drástico cambio en las últimas décadas. Dentro
del entorno está el estrés emocional y físico, el estado nutricional, la exposición a la radiación electromagnética y, por
supuesto, la exposición a agentes químicos de reconocido y
potencial impacto toxicológico. Con un panorama como este,
los retrovirus, tanto endógenos como exógenos, pudieran ser
necesarios pero no suficientes para explicar la enfermedad,
tal como se observa en los estudios epidemiológicos.
Ampliamente se ha intentado asociar a los retrovirus endógenos y exógenos con ciertas patologías sobre la base de
su movilidad o inserción en determinados sitios del genoma.
Respecto a esto existe controversia acerca de si la integración
es al azar o si hay cierta preferencia por algunos sitios dentro
del genoma. Por ejemplo, se ha encontrado alguna preferencia en el sitio de integración del HTLV-1 hacia regiones
nucleotídicas ricas en guanina y citocina. No obstante, una
secuencia genómica rica en dichas bases nitrogenadas no
indica mucho e incluso puede no indicar nada, pues debe
tenerse en cuenta que no solo son importantes las secuencias
en cis, también cuentan los factores en trans que se ubiquen
en cada segmento del DNA celular, alterando así la topología
molecular e impidiendo o facilitando el acceso del virión;
igualmente cuentan los factores en cis y los factores en trans
que porta el propio virión; pero…¿qué relación tendría esto
con el entorno del individuo?
La hipótesis de la integración en determinados sitios del
genoma puede servir para explicar casos aislados de algunos
individuos en los cuales se correlaciona la ubicación con la
sobreexpresión o interferencia de alguna actividad génica
en particular. Sin embargo, esta hipótesis no explica el conjunto de enfermos de una región, indicando que no existe
118
una correlación entre una integración dirigida, es decir, una
integración preferencial de los retrovirus y la enfermedad. Al
contrario, en la mayoría de los casos lo que se encuentra en la
población son sitios de integración variables. Así, se sabe que
el movimiento de los retrovirus endógenos o la inserción en
el genoma de retrovirus “exógenos” no posee una secuencia
nucleotídica única para la integración proviral en el genoma,
sino regiones con ciertas características físicas y químicas
compartidas que facilita su integración, sugiriendo que dicha
integración es casual o aleatoria. No obstante, al decir que la
integración de los retrovirus es aleatoria, debe aclararse que
no es al azar puro, es decir, no es una inespecificidad absoluta.
Además, el azar absoluto ni la especificidad absoluta existen.
Con frecuencia se confunde el no azar con intencionalidad y el
azar con la falta de dirección, el caos absoluto. El azar depende de factores intrínsecos y extrínsecos a la situación o cosa
en cuestión. En el caso del virus y el genoma del huésped, lo
intrínseco incluye los factores nucleares como las secuencias
en cis del hospedero y del virus, los factores en trans de uno y
otro, y la formación topológica del cromosoma. Los factores
extrínsecos están dados por las condiciones bioquímicas,
tanto citoplasmáticas como extracelulares, como las condiciones hormonales, nutricionales y aquellas que modifican
las características genéticas celulares del individuo: fármacos,
drogas de abuso, alteraciones oxido-reductivas, radiaciones
electromagnéticas, entre otros, es decir estímulos de origen
medioambiental.
Estos factores extrínsecos al propio organismo, es decir,
aquellos provenientes del hábitat del individuo, influyen sobre el genoma a medida que modifican la expresión génica
y contribuyen a modificar las vías metabólicas al alterar la
transcripción –por ejemplo de factores en trans, incrementando o disminuyendo su concentración– y todos los eventos
119
traduccionales y post-traduccionales de la célula. Esto, en
últimas, modificará sin lugar a dudas la actividad de los retrovirus endógenos y su disposición para integrarse en uno
u otro lugar del genoma. De la misma forma sucederá con
los retrovirus exógenos.
Un ejemplo adicional para ilustrar la relación entre el
medio ambiente, el genoma del hospedero y del virus agresor
son los virus Coxackievirus. Su infección en el hombre produce enfermedad sólo en un 10 % de los casos. Desde el punto
de vista experimental, estos virus han sido ampliamente
estudiados. Así, la cepa CVB3 induce en ratones miocarditis,
mientras que la cepa CVB4 genera pancreatitis, entre otras
enfermedades. Al inocular ratones con una variante no virulenta del CVB3, denominada CVB3/0, se comprobó cómo
una dieta deficiente en selenio –las selenoproteínas actúan
como antioxidantes- producía a los 10 días de la inoculación
la aparición de un tipo único de CVB3 extremadamente
virulento en distintos ratones. El estudio del genoma de las
cepas virulentas generadas demostró que habían sufrido seis
cambios de nucleótidos en las mismas seis posiciones. Estudios adicionales mostraron que existe un número limitado de
cambios nucleotídicos asociados con el carácter virulento.
Aunque la interpretación del fenómeno en el citado
estudio radicó en que se habrían producido “múltiples mutaciones aleatorias”, y que lo observado posteriormente en
los diferentes ratones era el resultado de la selección natural
que condujo a virus con exactamente las mismas mutaciones,
una interpretación adicional razonable es que los cambios en
el medio ambiente, para este caso nutricionales, producen
cambios en la expresión génica de los individuos, y esto los
torna susceptibles o no a los agentes infecciosos que, de no
patógenos, se tornan virulentos o viceversa. Otra explicación
es que estos cambios en la expresión génica, así como en
120
ciertas características metabólicas del individuo, facilitan la
replicación y mutación de los retrovirus insertos en el genoma
del hospedero.
Las variaciones en la secuencia y en la expresión génica
individual, influenciada en gran parte por el medio ambiente,
son las responsables de la variabilidad molecular y metabólica
de los individuos, que a su vez cuenta para explicar en parte la
diferencia en la respuesta ante las infecciones. Las variaciones
en la expresión de un gen son principalmente el resultado de
la interacción entre los genes y el medio ambiente donde se
desempeña el individuo, y dicha interacción varía en forma
y cantidad a lo largo del tiempo, siendo ello un proceso de
adaptación al entorno. Si bien en algunos individuos y para
algunas enfermedades lo genético es más importante que
determinados estímulos medioambientales, en otros individuos los aspectos medioambientales son determinantes para
explicar su fenotipo y su fisiopatología.
Desde 1984, Barbara McClintock, descubridora de los
elementos móviles en 1940 y Premio Nobel por ello en 1983,
propuso la hipótesis de que los factores medioambientales
pueden estimular la actividad y el movimiento de los elementos transponibles en el genoma. Desde entonces, esta
hipótesis se ha venido confirmando experimentalmente. En
la Tabla 5.1 se ejemplifican algunas investigaciones que han
evidenciado el incremento en la actividad de retroelementos
por estímulos asociados con factores medioambientales
Debe insistirse en que la acción de los factores ambientales
puede interferir con el desarrollo normal de una patología,
generando distintas versiones de la misma enfermedad en
diferentes individuos, pues una especie está compuesta por
una población de individuos únicos, los cuales varían en sus
rasgos físicos, su metabolismo, sus respuestas inmunes, su
estructura y su comportamiento. Todas estas cualidades,
121
perfiladas por el entorno, modificarán la expresión de la
enfermedad de cada individuo.
Tabla 5-1. Influencia de factores asociados con el entorno
medioambiental sobre la actividad de retroelementos
(1). El-Sawy M, Kale SP, Dugan C, et al. J Mol Biol. 2005;354:
246-57; (2). Kale SP, Moore L, Deininger PL, Roy-Engel AM., Int J
Environ Res Public Health. 2005;2: 14-23.; (3) Morales JF, Snow ET,
Murnane JP. Mutagenesis. 2003;18: 151-8.; (4).Stribinskis V, Ramos
KS., Cancer Res. 2006;66: 2616-20.; (5).Rudin CM, Thompson CB.
Genes Chromosomes Cancer. 2001;30: 64-71.; (6).Muotri AR, Zhao
C, Marcheo MC, Gage FH., Hippocampus. 2009;19: 1002-7
En los procesos patológicos infecciosos humanos siempre
se deben tener en cuenta tres aspectos: las secuencias génicas
del agente infeccioso y del individuo infectado; las caracterís-
122
ticas de expresión génica del agente infeccioso y del individuo
infectado; y, finalmente, el medioambiente donde cohabitan
los dos, prestando especial atención al estado nutricional,
las condiciones de estrés físico y psicológico, la exposición
a tóxicos y a fármacos, así como la cultura y las costumbres
del individuo o de la población de la cual él hace parte.
En conclusión, hoy en día es posible afirmar que la actividad de los retroelementos hace parte de la homeodinámica
metabólica celular que permite su integridad bioquímica y,
por ende, funcional. La desregulación de la actividad de estos
elementos móviles, entre ellos los retrovirus endógenos, ya
sea por incremento o inhibición en su actividad como consecuencia de estímulos medioambientales, es lo que puede
conducir al desarrollo de una patología en particular, siendo
lo realmente importante determinar qué causa la desregulación de estos elementos genómicos. Por ejemplo, la alta
inestabilidad genómica generada por una tasa incrementada de retrotransposición se ha propuesto como uno de los
múltiples mecanismos moleculares que puede conducir a la
transformación cancerosa de una célula; o, por el contrario,
una significativa inhibición de la actividad de los retroelementos puede generar problemas que van desde la inadecuada
placentación en el desarrollo embrionario, hasta alteraciones
en la plasticidad neuronal del individuo adulto.
De la misma forma que sus contrapartes endógenas, la
actividad de los retrovirus exógenos depende no solo de sus
características moleculares, sino de los estímulos externos
a los cuales es sometida la célula, el tejido, el órgano y el
individuo en el que ellos habitan.
Bibliografía
1. Alcantara Moreno G. La definición de salud de la Organización Mundial de la Salud y la interdisciplinariedad.
123
Sapiens. Revista Universitaria de Investigación, 2008; año9
(1):93-107.
2. Carmona L, Rozo C, Mogollón A. La salud y la promociòn
de la salud: una aproximación a su desarrollo histórico y
social. Revista Ciencias de la salud. 2005;3:62-67
3. Castellanos P. Los modelos explicativos del proceso salud
enfermedad: los determinantes sociales. En Martínez F,
Castellanos PL, Navarro V. Ciudad de México: Mc GrawHill. Salud Pública. 1998:81-102.
4. CausMercSost. Las causas de la enfermedad, la mercantilización y la sostenibilidad del sistema Nacional de salud.
2011. dempeusperlasalut.wordpress.com/…/las-causas-dela-enfermedad-lamercantilizacion-y-la-sostenibilidad-delsns/
5. Frederick A, Granoff, Alan; Webster, Robert.. Murphy. Epidemiología de las enfermedades virales. Academic Press
Enciclopedia of Virology 2e Traducción: Pedro E. Morán
Julio 2004;
6. Sentís C. Retrovirus endógenos humanos: significado biológico e implicaciones evolutivas. ARBOR
2002;CLXXII:135-166.
CAPÍTULO SEIS
LAS
DROGAS PSICOACTIVAS DE ABUSO Y LA
MALNUTRICIÓN ORIGINAN SÍNDROME DE
INMUNODEFICIENCIA, SIDA, SIN VIH
G O N Q, QF, M.S
“La epidemiología es como un bikini, lo que deja ver es interesante, lo que esconde es fundamental” (Peter Duesberg)
P D,  a Premio Nobel de Medicina y
actual profesor de Biología Molecular y Celular en la Universidad de California, es uno de los muchos investigadores
alrededor del mundo que ha criticado desde la década de los
80 cuanto han publicado con respecto al Sida en las revistas
científicas del mundo, entre ellas Proceedings of the National
Academic of Sciences, Nature, Science, New England Journal of
Medicine, Journal of Virology, The Lancet, etc. En todas estas
publicaciones, la conclusión es: VIH = Sida = muerte. Desde
ese entonces, Duesberg ha defendido la hipótesis de que lo
que se conoce como “Sida”, no es más que una consecuencia
de ciertos factores medioambientales, que alteran de manera
significativa la capacidad de defensa de un organismo frente
a agresores biológicos regulares. De igual forma, también
en Colombia, unos pocos científicos desde hace ya casi dos
– 125 –
126
décadas hemos cuestionado la validez de los argumentos que
atribuyen como agente causal del Sida al denominado virus
de la inmunodeficiencia humana, VIH.
En el presente capítulo se pretende mostrarle al lector
cómo los factores medioambientales agresivos, específicamente el consumo de drogas de abuso y la malnutrición,
pueden conducir a Sida, sin que esté de por medio el VIH.
Para iniciar nuestro análisis, necesariamente debemos
partir desde un enfoque epidemiológico. Bajo esta perspectiva, la epidemiologia molecular sugirió que el VIH humano
se derivó del virus de la inmunodeficiencia de simios, SIV;
sin embargo, en primera instancia, llama la atención que
los simios no sufran de “epidemia” por el SIV, y que solamente cuando los animales son sometidos a condiciones
medioambientales agresivas, por ejemplo estrés social, se
incrementa significativamente la replicación viral y el progreso de la enfermedad en aquellos individuos infectados y,
asombrosamente, los no infectados desarrollan un cuadro
clínico similar.
Es necesario tener presente, que tanto el SIV como el VIH
no tienen mecanismos moleculares distintos que permitan
explicar que en el simio no haya epidemia y en el humano
sí; de hecho, el comportamiento bioquímico a nivel celular
es similar. Entonces, la diferencia se explica no por el virus
propiamente dicho, sino por las condiciones medioambientales que inciden en cada especie.
Ahora bien, ha sido claro a través de la historia de la
humanidad que, en general, las epidemias se asocian a unas
condiciones socioeconómicas y culturales particulares. Por
ejemplo, en las epidemias de la viruela, la peste, el cólera,
entre otras, cada una de ellas se presentó en diferente época,
donde las características socioeconómicas y culturales facilitaban o incidían significativamente para que ocurriesen. Así
127
mismo, también fue claro que una cosa era la presencia del
agente biológico agresor en la población y otra, bien distinta,
el origen y la persistencia de la epidemia, de tal forma que
para que ésta se presentase era necesario que existiera una
población con características de susceptibilidad definidas.
Los factores han sido distintos en los diferentes tiempos y
en los diversos continentes para cada una de las epidemias.
A la vez, cada una de ellas tenía un patrón clínico común y
unas características socioeconómicas y culturales también
comunes.
Con base en lo anterior, es curioso que en la denominada
epidemia del Sida, las características clínicas no coincidan
entre los diferentes grupos poblaciones de pacientes que la
padecen… ¿Por qué algunos de ellos desarrollan sarcoma de
Kaposi, mientras que en otros la tuberculosis es lo dominante,
o las afecciones gastrointestinales o las respiratorias? Hoy
en día es claro que las características de las poblaciones son
diferentes, en unas, la epidemia del Sida se asocia con el
consumo de drogas de abuso intravenosas, mientras que en
otras poblaciones, como la homosexual, se asocia con ambientes farmacológicos agresivos –poppers, psicoactivos– y un
significativo estrés psicológico. Así mismo, hay poblaciones
malnutridas que desarrollan cuadros clínicos característicos
complejos con inmunodeficiencias de base.
Al razonar sobre lo que es sobresaliente respecto a los
diferentes factores en cada población susceptible, salta a la
vista que éstos se pueden agrupar como factores del medio
ambiente. La variación de estos factores incide de manera
diferente sobre el sistema inmunológico, tornando susceptible al individuo en el momento de infectarse con cualquier
agente biológico, es decir que las variables determinantes
en el desarrollo o no de la epidemia del Sida son las características socioeconómicas y culturales de la población, pero
128
también, de forma especialmente trascendental, son los factores medioambientales directos a los cuales cada individuo
de la población es sometido.
De esta manera, cuando un individuo adquiere un retrovirus “exógeno”, este se integra como un provirus al DNA
celular y de allí en adelante pueden suceder diferentes cosas:
si el retrovirus “censa” que se encuentra en un entorno celular
“estable”, cuyo organismo no recibe agresiones medioambientales tales que lo pudiesen llevar a su destrucción, el
retrovirus encausa su bioquímica para ser un provirus integrado al genoma, replicándose solamente cuando la célula lo
hace. Por el contrario, si el virus “censa” que la célula donde
habita se encuentra bajo condiciones de estrés o factores que,
por ejemplo, induzcan a la apoptosis, el virus encausará su
bioquímica hacia generar nuevas partículas virales y salir de
la célula para conquistar otras que se encuentren bajo condiciones de supervivencia más favorables. Este comportamiento
es propio no solo de los retrovirus “exógenos”, también de los
retrovirus endógenos y otros elementos móviles.
Lo anterior indica que si un individuo agrede constantemente a su sistema inmunológico mediante la exposición a
factores medioambientales deletéreos para éste, obviamente
la funcionalidad celular particular se debilita drásticamente, haciéndolo susceptible al ataque de agentes biológicos,
pero también se induce a que aquellos retrovirus exógenos
o aquellos elementos transponibles, entre ellos retrovirus
endógenos, insertos en el genoma de estas células y que se
encontraban hasta el momento como huéspedes “silenciosos”
o con actividad fisiológicamente benéfica, se tornen activos
y salgan a conquistar nuevos hospederos preservando así su
propia existencia… un primitivo impulso bioquímico, base
del denominado “instinto de supervivencia”. Multiplicidad de
enfermedades de hoy en día, entre ellas todas las enferme-
129
dades crónicas metabólicas/degenerativas como la artritis
reumatoidea, el alzheimer, las esquizofrenias, el cáncer, etc.,
se correlacionan firmemente con una expresión y un movimiento alterado de los elementos transponibles.
El consumo de drogas de abuso como un factor
medioambiental inmunosupresor
Hoy en día existe la suficiente evidencia bioquímica que
soporta cómo las drogas de abuso, entre ellas los opiáceos,
la marihuana y las anfetaminas, son factores medioambientales inmunosupresores que conllevan a un desplome de los
sistemas de defensa generales y específicos del individuo
expuesto a ellas, conduciendo a que cualquier ataque por una
entidad biológica infecciosa, en otras condiciones inofensiva,
sea exitosa.
