Download Coordinador invitado: Fernando M. Stengel Pénfigos

Forum de residentes
Coordinador invitado: Fernando
M.
Stengel
Arch. Argent. Dermatol. 55:263-267, 2005
Pénfigos
Lorena Consalvo, María Lapadula y María Florencia Pedrini
Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica.
Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios ad
hoc.
PREGUNTAS
1.
Respecto a la epidemiología del pénfigo vulgar. Mar­
que las opciones correctas (más de una es correc­
3.
ta):
a. El pénfigo vulgar puede estar asociado con alelos
de HLA específicos.
b. El pénfigo vulgar puede afectar a varios miembros
de una familia, por lo cual se lo considera una en­
fermedad hereditaria.
c. Se presenta con más frecuencia entre los 40 y los
60 años.
d. No se han presentado casos en niños.
e. El pénfigo vulgar se presenta con más frecuencia
en ancianos.
2. La presencia de autoanticuerpos contra los desmo­
somas de los queratinocitos es el hallazgo que ca­
racteriza al pénfigo vulgar. Marque verdadero (V) o
falso (F):
a. La transferencia placentaria de anticuerpos mater­
nos puede inducir la formación de lesiones transi­
torias en el recién nacido, en mujeres con enfer­
medad activa.
b. Los únicos autoanticuerpos presentes en pacien­
tes con pénfigo vulgar reaccionan con desmogleí­
na (Dsg)1 y 3.
c. Los anticuerpos del tipo lgG1 contra Dsg 3 están
presentes con igual frecuencia en pacientes con y
sin pénfigo vulgar.
d. El perfil de autoanticuerpos presentes puede afec­
tar la distribución de las lesiones.
e. El mecanismo por el que los autoanticuerpos des­
encadenan la acantolisis es la formación de com­
plejos antígeno-anticuerpo y la activación del com­
plemento, con importante respuesta inflamatoria.
Tomo 55 n2 6, Noviembre-Diciembre 2005
Paciente varón de 56 años, DBT 11 e hipertenso, en
tratamiento con glibenclamida y enalapril. Consulta
por presentar múltiples ampollas fláccidas y erosio­
nes que comprometen abdomen, dorso, miembros
superiores y muslos. Tiene también lesiones erosi­
vas en mucosa yugal. El signo de Nikolsky es positi­
vo. ¿Cuáles son los procedimientos o estudios que
Ud. realiza para arribar a un diagnóstico? (una sola
es correcta):
a. Biopsia de piel para hematoxilina y eosina (HE) e
inmunofluorescencia directa (IFD).
b. Laboratorio de rutina (hemograma, hepatograma,
función renal, glucemia), densitometría ósea y biop­
sia de piel para HE.
c. Biopsia de piel para microscopía electrónica.
d. lnmunofluorescencia indirecta.
e. Citodiagnóstico de Tzanck con IFD
4.
Con diagnóstico confirmado de pénfigo vulgar, Ud.
decide comenzar tratamiento. ¿Cuál es la opción más
adecuada para su paciente?:
a. Meprednisona VO 0,5 mg/kg/día.
b. Clobetasol tópico en ungüento, dos veces por día.
c. Metilprednisolona 1gr EV a pasar en 3 horas por
tres días.
d. Meprednisona VO 1,5 mg/kg/día + ciclofosfamida
2 mg/kg/día.
e. lnmunoglobulina EV.
5.
Su paciente comienza con la medicación por Ud. in­
dicada y a los 1O días evoluciona con astenia, dis­
nea, palpitaciones y fiebre sin foco infeccioso apa­
. rente. En el laboratorio presenta como datos positi­
vos Hto 15%, Hb 6gr/I, GB 1500/mm3 (neutrófilos
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Lorena Consalvo y colaboradores
30%) y plaquetas 70.000/mm3. ¿Cuál es su conducta
inicial?:
a. Rotar al paciente a metotrexato, sin modificar las
dosis de meprednisona.
b. Internación, cultivos y suspensión de ciclofosfa­
mida, cobertura antibiótica empírica y transfusio­
nes de glóbulos rojos.
c. Transfusión de leucocitos y de glóbulos rojos; sus­
pender meprednisona.
d. Suspender meprednisona y ciclofosfamida, citar
al paciente en 48 horas.
e. Cobertura antibiótica empírica y agregar factor es­
timulante de colonias granulocito macrófago (GM­
CSF).
