Download Preventing and Managing Resistance

SESIONES CLINICAS CHIAPAS-MAYAB.
VIH/HEPATITIS VIRAL.
San Cristóbal de las Casas, Chiapas, Junio 2015
¿COMO CONSERVAMOS LA
SENSIBILIDAD DEL VIH?
¿Qué NOS ESPERA?
Dr. Luis Enrique Soto Ramírez
Jefe Unidad Virología Molecular
Departamento Infectología, INCMNSZ
Miembro, Grupo Nacional de Elaboración de Guías
Co-Coordinador, Comité Nacional de Resistencia, México
Mayab, nombre original de Yucatán en idioma maya.
Ma'ya'ab, en lengua maya significa: pocos, no muchos
(ma, que significa negación y ya'ab, muchos).
En términos toponímicos sería el lugar donde hay poca
gente o de gente escogida.
Hace mucho, pero mucho tiempo, el señor
Itzamná decidió crear una tierra que fuera
tan hermosa que todo aquél que la
conociera quisiera vivir allí, enamorado de
su belleza. Entonces creó El Mayab, la
tierra de los elegidos, y sembró en ella las
más bellas flores que adornaran los
caminos, creó enormes cenotes cuyas
aguas cristalinas reflejaran la luz del sol y
también profundas cavernas llenas de
misterio.
Después, Itzamná le entregó la nueva tierra
a los mayas y escogió tres animales para
que vivieran por siempre en El Mayab y
quien pensara en ellos lo recordara de
inmediato. Los elegidos por Itzamná
fueron el faisán, el venado y la serpiente
de cascabel. Los mayas vivieron felices y
se encargaron de construir palacios y
ciudades de piedra. Mientras, los animales
que escogió Itzamná no se cansaban de
recorrer El Mayab.
Contenido
•
•
Falla y resistencia
Factores relacionados a desarrollo y detección
de resistencia
-
•
•
•
•
•
•
•
Adherencia, Barrera genética, Resistencia cruzada,
Capacidad de replicación, Ensayos de resistencia.
Resistencia transmitida
Respuesta a los esquemas ARVs
Viremia de Bajo Nivel
Suspensión y Switch/resistencia
Nuevos mecanismos de Resistencia/no resp.?
Hacia donde vamos en resistencia
Conclusiones
Consecuencias de la Terapia
ARV
Algunos ejemplos:
Corto plazo
Largo Plazo
Reversible
Diarrea/Nausea
Hiperlipidemia
Efectos de SNC
Lipodistrofia*
* Partially reversible
Irreversible
Reacciones de
Hipersensibilidad: ABC,NVP
Resistencia
Mecanismos de falla a ARV
POTENCIA LIMITADA
Resistencia
Pre-existente
Alts. Farmacocinèticas
Replicación Viral Persistente
Desarrollo de resistencia
Falla Virológica
Pobre
Apego
Resistencia a las 3 clases clásicas de ARVs
es un marcador de riesgo de muerte y de
progresión a SIDA
Class-wide resistance, particularly if extended to all 3 ARV classes is related to poor outcomes
1.0
Cumulative proportion surviving
Cumulative proportion surviving
Probability of surviving an
AIDS-related death
0 CWR
1 CWR
0.9
2 CWR
0.8
3 CWR
0.7
0.6
0
10
20
30
40
50
60
Probability of surviving/remaining
free from AIDS events
1.0
0.9
0 CWR
1 CWR
0.8
2 CWR
0.7
3 CWR
0.6
0
10
20
30
Months from genotypic resistance testing
Zaccarelli M, et al. AIDS 2005;19:1081–9
40
50
60
Riesgo a largo plazo para
desarrollar resistencia farmacológica
Tiempo a Desarrollo de
Resistencia Multiclase
Riesgo para desarrollar
resistencia farmacologica a
antiretrovirales. Estudio UK
CHIC Study (n= 4306)
• Cohorte longitudinal en 6
•
•
•
clinicas de Londres.
Iniciaron tratamiento
antiretroviral con 2 NRTIS
mas un 3 agente.
% con Resistencia
•
Riesgo promedio a falla
farmacologica, fue de 38% en 6
años.
Riesgo de acumular mutaciones
a cualquier droga 27%.
Bansi L, et al. HIV Med 2010; 11:432-8.