Por ejemplo, desde el siglo XIX y comienzos del siglo XX
ya eran reconocidas las serias complicaciones microbiológicas
que traía consigo la adicción al opio y, de hecho, hoy afloran
controversias acerca del empleo de opiáceos –morfina y codeína– en el contexto clínico, debido a sus efectos depresores
sobre el sistema inmune.
Entre los principales efectos deletéreos inducidos por la
administración de opiáceos sobre el sistema inmune, cuyos
mecanismos de acción bioquímico se encuentran ampliamente estudiados, se tienen:
• Inhibición significativa de la actividad citotóxica de las células
asesinas naturales (NK).
• Inhibición significativa de la proliferación linfocitaria y
expansión clonal.
• Alteración significativa en el balance de citocinas reguladoras
de la respuesta inmune celular Th1-dependiente, humoral
130
Th2-dependiente y reguladora Tr- dependiente, inhibiendo la
primera y estimulando las dos últimas.
Por otra parte, es relevante para nuestro análisis mencionar que, desde el año 1993, se propuso la hipótesis acerca de
que la progresión hacia Sida de individuos “VIH positivos” estaba mediada por una alteración en las características inmunes del individuo, declinando la respuesta Th1-dependiente
y favoreciéndose una respuesta inmune Th2-dependiente y
reguladora Tr-dependiente. Los balances de estos componentes del sistema inmune se modulan a través de una red
de factores solubles denominados citocinas. Desde entonces,
multiplicidad de estudios han aportado evidencia que soportan esta hipótesis.
Las citocinas corresponden a un conjunto de moléculas
señalizadoras, las cuales son sintetizadas principalmente por
las células del sistema inmune y tienen como función regular
toda la respuesta de defensa antes, durante y después de una
agresión por algún organismo infeccioso. De tal forma, las
citocinas inmunoestimulantes son críticas en las primeras
etapas de la agresión, pues de ellas depende la activación de
células efectoras quienes harán frente al patógeno invasor;
no obstante, las citocinas inmunosupresoras o reguladoras
son igualmente importantes, pues durante la infección es
necesario impedir una activación excesiva de las células efectoras, evitando así la agresión al propio cuerpo. Así mismo,
luego de que el agente agresor ha sido eliminado, las citocinas
inmunosupresoras deberán coordinar también el regreso del
sistema activado a sus condiciones basales.
Llama mucho la atención que los opiáceos –morfina y
heroína– generan una alteración asombrosamente similar en
los patrones de secreción de citocinas, al compararlas con las
observadas en los individuos “VIH positivos” que progresan
131
hacia Sida, en la cual se inhibe una respuesta inmune de
tipo celular Th1 y se favorecen aquellas respuestas Th2 y las
respuestas reguladoras o inmunosupresoras (Tabla 6-1). Con
relación a estas últimas, los opiáceos inducen a la secreción
masiva de interleucina-10 (IL-10), siendo esta citocina ampliamente inmunosupresora.
Desde un punto de vista patológico, se ha sugerido que
la IL-10 puede ser la responsable de que las células T CD8+,
críticas para hacer frente a células infectadas con patógenos
intracelulares, pierdan su capacidad funcional y efectora,
convirtiendo una infección aguda que bajo circunstancias
normales se resuelve fácilmente, en una infección crónica
persistente.
Tabla 6-1. Parámetros inmunológicos alterados en adictos
a la heroína, “VIH negativos”, con relación a individuos no
consumidores del alcaloide
Datos tomados de Govitrapong P, et al., J Pharmacol Exp Ther
1998;286:883-9; Sibiryak SV, et al., Russ J Immunol 2001;6:281-290;
Azarang A, et al., , Eur Cytokine Netw 2007;18:210-4.
Experimentalmente se ha encontrado que la supresión de
la señalización inducida por la IL-10 conduce a una agresión
132
severa, altamente nociva y con frecuencia fatal por parte del
sistema inmune hacia el propio organismo. Por otro lado,
una producción excesiva o una producción en un momento
no adecuado durante la infección, especialmente en etapas
tempranas de ella, inhibe la movilización y propiedades
efectoras de los inmunocitos, hasta el grado de que el patógeno escapa a los mecanismos de defensa, conduciendo así
a una rápida y compleja infección, o a una infección crónica
sostenida que no se resuelve. A este respecto, se han correlacionado polimorfismos del gen de la IL-10, que inducen
a una síntesis incrementada de la citocina, con una mayor
susceptibilidad hacia la infección crónica con el virus de la
hepatitis humana C y a una mayor severidad de la infección
crónica con el virus de la hepatitis B. Por otra parte, estudios
recientes han mostrado una correlación positiva entre células T CD8+ específicas para antígenos del VIH productoras
de IL-10 y la carga viral en individuos que progresan hacia
Sida. Igualmente, se ha observado una asociación positiva
entre la concentración plasmática e intracelular en células
periféricas mononucleares de IL-10 y el avance de individuos
“VIH positivos” hacia Sida.
El desbalance producido por el consumo de opiáceos en
la red de citocinas que regulan las respuestas inmunes celulares, se correlaciona significativamente con el incremento
en las infecciones oportunistas en los adictos a este tipo de
sustancias; y sumado a ello, otro aspecto que influye negativamente sobre la funcionalidad del sistema inmune de los
drogadictos son los denominados síndromes de abstinencia,
cuando por una u otra causa el individuo no se puede administrar la droga regularmente. Se ha demostrado en modelos
in vitro y ex vivo con células humanas que la abstinencia, a
través de mecanismos bioquímicos aún poco claros, inhibe
133
también la respuesta inmune y potencia la expresión de virus
como el virus de la hepatitis C al interior celular.
Ahora bien, un factor de trascendental importancia para
comprender por qué un individuo consumidor de opiáceos
es altamente susceptible al ataque exitoso por agentes infecciosos, radica en el hecho de que la morfina hace parte
del sistema de señalización opioide endógeno. Hasta finales
de los años 90 del siglo pasado, sólo se conocían los péptidos opioides endógenos, pero entre los años 2004 y 2005
se descubrió que las células del sistema inmune y otras
células humanas son capaces de sintetizar morfina de novo,
la misma molécula encontrada en la amapola. Igualmente,
se comprobó que los inmunocitos no solamente sintetizan
morfina, sino que la secretan al medio, empleándola como
molécula señalizadora. De hecho, se ha llegado a catalogarla
como una citocina.
Hasta el momento, los estudios han demostrado que
la morfina endógena está implicada en aquellos eventos
bioquímicos que regresan al sistema inmune activado a sus
condiciones basales, proceso que es tan importante como
la activación misma del sistema, es decir que tendría una
función similar a la IL-10. Esta acción es opuesta a la inducida por los péptidos opioides, los cuales han mostrado ser
ampliamente estimulatorios, actuando a través del receptor
δ. Ahora bien, ¿si la morfina sintetizada por las células del
sistema inmune actúa como una molécula señalizadora
involucrada en la modulación negativa de la actividad del
sistema inmune, cuáles serían las consecuencias a este nivel
cuando se administra al organismo morfina “exógena”, ya sea
en concentraciones terapéuticas para lograr efectos analgésicos, o cuando se administra el alcaloide de forma crónica en
dosis significativamente superiores a las terapéuticas, como
sucede en los individuos adictos a los opiáceos? Es obvio
134
que las consecuencias serán el desarrollo de una inmunodeficiencia adquirida inducida por factores medioambientales,
en este caso por la exposición del organismo a una droga
inmunosupresora, evento éste que no tiene nada que ver con
la presencia del VIH.
La marihuana, otra droga de abuso inmunosupresora
Adicionalmente a todo lo anterior, es muy interesante
comparar los efectos inmunosupresores ejercidos por los
opiáceos con aquellos ejercidos por la marihuana. De forma
similar a la morfina y a la heroína, la marihuana modifica la
expresión y secreción de citocinas, alterando negativamente
la proliferación linfocitaria y la respuesta inmune medida
por células Th1-dependiente, estimulando a su vez aquellas
respuestas inmunosupresoras o reguladoras. En la Tabla 6-2 se
ilustran algunos estudios in vitro y ex vivo, empleando células
humanas, que evidencian este comportamiento.
De forma equivalente a lo encontrado con los estudios in
vitro y ex vivo con células humanas e in vivo con animales,
los estudios con humanos han arrojado resultados similares,
encontrándose que en individuos consumidores de marihuana, la respuesta proliferativa de linfocitos y su producción de
IL-2 se encuentra significativamente disminuida, mostrando
paralelamente un incremento drástico en las concentraciones
séricas de IL-10 y TGF-β, citocinas inmunosupresoras.
135
Tabla 6-2. Efecto del tetrahidrocanabinol sobre algunos parámetros funcionales inmunes de células dendríticas y macrófagos alveolares humanos. Estudios in vitro y ex vivo
Datos tomados de Roth MD, et al., Chem Phys Lipids 2002;121:22939; Baldwin GC, et al.,. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1606-13;
Shay AH, et al., J Infect Dis 2003;187:700-4.
Así mismo, se ha evidenciado que la acción de la marihuana como agente inmunosupresor se lleva a cabo a través
del agonismo sobre los receptores de canabinoides endógenos CB2, presentes en las células del sistema inmune, aun
cuando no se descarta la participación de los receptores CB1
ubicados en el sistema nervioso central.
Con base en lo anterior, es claro hasta el momento que
en los individuos consumidores de marihuana, los sistemas
de defensa se encuentran significativamente alterados, no
solo a nivel sistémico, sino también a nivel local en tracto
respiratorio donde, debido a la forma de administración
de la droga, las concentraciones de canabinoides alcanzan
136
niveles elevados, alterando la funcionalidad de diversas células inmunocíticas que defienden contra virus y bacterias
que ingresan por vía respiratoria. Todos estos estudios, realizados fundamentalmente en la última década, aportaron
importante evidencia bioquímica que explican los hallazgos
epidemiológicos observados desde los años 70 y 80, que asociaron el consumo de marihuana con inmunodeficiencias, el
incremento en las infecciones oportunistas, la susceptibilidad
al “VIH” y la posible progresión hacia Sida.
El “éxtasis”: una anfetamina con marcados efectos
sobre la funcionalidad del sistema inmune
Las anfetaminas, cuyo principal representante es la metilendioximetanfetamina (MDMA) o más conocida como
“éxtasis”, corresponden a drogas de abuso cuyo consumo
en la población se ha incrementado en los últimos años. Al
igual que para los opiáceos y la marihuana, hoy en día hay
suficiente evidencia bioquímica que demuestran los efectos
inmunosupresores de estas sustancias.
Entre los principales mecanismos a través de los cuales
las anfetaminas alteran la respuesta inmune, se encuentra la
activación excesiva del eje hipotalámico-pituitario-adrenal,
con el consecuente incremento en la concentración sérica de
cortisol. La administración de 100 mg de MDMA por vía oral
en humanos conduce a las 2 horas luego de la administración
del fármaco a una elevación en la concentración sérica de cortisol de 500 nM (18 μg/dL) por encima de los niveles basales,
concentración que permanece significativamente elevada
luego de 4 horas. Otros reportes indican que una dosis de
1,5 mg de MDMA/kg de peso conlleva a concentraciones de
cortisol de 772 nM (28 μg/dL). Cabe mencionar que la concentración basal de cortisol circulante en sangre, ampliamente
influenciada por ritmos circadianos, se encuentra entre 138
137
y 635 nM (5-23 μg/dL) entre las 8 a.m. y el medio día; entre
138 y 414 nM (5- 15 μg/dL) entre el medio día y las 8 p.m.;
y entre 0 y 276 nM (0-10 μg/dL) entre las 8 p.m. y las 8 a.m.
Es importante tener en mente que el consumo de MDMA en
forma “recreacional” o como droga de abuso puede oscilar
entre 100 y 1000 mg al día, con lo que las concentraciones
séricas de cortisol podrían estar muy por encima de las obtenidas en los estudios clínicos, siendo ampliamente conocido
que concentraciones superiores a los 500 – 600 nM ejercen
potentes efectos inmunosupresores.
Con relación a lo anterior, son interesantes las observaciones de que el avance de individuos no drogadictos “VIH
positivos” hacia Sida y el aumento en su “carga viral” se
correlacionan con un incremento significativo en las concentraciones circulantes de cortisol. De hecho, hace ya más
una década que se había propuesto que el imbalance en la
secreción de esta hormona tenía un posible rol en el desarrollo
de la enfermedad, hipótesis que se soportó adicionalmente
con el hallazgo de que el genoma del VIH posee un elemento
de respuesta intragénico para glucocorticoides en la posición
+5002 del marco abierto de lectura del gen que codifica para
proteína retroviral vif, explicando así en parte las observaciones clínicas y los estudios in vitro con líneas celulares
linfocíticas y monocíticas infectadas con el virus, las cuales
al ser estimuladas con cortisol o dexametasona incrementan
la expresión génica y la síntesis proteica del virus. Este hecho
supone que aquellos individuos con activación significativa
“crónica” del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, ya sea por
consumo de anfetaminas, estrés emocional u otros factores
medioambientales, serían individuos altamente susceptibles
a que cualquier retrovirus exógeno inserto en su genoma
encause su bioquímica hacia la replicación masiva y salida
de la célula que va hacia la destrucción. Sumado a lo ante-
138
rior, es importante recordar que los mismos mecanismos
bioquímicos de respuesta a corticosteroides los poseen los
retrovirus endógenos, de tal forma que los individuos drogadictos también se exponen a sufrir de enfermedades si estos
retrovirus endógenos comienzan a expresarse y movilizarse de
forma incontrolada dentro del genoma debido a la agresión
medioambiental.
Pero las anfetaminas no solamente ejercen su efecto inmunosupresor a través de la inducción de concentraciones
elevadas de cortisol circulante, ellas también alteran el balance de citocinas inmunosupresoras e inmunoestimulantes,
efectos muy similares a los descritos para los opiáceos y la
marihuana, como se ejemplifica a continuación.
En estudios clínicos empleando individuos sanos a quienes
les fue administrado 100 mg de MDMA vía oral, se obtuvieron muestras de sangre periférica antes del tratamiento
con el fármaco y luego a los tiempos 1, 1.5, 2, 6 y 24 horas.
Para cada tiempo se aislaron las células mononucleares, se
cultivaron y se estimularon ex vivo con el mitógeno fitohemaglutinina, cuantificándose la secreción de citocinas al
medio. Se encontró que la secreción de IL-2, TNF-α e IFN-γ,
citocinas inmunoestimulantes, se redujo aproximadamente
en 83, 73 y 40 %, respectivamente, con respecto a los resultados obtenidos con los mismos individuos, pero tratados con
placebo. Este efecto fue observado entre 1,5 y 2 horas luego
de la administración del fármaco, tiempo que coincide con su
concentración máxima plasmática. Paralelamente, en el mismo intervalo de tiempo, las concentraciones de las citocinas
inmunosupresoras o reguladoras TGF-β e IL-10 se incrementaron aproximadamente en 249% y 133%, respectivamente.
En este mismo estudio se evaluó el posible efecto de la
MDMA sobre las diversas subpoblaciones linfocitarias circulantes en plasma, encontrándose que, si bien el número
139
total de leucocitos no se modificó, el número de células T
CD4+ luego de una hora del tratamiento con el fármaco había
disminuido en 35% aproximadamente (450 células T CD4+/μL
menos que antes del tratamiento); mientras que el número
de células T CD8+ y CD19+ (linfocitos B) circulantes no tuvo
modificaciones. De forma contraria, en este mismo intervalo
de tiempo, se observó un incremento de 212%, aproximadamente, en el número de células asesinas naturales (250 células
NK/μL más que antes del tratamiento). Los conteos de las
subpoblaciones celulares alteradas comenzaron a regresar
a los valores basales luego de 24 horas de la administración
del fármaco. Resultados similares han sido reproducidos
empleando diferentes cohortes de individuos.
Con base en lo expuesto hasta el momento, es lógico pensar que en un individuo que consuma opiáceos, marihuana
o anfetaminas, se pueda generar un síndrome de inmunodeficiencia “adquirida” completamente independiente de la
presencia del VIH. Cabe enfatizar que la polifarmacia, es decir,
el consumo simultáneo de drogas de abuso, perfectamente
puede conllevar a sinergismos de suma o de potenciación en
los efectos inmunosupresores de estas tres drogas, ello sin
tener en cuenta otros factores asociados al individuo drogadicto como la malnutrición y el estrés psíquico, que inciden
significativamente en la respuesta inmune, acarreando como
consecuencia el desplome en los sistemas de defensa observado en estas personas, catalogado clínicamente como Sida.
A este respecto, vale la pena mencionar que se han desarrollado estudios transversales y longitudinales con consumidores de marihuana y MDMA, simultáneamente. En
el primer caso, al comparar individuos no consumidores de
drogas con aquellos consumidores de las dos drogas mencionadas, se ha encontrado una disminución significativa en el
número de células T CD4+ y células NK, drástica alteración
140
en la proliferación linfocitaria estimulada por mitógenos, así
como un importante aumento en la secreción de la citocina
inmunosupresora TGF-β, luego de la estimulación linfocitaria
ex vivo.
En estudios longitudinales realizados por un año, se observó que los consumidores ocasionales y regulares de estas
dos drogas tienen una disminución en el conteo de células T
CD4+ de 27%, con respecto al grupo control de individuos no
consumidores. De forma similar, el conteo de células NK descendió drásticamente entre 71% y 77% para los consumidores
ocasionales y regulares, respectivamente. Al comparar estos
resultados con la administración aguda de la droga sugieren
que la respuesta inicial es elevar el conteo de células NK, pero
un consumo crónico ejerce un efecto opuesto.
Desde el punto de vista clínico, se observó una incidencia
significativamente mayor en infecciones leves para los individuos consumidores regulares de las dos drogas de abuso.
Es de resaltar el descenso significativo en las células asesinas naturales NK. Clínicamente se acepta como valores
de referencia entre 50 y 400 células/μL, encontrándose en el
estudio anterior que en el grupo que es consumidor regular
de marihuana y MDMA, los valores promedio fueron de 44
células/μL. Hoy en día se sabe que la marihuana ejerce este
efecto y que la estimulación crónica simpática excesiva generada por las anfetaminas también conduce a la disminución
de la población de células NK.