6. Su paciente se recupera adecuadamente y es mo­
mento de instituir una terapia de mantenimiento. In­
dique: ¿Cuál de las siguientes drogas sería la más
apropiada? :
a. Ciclofosfamida.
b. Metotrexato.
c. Micofenolato mofetil.
d. Ciclosporina.
e. Acitretín.
7.
¿Cuáles de los siguientes no son efectos adversos
del micofenolato mofetil?:
a. Trombocitopenia.
b. Aumento de la incidencia de infecciones, especialmente por herpes zoster.
c. Anemia.
d. Insuficiencia renal.
e. Leucopenia.
8.
¿Cuáles son los exámenes de laboratorio recomen­
dados antes de comenzar la terapia con inmunoglo­
bulinas?:
a. Radiografía de tórax, hemograma, glucemia y en­
zimas musculares.
b. Dosaje de complemento, FAN y clearence de
creatinina.
c. PPD, hepatograma, hemograma y glucemia.
d. Dosaje de lgA, crioglobulinas, FR, hemograma,
hepatograma y función renal.
e. No es necesario solicitar ningún examen antes
de iniciar inmunoglobulina.
9.
¿Cuál es la dosis de inmunoglobulina EV más fre­
cuentemente utilizada para el tratamiento del pénfi­
go vulgar severo?:
a.
b.
c.
d.
e.
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O, 1 g/kg por ciclo de 3 ó 5 días.
5 g/kg por ciclo de 3 días.
200 mg/kg por ciclo de tres días.
1 g/kg dosis total por única vez.
2 g/kg por ciclo de 3 ó 5 días.
10. ¿Cuál de la siguientes opciones es incorrecta en
relación a la plasmaféresis?:
a. Está contraindicada en pacientes con insuficien­
cia cardíaca descompensada.
b. Pueden ocurrir infecciones severas como com­
plicación.
c. Su mecanismo de acción es la remoción de au­
toanticuerpos del suero del paciente.
d. Puede producir aumento en la concentración de
autoanticuerpos.
e. Debe utilizarse exclusivamente como monoterapia.
11. Marque la opción correcta acerca del pénfigo para­
neoplásico (PPN):
a. Las erosiones en la mucosa oral son frecuentes y
generalmente responden al tratamiento instaurado.
b. Es frecuente su asociación con enfermedades lin­
foproliferativas.
c. La enfermedad de Castleman no se asocia a PPN
en la infancia.
d. Las lesiones liquenoides son más frecuentes en
cabeza y cuello.
e. Las lesiones mucosas se asocian a anticuerpos
contra la Dsg 1.
12. ¿Cuáles de las siguientes intervenciones han demos­
trado beneficio en pacientes con corticoterapia cró­
nica? (más de una es correcta):
a. Solicitar densitometría ósea e indicar calcio, vita­
mina D y bifosfonatos.
b. Antibioticoterapia profiláctica con rifampicina.
c. Solicitar interconsulta con Psiquiatría e indicar an­
tidepresivos.
d. Realizar interconsulta con Oftalmología.
e. Control de la presión arterial y dieta baja en hi­
dratos de carbono simples y
triglicéridos.
13. ¿Cuáles de los siguientes fármacos son los que más
frecuentemente inducen pénfigo por drogas?:
a. Penicilamina y captopril.
b. Morfina y AINES.
c. Terbinafina y ketoconazol
d. Aciclovir y ciprofloxacina.
e. Alprazolam y fluoxetina.
14. Con respecto al pénfigo herpetiforme marque la op­
ción incorrecta:
a. Su presentación clínica es similar a la de la dermatitis herpetiforme.
b. Responde al tratamiento con dapsona.
c. Las lesiones se disponen en forma simétrica.
d. Se lo considera como una variedad del penfigoi­
de ampollar.
e. El prurito intenso es la característica clínica más
constante.
