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Trabajos originales 219 Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar Claudia M. Rossi1, Verónica Terrilli1, Ana M. Rivero2, Dante Chinchilla2, Paula Bourren3 y Eduardo Rodríguez4 RESUMEN El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad ampollar, autoinmune, órgano-específica. Los anticuerpos endógenos reaccionan contra proteínas esenciales en la adhesión entre queratinocitos, produciendo la ruptura de la barrera epidérmica con la consiguiente formación de ampollas suprabasales en piel y mucosas. La relación de factores genéticos y ambientales en el desencadenamiento de PV permanece sin establecerse con certeza. El virus herpes simple (VHS) es un destacado factor exógeno involucrado en la desfavorable evolución de la misma. Se presenta un paciente con lesiones vesicoampollares generalizadas. La citología e histología revelaron el diagnóstico de infección herpética. Ante la falta de respuesta al tratamiento específico se realizaron nuevos estudios arribando además, al diagnóstico de PV. La infección viral herpética podría desencadenar la enfermedad ampollar, en un individuo genéticamente predispuesto. Palabras clave: pénfigo vulgar, herpes simple, citodiagnóstico de Tzanck ABSTRACT Herpes virus in a patient with pemphigus vulgaris Pemphigus vulgaris (PV) is an autoimmune organ-specific bullous disease. Endogenous antibodies react against essential proteins in the adhesion between keratinocytes, causing the rupture of the barrier with consequent formation of suprabasal blisters on skin and mucous membrane. Relationship of genetic and environmental factors in triggering PV remains uncertain. Herpes simplex virus (HSV) is an important exogenous factor involved in the unfavorable evolution of the disease. A male patient with generalized vesiculobullous lesions is reported. Cytology and histology revealed herpes infection diagnosis. In the absence of specific treatment response further studies were conducted also arriving at the diagnosis of PV. Herpetic viral infection could trigger bullous disease in a genetically predisposed individual. Key words: pemphigus vulgaris, herpes simplex, Tzanck smear test ► INTRODUCCIÓN El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad mucocutánea autoinmune debida a la producción endógena de anticuerpos específicos contra las proteínas transmembranas presentes en los desmosomas epiteliales, reconocidas como desmogleína 1 y desmogleína 3, esenciales en la adhesión entre los queratinocitos, por tanto la unión autoantígenoautoanticuerpo desencadena una respuesta inflamatoria con la consiguiente separación inmunológica de dichas células. Esta acántolisis conduce a la formación de ampollas suprabasales y a la pérdida de la indemnidad de la barrera cutánea y/o mucosa. Cuando la susceptibilidad genética de un individuo a padecer PV interactúa con factores ambientales como drogas, rayos X, UVB, neoplasia, embarazo, labilidad emocional y algunos virus, la enfermedad ampollar se manifiesta clínicamente. Los agentes infecciosos, virus herpes Médico concurrente Médico dermatólogo 3 Médica dermatóloga de planta 4 Jefe de Servicio Servicio de Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. J. A. Fernández. CABA, República Argentina 1 2 Recibido: 6-9-2013. Aceptado para publicación: 28-11-2013. Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa) 220 Trabajos originales ► Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar simple, virus herpes humano tipo 8, virus Epstein Barr, son los más relacionados con el desarrollo del PV1, aunque aún se desconoce con exactitud el mecanismo etiopatogénico mediante el cual estos estarían vinculados. ► CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino, de 26 años de edad, consultó por lesiones eritematovesicoampollares generalizadas de 3 semanas de evolución, con registros febriles en las primeras 48 horas. No refería antecedentes patológicos. Al examen físico, presentaba erosiones dolorosas en mucosa