Adicionalmente a la alteración de las concentraciones
circulantes de cortisol y a la disrupción de la red de citocinas
que regulan las características de una respuesta inmune en
particular, estas drogas de abuso ejercen una acción inmunotóxica directa específicamente en células que han sido infectadas con un patógeno intracelular, alterando su capacidad
de respuesta innata. Las investigaciones mostraron que el
141
tratamiento in vitro de macrófagos humanos previamente
infectados con “VIH” y tratados con 10 μM de metanfetamina,
una concentración fisiológicamente alcanzable, incrementó
la actividad transcriptasa reversa de los sobrenadantes de los
cultivos en 165%, con respecto a macrófagos infectados no
expuestos a la sustancia. Estudios posteriores revelaron que
ésta acción se correlacionaba con la capacidad de deprimir la
síntesis de IFN-α intracelular, una potente citocina antiviral
implicada en los mecanismos de defensa innata al interior de
la célula. Observaciones similares fueron hechas empleando
hepatocitos humanos infectados con VHC, en los cuales
la metanfetamina induce la expresión del virus (mRNA y
proteínas virales) y, al mismo tiempo, deprime la síntesis de
IFN-α intracelular. El tratamiento de los cultivos con IFN-α
recombinante humano exógeno que normalmente reprime
la expresión del virus al interior celular, se vio antagonizada
con el tratamiento simultáneo con metanfetamina.
De forma interesante, se ha observado que los consumidores “VIH positivos” de metanfetamina muestran unas
“cargas virales” incrementadas con relación a individuos
también “VIH positivos” pero no consumidores, hecho que
obviamente no puede ser explicado por una “falla” en la
efectividad de los medicamentos antirretrovirales, como lo
argumentan algunos autores.
En general, todos los efectos y las acciones de las anfetaminas ilustradas hasta el momento son coherentes con las
observaciones epidemiológicas que asocian el consumo de
anfetaminas con la infección con el “VIH”, el VHC y el desplome inmunológico observado en este tipo de pacientes.
142
La malnutrición: otro factor medioambiental con
marcados efectos sobre la respuesta inmune
Existe una compleja relación entre la malnutrición, el
sistema inmune y la infección. La malnutrición influye negativamente sobre la funcionalidad de los sistemas de defensa del
individuo, haciéndolo vulnerable a la infección y, este último
estado patológico, intensifica a su vez la severidad de la malnutrición, convirtiéndose en un círculo vicioso. Por ejemplo,
las infecciones gastrointestinales pueden conducir a diarrea,
vómito y anorexia, alterando así la obtención y absorción de
nutrientes, lo que agrava la situación nutricional; otro tipo
de infecciones crónicas causan anemia y caquexia.
Es interesante observar que desde la década de los noventa, las disfunciones inmunológicas asociadas con la malnutrición se agruparon bajo la denominación “Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida de origen Nutricional”, (NAIDS,
por sus siglas en Inglés), sin embargo, llama la atención que
a este tipo de Sida, así como al de origen toxicológico antes
discutido, no se le dio el despliegue publicitario que mereció
el Sida de origen viral en los años 80.
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida de origen
nutricional involucra la alteración de todos los mecanismos
de defensa, incluyendo las barreras anatómicas y otros
mecanismos innatos, la inmunidad mediada por células, la
inmunidad humoral mediada por anticuerpos y factores del
complemento, así como las funciones fagocíticas y citolíticas,
entre muchas otras (Tabla 6-3). Si bien, este tipo de Sida es
más común en niños y en ancianos, la malnutrición es una
causa importantísima de morbimortalidad en adultos, aún
cuando ello es raramente mencionado debido a la forma convencional en que las causas de morbilidad o mortalidad son
reportadas y analizadas. Generalmente, el deceso se atribuye,
por ejemplo, a una infección de cuadro clínico complicado,
143
pero no a la causa y a la complicación de la infección. Adicionalmente en el contexto clínico, el Sida de origen nutricional
es un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones
en procedimientos medicoquirúrgicos y en lesiones traumáticas importantes. Es así como se ha estimado que entre 6
y 10% de las muertes intrahospitalarias se deben a estados
de malnutrición de los pacientes, los cuales son altamente
susceptibles a contraer infecciones nosocomiales.
Tabla 6-3. Efectos de la malnutrición debida a déficit
energético, proteico y de micronutrientes sobre algunos parámetros inmunológicos
s inmunológicos.
Hoy en día es ampliamente aceptado que la malnutrición
es la principal causa de inmunodeficiencia adquirida “secundaria”, la cual cobra cientos de miles de muertes al año
desde siglos atrás…entonces, ¿por qué en los últimos 20 años
se volcó toda la atención y se cataloga como la causa más
importante de inmunodeficiencias secundarias a un agente
biológico en particular, el VIH?… ¿No será más relevante el
hecho de que la malnutrición, al alterar las características
inmunológicas, hace que cualquier entidad biológica, llámese
bacteria, hongo o virus, aproveche la situación de indefen-
144
sión inmune en un individuo y lo infecte? Por ejemplo, la
infección por el hongo Pneumocystis carinii, frecuentemente
diagnosticado en pacientes con “VIH/Sida”, fue identificado
en niños malnutridos, “VIH negativos”, luego de la Segunda
Guerra Mundial, siendo atacados simultánea o posteriormente por otros microorganismos oportunistas. Así mismo,
en Kenia, se encontró una asociación significativa entre la
infección por “VIH” y parámetros antropométricos y bioquímicos marcadores de malnutrición… ¿por qué no se hizo el
despliegue publicitario para el Pneumocystis carinii u otros
microorganismos oportunistas comunes en la malnutrición,
pero sí para el “VIH”?.
Ahora bien, al analizar las bases bioquímicas de la malnutrición
como causa principal de las inmunodeficiencias “secundarias”, es
necesario recordar que, en respuesta a una infección, se involucran
procesos de activación y propagación de células inmunocíticas y la
síntesis de una gran cantidad de moléculas, entre ellas DNA, RNA,
y multiplicidad de proteínas reguladoras –citocinas, por ejemplo–,
requiriendo así una cantidad de energía adicional que no se aporta
en casos de malnutrición.
Es tan fundamental el estado nutricional del individuo para
el desarrollo de una infección, que la tuberculosis, enfermedad
históricamente ligada a la especie humana, cobra más de 2 millones de muertes al año, y se ha calculado que la tercera parte
de la población mundial está infectada por el bacilo, pero solo
un porcentaje significativamente bajo desarrolla la enfermedad,
siendo especialmente susceptibles aquellas personas malnutridas.
De hecho, hay reportes que indican que la nutrición adecuada es
un factor absolutamente esencial en el tratamiento, sumado al
empleo de agentes quimioterapéuticos específicos.
Se ha evidenciado en modelos animales que las consecuencias
negativas de la malnutrición hacia la inmunidad contra Mycobacterium tuberculosis, se deben a una alteración de los balances
de las respuestas inmunes Th1/Th2. De esta forma, la activación
linfocitaria, así como la producción de las citocinas IL-2, IFN-γ y
145
TNF-α, involucradas en el control de la bacteria, están significativamente reducidas en los animales con déficit proteico y calórico.
Adicionalmente, los macrófagos de estos animales muestran una
producción incrementada de TGF-β, citocina que inhibe a las células T. Otro hallazgo importante en estos estudios es que la eficacia
de una vacunación contra la tuberculosis se reduce profundamente
en los animales mal nutridos en relación con aquellos que reciben
un aporte nutricional adecuado, situación que se atribuye a la
alteración en la función linfocitaria.
Múltiples estudios en humanos han mostrado también la alteración del balance Th1/Th2, inducido por la nutrición inadecuada.
En niños con diversos tipos de infecciones, la malnutrición estimula
la producción de las citocinas IL-10 e IL-4, a partir de células T
CD4+ y T CD8+, citocinas características de respuestas Th2; e inhibe significativamente la producción de las citocinas IL-2 e IFN-γ,
propias de respuestas Th1, con relación a niños infectados pero
con estados nutricionales adecuados. Así mismo, se ha observado
que la capacidad de activación de las células T CD4+ y T CD 8+ está
significativamente disminuida en aquéllos con déficits dietarios.
Adicionalmente, las investigaciones han mostrado que
la malnutrición, proteica y calórica, induce a la activación
del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, incrementando los
niveles de cortisol circulante, con los ya reconocidos efectos
de esta hormona sobre la funcionalidad inmune.
De igual forma, es importante mencionar que la malnutrición severa en el neonato conduce a alteraciones en
el desarrollo de órganos linfoides primarios conllevando a
poblaciones linfocitarias reducidas a largo término y a la
susceptibilidad incrementada hacia patógenos infecciosos
durante toda la vida.
146
El Sida lo utilizan para reprimir la
conducta sexual de la sociedad
Con base en lo anterior, cualquier agente infeccioso, por
más inofensivo que sea, al encontrar un sistema de defensa
significativamente debilitado, con células asesinas naturales
en la mitad de su capacidad de respuesta, con linfoproliferación drásticamente reducida y con una capacidad alterada
en su secreción de citocinas, será un microorganismo que
fácilmente conquistará a su huésped. Se considera que entre
15 y 40% de las personas que se infectan con el virus de la
hepatitis C (VHC), su sistema inmune lo elimina; porcentaje que cae a niveles muy inferiores cuando se trata de una
población de individuos con un sistema de defensa drásticamente alterado, como es el caso del drogadicto y del individuo con malnutrición. Probablemente, la alta prevalencia de
infección con VHC entre drogadictos que emplean opiáceos
por vía parenteral se debe a las prácticas no estériles de su
administración, como suele argumentarse; pero también,
cobra especial importancia la alteración en los sistemas de
defensa del individuo que hace que una vez el virus ingresa
al organismo, éste no pueda ser eliminado.
Llama la atención la similaridad en la alteración del patrón
de secreción de citocinas para los individuos que progresan
hacia Sida y aquella observada en los individuos consumidores de drogas, “VIH negativos”. Dado que las estadísticas
no siempre discriminan a los individuos “VIH positivos” no
drogadictos, de los drogadictos, es válido cuestionar si la
propaganda, intencionada o no, sobre el avance del Sida obra
como distractor sobre el flagelo de la drogadicción, sus causas
y consecuencias. La estadística de individuos “VIH positivos”
sin discriminación de factores adicionales, incluyendo obviamente la malnutrición, es usada para generar pánico en la
población, señalando unilateralmente al virus como único
147
responsable de la epidemia. De esta manera, sugieren que la
responsabilidad del Sida depende únicamente de la conducta
sexual del individuo y que si se contamina con el virus ya está
condenado a morir de Sida. Sutilmente, se deja entrever que
padecer de Sida es el precio a una conducta “libertina”, algo
así como un castigo merecido a los descarriados sexuales y
homosexuales. No obstante, nunca se ha concientizado a la
población que la drogadicción y la malnutrición son causas
fundamentales del Sida, independientemente de la presencia
del “VIH”.
Según lo expuesto hasta el momento, la premisa que
afirma que “es posible desarrollar Sida sin la presencia del
VIH” es completamente válida; y, por lo tanto, es necesario
llamar la atención de los profesionales de la salud en el sentido de que cuando se hable acerca de las drogas de abuso,
no sólo se deben mencionar sus efectos tóxicos a nivel del
sistema nervioso, sus propiedades adictivas y la incapacidad
mental que genera en el individuo; también es imperativo
enfatizar sobre los efectos tóxicos en otros sistemas, como
el inmunológico, y decirle a las personas que un síndrome
de inmunodeficiencia puede ser “adquirido” sin que esté de
por medio un agente infeccioso que ataque los sistemas de
defensa, tal como sucedería con un consumidor crónico de
drogas de abuso “VIH negativo”. Un enfoque serio, profundo
y riguroso, no raquítico, merece de igual manera, el tema de
la malnutrición, por parte de los trabajadores de la salud.
De tal forma, los factores causales de la alteración del sistema inmune son ampliamente corregibles y controlables,
si dejamos de enfocar los esfuerzos hacia el tratamiento
farmacológico del “VIH”.
Las campañas gubernamentales a nivel mundial hacen
esfuerzos para “disminuir” la incidencia de VHC y VIH, recalcándole a la población que lo que causa Sida es el uso de
148
jeringas no estériles o compartidas entre drogadictos, o no
usar condón. Pero no hacen ningún esfuerzo por informar a
la población que la gran mayoría de enfermedades crónicas
metabólicas, como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes
tipo 2, alzheimer, y, por supuesto, Sida, entre muchas otras,
tienen un origen medioambiental de base y unos factores
sociales y culturales particulares, en los cuales también tiene
una responsabilidad mayúscula la política gubernamental.
Es evidente que la malnutrición y la drogadicción son un
excelente negocio para las compañías farmacéuticas, pues
los problemas patológicos generados por estos factores se
revierten en la venta de medicamentos, desde analgésicos
hasta antibióticos.
Bibliografía
1. Ashton CH. Adverse effects of cannabis and cannabinoids.
Br J Anaesth. 1999;83(4):637-49.
2. Azarang A, Mahmoodi M, Rajabalian S, Shekari MA,
Nosratabadi J, Rezaei N. T-helper 1 and 2 serum cytokine assay in chronic opioid addicts. Eur Cytokine Netw.
2007;18(4):210-4.
3. Baldwin GC, Tashkin DP, Buckley DM, Park AN, Dubine
SM, Roth MD. Marijuana and cocaine impair alveolar macrophage function and cytokine production. Am J Respir
Crit Care Med. 1997;156(5):1606-13.
4. Becker Y. The changes in the T helper 1 (Th1) and T helper 2 (Th2) cytokine balance during HIV-1 infection are
indicative of an allergic response to viral proteins that
may be reversed by Th2 cytokine inhibitors and immune
response modifiers–a review and hypothesis. Virus Genes.
2004;28(1):5-18.
149
5. Bellinger DL, Millar BA, Perez S, et al. Sympathetic modulation of immunity: relevance to disease. Cell Immunol.
2008;252(1-2):27-56.
6. Benschop RJ, Schedlowski M, Wienecke H, Jacobs R, Schmidt RE. Adrenergic control of natural killer cell circulation
and adhesion. Brain Behav Immun. 1997;11(4):321-32.
7. Berdyshev EV. Cannabinoid receptors and the regulation
of immune response. Chem Phys Lipids. 2000;108(12):169-90.
8. Bergquist J, Tarkowski A, Ekman R, Ewing A. Discovery
of endogenous catecholamines in lymphocytes and
evidence for catecholamine regulation of lymphocyte
function via an autocrine loop. Proc Natl Acad Sci U S A.
1994;91(26):12912-6.
9. Blackburn SD, Wherry EJ. IL-10, T cell exhaustion and viral
persistence. Trends Microbiol. 2007;15(4):143-6.
10.Boecher C, Fellermeier M, Boecher C, Drager B, Zenk
MH. How human neuroblastoma cells make morphine
10. 1073/pnas.0503244102. PNAS. 2005;102(24):8495-8500.
11. Bouaboula M, Rinaldi M, Carayon P, et al. Cannabinoidreceptor expression in human leukocytes. Eur J Biochem.
1993;214(1):173-80.
12. Boyle NT, Connor TJ. MDMA (“Ecstasy”) suppresses the
innate IFN-gamma response in vivo: a critical role for
the anti-inflammatory cytokine IL-10. Eur J Pharmacol.
2007;572(2-3):228-38.
13. Brix-Christensen V, Tonnesen E, Sanchez RG, Bilfinger
TV, Stefano GB. Endogenous morphine levels increase
following cardiac surgery as part of the antiinflammatory
response? Int J Cardiol. 1997;62(3):191-7.
150
14. Brooks DG, Trifilo MJ, Edelmann KH, Teyton L, McGavern
DB, Oldstone MB. Interleukin-10 determines viral clearance or persistence in vivo. Nat Med. 2006;12(11):1301-9.
15. Buchacz K, McFarland W, Kellogg TA, et al. Amphetamine
use is associated with increased HIV incidence among
men who have sex with men in San Francisco. Aids.
2005;19(13):1423-4.
16. Budd K. Pain management: is opioid immunosuppression a
clinical problem? Biomed Pharmacother. 2006;60(7):310-7.
17. Burcham JL, Tindall B, Marmor M, Cooper DA, Berry G,
Penny R. Incidence and risk factors for human immunodeficiency virus seroconversion in a cohort of Sydney
homosexual men. Med J Aust. 1989;150(11):634-9.
18. Cabral GA, Dove Peit DA. Drugs and immunity: cannabinoids and their role in decreased resistance to infectious
disease. J Neuroimmunol. 1998;83(1-2):116-23.
19. Cadet P. Mu opiate receptor subtypes. Med Sci Monit.
2004;10(6):MS28-32.
20. Cadet P, Mantione KJ, Stefano GB. Molecular identification and functional expression of mu 3, a novel alternatively spliced variant of the human mu opiate receptor
gene. J Immunol. 2003;170(10):5118-23.
21. Celentano DD, Valleroy LA, Sifakis F, et al. Associations
between substance use and sexual risk among very
young men who have sex with men. Sex Transm Dis.
2006;33(4):265-71.
22. Christeff N, Gherbi N, Mammes O, et al. Serum cortisol
and DHEA concentrations during HIV infection. Psychoneuroendocrinology. 1997;22 Suppl 1:S11-8.
151
23. Clerici M, Shearer GM. A TH1–>TH2 switch is a critical
step in the etiology of HIV infection. Immunol Today.
1993;14(3):107-11.
24. Clerici M, Shearer GM. The Th1-Th2 hypothesis of HIV infection: new insights. Immunol Today. 1994;15(12):575-81.
25. Clerici M, Trabaoni D, Piconi S, et al. A possible role for
the cortisol/anticortisols imbalance in the progression of
human immunodeficiency virus. Psychoneuroendocrinology. 1997;22 Suppl 1:S27-31.
26. Cole SW. Psychosocial influences on HIV-1 disease progression: neural, endocrine, and virologic mechanisms.
Psychosom Med. 2008;70(5):562-8.