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RESPUESTAS
1. Opciones correctas: a y c. El pénfigo vulgar puede
aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente­
mente diagnosticado entre los 40 y 60 años. Hay
casos descritos en niños y en ancianos. Se ha halla­
do que algunos individuos con ciertos alelos de HLA
tienen mayor predisposición a sufrir la enfermedad.
Estos alelos son HLA DRB1*0402 en judíos ashke­
nazi, DRB1*1401/04 y DQB1 *0503 en pacientes con
ascendencia eüropea o asiática. Sin embargo el
pénfigo vulgar raramente afecta a más de un miem­
bro de una misma familia y puede presentarse en
individuos con diferentes alelos de HLA, por lo tanto
no es considerado una enfermedad hereditaria.
2. Opciones correctas: a V, b F, e V, d V, e F. Todas las
formas de pénfigo se asocian con la presencia de
autoanticuerpos fijados en la piel y circulantes con­
tra antígenos de la superficie de los queratinocitos.
Estos anticuerpos son patogénicos por sí mismos, y
ésto se evidencia por la capacidad de inducir acan­
tolisis en cultivos de piel. Además, la transferencia
placentaria de anticuerpos maternos puede inducir
la formación de lesiones transitorias en el recién
nacido, en mujeres con enfermedad activa. Los prin­
cipales antígenos blanco de estos autoanticuerpos
son dos moléculas de adhesión de la familia de las
cadherinas: la Dsg 1 y la Dsg 3. Además existen
otros antígenos blanco adicionales, entre los que
pueden incluirse receptores de acetilcolina en la
superficie de los queratinocitos. La patogenicidad de
los autoanticuerpos depende de la subclase predo­
minante. Los anticuerpos del tipo lgG1 contra Dsg 3
están presentes con igual frecuencia en pacientes
con y sin pénfigo vulgar; pero los anticuerpos del
tipo lgG4 están presentes exclusivamente en los
pacientes con enfermedad. Las pacientes con anti­
cuerpos anti-Dsg 3 tienen más frecuentemente le­
siones orales como única expresión y los pacientes
con anticuerpos anti-Dsg 1 lesiones cutáneas, sin
embargo esta relación no es universal.
3. Opción correcta: a. El diagnóstico de pénfigo vulgar
se basa en tres criterios: los hallazgos clínicos, la
histología y la inmunofluorescencia. Clínicamente se
manifiesta por la presencia de múltiples ampollas
fláccidas, erosiones orales y signo de Nikolsky posi­
tivo. En la microscopía óptica con HE se observan
ampollas intraepidérmicas con acantolisis supraba­
sal. La inmunofluorescencia directa es positiva para
lgG en la superficie de los queratinocitos de la piel
perilesional en el 90 a 100 % de los pacientes con
pénfigo vulgar. También puede haber depósitos de
lgM, lgA y de C3. La inmunofluorescencia indirecta
Tomo 55 ng 6, Noviembre-Diciembre 2005
muestra la presencia de autoanticuerpos en aproxi­
madamente el 80% de los pacientes con PV. La pre­
sencia y el título de estos anticuerpos se encuen­
tran relacionados con la actividad de la enfermedad,
y tienen un rol más importante en el seguimiento de
los pacientes. El citodiagnóstico de T zanck puede
ser una herramienta útil para una aproximación diag­
nóstica, ya que pueden observarse células acantolí­
ticas; pero no puede confirmarse el diagnóstico de
pénfigo vulgar. La microscopía electrónica no tiene
rol diagnóstico en esta entidad.
4. Opción correcta d. La elección de la terapéutica ini­
cial va a depender de la extensión y de la progre­
sión de las lesiones. Si el compromiso no es exten­
so y la progresión es lenta las lesiones pueden tra­
tarse con corticoides tópicos de alta potencia o in­
tralesionales. Si hay aparición de nuevas lesiones
se puede continuar con meprednisona a bajas dosis
(20 a 40 mg/día). En los pacientes que no respon­
den o tienen gran extensión y rápida progresión de
la enfermedad se utiliza meprednisona a altas dosis
(1-2 mg/kg/día). En pacientes que no responden a
corticoides, que tienen compromiso severo o que tie­
nen contraindicación relativa para recibirlos, se pue­
de asociar un agente inmunosupresor. El objetivo
de esta asociación es utilizar dosis menores de cor­
ticoides y disminuir la aparición de efectos adversos
de los mismos. En casos resistentes pueden usarse
otros tratamientos como la plasmaféresis, la inmu­
noglobulina EV o pulsos de metilprednisolona.