yugal y palatina; costras hemáticas en mucosa nasal y en labios (Fig. 1). En miembros superiores, inferiores y en tronco se observaban lesiones papuloampollares redondeadas de 0.5 a 2 cm de diámetro, pruriginosas, algunas cubiertas con costras serohemáticas, otras melicéricas (Fig. 2). Se plantearon como diagnósticos probables: infección por virus herpes, pénfigo vulgar, eritema multiforme. Se decidió su internación. El laboratorio de rutina fue normal; serología para VIH, hepatitis B, C, sífilis y cultivos de las lesiones de piel, negativos. El citodiagnóstico de Tzanck y la histopatología revelaron infección por virus herpes (Figs. 3 y 4). La inmunofluorescencia directa (IFD) no demostró depósitos de anticuerpos. Inició tratamiento con aciclovir endovenoso con evolución desfavorable y aparición de nuevas lesiones de mayor tamaño y extensión (Fig. 5). La citología reconfirmó la infección herpética. Se efectuó nueva biopsia de piel cuya histopatología e IFD revelaron el diagnóstico de pénfigo Fig. 2: Lesiones eritematovesicoampollares en tronco y abdomen. Fig. 3: Citodiagnóstico de Tzanck. Efecto citopático de herpes virus. Fig. 1: Lesiones erosivas y costrosas en mucosa oral y nasal. Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa) vulgar (Figs. 6 y 7). Inició dosis inmunosupresoras de corticoides, 1.5 mg/kg/dia prednisona endovenosa, con favorable evolución de las lesiones. El aciclovir se mantuvo por 10 dias a dosis plena (2 mg/dia endovenosa) y luego a dosis profiláctica de forma indefinida (800 mg/dia vía oral). Se asoció micofenolato mofetil (1.5 gr/día vía oral) con el fin de disminuir gradualmente la dosis de corticoides, efectuándose controles ambulatorios semanales durante 3 meses, con una excelente respuesta al tratamiento con regresión completa de las lesiones. Actualmente continúa con prednisona 20 mg/día, micofenolato mofetilo 1 gr/día, aciclovir, omeprazol, calcio y vitamina D, presentando máculas residuales pigmentadas. Claudia M. Rossi y colaboradores Fig. 6: Ampolla suprabasal en pénfigo vulgar (HE 40X). Fig. 4: Histopatología. Efecto citopático viral (HE 500X). Fig. 7: Inmunofluorescencia directa. Depósito de IgG intercelular en pénfigo vulgar. Fig. 5: Progresión de lesiones durante el tratamiento específico con aciclovir. ► DISCUSIÓN El PV se presenta con lesiones ampollares fláccidas que dejan superficies cutáneomucosas denudadas de diferentes magnitudes según la gravedad del caso. En el estudio histológico se aprecia despegamiento del estrato de Malpighi con membrana basal intacta constituyendo el piso de la ampolla2. Los estudios de inmunofluorescencia directa muestran depósitos de Ig G pericelular en los dos tercios inferiores de la epidermis3. Las células acantolíticas pueden verse en un estudio citológico (citodiagnóstico de Tzanck) redondeadas, únicas o en grupos. Al tratarse de un fenómeno mediado por una respuesta inmune anormal el tratamiento se realiza con corticoides. Según la gravedad de las lesiones y las condiciones del paciente, es necesario iniciar con dosis inmunosupresoras hasta lograr la remisión de las lesiones y luego continuar con la dosis mínima necesaria para mantenerla. Dentro de lo posible se debe agregar una droga inmunomoduladora como adyuvante (ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetil) para controlar la enfermedad. El uso de corticoides ha reducido la mortalidad del 90 % hasta el 5 % aproximadamente en estos pacientes1. En algunos trabajos se han relacionado las lesiones del PV con las de infección por virus herpes simple (VHS) con compromiso cutáneo variable, desde formas localizadas hasta generalizadas. Las reactivaciones generalmente son causadas por factores que vulneran la vigilancia inmunológica como fiebre, trauma, cirugías, exposición solar y stress emocional. Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa) 221 222 Trabajos originales ► Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar A pesar de que la clínica de la infección viral es diferente a la de PV, estas entidades son difíciles de identificar cuando aparecen juntas en un brote de la enfermedad ampollar. Las lesiones virales son más pequeñas, redondeadas, con tendencia a agruparse, localizándose sobre piel inflamada; en cambio las de pénfigo son más grandes, irregulares, con piel circundante aparentemente normal. El diagnóstico y tratamiento de las enfermedades ampollares implica un desafío importante en la práctica dermatológica. Consideraciones clínicas del paciente como edad, etnia, procedencia, historia personal y familiar del mismo; así como tamaño, localización, distribución de las lesiones, posibles factores iniciadores, presencia de prurito, dolor y compromiso de mucosas son útiles en la orientación etiológica4. En 1960 se demostraron por primera vez anticuerpos contra antígenos intercelulares en suero de pacientes con PV. Casi 10 años después Degos sugirió la presentación de pénfigo inducido por fármacos5. Siguiendo este nuevo concepto y luego de muchas estudios se arribó a la hipótesis, actualmente válida, que una interacción de factores genéticos (endógenos) y ambientales (exógenos) como RUV, radiaciones ionizantes, alimentos, fármacos e infecciones, son necesarios para la presentación y desarrollo de PV6,7. En 1974 Krain, en un estudio epidemiológico llevado a cabo con un total de 59 pacientes con PV8, destaca a dos pacientes que desarrollaron la enfermedad ampollar posterior a infección herpética. Muchas hipótesis intentan explicar el rol del virus del herpes en la patogenia del PV. A pesar del progreso de métodos cada vez más sofisticados para el diagnóstico de PV, la infección herpética secundaria en enfermedad ampollar, sigue siendo una consideración clínica y debe ser sospechada y considerada siempre en pacientes con PV que muestran una presentación inusual o resistente a la terapia inmunosupresora. El rol etiopatogénico viral en la enfermedad ampollar autoinmune aún no está bien esclarecido y es controversial. Los estudios publicados a la fecha señalan, en términos generales, tres situaciones posibles: por un lado y lo más frecuente, la infección herpética como enfermedad oportunista en pacientes con PV tratados con inmunosupresores; en otros estudios se propone al agente viral como causa de PV en pacientes genéticamente vulnerables para el desarrollo del mismo. Por último, se publicaron casos en donde no se encontró vinculación alguna del virus en la etiopatogenia del pénfigo. Muchos autores acreditan que la terapia inmunosupresora usada para PV participaría en el desarrollo de infección herpética1,9,10. Bermejo y col.11 comunicaron las observaciones clínicas de 4 pacientes con diferentes variedades de pénfigo en terapia inmunodepresora, con un empeoramiento aparente de su enfermedad. Tres de ellos portaban una semiología atípica para infección herpética, pero con diagnóstico de la misma por métodos complementarios; mientras que en el restante la serología no fue clásica, pero la clínica orientaba al diagnóstico. Los autores resaltan el inicio temprano de tratamiento antiviral específico en toArch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa) dos los casos, lográndose la remisión completa del brote de PV, evitando el incremento de dosis de corticoides o el empleo de inmunomoduladores. La infección herpética secundaria debe ser siempre tenida en cuenta debido a la alta prevalencia de dicha infección en nuestro medio13. Meibodi y col.10 investigaron, mediante PCR, la presencia de genoma viral en 41 muestras de piel de pacientes con pénfigo sin tratamiento inmunosupresor, y en 21 muestras de otros sometidos a cirugía estética sin diagnóstico de enfermedad ampollar. El ADN viral fue hallado en el 36.6% del primer grupo, estando ausente en las muestras de los controles. Esta significativa diferencia de prevalencia de VHH8 entre ambos grupos plantea el rol etiopatogénico viral en la enfermedad ampollar, aunque no es posible descartar una contaminación de las lesiones por el virus, sin tener una implicancia en el