27. Cole SW, Naliboff BD, Kemeny ME, Griswold MP, Fahey
JL, Zack JA. Impaired response to HAART in HIV-infected
individuals with high autonomic nervous system activity.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(22):12695-700.
28. Colfax G, Shoptaw S. The methamphetamine epidemic:
implications for HIV prevention and treatment. Curr HIV/
AIDS Rep. 2005;2(4):194-9.
29. Colfax GN, Mansergh G, Guzman R, et al. Drug use and
sexual risk behavior among gay and bisexual men who
aend circuit parties: a venue-based comparison. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2001;28(4):373-9.
30. Condie R, Herring A, Koh WS, Lee M, Kaminski NE.
Cannabinoid inhibition of adenylate cyclase-mediated
signal transduction and interleukin 2 (IL-2) expression in the murine T-cell line, EL4.IL-2. J Biol Chem.
1996;271(22):13175-83.
31. Connor TJ. Methylenedioxymethamphetamine (MDMA,
‘Ecstasy’): a stressor on the immune system. Immunology.
2004;111(4):357-67.
152
32. Connor TJ, Connelly DB, Kelly JP. Methylenedioxymethamphetamine (MDMA; ‘Ecstasy’) suppresses antigen
specific IgG2a and IFN-gamma production. Immunol Le.
2001;78(2):67-73.
33. Connor TJ, Harkin A, Kelly JP. Methylenedioxymethamphetamine suppresses production of the proinflammatory
cytokine tumor necrosis factor-alpha independent of a
beta-adrenoceptor-mediated increase in interleukin-10. J
Pharmacol Exp Ther. 2005;312(1):134-43.
34. Connor TJ, Kelly JP, Leonard BE. An assessment of the
acute effects of the serotonin releasers methylenedioxymethamphetamine, methylenedioxyamphetamine and
fenfluramine on immunity in rats. Immunopharmacology.
2000;46(3):223-35.
35. Connor TJ, McNamara MG, Finn D, et al. Acute 3,4-methyle
nedioxymethamphetamine(MDMA) administration produces a rapid and sustained suppression of immune function
in the rat. Immunopharmacology. 1998;38(3):253-60.
36. Corley PA. HIV and the cortisol connection: a feasible concept of the process of AIDS. Med Hypotheses.
1995;44(6):483-9.
37. Cosentino M, Bombelli R, Ferrari M, et al. HPLC-ED
measurement of endogenous catecholamines in human
immune cells and hematopoietic cell lines. Life Sci.
2000;68(3):283-95.
38. Couper KN, Blount DG, Riley EM. IL-10: the master regulator of immunity to infection. J Immunol.
2008;180(9):5771-7.
39. de la Torre R, Farre M, Ortuno J, et al. Non-linear pharmacokinetics of MDMA (‘ecstasy’) in humans. Br J Clin
Pharmacol. 2000;49(2):104-9.
153
40. Di Comite G, Grazia Sabbadini M, Corti A, Rovere-erini
P, Manfredi AA. Conversation galante: how the immune
and the neuroendocrine systems talk to each other. Autoimmun Rev. 2007;7(1):23-9.
41. Duesberg P, Koehnlein C, Rasnick D. The chemical bases of
the various AIDS epidemics: recreational drugs, anti-viral
chemotherapy and malnutrition. J Biosci. 2003;28(4):383412.
42. Duesberg P, Rasnick D. The AIDS dilemma: drug diseases
blamed on a passenger virus. Genetica. 1998;104(2):85132.
43. Duesberg P, Rasnick D. The AIDS dilemma: drug diseases
blamed on a passenger virus. Genetica. 1998;104(2):85132.
44. Dumont GJ, Verkes RJ. A review of acute effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in healthy volunteers. J
Psychopharmacol. 2006;20(2):176-87.
45. Eisenstein TK, Rahim RT, Feng P, Thingalaya NK, Meissler
JJ. Effects of opioid tolerance and withdrawal on the immune system. J Neuroimmune Pharmacol. 2006;1(3):237-49.
46. Ejrnaes M, Filippi CM, Martinic MM, et al. Resolution
of a chronic viral infection aer interleukin-10 receptor
blockade. J Exp Med. 2006;203(11):2461-72.
47. Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES. The Sympathetic Nerve–-An Integrative Interface between Two
Supersystems: The Brain and the Immune System. Pharmacol Rev. 2000;52(4):595-638.
48. Ellis RJ, Childers ME, Cherner M, Lazzareo D, Letendre
S, Grant I. Increased human immunodeficiency virus
loads in active methamphetamine users are explained by
reduced effectiveness of antiretroviral therapy. J Infect
Dis. 2003;188(12):1820-6.
154
49. Elrefaei M, Barugahare B, Ssali F, Mugyenyi P, Cao H.
HIV-specific IL-10-positive CD8+ T cells are increased in
advanced disease and are associated with decreased HIVspecific cytolysis. J Immunol. 2006;176(2):1274-80.
50. Faubert BL, Kaminski NE. AP-1 activity is negatively regulated by cannabinol through inhibition of its protein components, c-fos and c-jun. J Leukoc Biol. 2000;67(2):259-66.
51. Fleckenstein AE, Volz TJ, Riddle EL, Gibb JW, Hanson GR.
New insights into the mechanism of action of amphetamines. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:681-98.
52. Franca T, Ishikawa L, Zorzella-Pezavento S, Chiusoinicucci F, M C, A S. Impact of malnutrition on immunity
and infection. Journal of Venomous Animals and Toxins
including Tropical Diseases. 2009;15(3):374-390.
53. French AR, Yokoyama WM. Natural killer cells and viral
infections. Curr Opin Immunol. 2003;15(1):45-51.
54. Friedman H, Newton C, Klein TW. Microbial infections,
immunomodulation, and drugs of abuse. Clin Microbiol
Rev. 2003;16(2):209-19.
55. Galiegue S, Mary S, Marchand J, et al. Expression of
central and peripheral cannabinoid receptors in human
immune tissues and leukocyte subpopulations. Eur J Biochem. 1995;232(1):54-61.
56. Gaveriaux-Ruff C, Mahes HWD, Peluso J, Kieffer BL.
Abolition of morphine-immunosuppression in mice lacking the μ-opioid receptor gene. PNAS. 1998;95(11):63266330.
57. Glac W, Borman A, Badtke P, Stojek W, Orlikowska A,
Tokarski J. Amphetamine enhances natural killer cytotoxic activity via beta-adrenergic mechanism. J Physiol
Pharmacol. 2006;57 Suppl 11:125-32.
155
58. Glaard E, Muller A, Aunis D, Metz-Boutigue MH, Stefano
GB, Goumon Y. Rethinking the opiate system? Morphine
and morphine-6-glucuronide as new endocrine and neuroendocrine mediators. Med Sci Monit. 2006;12(6):SR257.
59. Gonzales R, Marinelli-Casey P, Shoptaw S, Ang A, Rawson
RA. Hepatitis C virus infection among methamphetaminedependent individuals in outpatient treatment. J Subst
Abuse Treat. 2006;31(2):195-202.
60. Goumon Y, Muller A, Glaard E, et al. Identification of
Morphine-6-glucuronide in Chromaffin Cell Secretory
Granules
10.1074/jbc.M502298200. J. Biol. Chem. 2006;281(12):80828089.
61. Govitrapong P, Suitum T, Kotchabhakdi N, Uneklabh
T. Alterations of immune functions in heroin addicts
and heroin withdrawal subjects. J Pharmacol Exp Ther.
1998;286(2):883-9.
62. Hagan H, Thiede H, Des Jarlais DC. HIV/hepatitis C virus
co-infection in drug users: risk behavior and prevention.
Aids. 2005;19 Suppl 3:S199-207.
63. Halkitis PN, Parsons JT, Stirra MJ. A double epidemic:
crystal methamphetamine drug use in relation to HIV transmission among gay men. J Homosex. 2001;41(2):17-35.
64.Harris DS, Baggo M, Mendelson JH, Mendelson JE,
Jones RT. Subjective and hormonal effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in humans.
Psychopharmacology (Berl). 2002;162(4):396-405.
65. Herring AC, Kaminski NE. Cannabinol-mediated inhibition of nuclear factor-kappaB, cAMP response elementbinding protein, and interleukin-2 secretion by activated
thymocytes. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291(3):1156-63.
156
66. Hirshfield S, Remien RH, Humberstone M, Walavalkar
I, Chiasson MA. Substance use and high-risk sex among
men who have sex with men: a national online study in
the USA. AIDS Care. 2004;16(8):1036-47.
67. Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC
and THCCOOH during and aer smoking marijuana. J
Anal Toxicol. 1992;16(5):276-82.
68. Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids.
II. Models for the prediction of time of marijuana exposure
from plasma concentrations of delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) and 11-nor-9-carboxy-delta 9-tetrahydrocannabinol (THCCOOH). J Anal Toxicol. 1992;16(5):283-90.
69. Kaminski NE. Immune regulation by cannabinoid compounds through the inhibition of the cyclic AMP signaling
cascade and altered gene expression. Biochem Pharmacol.
1996;52(8):1133-40.
70. Kaminski NE. Regulation of the cAMP cascade, gene expression and immune function by cannabinoid receptors.
J Neuroimmunol. 1998;83(1-2):124-32.
71. Kaminski NE. Inhibition of the cAMP signaling cascade
via cannabinoid receptors: a putative mechanism of immune modulation by cannabinoid compounds. Toxicol
Le. 1998;102-103:59-63.
72. Kaminski NE, Koh WS, Yang KH, Lee M, Kessler FK. Suppression of the humoral immune response by cannabinoids is partially mediated through inhibition of adenylate
cyclase by a pertussis toxin-sensitive G-protein coupled
mechanism. Biochem Pharmacol. 1994;48(10):1899-908.
73. Kaplan BL, Rockwell CE, Kaminski NE. Evidence for
cannabinoid receptor-dependent and -independent me-
157
chanisms of action in leukocytes. J Pharmacol Exp Ther.
2003;306(3):1077-85.
74. Khalsa J, Genser S, Francis H, Martin B. Clinical consequences of marijuana. J Clin Pharmacol. 2002;42(90110):7S-10.
75. Kim DK, Kim HJ, Kwon SY, et al. Nutritional deficit as a
negative prognostic factor in patients with miliary tuberculosis. Eur Respir J. 2008;32(4):1031-6.
76. Kim HJ, Lee CH, Shin S, et al. The impact of nutritional
deficit on mortality of in-patients with pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis;14(1):79-85.
77. Kim HJ, Lee CH, Shin S, et al. The impact of nutritional
deficit on mortality of in-patients with pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis;14(1):79-85.
78. Klein SA, Dobmeyer JM, Dobmeyer TS, et al. Demonstration
of the Th1 to Th2 cytokine shi during the course of HIV-1
infection using cytoplasmic cytokine detection on single
cell level by flow cytometry. Aids. 1997;11(9):1111-8.
79. Klein SA, Dobmeyer JM, Dobmeyer TS, et al. Demonstration
of the Th1 to Th2 cytokine shi during the course of HIV-1
infection using cytoplasmic cytokine detection on single
cell level by flow cytometry. Aids. 1997;11(9):1111-8.
80. Klein TW, Newton C, Larsen K, et al. The cannabinoid system and immune modulation. J Leukoc Biol.
2003;74(4):486-96.
81. Klein TW, Newton CA, Nakachi N, Friedman H. Delta
9-tetrahydrocannabinol treatment suppresses immunity
and early IFN-gamma, IL-12, and IL-12 receptor beta 2
responses to Legionella pneumophila infection. J Immunol.
2000;164(12):6461-6.
158
82. Kurpad AV. The requirements of protein & amino acid
during acute & chronic infections. Indian J Med Res.
2006;124(2):129-48.
83. Leserman J, Petio JM, Golden RN, et al. Impact of
stressful life events, depression, social support, coping,
and cortisol on progression to AIDS. Am J Psychiatry.
2000;157(8):1221-8.
84. Leserman J, Petio JM, Gu H, et al. Progression to AIDS,
a clinical AIDS condition and mortality: psychosocial and
physiological predictors. Psychol Med. 2002;32(6):1059-73.
85. Li Y, Zhang T, Douglas SD, et al. Morphine enhances
hepatitis C virus (HCV) replicon expression. Am J Pathol.
2003;163(3):1167-75.
86. Liang H, Wang X, Chen H, et al. Methamphetamine
enhances HIV infection of macrophages. Am J Pathol.
2008;172(6):1617-24.
87. Liu Y, Bilfinger TV, Stefano GB. A rapid and sensitive
quantitation method of endogenous morphine in human
plasma. Life Sciences. 1996;60(3):237-243.
88. Lodoen MB, Lanier LL. Natural killer cells as an initial defense against pathogens. Curr Opin Immunol.
2006;18(4):391-8.
89. Lutz B. Molecular biology of cannabinoid receptors.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002;66(23):123-42.
90. Lysle DT, Coussons ME, Was VJ, Benne EH, Dykstra
LA. Morphine-induced alterations of immune status: dose
dependency, compartment specificity and antagonism by
naltrexone. J Pharmacol Exp Ther. 1993;265(3):1071-1078.
91. Makman MH, Bilfinger TV, Stefano GB. Human granulocytes contain an opiate alkaloid-selective receptor
159
mediating inhibition of cytokine-induced activation and
chemotaxis. J Immunol. 1995;154(3):1323-1330.
92. Mantione KJ, Goumon Y, Esch T, Stefano GB. Morphine
6beta glucuronide: fortuitous morphine metabolite or
preferred peripheral regulatory opiate? Med Sci Monit.
2005;11(5):MS43-46.
93. Marchand J, Bord A, Penarier G, Laure F, Carayon P, Casellas P. antitative method to determine mRNA levels
by reverse transcriptase-polymerase chain reaction from
leukocyte subsets purified by fluorescence-activated cell
sorting: application to peripheral cannabinoid receptors.
Cytometry. 1999;35(3):227-34.
94. Matias I, Pochard P, Orlando P, Salzet M, Pestel J, Di
Marzo V. Presence and regulation of the endocannabinoid system in human dendritic cells. Eur J Biochem.
2002;269(15):3771-8.
95. McCarthy L, Wetzel M, Sliker JK, Eisenstein TK, Rogers
TJ. Opioids, opioid receptors, and the immune response.
Drug Alcohol Depend. 2001;62(2):111-23.
96. McKallip RJ, Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Delta-9tetrahydrocannabinol enhances breast cancer growth
and metastasis by suppression of the antitumor immune
response. J Immunol. 2005;174(6):3281-9.
97. Melega WP, Cho AK, Harvey D, Lacan G. Methamphetamine blood concentrations in human abusers: application
to pharmacokinetic modeling. Synapse. 2007;61(4):216-20.
98. Meredith CW, Jaffe C, Ang-Lee K, Saxon AJ. Implications
of chronic methamphetamine use: a literature review. Harv
Rev Psychiatry. 2005;13(3):141-54.
99. Meyaard L, Hovenkamp E, Keet IP, et al. Single cell
analysis of IL-4 and IFN-gamma production by T cells
from HIV-infected individuals: decreased IFN-gamma in
160
the presence of preserved IL-4 production. J Immunol.
1996;157(6):2712-2718.
100. Mimiaga MJ, Fair AD, Mayer KH, et al. Experiences and
sexual behaviors of HIV-infected MSM who acquired HIV
in the context of crystal methamphetamine use. AIDS
Educ Prev. 2008;20(1):30-41.
101. Molitor F, Truax SR, Ruiz JD, Sun RK. Association of methamphetamine use during sex with risky sexual behaviors
and HIV infection among non-injection drug users. West
J Med. 1998;168(2):93-7.
102. Moore K, Dusheiko G. Opiate abuse and viral replication
in hepatitis C. Am J Pathol. 2005;167(5):1189-91.
103. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature.
1993;365(6441):61-5.
104. Nahas GG, Suciu-Foca N, Armand JP, Morishima A.
Inhibition of cellular mediated immunity in marihuana
smokers. Science. 1974;183(123):419-20.
105. Narváez G, Guerrero C. Bases moleculares de la inmunotoxicología experimental de la marihuana. Rev Fac Med
Univ Nac Colomb. 2006;54(4):290 - 300.
106. Newton CA, Klein TW, Friedman H. Secondary immunity
to Legionella pneumophila and Th1 activity are suppressed
by delta-9-tetrahydrocannabinol injection. Infect Immun.
1994;62(9):4015-20.
107. Nong L, Newton C, Cheng Q, Friedman H, Roth MD,
Klein TW. Altered cannabinoid receptor mRNA expression
in peripheral blood mononuclear cells from marijuana
smokers. J Neuroimmunol. 2002;127(1-2):169-76.
108. Pacifici R, Pichini S, Zuccaro P, et al. Paroxetine inhibits
acute effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine
161
on the immune system in humans. J Pharmacol Exp Ther.
2004;309(1):285-92.
109. Pacifici R, Zuccaro P, Farre M, et al. Effects of repeated
doses of MDMA (“ecstasy”) on cell-mediated immune
response in humans. Life Sci. 2001;69(24):2931-41.
110. Pacifici R, Zuccaro P, Farre M, et al. Cell-mediated
immune response in MDMA users aer repeated dose
administration: studies in controlled versus noncontrolled
seings. Ann N Y Acad Sci. 2002;965:421-33.
111. Pacifici R, Zuccaro P, Farre M, et al. Combined immunomodulating properties of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and cannabis in humans. Addiction.
2007;102(6):931-6.
112. Pacifici R, Zuccaro P, Hernandez Lopez C, et al. Acute
effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine alone
and in combination with ethanol on the immune system
in humans. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(1):207-15.
113. Pacifici R, Zuccaro P, Pichini S, et al. Modulation of the immune system in cannabis users. Jama.
2003;289(15):1929-31.
114. Partilla JS, Dempsey AG, Nagpal AS, Blough BE, Baumann MH, Rothman RB. Interaction of amphetamines and
related compounds at the vesicular monoamine transporter. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319(1):237-46.
115. Perez-Guzman C, Vargas MH. Hypocholesterolemia: a
major risk factor for developing pulmonary tuberculosis?
Med Hypotheses. 2006;66(6):1227-30.