5.
Opción correcta: b. Este paciente presenta pancito­
penia secundaria a la ciclofosfamida. La mielosupre­
sión es un efecto adverso frecuente de la ciclofosfa­
mida, y habitualmente remite espontáneamente a los
14-21 días. La conducta más adecuada en este caso
es internar al paciente, transfundirle glóbulos rojos,
tomar hemocultivos y cultivos de piel, iniciar cober­
tura antibiótica empírica y suspender la ciclofosfa­
mida.
6.
Opción correcta: c. Dada la severidad de su enfer­
medad y la presencia de comorbilidades, este paciente
requiere continuar con tratamiento inmunosupresor
además de meprednisona. El mofetil micofenolato es
una antimetabolito que ha demostrado en varias se­
ries de casos ser efectivo y seguro para el tratamien­
to de enfermedades autoinmunes, entre ellas el pén­
figo. La dosis es de 0,5-2 gr por día.
7.
Opción correcta d. El micofenolato mofetil es usual­
mente bien tolerado. Puede causar como efecto ad-
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Lorena Consalvo y colaboradores
verso anemia, leucopenia y trombocitopenia, rever­
sible y dosis dependiente. Además se ha descrito
un leve aumento en la incidencia de infecciones,
especialmente por herpes zoster. No altera la fun­
ción renal.
8. Opción correcta: d. La inmunoglobulina EV es una
opción interesante para la terapéutica del pénfigo
vulgar porque actúa en forma rápida y selectiva dis­
minuyendo la concentración de los autoanticuerpos
patógenos circulantes.
Antes de comenzar el tratamiento con inmunog­
lobulina EV es necesario el dosaje de inmunoglobu­
linas, especialmente de lgA. Los pacientes con ni­
veles bajos o ausentes de lgA tienen riesgo de de­
sarrollar anafilaxis. Además se recomienda solicitar
hemograma, tests de función renal, hepática, dosa­
je de factor reumatoideo y de crioglobulinas. Los pa­
cientes con crioglobulinemia tienen más riesgo de
presentar insuficiencia renal aguda.
9. Opción correcta: e. La experiencia acumulada su­
giere que una dosis de 2 gr/kg por ciclo es la más
adecuada. Algunos pacientes, especialmente aque­
llos cuya enfermedad no es muy severa, pueden
beneficiarse con.dosis menores (1-1,5 gr por ciclo).
Un ciclo consiste en administrar la dosis total repar­
tida en dosis iguales durante tres días consecutivos.
Otra opción es infundir 400 mg/kg por día en 5 días
consecutivos. La inmunoglobulina debe pasarse en
infusión lenta (4 a 4 horas y media) y con monitoreo
de signos vitales.
Usualmente se necesitan múltiples ciclos, cada 3
a 4 semanas. Es conveniente monitorear las con­
centraciones de autoanticuerpos circulantes, para
asegurarse la respuesta al tratamiento.
1O. Opción correcta: e. La plasmaféresis puede usarse
en pacientes con PV resistentes al tratamiento. Su
mecanismo de acción es remover los autoanticuer­
pos circulantes. Es más efectiva si se la asocia a un
citostástico como la azatioprina o la ciclofosfamida
para prevenir el aumento de la concentración de
autoanticuerpos. La plasmaféresis, sin embargo,
puede complicarse con infecciones severas y sobre­
carga de volumen. Por este motivo su uso está con­
traindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca
no compensada.
El procedimiento se realiza habitualmente 3 ve­
ces por semana y se remueven 2 litros de plasma
en cada sesión.
11.
Opción correcta: b. El PPN fue descrito por primera
vez por Anhalt et al en 1990. Es una enfermedad
mucocutánea autoinmune frecuentemente asociada
con procesos linfoproliferativos, particularmente con
266
linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y
enfermedad de Castleman. También se asocia a
macroglobulinemia de Waldenstrom, sarcomas y
cáncer de pulmón. La enfermedad de Castleman y
los sarcomas ocurren más frecuen
. temente asocia­
dos a PPN en jóvenes y niños. También ha sido aso­
ciado a micosis fungoide CD 30+.