proceso de la enfermedad autoinmune. La condición de pacientes de reciente diagnóstico sin inmunodepresión terapéutica permite alejar la posibilidad de infección oportunista, comparable con la de nuestro paciente. Los mecanismos mediante los cuales las infecciones virales podrían generar o exacerbar el desarrollo de enfermedades autoinmunes serían: • Respuesta cruzada por similitud antigénica entre un componente del agente infeccioso con una del huésped, que determina que los anticuerpos formados contra el germen ataquen al tejido humano; • Amplificación de epítopes por modificación de proteínas celulares; es decir, estructuras que no eran antigénicas y pasan a serlo luego del daño producido por la respuesta inmune contra el microorganismo; • Modificación de la expresión del HLA, ya sea aumentando la expresión de las moléculas HLA en las membrana celular de los tejidos infectados, o bien mediando su expresión en células que habitualmente no lo expresaban; • Generación de una respuesta policlonal de linfocitos autorreactivos que se encontraban en situación de anergia15. Esmaili y col. 13 en 2010 buscaron ADN viral de VHS y VHH8 mediante PCR en muestras de sangre periférica y de piel lesionada de 48 pacientes con pénfigo. En ninguna de ellas encontraron genoma viral. Los autores sugieren al herpes como un evento ocasional en el desarrollo y o exacerbación de la enfermedad ampollar. Caldarola y col. 9 plantearon lo mismo basándose en el seguimiento durante meses de tres pacientes con PV que, al momento de manifestar infección herpética en piel, no aumentaron los títulos de anticuerpos antidesmogleinas 1 y 3 en sangre periférica. Proponen a la infección por herpes como un evento concomitante facilitado por la ausencia de la barrera epitelial normal, sin ninguna implicancia en el empeoramiento de PV. En otro caso clínico publicado14, la asociación de ambas dermatosis fue demostrada en una única muestra para citología donde se observaron, en concomitancia, células Claudia M. Rossi y colaboradores acantolíticas aisladas y queratinocitos con efecto citopático viral. En nuestro caso, en ninguna de las muestras para citología se identificaron células acantolíticas, esto podría corresponder a la probabilidad de casos falsos negativos, aunque mínima, con la que cuenta la prueba. Es importante destacar la importancia de la citología para una orientación segura en el diagnóstico de forma rápida, fácil, de bajo costo y disponible en la mayoría de los servicios. Algunos autores señalan que la especificidad del citodiagnóstico es del 90-100% para la detección de infección por herpes virus15, 16. ► CONCLUSIÓN En nuestro paciente, ante los diagnósticos diferenciales planteados, la citología y la histología mostraron efecto citopático por virus herpes y en la IFD no se hallaron depósitos de inmunocomplejos. Pero al repetir los mismos estudios, la acantólisis y los depósitos de inmunoglobulinas intercelulares agregaron el diagnóstico de PV. La infección ocurrió sin alguna dermatosis previa; más aún, el virus fue detectado con antelación a la enfermedad ampollar. Por lo que sugerimos que la respuesta inmune desencadenada contra el virus generó la presentación de PV. En un individuo con susceptibilidad genética para PV sin manifestaciones clínicas ni histopatológicas, el desarrollo de infección viral herpética podría favorecer la aparición de la enfermedad ampollar. Situación fuertemente probable en nuestro caso, debido al tiempo entre la aparición de las lesiones y la detección de inmunocomplejos, 4 semanas, óptimo para la formación de autoanticuerpos. Cabe preguntarse cuál sería el factor inmunodepresor que condicionó la infección herpética generalizada en nuestro paciente. y cols.: Dermatología en medicina general. Editorial Médica Panamericana; Buenos Aires; 2010, pág.: 459. 3. España Alonso, A.: Pénfigo. En: Conejo-Mir, J.; Camacho, F.M.: Tratado de dermatología. Editorial Océano; Barcelona; 2012, pág. 454. 4. 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