116. Peterson PK, Molitor TW, Chao CC. The opioid-cytokine
connection. J Neuroimmunol. 1998;83(1-2):63-9.
117. Platzer C, Docke W, Volk H, Prosch S. Catecholamines
trigger IL-10 release in acute systemic stress reaction by
162
direct stimulation of its promoter/enhancer activity in
monocytic cells. J Neuroimmunol. 2000;105(1):31-8.
118. Poeaknapo C. Mammalian morphine: de novo formation of morphine in human cells. Med Sci Monit.
2005;11(5):MS6-17.
119. Poeaknapo C, Schmidt J, Brandsch M, Drager B, Zenk
MH. Endogenous formation of morphine in human cells.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(39):14091-6.
120. Qiu YH, Cheng C, Dai L, Peng YP. Effect of endogenous
catecholamines in lymphocytes on lymphocyte function.
J Neuroimmunol. 2005;167(1-2):45-52.
121. inton MS, Yamamoto BK. Causes and consequences of methamphetamine and MDMA toxicity. Aaps J.
2006;8(2):E337-47.
122. Ramalingam S, Kannangai R, Vijayakumar TS, et al. Subtype & cytokine profiles of HIV infected individuals from
south India. Indian J Med Res. 2005;121(4):226-34.
123. Ramalingam S, Kannangai R, Vijayakumar TS, et al. Subtype & cytokine profiles of HIV infected individuals from
south India. Indian J Med Res. 2005;121(4):226-34.
124. Rawson RA, Gonzales R, Pearce V, Ang A, Marinelli-Casey
P, Brummer J. Methamphetamine dependence and human
immunodeficiency virus risk behavior. J Subst Abuse Treat.
2008;35(3):279-84.
125. Risdahl JM, Khanna KV, Peterson PK, Molitor TW. Opiates and infection. J Neuroimmunol. 1998;83(1-2):4-18.
126. Rodriguez L, Gonzalez C, Flores L, Jimenez-Zamudio
L, Graniel J, Ortiz R. Assessment by flow cytometry of
cytokine production in malnourished children. Clin Diagn
Lab Immunol. 2005;12(4):502-7.
163
127. Rohr O, Sawaya BE, Lecestre D, Aunis D, Schaeffer E.
Dopamine stimulates expression of the human immunodeficiency virus type 1 via NF-kappaB in cells of the immune
system. Nucleic Acids Res. 1999;27(16):3291-9.
128. Roth MD, Baldwin GC, Tashkin DP. Effects of delta-9tetrahydrocannabinol on human immune function and
host defense. Chem Phys Lipids. 2002;121(1-2):229-39.
129. Roy S, Balasubramanian S, Sumandeep S, et al. Morphine directs T cells toward T(H2) differentiation. Surgery.
2001;130(2):304-9.
130. Saha K, Rao KN. Undernutrition in lepromatous leprosy.
V. Severe nutritional deficit in lepromatous patients coinfected with pulmonary tuberculosis. Eur J Clin Nutr.
1989;43(2):117-28.
131. Salzet M. Neuroimmunology of opioids from invertebrates to human. Neuro Endocrinol Le. 2001;22(6):467-74.
132. Salzet M, Vieau D, Day R. Crosstalk between nervous
and immune systems through the animal kingdom: focus
on opioids. Trends Neurosci. 2000;23(11):550-5.
133. Schaible UE, Kaufmann SH. Malnutrition and infection:
complex mechanisms and global impacts. PLoS Med.
2007;4(5):e115.
134. Scheller C, Sopper S, Jassoy C, ter Meulen V, Riederer P,
Koutsilieri E. Dopamine activates HIV in chronically infected T lymphoblasts. J Neural Transm. 2000;107(12):1483-9.
135. Sharp BM, McAllen K, Gekker G, Shahabi NA, Peterson
PK. Immunofluorescence detection of delta opioid receptors (DOR) on human peripheral blood CD4+ T cells
and DOR-dependent suppression of HIV-1 expression. J
Immunol. 2001;167(2):1097-102.
164
136. Shay AH, Choi R, Whiaker K, et al. Impairment of antimicrobial activity and nitric oxide production in alveolar
macrophages from smokers of marijuana and cocaine. J
Infect Dis. 2003;187(4):700-4.
137. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis.
2005;5(9):558-67.
138. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis.
2005;5(9):558-67.
139. Shepherd AJ, Downing JE, Miyan JA. Without nerves,
immunology remains incomplete -in vivo veritas. Immunology. 2005;116(2):145-63.
140. Sibiryak SV, Risberg VU, Yusupova RS, Kurchatova NN.
The Immune Status and Lymphocyte Apoptosis in the
Opioid Addicts. Russ J Immunol. 2001;6(3):281-290.
141. Sidney S, Beck J, Tekawa I, esenberry C, Friedman
G. Marijuana use and mortality. Am J Public Health.
1997;87(4):585-590.
142. Soudeyns H, Geleziunas R, Shyamala G, Hisco J, Wainberg MA. Identification of a novel glucocorticoid response
element within the genome of the human immunodeficiency virus type 1. Virology. 1993;194(2):758-68.
143. Stefano G, Digenis A, Spector S, et al. Opiate-Like
Substances in an Invertebrate, an Opiate Receptor on
Invertebrate and Human Immunocytes, and a Role in
Immunosuppression. PNAS. 1993;90(23):11099-11103.
144. Stefano GB, Fricchione G, Goumon Y, Esch T. Pain, immunity, opiate and opioid compounds and health. Med
Sci Monit. 2005;11(5):MS47-53.
165
145. Stefano GB, Goumon Y, Casares F, et al. Endogenous
morphine. Trends Neurosci. 2000;23(9):436-42.
146. Stefano GB, Hartman A, Bilfinger TV, et al. Presence
of the mu3 opiate receptor in endothelial cells. Coupling
to nitric oxide production and vasodilation. J Biol Chem.
1995;270(51):30290-3.
147. Stephensen CB, Jiang X, Freytag T. Vitamin A deficiency
increases the in vivo development of IL-10-positive Th2
cells and decreases development of Th1 cells in mice. J
Nutr. 2004;134(10):2660-6.
148. Stewart GT. The Durban Declaration is not accepted by
all. Nature. 2000;407(6802):286.
149. Straub RH, Westermann J, Scholmerich J, Falk W. Dialogue between the CNS and the immune system in lymphoid
organs. Immunol Today. 1998;19(9):409-13.
150. Straus SE. Immunoactive cannabinoids: therapeutic
prospects for marijuana constituents. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2000;97(17):9363-4.
151. Stuart-Harris R, Joel SP, McDonald P, Currow D, Slevin
ML. The pharmacokinetics of morphine and morphine
glucuronide metabolites aer subcutaneous bolus injection and subcutaneous infusion of morphine. Br J Clin
Pharmacol. 2000;49(3):207-14.
152. Stylianou E, Aukrust P, Kvale D, Muller F, Froland SS.
IL-10 in HIV infection: increasing serum IL-10 levels with
disease progression–down-regulatory effect of potent antiretroviral therapy. Clin Exp Immunol. 1999;116(1):115-20.
153. Tindall B, Cooper DA, Donovan B, et al. The Sydney
AIDS Project: development of acquired immunodeficiency
syndrome in a group of HIV seropositive homosexual men.
Aust N Z J Med. 1988;18(1):8-15.
166
154. Urbina A, Jones K. Crystal methamphetamine, its analogues, and HIV infection: medical and psychiatric aspects
of a new epidemic. Clin Infect Dis. 2004;38(6):890-4.
155. Verrico CD, Miller GM, Madras BK. MDMA (Ecstasy)
and human dopamine, norepinephrine, and serotonin
transporters: implications for MDMA-induced neurotoxicity and treatment. Psychopharmacology (Berl).
2007;189(4):489-503.
156. Vongsheree S, Sri-Ngam P, Ruchusatsawat N, et al. High
HIV-1 prevalence among metamphetamine users in central
Thailand, 1999-2000. J Med Assoc Thai. 2001;84(9):1263-7.
157. Wang CQ, Li Y, Douglas SD, et al. Morphine withdrawal
enhances hepatitis C virus replicon expression. Am J Pathol. 2005;167(5):1333-40.
158. Wang X, Douglas SD, Peng JS, Zhou DJ, Wan Q, Ho WZ.
An in vitro model of morphine withdrawal manifests the
enhancing effect on human immunodeficiency virus infection of human T lymphocytes through the induction of
substance P. Am J Pathol. 2006;169(5):1663-70.
159. Wang X, Tan N, Douglas SD, Zhang T, Wang YJ, Ho WZ.
Morphine inhibits CD8+ T cell-mediated, noncytolytic,
anti-HIV activity in latently infected immune cells. J Leukoc Biol. 2005;78(3):772-6.
160. Weber RJ, Gomez-Flores R, Sora I, Uhl G. Loss of Morphine–induced Suppression of NK Cell activity and T-cell
Functions in μ-Opioid Receptor Knockout Mice. Am. J.
Immunol. 2006;2(2):35-39.
161. Webster JI, Tonelli L, Sternberg EM. Neuroendocrine regulation of immunity. Annu Rev Immunol. 2002;20:125-63.
162. Woiciechowsky C, Asadullah K, Nestler D, et al. Sympathetic activation triggers systemic interleukin-10 release
167
in immunodepression induced by brain injury. Nat Med.
1998;4(7):808-13.
163. Wu TC, Tashkin DP, Djahed B, Rose JE. Pulmonary hazards of smoking marijuana as compared with tobacco.
N Engl J Med. 1988;318(6):347-51.
164. Ye L, Peng JS, Wang X, Wang YJ, Luo GX, Ho WZ. Methamphetamine enhances Hepatitis C virus replication in
human hepatocytes. J Viral Hepat. 2008;15(4):261-70.
165. Yea SS, Yang KH, Kaminski NE. Role of nuclear factor of
activated T-cells and activator protein-1 in the inhibition
of interleukin-2 gene transcription by cannabinol in EL4
T-cells. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292(2):597-605.
166. Yeager MP, Colacchio TA, Yu CT, et al. Morphine inhibits
spontaneous and cytokine-enhanced natural killer cell cytotoxicity in volunteers. Anesthesiology. 1995;83(3):500-8.
167. Yokota T, Uehara K, Nomoto Y. Intrathecal morphine
suppresses NK cell activity following abdominal surgery.
Can J Anaesth. 2000;47(4):303-8.
168. Yokota T, Uehara K, Nomoto Y. Addition of noradrenaline to intrathecal morphine augments the postoperative suppression of natural killer cell activity. J Anesth.
2004;18(3):190-5.
169. Yu Q, Zhang D, Walston M, Zhang J, Liu Y, Watson RR.
Chronic methamphetamine exposure alters immune
function in normal and retrovirus-infected mice. Int Immunopharmacol. 2002;2(7):951-62.
170. Yuan M, Kiertscher SM, Cheng Q, Zoumalan R, Tashkin
DP, Roth MD. Delta 9-Tetrahydrocannabinol regulates
Th1/Th2 cytokine balance in activated human T cells. J
Neuroimmunol. 2002;133(1-2):124-31.
168
171. Zhu LX, Sharma S, Stolina M, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor-mediated, cytokine-dependent pathway. J Immunol.
2000;165(1):373-80.
172. Zhu W, Cadet P, Baggerman G, Mantione KJ, Stefano GB.
Human white blood cells synthesize morphine: CYP2D6
modulation. J Immunol. 2005;175(11):7357-62.
173. Zwick OM, Fischer DH, Flanagan JC. “Ecstasy” induced
immunosuppression and herpes zoster ophthalmicus. Br
J Ophthalmol. 2005;89(7):923-4.
CAPÍTULO SIETE
RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS Y FÁRMACOS
ANTI-RETROVIRALES... ¿DEBE REPLANTEARSE LA
TERAPIA FARMACOLÓGICA CONTRA EL SIDA?
No se debe caer en el determinismo genético del hospedero
o del agente infeccioso, la desviación implica dar demasiada
importancia a la secuencia génica del individuo infectado o
a la del agente que infecta; tampoco caer en el determinismo
ambiental.
E   8% de nuestro genoma corresponde a genes que codifican para retrovirus endógenos, 5 veces más
de los que codifican para proteínas, y están presentes en
nuestro genoma desde que nacemos, heredados de nuestros
padres y abuelos. Igualmente están en todos los organismos
vertebrados. Muchos de estos genes son activos, se transcriben y se traducen en multiplicidad de tejidos con un papel
importante en la regulación de la expresión génica y en la
fisiología celular, desde la placentación hasta la protección
contra agentes virales exógenos. Otra característica significativa de los retrovirus endógenos es que son asombrosamente
similares desde el punto de vista molecular y bioquímico a
sus contrapartes “exógenas”. Con base en este conocimiento
cabe preguntarse: ¿qué consecuencias tiene, a la luz del conocimiento de la función fisiológica de los retrovirus endógenos, utilizar fármacos que inhiban no solo la expresión del
– 169 –
170
“VIH”, sino también la de todos los retrovirus endógenos?;
¿si las principales causas de la actual epidemia de Sida son
la malnutrición y la drogadicción, por qué atacar el problema
tratando de inhibir la expresión de un virus cuya maquinaria
bioquímica no está diseñada para destruir la célula, y sólo
se replica cuando la célula es sometida a las condiciones
medioambientales adversas señaladas?
Se ha cuestionado mucho sobre la inadmisible toxicidad
de los fármacos antirretrovirales, lo cual puede soportarse con
decenas de publicaciones al respecto, pero también puede inferirse por sentido común: un virus, para expresarse, depende
enteramente de la bioquímica celular, por consiguiente, los
tratamientos “antivirales” que inhiban la transcripción, la
síntesis de DNA y/o la traducción viral, necesariamente son
tóxicos porque son “anticelulares”.
La mayoría de los medicamentos anti-VIH contienen
análogos de nucleósidos, cuyos mecanismos de acción se
fundamentan en interrumpir la elongación de la cadena de
DNA que está siendo sintetizada por una enzima específica,
sea una retrotranscriptasa viral o una DNA polimerasa celular. Allí radica su supuesto efecto benéfico pero también su
amplia toxicidad; por su mecanismo de acción, se afecta no
solo al virus sino también a la célula hospedera. Aún cuando
este tipo de sustancias no eran nuevas, habiendo sido desarrolladas en el año 1960 con el propósito inicial de matar
células malignas en quimioterapia contra el cáncer, en 1987 se
registraron como fármacos “anti-HIV”, y se continúan comercializando, a pesar de que los efectos tóxicos para las células
del sistema inmune y otro tipo de células fueron reconocidos
inmediatamente luego de su salida al mercado.
Otros fármacos anti-retrovirales ampliamente empleados
son los inhibidores de proteasas. Estos fueron diseñados para
inhibir “específicamente” el procesamiento autoproteolítico
171
de las proteínas del VIH, proceso necesario para su ensamblaje. Cabe recordar que los retrovirus endógenos también
poseen proteasas para el procesamiento de sus proteínas y
muchas de las proteínas celulares se procesan a través de
proteasas. Debido a que este tipo de fármacos no discrimina,
afecta tanto la función normal de las proteasas celulares como
las de retrovirus endógenos, cuya función se requiere para la
respuesta fisiológica normal del individuo. De allí que estos
fármacos también sean tóxicos.
Con base en lo anterior, se deduce que los medicamentos
antirretrovirales se asemejan farmacológicamente a “antibióticos de amplio espectro”, pues su toxicidad general les
imparte esta característica, afectando significativamente la
función celular de cualquier microorganismo, patógeno o no,
incluida la flora normal benéfica del individuo. Aún no está
claro por qué a estas sustancias se les considera de beneficio
terapéutico.
Hay que tener en cuenta que los retrovirus, sean endógenos o exógenos, se encuentran insertos en el genoma, y
sólo son activos desde el punto de vista de su transcripción
cuando las condiciones medioambientales los inducen a
expresarse, sea con propósitos fisiológicos normales o fisiopatológicos. Por tal motivo, cuando el virus se encuentra
transcripcionalmente inactivo, “silente”, inserto en el genoma,
no hay ningún “blanco farmacológico” para atacar con los
medicamentos antirretrovirales; no obstante, de forma irracional y por influencia de las casas farmacéuticas, hoy en día
se prescribe terapia “antirretroviral” por el simple hecho de
ser “seropositivo”, conducta terapéutica que fue infundida a
los médicos desde 1995, cuando se publicó en la revista The
New England Journal of Medicine el eslogan “Time to hit HIV,
early and hard”.
172
Como era de esperarse, 6 años luego de publicitada esta
consigna, y tras los devastadores efectos sobre miles de
personas a las cuales se las indujo a tomar medicamentos
antirretrovirales, sólo después de 6 años, el gobierno de los
Estados Unidos emitió una comunicación publicada por el
influyente diario The New York Times, el 4 de Febrero de 2001,
alertando que “…el tratamiento para el virus del Sida debe ser
postergado tanto como sea posible para aquellas personas
sin sintomatología debido a las implicaciones toxicológicas
de la terapia…”
¿Por qué no se hicieron estudios pre-clínicos y clínicos que
hubiesen evidenciado la toxicidad de estos medicamentos?; ó,
cuestionamientos aún más graves… ¿si se hicieron los estudios toxicológicos, por qué no se detuvo la comercialización
y venta de estos medicamentos?, ¿por qué se hizo caso omiso
a las publicaciones de reconocidos bioquímicos y biólogos
moleculares a nivel mundial sobre las consecuencias de este
tipo de farmacoterapias?
Entre las alternativas que tenemos para prevenir y tratar
las alteraciones de los sistemas de defensa que conllevan al
desplome inmunológico de un individuo, se deben considerar
los factores medioambientales que inciden en el Sida y en
todas las demás enfermedades crónicas metabólicas. Si un
individuo es infectado por un retrovirus, cualquiera que éste
sea, lo primero y más importante es suspender todos los factores de agresión provenientes del medio ambiente. Con mucha
probabilidad, si se restauran sus condiciones nutricionales,
se retira el consumo de drogas de abuso inmunotóxicas, se
disminuye la ingesta de sustancias altamente oxidantes o
generadoras de ellas, se regula el sueño, se controla su nivel
de estrés psíquico y se practica actividad física, el individuo
podrá vivir una vida absolutamente normal, sin necesidad de
173
fármacos cuya efectividad y su balance riesgo/beneficio ha
sido siempre muy cuestionado.