El compromiso de las mucosas es la principal ca­
racterística de esta enfermedad. Generalmente es
severo, causando erosiones y úlceras muy doloro­
sas en las mucosas (oral, conjuntiva! y genital).
Usualmente responden poco al tratamiento. Se pre­
senta con una amplia variedad de manifestaciones
cutáneas desde ampollas y erosiones localizadas en
tronco, cabeza, cuello y extremidades (tipo pénfigo),
ampollas tensas más frecuentemente en zonas flexo­
ras de los miembros (tipo penfigoide), hasta lesio­
nes liquenoides en tronco y extremidades predomi­
nantemente. Esta última es más frecuente en niños
que en adultos. Además puede presentarse con ca­
racterísticas clínicas e histológicas similares al eri­
tema multiforme y a la enfermedad injerto-vs-hués­
ped. Por inmunofluorescencia indirecta se identifi­
caron los siguientes autoantígenos involucrados en
la patogenia del PPN: desmogleína 3 y 1, envopla­
quina, periplaquina, BPAG1, desmoplaquina 1, 11 y
plectina. Por hallarse a la desmogleína 3 en la ma­
yoría de los pacientes con PPN existe una alta pre­
valencia de lesiones mucosas.
12. Opciones correctas: a, d, e. La utilización prolonga­
da de glucocorticoides puede traer como consecuen­
cia la aparición de diversos efectos adversos. Entre
ellos se describen alteraciones hidroelectrolíticas
(hipokalemia, edemas), hipertensión arterial, hiper­
glucemia, inmumosupresión, miopatía proximal,
cambios en el comportamiento, cataratas, necrosis
avascular de la cabeza del fémur y osteoporosis. Por
lo tanto se recomienda realizar una densitometría
basal a todo paciente que va a recibir corticoides
por períodos prolongados y aportarles calcio VO (
1.500 mg/d), vitamina D ( 400 Ul/d) y bifosfonatos.
Además se recomienda monitorear regularmente la
presión arterial, el peso, la glucemia, dosar los nive­
les plasmáticos de triglicéridos, electrolitos, realizar
una PPD y una evaluación oftalmológica. No hay des­
critas en la bibliografía recomendaciones respecto
a la utilización de antibióticos profilácticos, ni de rea­
lizar interconsulta con psiquiatría frente a cuadros
como insomio, nerviosismo, psicosis e ideación sui­
cida. Sin embargo es conveniente descartar prime­
ro que estos cuadros no sean secundarios a la utili­
zación crónica de glucocorticoides.
13. Opción correcta: a. Existen casos de pénfigo aso­
ciado con el uso de fármacos, en especial con la
Arch. Argent. Dermatol.
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penicilamina y el captopril. La unión de un grupo tiol
activo de un fármaco con el complejo antigénico del
desmosoma podría actuar como hapteno e inducir
una respuesta inmunitaria humoral dirigida contra los
desmosomas. Cerca del 80% de los casos se de­
ben a medicamentos que contienen un grupo tilo
como la penicilamina, los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, etc. Los principales
fármacos no tiol que pueden inducir pénfigo son los
antibióticos (en especial los betalactámicos), los
derivados de las pirazolonas, nifedipina, proprano­
lol, piroxicam y fenobarbital.
14.
Opcion correcta: d. El pénfigo herpetiforme es con­
siderado por algunos autores como una variante de
pénfigo foliáceo o vulgar. Se caracteriza por placas
y vesículas eritematosas urticariformes que se pre­
sentan en una distribución herpetiforme, con tenden­
cia a formar figuras arciformes. Las lesiones se lo­
calizan en forma simétrica y el intenso prurito es la
característica clínica más constante. Algunos enfer­
mos antes, después o incluso de forma concurrente
presentan lesiones características del pénfigo foliá­
ceo. El tratamiento con dapsona sola o asociada a
Tomo 55 n2 6, Noviembre-Diciembre 2005
bajas dosis de corticoides es el fármaco de elección
para estos pacientes.
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