De acuerdo con lo que se ha consignado a lo largo de este
libro, un retrovirus endógeno o exógeno se replica masivamente y participa en la desregulación metabólica celular sólo
si es inducido a hacerlo debido a las condiciones adversas a
las cuales es sometida la célula. Si estas condiciones agresivas
no estuviesen presentes, el retrovirus exógeno debería permanecer como un provirus, inserto en el DNA, replicándose sólo
cuando la célula lo haga, sin destruirla; y el retrovirus endógeno ejercería su función estando allí, inserto en el genoma,
y sólo se expresaría bajo condiciones altamente reguladas y
en beneficio de la célula. La drogadicción, la malnutrición,
el estrés emocional, influyen en la expresión de los genes
provirales y, si esto es lo predominante, se vuelve el aspecto
principal a tener en cuenta en la prevención y el tratamiento
de un individuo; mientras que lo interno –los genes del virus
y del individuo– se tornan en el aspecto secundario.
Lo anterior obedece a que las señales externas no modifican el número de genes, pero sí el orden o la forma como
ellos se expresan, lo cual influye sobre la función celular y,
por lo tanto, sobre el desempeño bioquímico y fisiológico del
tejido, órgano, sistema y, finalmente, del individuo íntegro;
en otras palabras, el orden y la forma como se expresen los
genes incide directamente sobre las características de salud
o enfermedad. La respuesta individual dependerá de su información genética, pero también de la epigenética, es decir, de
la plasticidad que tiene su genoma para variar la expresión
y hacer los ajustes necesarios a los constantes cambios que
le plantea el medio.
Cuando se quiera relacionar a un retrovirus exógeno
con la enfermedad, debe tenerse en cuenta que en algunas
circunstancias, éste puede ser necesario pero no suficiente
174
para desarrollar el evento patológico; en otras ocasiones, ni
necesario ni suficiente, y por lo tanto no ser responsable de
nada. De igual forma sucede con los retrovirus endógenos,
donde su sola presencia no es ni necesaria ni suficiente para
desarrollar una patología; solamente cuando se desregula su
expresión, más allá de los requerimientos fisiológicos normales para la célula, es cuando el individuo se hace propenso al
desarrollo de una enfermedad.
La relación está entre los genes del individuo, los genes de
los retrovirus endógenos y exógenos insertos en su genoma, el
medio ambiente donde cohabitan y la plasticidad epigenética;
así, el medio externo direcciona el metabolismo del individuo,
lo adapta a las condiciones existentes. Por tal motivo, el verdadero desafío para la ciencia y para los profesionales de la
salud que están en directa interacción con el paciente, está
en descubrir para cada individuo y para cada enfermedad o
característica fisiopatológica, cuál es la situación que está
predominando y evitar cometer el error de asignarle la causa
a un solo factor. En este sentido, la educación de nuestros
profesionales de la salud se esmera en describir “muy bien”
la bioquímica de los microorganismos, pero descuida en
señalar la importancia de las condiciones genéticas de los
hospederos y del hábitat donde se desenvuelven los dos. Por
ejemplo, no ha desaparecido la bacteria Yersinia pestis que
arrasó con la población del Medioevo (siglo XIV); pero las
condiciones sociales actuales son diferentes a las que fueron
propicias para el ataque de la bacteria en aquel entonces. La
bacteria persiste hoy en día sólo en aquellos casos donde los
humanos conviven en la miseria con las ratas y las pulgas
que transmiten la Yersinia pestis.
Debemos tener en cuenta que al modificar los factores
del entorno, no se producirán los mismos efectos en todos
los individuos afectados. Si agrupásemos a los individuos
175
infectados respecto a cómo los afectan las condiciones medioambientales, nos encontraríamos con dos grandes grupos:
aquellos en los cuales cambios medioambientales moderados
inciden de una manera drástica en sus condiciones de salud/
enfermedad, y aquellos que requieren cambios mucho más
pronunciados para lograr los mismos efectos.
En la actualidad se ha correlacionado el desarrollo de
multiplicidad de enfermedades crónicas metabólicas con la
desregulación en la expresión de retrovirus endógenos y exógenos, siendo el entorno medioambiental un factor decisivo
para que esto ocurra. De tal forma, si los profesionales de la
salud nos dedicásemos a investigar cuáles son los determinantes medioambientales decisorios –qué debemos comer y
no comer, a qué sustancias tóxicas nos estamos exponiendo
diariamente y cómo actúan, cómo es nuestro patrón de actividad física, cómo responde la epigenética ante cambios
adversos medioambientales, etc.–, podríamos hacer un
impacto drástico en la salud pública desde el punto de vista
preventivo y terapéutico, con un riesgo mínimo para cada
individuo y, especialmente, aportándole calidad de vida a la
persona a través de una intervención integral.
No podemos caer en el determinismo genético del hospedero o del agente infeccioso, la desviación implica dar
demasiada importancia a la secuencia génica del individuo
infectado o a la del agente que infecta; tampoco caer en el
determinismo ambiental. Al respecto, es preciso tener en
cuenta que el estudioso de la virología o de la microbiología
ha de ceñirse al análisis genético para entender el proceso
puramente bioquímico del evento infeccioso así como para
entender algunas de sus manifestaciones en el individuo.
No obstante, tratar de reducirlo todo a la actividad genética
del agente infeccioso o del hospedero sería sencillamente un
despropósito. El conocimiento de la actividad genética no
176
basta para aprehender y calcular la complejidad del proceso
infeccioso ni de sus manifestaciones celulares, ni mucho
menos del individuo en su conjunto.
Durante el proceso infeccioso por un retrovirus exógeno
o durante el movimiento de un retrovirus endógeno, ocurre
diversidad de interacciones moleculares dictaminadas no
solo por los actores involucrados en el proceso –el retrovirus
y el hospedero–, sino también por las influencias del medio
ambiente, el cual modifica la bioquímica extracelular e intracelular. Todos estos aspectos contribuyen a la funcionalidad celular como un todo y a la fisiopatología que pudiese
desarrollarse en el individuo. Lo anterior quiere decir que
en el inagotable interactuar molecular, la actividad genética
del agente infeccioso y del hospedero es la que determina la
bioquímica de la patología infecciosa, ahí radica su carácter
absoluto; mientras que su relatividad está en que no escoge ni
el cuándo, ni el cómo, ni el individuo que será afectado, porque esto depende de muchos factores del medio ambiente.
En este punto debemos entonces hacernos el siguiente
cuestionamiento: ¿es el VIH, los retrovirus endógenos y los
demás retroelementos, o es el medio ambiente donde habita
el individuo –drogadicción, fármacos antirretrovirales citotóxicos, malnutrición, estrés psíquico, etc.— el responsable de
la alteración crónica de la funcionalidad del sistema inmune
denominado Sida?
Cualquier retrovirus exógeno no debe replicarse por igual
en un individuo drogadicto, en un malnutrido o en quien
recibe constantes transfusiones debido a problemas en la
coagulación, con respecto a quienes no consumen drogas inmunotóxicas o a aquellos que se transfunden ocasionalmente
por algún evento traumático. Así mismo, las trascendentales
funciones que cumplen los retrovirus endógenos no serán las
mismas en uno u otro caso. Más aún, un individuo que no esté
177
infectado, pero que está sometido a estos mismos factores del
medio ambiente, expresará sus genes de manera diferente a
quien no lo está. En este sentido es que los genes son agentes
del entorno, y la epigenética se vuelve decisiva; por lo tanto,
la intervención medioambiental también se vuelve decisiva,
antes, durante y después del desplome inmunológico de un
individuo. Mientras estos factores no se tengan en cuenta,
nunca será posible superar la alta incidencia de enfermedades
crónicas metabólicas, entre ellas el Sida.
Hoy en día se conoce el efecto y la acción moduladora
de diversidad de nutrientes sobre la expresión de genes, de
hecho este conocimiento dio origen a lo que se conoce como
la nutrigenómica; así mismo, es ampliamente reconocido el
efecto y la acción de multiplicidad de sustancias tóxicas, factores físicos y otros estímulos medioambientales deletéreos
sobre el genoma, la toxicogenómica. A este respecto, el auge
de las “ómicas” nos abre una perspectiva hacia la prevención
y el tratamiento de multiplicidad de alteraciones bioquímicas, centrándonos en comprender y modificar los factores
medioambientales que impactan sobre nuestra epigenética,
atacando así realmente la causa del problema. Esta será la
única forma en que podremos evitar caer en el reduccionismo
y el facilismo del uso de medicamentos anti-retrovirales, con
sus devastadoras consecuencias para los pacientes.
Bibliografía
1. Blankson JN. Primary HIV-1 infection: to treat or not to
treat? AIDS Read. 2005;15(5):245-6, 249-51.
2. Duesberg P, Koehnlein C, Rasnick D. The chemical bases of the various AIDS epidemics: recreational drugs,
anti-viral chemotherapy and malnutrition. J Biosci.
2003;28(4):383-412.
178
3. Fidler S, Fox J, Porter K, Weber J. Primary HIV infection:
to treat or not to treat? Curr Opin Infect Dis. 2008;21(1):410.
4. Giraldo R. Sida y agentes estresantes. Primera edición ed
Medellin, Colombia; 2004. (Antioquia Ud, ed.
5. Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only
when necessary. Lancet. 2000;355(9221):2147-52.
6. Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med.
1995;333(7):450-1.
7. Rodriguez E. Early treatment may not be best. Posit Living.
1999;8(10):46
EPÍLOGO
“El año 1348 de la encarnación del Hijo de Dios, la peste
invadió la ciudad de Florencia, bellísima entre todas las
de Italia. Producida por obra de los cuerpos superiores,
o por nuestros inicuos actos, fue enviada por Dios para
corregirnos, y tras haber comenzado algunos años atrás en
Oriente, en que arrebató innumerable cantidad de vidas, fue
extendiéndose inexorablemente hacia Occidente.” (Giovanni
Boccacio, “El Decamerón”)
N   con una cantidad inimaginable de retrovirus endógenos –cinco veces más de los genes que codifican para proteínas-. Nacer y vivir con retrovirus endógenos
tiene profundas implicaciones para el mantenimiento de la
hemodinámica celular y, por consiguiente, para el adecuado
funcionamiento bioquímico del individuo como un todo. De
ninguna manera el objetivo biológico de los retrovirus endógenos es causar enfermedad. Solo en aquellos casos donde
se desregula su expresión es que podrían estar implicados en
procesos patológicos, de la misma forma en que lo estaría
cualquier otro gen.
En el caso de un retrovirus “exógeno”, se integra el genoma
del hospedero pero tampoco “busca” producir una patología
per se. Los virus “lentos”, como los retrovirus exógenos”, para
tener éxito como agentes infecciosos dependen de la replicación celular y, por consiguiente, de la supervivencia del
hospedero, de tal forma que causar enfermedad no es su fin,
ni una consecuencia de su infección. Es así como los retrovi– 179 –
180
rus, sean endógenos o “exógenos”, por sí solos no explican la
enfermedad, pudiendo ser necesarios pero no suficientes para
generar un evento patológico, o incluso no ser ni necesarios
ni suficientes, como es el caso del individuo drogadicto o
malnutrido que desarrolla un cuadro clínico similar al Sida
sin ser “VIH positivo”.
Entonces, para explicar las enfermedades infecciosas o
crónicas metabólicas como el Sida, necesariamente se debe
involucrar a los factores medioambientales en los que se
desenvuelve el individuo, los cuales influyen directamente
en su epigenética, y ésta modifica la expresión de los genes,
incluyendo la expresión de los retrovirus endógenos o “exógenos”. Así, se modifican las vías metabólicas, alterando la
transcripción y todos los eventos postraduccionales en la
célula. Todo esto explica en parte la diferencia en la susceptibilidad hacia las infecciones y hacia el desarrollo de
patologías crónicas.
Si bien nos hemos enfocado en analizar las implicaciones
que tiene nacer y vivir con retrovirus endógenos y exógenos
similares al VIH y argumentar por qué el VIH no es la causa fundamental del Sida, el interrogante que planteamos
en el libro es: ¿por qué todo este conocimiento acerca de
los retrovirus endógenos y su función biológica no sale a
la luz pública? ¿Por qué está vedado a las grandes masas?
Para contestarla, tenemos que partir del hecho de que las
multinacionales farmacéuticas, concentradas en pocos monopolios, son las más interesadas en impulsar y mantener
la falacia de que el denominado virus VIH es la causa de la
“epidemia” de Sida. Para tamañas enormidades, gratifican a
ciertos científicos “prestigiosos”, o bien patrocinan proyectos
u ofrecen dádivas a todos aquellos que, conscientemente o
no, aventuren al buen tuntún, a contrapelo de la evidencia
científica, que el único y efectivo tratamiento para el Sida
181
son los medicamentos que, multiplicando vampirescamente
sus capitales, dichas compañías venden, a precios altos y con
ganancias exorbitantes.
La estrategia global de mercadeo, una verdadera guerra
mediática de baja intensidad, incluye patrocinar un alud de
campañas, congresos y todo tipo de publicidad que apoye “la
lucha contra el Sida”, dejando en claro que los medicamentos
son la única opción. A esto se pliegan políticos reaccionarios,
sectores religiosos e “intelectuales” moralistas que sacan provecho para llamar a la “unidad familiar” como única vía de
salvamento, atribuyéndole a la “promiscuidad” y a la “pérdida
de valores” lo que acarrea la epidemia. Como se puede ver,
todos a una confluyen en desviar los avances científicos que
desmitifican la epidemia, uniéndolos intereses malsanos y
egoístas en ocultar la verdadera madre del cordero: el hambre,
la desnutrición, el desempleo, la drogadicción y cuantas más
miserias, genuino producto del presente sistema económico
rapaz que arroja al desamparo a miles de habitantes y favorece sólo a un puñado de ladrones.
Adicional a esto, quienes controlan el poder imponen, con
la complicidad de intelectuales bien remunerados que están
a su servicio y mediante la prensa corporativa que dominan,
la patraña generalizada de que la causa principal y única de
las epidemias son los virus u otros microorganismos.
A pesar de que dicha noción impera desde el feudalismo,
y aunque la burguesía revolucionaria la aclaró a su debido
tiempo, el capitalismo en su fase imperialista volvió a retomarla. Para entender esto, vamos a analizar las epidemias
que históricamente ha padecido la humanidad.
182
Breve reseña de las epidemias
Enfermedades virales emergentes: ¿nuevos virus?, antiguos agentes patógenos que solo ahora se identifican? O
¿alteraciones en los sistemas de defensa de los individuos?
En el desarrollo de una epidemia, los factores de mayor
importancia son los socioeconómicos, los salubres y los de
tipo medioambiental.
Aquella infección nueva que aparece en una población la
denominan emergente, y si ha existido pero está aumentando
en incidencia o rango geográfico la denominan reemergente,
porque ha estado silente en la naturaleza y reaparece en
forma de epidemias y brotes. Con el avance de la ciencia y la
tecnología se han identificado nuevos virus, incluso algunos
que al parecer no se asocian a enfermedades en humanos o
animales. Es de aclarar que el calificativo de “nuevos” hace
alusión a que, si bien su existencia es antiquísima, no se habían caracterizado o encontrado en una especie en particular.
Así mismo, incluye la identificación de brotes o epidemias
causadas por agentes biológicos ya conocidos, es decir, infecciones reemergentes como la fiebre amarilla, el dengue y
la influenza.
Entre los factores que influyen significativamente en su
aparición se cuentan los sociales y económicos, entre ellos
pobreza, hambrunas, drogadicción, estrés físico y psicológico, guerras y crecimiento no planificado de la población.
Sumados a estos, encontramos aquellos relacionados con
los aspectos salubres que golpean a los más pobres y desposeidos del planeta –falta de acueducto y alcantarillado,
carencia de atención médica igualitaria, menoscabo de los
programas de salud, inadecuada vigilancia epidemiológica,
ausencia de personal técnico entrenado, trasplante de órganos y tejidos, utilización de medicamentos inmunosupresores
y uso indiscriminado de antibióticos. Adicionalmente, otras
183
condiciones que inciden en la reaparición de infecciones son
aquellas relacionadas con alteraciones del medio ambiente,
a saber: la deforestación y reforestación de nuevas variantes
ecológicas, el caos de los ecosistemas hídricos, las sequías o
inundaciones, el calentamiento global, la exposición a tóxicos
industriales y a la radiación electromagnética.
Eventualmente, en el desarrollo de una epidemia podrían
influir los cambios evolutivos en los microorganismos que
llevan a adaptación, reflejándose ello en un incremento en la
virulencia, la producción de toxinas, el desarrollo de resistencia natural y resistencia adquirida. Sin embargo, este punto
no es el más relevante. Entre todos los factores mencionados,
los de mayor importancia son los socioeconómicos, salubres y
los de tipo medioambiental, puesto que impactan de manera
importante en la epigenética de los individuos, con la consecuente alteración en sus sistemas de defensa, haciéndolos
propensos al ataque exitoso de microorganismos.
Los microorganismos no son lo más importante
en el origen de una epidemia
Vamos a describir algunos ejemplos de enfermedades
infecciosas comunes, con el objeto de comprender por qué
no son los microorganismos lo más importante en el origen de una epidemia, como sí lo son las condiciones antes
descritas.
La fiebre amarilla, que afectaba a monos, atacó al humano
cuando éste se adentró en la selva virgen y adquirió la enfermedad como una zoonosis –infecciones de animales transmitidas al hombre-. Tras el desarrollo industrial, el tráfico de
esclavos y el comercio marítimo, en suma, el propio desarrollo
de la sociedad capitalista, se contribuyó a diseminar el virus
causante de la enfermedad y del mosquito Aëdes aegyti – su
vector- desde el África a otras áreas tropicales. Dado que el
184
mosquito se adaptó a las ciudades, apareció fiebre amarilla
urbana y de esta manera se creó el ciclo humano-humano.
El dengue, descrito desde fines del siglo XVIII, presenta
ciclos de infección humano, mosquito y otros animales, como
lo hace la fiebre amarilla. Igualmente, las espantosas condiciones salubres, económicas, nutricionales, de hacinamiento
y demás, que afloraron durante el desarrollo de la Segunda
Guerra Mundial, provocó el resurgimiento de la epidemia a
partir de individuos infectados en zonas del Pacífico y Asia.
El mosquito Aëdes aegyti puede transmitir tanto el virus del
dengue como el virus de la fiebre amarilla. Otro vector es el
Aëdes albopictus, que llegó al África y las Américas desde
Asia, a finales del siglo pasado (década de los 80). De nuevo,
las condiciones de intercambio comercial entre los pueblos
motivaron la expansión del vector, que antes estaba restringido a una zona.
También, el cambio climático puede influir en el comportamiento de los vectores. El incremento de la temperatura
entre 1 a 2 ℃ puede intervenir en la migración de mosquitos
vectores de virus a nuevas áreas geográficas. Así mismo, crece
la posibilidad de transmisión del agente infeccioso si se tiene
en cuenta que el periodo de incubación extrínseco del virus
dengue a 30 ℃ es de 12 días, pero si se incuba entre 33 y 34
℃, disminuye a 7 días.
La manipulación de las condiciones naturales, por el desarrollo económico no planificado inherente al capitalismo, en
el cual solo importa el interés de un individuo, una empresa o
una nación, ha ido devastando selvas y hospederos naturales,
redireccionando el proceso infeccioso de los virus hacia el
hospedero más común y abundante: el humano. Por eso no
sorprende que desde la segunda mitad del siglo XX se haya
acelerado la aparición de nuevas enfermedades causadas por
agentes biológicos virales y bacterianos.
185
Algunas veces, se aduce que estos brotes obedecen a
mutaciones ocurridas en los virus o bacterias. Sin embargo,
son pocos los ejemplos bien documentados en los cuales la
aparición o reaparición de una enfermedad viral sea el resultado de cambios en el material genético del virus. izás
la influenza es el virus con el mejor testimonio de que la
continua evolución del virus es responsable de epidemias
anuales. Las cepas pandémicas portan nuevas hemaglutininas y neuroaminidasas que se adquieren por recombinación
genética de cepas presentes en los animales, entre ellos patos
y cerdos.
Sin embargo, estos virus solo ocasionalmente pueden
producir pandemias cuando, nuevamente, los factores sociales, económicos, salubres y medioambientales señalados
inducen a una susceptibilidad de la población. Fue así como
el holocausto del Primera Guerra Mundial (1914-1918), propició las condiciones adecuadas para que ocurriese la gran
pandemia de 1918, causada por el virus de la influenza A
subtipo H1N1, que cobró más de 25 millones de muertos.
Las condiciones de insalubridad que había dejado la guerra
eran perfectas para la distribución del virus. La comida y el
agua escaseaban, los soldados estaban físicamente exhaustos, corría el invierno y arreciaban vientos. Primero atacó los
países de Europa, y cuando la guerra culminó, los soldados
al retornar a sus hogares diseminaron el virus por América,
África, Australia y Asia.
La “gripe española” mató a 17 millones de personas en
India y a 200 mil, en Inglaterra. Uno de cada cuatro norteamericanos tenía el virus durante la epidemia, muriendo
675 mil de ellos. Este agente fue reconocido como influenza
H1N1, de origen porcino.
En el año 1957, estalla otra pandemia producida por el
virus H2N2 y, en 1968, la H3N2 cepa Hong Kong. Siempre
186
ha ocurrido que se requieren ciertas condiciones como desnutrición, estrés físico y/o psicológico que incida a su vez en
un desplome inmunológico, generando una condición de susceptibilidad propicia para la explosión de epidemias virales.
En parte, esto explica que la inmunidad preexistente contra
las infecciones por virus influenza sea inefectiva.
Así mismo, un factor adicional que también influye significativamente para adquirir “nuevos” virus está relacionado
con el hacinamiento de animales y su convivencia con el
humano. Este tipo de interacción facilita la infección por
agentes que normalmente no infectan a humanos. El hacinamiento de animales de diferentes especies en las granjas, la
generación de “razas puras” con catastrófica disminución del
polimorfismo genético –la alta variabilidad permite variedad
en la respuesta inmunológica- y la presencia del trabajador
humano facilita el intercambio de virus o microorganismos
entre especies distanciadas evolutivamente. Esto explica la
aparición de nuevos patógenos para humanos, que antes
estaban restringidos a ciertos animales y a determinadas
regiones geográficas. Por ejemplo, los patos silvestres son el
reservorio natural de varios subtipos del virus de la influenza
A, habiendo estado allí por siglos, sin que se extinguieran los
patos. En éstos, se replica en el intestino y se excreta en las
heces en elevadas concentraciones y, debido a ello, se transmiten por contaminación fecal del agua a los patos jóvenes,
antes de migrar.
Se calcula que las aves acuáticas son reservorios de 15
subtipos del virus. Cuando ocurre contaminación cruzada
hacia otras especies por convivencia “obligada”, se genera una
vía de transmisión hacia éstas, incluyendo la especie humana.
No se ha observado grandes cambios en los últimos 60 años
en los virus de la influenza aviar, sugiriendo que tienen tasas
evolutivas bajas, según los estudios filogenéticos. izá ha
187
alcanzado un nivel evolutivo donde los cambios nucleotídicos
no representan una ventaja evolutiva. Al parecer, la frecuencia
de los cambios nucleotídicos es similar en aves y mamíferos;
pero, en aves los cambios son en general silentes, mientras
que en los de origen mamífero son acumulativos y se reflejan como cambio de aminoácidos. Los virus ancestrales que
causaron la pandemia del año 1918 se mantienen circulando
en aves salvajes, con poco o ningún cambio aminoacídico.
Es decir, no es que ocurra un cambio genómico propiamente
dicho del virus, y como consecuencia quede apto para infectar
organismos de especies diferentes a la natural. Esto sugiere
que no se debe explicar el resurgimiento de epidemias por
influenza solo por los pequeños cambios de unos cuantos
aminoácidos; en cambio, lo que surge o reaparece son las
condiciones del medioambiente, que hacen susceptible a una
población. Por ejemplo, en el año 2006 y 2007, la epidemia
de cólera que afectó a casi toda Angola, con más de 2 mil
muertes, se originó por las deficiencias de sus infraestructuras, relacionadas con el agua potable y las aguas fecales.
Recordemos que 35% de las víctimas angoleñas fueron niños
menores de cinco años.
Otro ejemplo, es lo ocurrido con la cepa H5N1 (Hong
Kong), en 1997, aislada de un niño de tres años que fallece
con un cuadro respiratorio, y fue identificado como un virus
patogénico de pollos, con una tasa de mortalidad de 70%.
Por primera vez en esa fecha, tal cepa se aisló en el hombre
y se reconoció que había tres aminoácidos cambiados en la
cepa aislada del humano, respecto a la procedente del pollo.
Posteriormente, ese mismo virus se reconoció en 18 pacientes
más, de los cuales cinco fallecieron.
El virus Menangle, aislado en Australia en 1997 y clasificado como un Paramyxoviridae, es capaz de producir
defectos congénitos o muerte en cerdos pequeños y se aísla
188
en el pulmón, cerebro y corazón de estos animales. Se han
detectado anticuerpos neutralizantes en trabajadores de
granjas donde se encontraron animales enfermos o muertos
con un cuadro respiratorio tipo influenza, sugiriendo que
este tipo de interacción facilita la infección por agentes que
normalmente no infectan a humanos.
El virus Hendra en Australia y la encefalitis (encefalitis
equina del este, EEE; del oeste, EEO; y venezolana EEV), son
sendos ejemplos de virus, transmitidos por mosquitos capaces
de producir brotes en animales y que solo ocasionalmente
afectan al hombre. Normalmente, se mantienen circulando
en la naturaleza en un ciclo silvestre entre vertebrados y
vectores (mosquitos del género Culex, Aedes, Psorophora,
Mansonia).
Un ejemplo adicional es el parvovirus, un virus propio de
gatos que saltó a los perros. Aunque se encontraron cambios
en el material genético del virus (unas pocas mutaciones en
genes estratégicos), esto no es suficiente para explicar la nueva epidemia en perros. Se necesitó la facilidad del contacto
directo entre dos especies distintas y la susceptibilidad en
la nueva especie.
El Síndrome Agudo Respiratorio Grave (Sars, por sus siglas en inglés), lo produjo un virus que se cree pertenece a la
familia coronavirus, procedente de un animal no humano. Al
igual que muchas enfermedades virales, 96% de los enfermos
de Sars se curan gracias al sistema inmunológico propio del
paciente, y mediante la administración de tratamiento sintomático con antiimflamatorios y esteroides. Solo unos pocos
necesitan de respiración asistida y el porcentaje de muertes,
alrededor de 4%, es ligeramente más alto que el de las neumonías más habituales. No se ha determinado con certeza, pero
se cree que para el desarrollo de la enfermedad se requiere
de las condiciones sociales propicias, antes mencionadas,
189
y la asociación de agentes infectivos (dos virus o virus con
bacterias), o incluso un factor genético de los individuos.
Estos ejemplos permiten comprender que el salto de un
virus, propio de una especie a otra, no es fácil, ni es súbito. Se
requieren condiciones propicias: contacto directo humanoanimal, grandes cantidades de virus para que éste logre
evadir las barreras naturales de defensa del hospedero (toser,
secreción de moco, la no presencia de todas las moléculas
receptoras, entre otros), susceptibilidad inmunológica (dadas
generalmente por la desnutrición clínica o subclínica, o por
condiciones genéticas particulares). Aun así, estos brotes se
restringen a los individuos susceptibles. Solamente en caso
de grandes desastres geográficos, de clima, hambrunas o
desnutrición subclínica crónica y guerras, se tornan susceptibles a naciones enteras.
A pesar de conocerse desde hace mucho tiempo la relación estrecha entre huésped-hospedero-medioambiente, para
todas las epidemias, emergentes y reemergentes, se insiste,
sin embargo, en la visión sesgada de darle más importancia
al microorganismo que a los otros dos aspectos. De esta
tergiversación no se ha escapado la nueva epidemia denominada Sida. Apoyados por poderosos grupos económicos,
políticos y religiosos, algunos investigadores aducen que el
VIH evolucionó en primates y luego pasó a un nuevo huésped: el hombre. Seguramente no es falsa la afirmación, lo
falso es sólo resaltar ése aspecto, y no decir más. Descuidan
o minimizan la importancia de los factores socioeconómicos
y medioambientales ya enumerados.
Desde esta perspectiva no es correcto, no es científico y
se falta a la verdad cuando se hace énfasis en un solo aspecto
de los tres implicados: el genoma del virus o el genoma del
hospedero, descuidando, de manera intencional o no, el factor
medioambiental y su impacto sobre el genoma del hospedero.
190
Es decir, para que el humano tenga una susceptibilidad a la
infección se requiere, por supuesto, de los aspectos biológicos –características genéticas y epigenéticas del individuo
y del microorganismo- pero cobra especial importancia el
medio ambiente donde habita y los factores socioeconómicos
relacionados.
Para justipreciar cómo lo social impacta directamente
en la respuesta de los individuos ante las infecciones, es
necesario entender que los capitalistas, y las naciones de
capitalistas, amos de prerrogativas económicas y educativas
tienen, en promedio, mejores nociones científicas de la salud
y la enfermedad, su estilo de vida semeja al de los profesionales de la salud, están más atentos a los síntomas y signos
de enfermedades o cambios en sus cuerpos, sobrados con
frecuencia en hábitos preventivos y, en especial, por su acaudalada condición económica, acceden fácilmente a los servicios hospitalarios de más alta gama. Las clases desposeídas,
por el contrario, se debaten en condiciones de inferioridad
social, económica y educativa. En promedio, poseen poco o
ningún conocimiento sobre las causas y tratamiento de las
enfermedades y, en su lugar, cargan con ideas no científicas
o mitos sobre la posible enfermedad. Esta población se guía
por observaciones directas de la comunidad o grupo al cual
pertenecen, no cuentan con información ni fácil acceso a
los servicios médicos de manera oportuna, muchos viajan
a grandes distancias y les niegan o les incumplen las citas,
sienten timidez para consultar al médico y, por lo general,
lo buscan cuando experimentan gravedad de la enfermedad,
después de agotar las alternativas no científicas.
Para los humanos, las condiciones sociales son determinantes para la aparición de enfermedades, incluidas las virales. Dichas condiciones varían según el modo de producción y
la estructura social de cada época histórica, por el dominio del
191
hombre sobre la naturaleza y por la forma en que se distribuya la riqueza social. Con base en la historia de la humanidad,
es interesante observar que la aparición de las epidemias en la
Edad Media estaban relacionadas directamente con la crisis
del sistema económico feudal, incapaz de satisfacer la mínima supervivencia de la población y rezagado para generar
ciencia y tecnología. Sucedió en el feudalismo y acontece de
nuevo en el sistema capitalista, pues para sostener o justificar
un sistema político y económico, se retrasa el desarrollo del
conocimiento, se oculta el ya existente, o se monopoliza y
sólo lo usan quienes detentan el poder; en cambio, se arropa
tras el manto de la superstición y lo religioso y se da vuelo a
lo mítico para infundir miedo y pánico en la población. Por
ejemplo, ocultan o escamotean el hecho de que en la mayoría
de las enfermedades más recientes, los respectivos virus han
existido por mucho tiempo en la naturaleza y han estado bien
establecidos en sus hospedadores habituales.
Es cierto que el aumento de la población mundial produjo
asentamientos humanos en zonas antes deshabitadas, que
actividades como la agricultura y la deforestación, entre otros
factores, hicieron más probable el contacto entre hombres
y animales infectados y, por lo tanto, promovieron el tráfico
viral. Pero esto es solo una explicación parcial. Debería enfatizarse que son las condiciones de insalubridad, desnutrición,
drogadicción, etc., que padecen quienes son “obligados” a
desplazarse hacia esas zonas, mientras que en los países
subdesarrollados por el imperialismo, grandes latifundios
ociosos pertenecen a una minoría. En la medida en que el
humano, o cualquier otro animal, entra en un nuevo hábitat, se expone a introducir sus propios microorganismos ya
adaptados a él, e introducir la enfermedad en los animales
susceptibles; o se expone a recibirlos, y se enfermarán solo los
individuos susceptibles. Pero para que esto ocurra son deci-
192
sivas las condiciones en que se establece esa nueva relación.
Si la población crece en condiciones salubres, con nutrición
adecuada, sin un significativo estrés crónico laboral, físico o
psicológico, entre otros, las condiciones para que surjan esas
nuevas enfermedades y epidemias son poco probables. La
peste bubónica, que produjo estragos en el feudalismo, reaparece actualmente en las poblaciones miserables condenadas
a vivir en las alcantarillas de las grandes ciudades, al lado de
los roedores; pero no es que la bacteria haya evolucionado
para hacerse más virulenta, simplemente las condiciones
hacen asequible y propenso al individuo.
Cuando los factores sociales no son propicios para una
epidemia, si una enfermedad emerge, concluye rápidamente;
las víctimas no tienen demasiado tiempo de infectar a otros
antes de sanar o morir. En estos casos, la enfermedad toma
la forma de brotes más o menos localizados. Un ejemplo son
las infecciones producidas por arenavirus y hantavirus que se
hospedan en determinadas especies de ratones y constituyen
su reservorio natural. Sucedió alrededor de 1940 en Argentina con el virus llamado Junín, perteneciente a la familia
Arenaviridae, cuando se cultivaron grandes áreas de maíz y
proliferaron los ratones, incrementándose el contacto entre el
hombre y los roedores portadores del patógeno. Igualmente,
con el virus denominado el Machupo –un arenavirus asociado
con fiebre hemorrágica- en aldeas de Bolivia hacia el año de
1960, produciendo otros brotes en los años setentas, y en 1994.
Otro ejemplo es el virus Guanarito, responsable, en 1991, de
varios brotes en zonas tropicales de Venezuela. Los brotes
de estos virus está ligados directamente a las condiciones
socioeconómicas de la población, que permiten el contacto
humano-animal reservorio. Los arenavirus y los hantavirus
establecen infecciones crónicas en determinadas especies
de ratones, los cuales mantienen el virus en la naturaleza; el
193
hombre se infecta principalmente por aerosoles que contienen deposiciones de ratones infectados, cuando aumentan
las poblaciones de roedores y se establece contacto con el
humano.
Estos virus no son nuevos, pues se sabe de textos de medicina tradicional china con más de 1000 años que describen
enfermedades típicas a las causadas por los hantavirus, como
la fiebre hemorrágica con síndrome renal. Sin embargo,
cuando las condiciones reaparecen, como ocurrió entre 1951
y 1953 en la invasión a Corea, más de 2000 soldados de los
paises agresores sufrieron de esta afección. Aunque el virus
es antiguo, sólo se aisló hasta 1976, a partir de los tejidos
de un ratón y recibió el nombre de Hantaan, por un río de
Corea. Luego, en Europa se aisló en ratas otro hantavirus,
el virus Puumala y el virus Seúl, asociados con una forma
generalmente benigna de esa dolencia. También en la zona
de los Balcanes, el virus Dobrava.
Otra muestra es el Ébola, virus identificado en 1976 y el
responsable de brotes de fiebres hemorrágicas en diversos
países del África. Su diseminación fue consecuencia de la
poca higiene en los hospitales y también de prácticas locales
de inhumación que requieren la remoción manual de las vísceras del cadáver. Aún no se conoce el huésped que permite
al virus Ébola sobrevivir en la selva.
Estos ejemplos sugieren un aspecto común a todos o a la
mayoría de los virus, incluido el “VIH”: solo causan enfermedad y muerte en unos pocos animales susceptibles, la transmisión a otra especie no es fácil, sólo ocurre en circunstancias
que le son propicias, y cuando lo hace en la nueva especie la
infección es limitada.
Únicamente se presentan epidemias si las condiciones
de susceptibilidad son generales en una población, pero ello
depende más de las condiciones de vida de la población que
194
de las características per se del virus. Las “supervivencia”
del virus depende de la adaptación en los reservorios que le
permitan expandirse sin afectar al hospedero. Es la lógica
evolutiva, si el hospedero muere rápidamente, el virus no puede expandirse; y si se expande en demasía muere la especie
y también el virus. Es por esto que no hay virus “buenos” ni
“malos”, solo virus y hospederos. El que ocurra enfermedad
o no depende también del otro componente: las condiciones
medioambientales descritas con anterioridad.
El impacto de las enfermedades difiere según la zona
afectada. En los países condenados al subdesarrollo, la población pobre y explotada está expuesta constantemente a
microorganismos, observándose casi una selección natural a
la antigua. En cambio, en los países ricos el desarrollo tecnológico y científico les ha permitido aumentar el número de
individuos potencialmente susceptibles a virus, bacterias o
parásitos comunes en los países pobres. La lista de enfermedades infecciosas que azotan a las mayorías expoliadas del
planeta se multiplica, igual que sus consecuencias, porque la
pobreza y el brutal desamparo conllevan mayor probabilidad
de contraer enfermedades y propagarlas. Son las enormes
y despiadadas desigualdades económicas en el mundo las
que sustentan las desigualdades sanitarias y explica las
susceptibilidades poblacionales, de grupos en un país o de
países enteros.
Los medios de comunicación son cómplices en ocultar o
tergiversar la verdadera causa de las epidemias. La manera
irresponsable, sensacionalista y ligera como se tratan estos
temas cruciales, de vida o muerte, repercute perniciosamente
en la población en su forma de interpretar las enfermedades
y sus causas. Cuando se menciona que hay un “nuevo” virus
en determinada población, abiertamente se les dice a los
ciudadanos que el único responsable es el virus, cuando lo
195
correcto es mencionar que no hay virus “nuevos”, y que son
las condiciones en que vive la población las responsables del
brote o epidemia. Nada resulta más excitante y atractivo para
llamar la atención de las audiencias, que los problemas que
afectan al bienestar físico de la sociedad. En este sentido, las
hipótesis de epidemias exóticas o la aparición de enfermedades desconocidas las utiliza el periodismo al servicio del
capital para vender noticias y, en los países desarrollados,
atizan el racismo con miras a discriminar a la población
inmigrante que proviene de los países miserables. A estos
seres humanos los pintan con los colores más infames como
los promotores de las nuevas plagas, siempre más fantásticas
que reales. Dicha visión es promovida de manera solapada
por desalmados financistas y reconocidos grupos ultrarreaccionarios de religiosos y políticos, interesados en culpar de
las crisis económicas, inherentes al capitalismo, a sectores
poblacionales inmigrantes o “grupos raciales”.
Con el manejo sesgado de la información lo que se busca
es desviar la atención de la crisis real que vive el sistema
capitalista; en este sentido, se recurre a la vieja artimaña
utilizada por el feudalismo en la Edad Media, que recurrió
a la religiosidad, y crearon mitos. Atrincherados con estas
armas, perpetuaron el sistema feudal durante muchos siglos
y allanaron el combate contra la ideología burguesa naciente,
por entonces revolucionaria. La Inquisición se convirtió entonces en el más cruel y sanguinario instrumento represivo
contra los científicos que, contra viento y marea, impulsaban
nuevas ideas contra aquellos que señalaban que las epidemias
y las enfermedades predominantes estaban relacionadas con
el modo de vida y las condiciones propias del feudalismo. Recordemos el heroico sacrificio de Miguel Servet y de Giordano
Bruno, amén de Galileo Galilei, entre otros.
196
Estos valientes científicos unían su voz con aquellos que
pedían cambios para un sistema nuevo, y apoyaban los alzamientos campesinos contra el sistema político imperante.
Hoy en día sucede exactamente lo mismo… cuando Peter
Duesberg mencionó que el VIH no era el causante del Sida y
publicó sus planteamientos, análisis y evidencias, lo ridiculizaron e intentaron acallarlo, incluso impidiéndole publicar
en ciertas revistas científicas. Lo mismo ha ocurrido con otros
científicos alrededor del mundo, y también en la Colombia
neocolonial y semifeudal.
El decrépito sistema económico capitalista, por esencia
explotador y depredador, esgrime el garrote de la “ética” y
la utiliza como arma política para controlar y empantanar
investigaciones trascendentales, como la generación de úteros
artificiales, el trasplante de cabeza y la manipulación de embriones. Elevan a aspecto trascendental el respeto a la individualidad para frenar investigaciones básicas, pero avalan que
las multinacionales farmacéuticas eludan las normas éticas
y avasallen esa misma individualidad que aducen defender,
con el engaño a pueblos enteros cuando lanzan al mercado
productos que a la postre resultan tóxicos, mas con ganancias
exóticas. Bien decía Marx que el obrero lucha por su salud y
el capitalista por su ganancia. Igualmente, generan noticias
de peligros inexistentes o sesgan la información, para, así,
despejarle el camino a las mismas multinacionales para vender el fármaco “apropiado”. Peor aún, sin escrúpulos esparcen
microorganismos en la población para ganar una guerra.
Estos métodos no son nuevos. La historia da cuenta que
los colonos estadounidenses blancos “regalaban” mantas contaminadas con el virus de la viruela a la población indígena,
con el fin de diezmarlos y reducir la resistencia de los nativos,
que luchaban para no dejarse robar sus tierras. Similar conducta sucedió cuando brotó la Peste Negra de mediados del
197
siglo XIV. Dado que los judíos eran prestamistas usureros y
buena parte de la economía estaba en su poder, la clase feudal
los acusó deliberadamente de ser la causa de la epidemia.
Centenares de comunidades judías fueron arrasadas por
los ataques de turba, infamias toleradas o alentadas por la
autoridades. De esta manera, los feudales solucionaban sus
deudas y, al tiempo, desviaban la atención de la población
inconforme. En Alemania, fueron exterminadas unas 350 comunidades judías en dos años, mientras que solo en Baviera
fueron asesinados diez mil pobladores.
Otro aspecto a tener en cuenta es que los grupos humanos tienen, y han tenido a los largo de su historia, distintas
susceptibilidades a enfermedades infecciosas, y estas susceptibilidades han variado dependiendo de su situación socioeconómica, de la frecuencia del contacto con otros grupos
humanos y la interacción con animales que son portadores
de estas enfermedades. Entre estas historias, se destaca la
de poblaciones que han permanecido aisladas, que permiten
la reproducción y existencia de individuos susceptibles a determinadas infecciones. La susceptibilidad es inmunológica,
porque no cuentan con los mecanismos de defensa básicos
que se desarrollan a temprana edad y son necesarios para
responder a futuras reinfecciones en la edad adulta. Por
ejemplo, se sabe que las poblaciones indígenas de América
tenían una mayor susceptibilidad a enfermedades que eran
endémicas entre los europeos. Incontables ciudades indígenas
fueron devastadas por plagas presumiblemente traídas por
los españoles y demás conquistadores a América. En su papel
de heraldos del Imperio español, los narradores de la Conquista relievaron la superioridad militar, el valor y la decisión
de los invasores, generando un racismo implícito. De esta
manera minimizaron la importancia de la interacción entre
la sociedad y la naturaleza. Las enfermedades que trajeron
198
los europeos incluyeron la viruela, sarampión, tifus, gripa y
resfriado común. En México, a la llegada de los españoles el
censo era de alrededor de 30 millones, pero las enfermedades introducidas, junto con las locales como tuberculosis,
salmonelosis, amebiasis, leishmaniasis y mal de Chagas,
diezmaron drásticamente la población y contribuyeron, en
parte, a allanarle el camino a la conquista española. También
se registraron epidemias en Perú en el siglo XV, y entre los
aztecas en los siglos XIII y XV.
Entre los europeos existían enfermedades, como la viruela,
pero las tasas de mortalidad estaban entre 20 y 40%. Ninguno
de estos casos tuvo proporción de epidemias que asolaran a
la mayor parte de la población en pocos años. En cambio, en
Cuba, La Española (actualmente Haití y República Dominicana), México y América Central sí tuvo efecto de epidemia. En
menos de cincuenta años, la población del centro de México
cayó a tres millones. La gripa se difundió en Guatemala en el
año 1520; el sarampión por Centroamérica en 1531; la viruela
mató a un millón de habitantes sólo en Santo Domingo; el
tifus a dos millones en Panamá. En cuanto al Perú, se estima
que la población antes de la llegada de los europeos oscilaba
entre los 9 y los 16 millones.
Para todos los casos mencionados, se tergiversa la historia
porque no son explícitos en señalar que estas epidemias se
presentaron porque los conquistadores impusieron trabajos forzados a la población nativa, los obligaron a vivir en
condiciones infrahumanas, y sucumbieron, finalmente, debilitados por una alimentación miserable y una explotación
despiadada.
La historia enseña que para que una epidemia ocurra, el
microorganismo es necesario pero no suficiente. Se requiere
de la susceptibilidad poblacional, la cual está dada no sólo
por las características genéticas de la población, sino por las
199
condiciones socioeconómicas en que ésta se encuentra, como
ya los señalamos. Es por esto, que las masas más empobrecidas del planeta son las más afectadas con epidemias viejas o
nuevas, y aparecen en lugares que antes no ocurrían, como
en Rusia, donde el flamante orden capitalista ha empujado
a un sector de la población a irrisorias condiciones de salud
pública, antes desconocidas.
Adicional a lo expuesto, debemos tratar otro punto importante: ¿Existen riesgos para las poblaciones ricas? eda claro
que los pobres viven en constante riesgo, como lo son Asia,
África y América Latina. La verdad es que existen importantes
barreras sociales y ecológicas que hace poco probable que se
desaten epidemias catastróficas por un agente infeccioso alojado en el cuerpo de un viajero. La mayor amenaza proviene
de factores relacionados con el estilo de vida –drogadicción,
alcoholismo, desnutrición, el hábito de fumar o las dietas
insuficientes- y no de las selvas tropicales. La creencia de que
a mayor circulación poblacional, mayor riesgo inminente de
epidemias altamente contagiosas, es poco verosímil.
Si la afirmación anterior es cierta, ¿por qué se promueven
ideas apocalípticas constantemente? Unas veces, se recurre a
infecciones, en otras, se saca provecho de los desastres naturales, o se recurre a profecías. Pareciera que intencionalmente se
busca mantener a la población aterrorizada. Para comprender
por qué sucede esto, se debe enfatizar que la clase dominante,
en su intento por defender el sistema económico capitalista
imperante, y en su lucha contra las ideas nuevas, recurre a
todo lo que esté a su alcance, por inmoral que parezca. Un
sector ultrarreaccionario, agazapado en partidos, religiones y
demás sectas, con fuerte influencia en las revistas científicas
y medios de comunicación importantes, difunde la especie de
que lo esencial es mantener los valores de la “familia”, tal y
como se conocen en la actualidad, porque consideran que la
200
familia es el núcleo básico de la sociedad actual. Creen que
si se altera, la sociedad entera se derrumba.
Basados en esta sospecha, en la década de los 70-80 del
siglo pasado, a través de novelas y del cine hicieron énfasis
en la “unidad familiar” y la “fidelidad” sexual. El chico malo
era el promiscuo, el galán o la más bonita era “fiel”. Cuando
apareció la noticia acerca de un virus de transmisión sexual
que estaba causando una epidemia de muertes inexplicables,
especialmente en comunidades homosexuales, era lo que
necesitaban para colmar su propósito. Películas y noticias
daban cuenta de que un solo acto sexual con un desconocido
era motivo suficiente para contagiarse. Expusieron carteles
señalando que un solo contacto tenía la posibilidad de infectar a cientos de personas, y que nadie escapaba aunque ese
contacto pudiese haber ocurrido meses o años atrás. El miedo
y el terror fueron las armas esgrimidas. Solo se salvaban los
fieles, aunque insinuaban atrevidamente, ¿Usted está seguro
de su compañero? Invitaban al diálogo y la reconciliación con
su pareja, a estar unidos como “dios manda”. Dejaron entrever
que la homosexualidad era el mayor riesgo, eran pecadores y
se lo merecían, igual que los infieles heterosexuales. Aunque
la industria fabricó el condón, el Vaticano lo prohibió de inmediato, porque dañaba el propósito político: controlar con
el miedo la sexualidad social.
Si bien, a la luz de hoy, se tiene el conocimiento de que
un virus por sí solo no puede explicar la aparición de una
epidemia, intencionalmente se ocultan los demás factores.
Se entrevista a “científicos” reconocidos para que enfaticen
dicho aspecto y con cuestionarios acomodaticios se dirige
un mensaje “educacional” a la población. En el caso del Sida,
ocultaron que todo ser humano, así como todas las especies
animales y vegetales de nuestro planeta, nacemos y vivimos
con una cantidad inimaginable de retrovirus y genes que co-
201
difican para elementos móviles, y, a pesar de ello, continúan
haciendo énfasis en el VIH, como si fuese distinto genética
o bioquímicamente a los retrovirus con los cuales nacemos.
Nadie, en la prensa hablada o escrita, le da trascendencia a
las implicaciones evolutivas y de salud que eso implica. Se
celebra el Día Mundial de la Lucha contra el Sida, pero se
oculta, se enmascara la causa central: la pobreza, la desnutrición evidente o subclìnica, la drogadicción, el desempleo,
el alcoholismo y demás plagas que alimentan y sostienen el
actual sistema de explotación económico y social. Es por esto
que África, Haití y demás pueblos similares empobrecidos,
son los más afectados históricamente con epidemias emergentes o reemergentes.
Por increíble que parezca, durante tres décadas, ¡toda
una generación!, se ha mantenido la falsa afirmación de que
el virus VIH es el principal responsable de la epidemia del
Sida. Hoy en día, abunda la literatura en sentido contrario,
y la controversia, tal como se planteó en este libro, debe
centrarse en estudiar el significado de poseer un alto porcentaje de retrovirus endógenos, y comprender por qué los
factores medioambientales y el estilo de vida de la población
son los agentes realmente influyentes y determinantes en el
desarrollo de Sida.
Tal como se menciona en el prefacio, es importante tener
siempre en mente que no hay virus malos ni virus buenos,
existen virus y hospederos, y cualquier virus o agente microbiológico puede matar si encuentra al hospedero apropiado,
en unas condiciones también apropiadas.
Bibliografía
1. Crosby AW. Influenza. In: Kiple KF, editor. The Cambridge
history of human disease. Cambridge: Cambridge University Press; 1993. Chapter VIII.73. p. 807-11.
202
2. Cunha BA. Influenza: Historical aspects of Epidemics and
Pandemics. Infect Dis Clin North Am. 2004;18:141-156
3. Dieterlen P. La pobreza: un estudio filosófico. Fondo de
cultura económica, instituto de Investigaciones Filosóficas,
UNAM, México. 2003.
4. Domingo-Carrasco C, Gascón-Bustenga. Dengue y otras
fiebres hemorrágicas virales. J. Enf Infec Microbiol Clin
2005; 23: 615-26
5. Evans R, Barer M, Marmor T. ¿Por qué alguna gente está
sana y otra no?. Madrid, España. Editorial Díaz de Santos.
1996.
6. Franze-Fernandez MT. Enfermedades virales emergentes:
¿nuevos virus?, ¿antiguos agentes patógenos que sólo
ahora han sido identificados? Revista de Divulgación
Científica y Tecnológica de la Asociación Ciencia Hoy.
1997;7(39)
7. Frederick A, Granoff, Alan; Webster, Robert.. Murphy.
Epidemiología de las enfermedades virales. Academic
Press Enciclopedia of Virology 2e Traducción: Pedro E.
Morán Julio 2004; hp://apresslp.gvpi.net/apvirol/lpext.
dll?f=templates&fn=main-h.htm.
8. Guzmán MG, Kourí G, Pelegrino JL. Enfermedades virales
emergentes. Rev Cubana Med Trop. 2001;53(1)
9. Karmali MA, Steele BT, Petric M, Lim C. Sporadic cases
of haemolytic-uraemic syndrome associated with faecal
verotoxin and cytotoxin producing Escherichia coli in
stools. Lancet 1983;1:619-20.
10. Cordero del CM. Las grandes epidemias en la América
colonial. Arch. Zootec. 2001;50:597-612.
203
11. Organización Mundial de la Salud. Informe sobre la Salud
en el Mundo Forjemos el futuro. 2003: hp://www.who.
int/en/ /whr03_es.pdf
12. Palladino JP. Los grandes flujos de inmigrantes y viajeros
plantean nuevos desafios a la salud pública. El terror mediático a que también migren los virus letales. Revistateína.
2007;(14): Marzo- Mayo.
13. Perea EJ. Epidemias. ¿Una historia de ida y vuelta? Humanitas Humanidades Médicas 2006;(2): Abril.
14. Reina J, Ortiz de Lejarazu R. Mecanismos de patogenicidad
y adaptabilidad humana de las cepas gripales aviaries A
(H5N1). Rev Esp imioter 2005;18: 273-80
15. Schoijet M. Epidemias y catástrofes demográficas. Elementos. 2005;12(58):27.
16. Sosa-estani S, Martinez VP, Valle MGD, Edelstein A,
Miguel S, Padula PJ, Cacase ML, Segura EL. Hantavirus
en poblacion humana y de roedores de un area endemica
para el sindrome pulmonar por hantavirus en la argentina.
MEDICINA (Buenos Aires) 2002; 62(1):1-8.
17. Van Beeck EF, Borsboom GJ, Mackenbach JP. Economic
development and traffic accident mortality in industrialized
world 1962-1990. Int J Epidemiol. 2000; 29 (3):503-509
18. Weissenbacher M, Cura E, Segura EL, Hortal M, Baek LJ,
Chu YK, Lee HW. Serological evidence of human hantavirus infection in Argentina, Bolivia and Uruguay. Medicina
(Buenos Aires) 1996; 56:17-22.
19. World Health Organization. Communicable disease
prevention and control: new emerging, and re-emerging
infectious diseases. WHO. 1995. Document A48/15.
204
20. World Health Organization Estimation Of The Incidence
And prevalence Of sexually Transmied Infections. 2002
WHO/HIV/2002.14: 5 December.