Resistencia cruzada
Cuando la resistencia asociada al medicamento
A origina resistencia al medicamento B
No nucleósidos Nucleósidos
Inhib. de Integrasa
I. Proteasa
Resistencia cruzada
Después de falla a primer esquema
ITRNN
Inhib. de
Integrasa ITRAN IPs
Fitness Viral (capacidad de replicación
viral)
• Fitness viral: capacidad de replicación in vivo bajo las diferentes
•
•
presiones inmunes y de medicamentos
Virulencia/patogenicidad: habilidad para causar enfermedad
Capacidad de replicación (CR): habilidad para replicarse bajo
condiciones ideales; in vitro sin presión inmune ni de
medicamentos
CR por el ensayo de ViroLogic
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
CR en casos de resistencia a ARVs
1200
1000
800
Count
Count
Variación de la CR de cepas WT
600
400
200
0
50
100
150
CR
200
250
300
0
0
50
100
150
200
250
300
CR
Petropoulos CJ, et al. 44th ICAAC, Washington 2004, #H-1646
Efecto en la CR de mutaciones
comunes de resistencia a ARVs
Capacidad de Replicación
(% del virus WT)
100
ITRAN
90
ITRNN
IP
80
70
60
50
40
30
20
10
0
WT
TAMS* M184V K65R K103N G190A D30N
L90M
Virus con mutaciones específicas
https://www.virologichiv.com/mdr/2510.asp
* Virus con mutaciones 41+67+70+215+219
Rosenbloom DI et al, Nat Med 2012
La Barrera Genética NO es solo un
NUMERO!!!!!!
Cuantitativo
Número de mutaciones
BARRERA
GENETICA
Cualitativo
Tiempo de aparición
Capacidad replicación
Tang MW and Shafer RW, Drugs 2012
Barrera genética de ARVs en rescate
avanzado
Medicamento
Barrera Genética
Darunavir
3
Posibilidad de
Mutaciones
Pre-existentes
SI
Raltegravir
2
NO
Maraviroc
SI (virus X4)
Etravirina
??
Presencia de X4
2-3
Enfuvirtida
1,2
+/-
SI
Limitaciones de los Ensayos de
Resistencia a ARV
o
o
o
o
No detecta poblaciones minoritarias
Baja sensibilidad con CV < 1,000 cp/ml
Resistencia: Buen predictor de falla
Susceptibilidad: No garantía de éxito
Poco útil para detectar resistencia a
medicamentos no en uso actual
Li JZ et al, JAMA 2011
Conclusiones
•
•
•
El desarrollo de la resistencia es un fenomeno
duradero y con repercusiones relevantes ante
la resistencia cruzada.
La adherencia es un detreminante básico de
la resistencia.
Los ensayos de resistencia son incompletos
para determinar S/R
CDC Survey Update: Patterns of
Transmitted Drug Resistance
Any resistance
NNRTI
NRTI
PI
MDR
Patients With Transmitted
Resistance (%)
20
15.6
15
10.7
10
8.8
7.1
10.4
7.7
6.9
8.1
6.1
5
2.1
0.81.3
1.7
3.0
1.3
3.6
2.4 1.9
4.2
2.2
0
1999[1]
(n = 239)
2000[1]
(n = 299)
2003-2006[2]
(n = 3130)
2007[3]
(n = 2480)
1. Bennett D, et al. CROI 2002. Abstract 372. 2. Wheeler W, et al. CROI 2007. Abstract 648.
3. Kim D, et al. CROI 2010. Abstract 580.
Resistencia Transmitida en México.
INCMNSZ1
INER2
SI
SI
543
1655
Tiempo comprendido
2004-2005
2007-2010
Estados comprendios
9
12
10.2%
6.8%
NRTIs
6.8%
4.2%
NNRTIs
3.1%
1.9%
PIs
2.2%
1.8%
Estudio
Dx reciente.
n
Prevalencia general.
1.- Clin Infect Dis 2012:54(S4):328-33. 2.- Abstract 256, CROI 2011
Temporal Trends of transmitted HIV drug
resistance following seroconversion
CROI 2015
Conclusiones
•
•
•
•
El desarrollo de la resistencia es un fenomeno
duradero y con repercusiones relevantes ante
la resistencia cruzada.
La adherencia es un detreminante básico de
la resistencia.
Los ensayos de resistencia son incompletos
para determinar S/R
La resistencia transmitida parece cada vez de
menor importancia
HHDRW 2014
HHDRW 2014
Viremia de bajo nivel
• Mediciones de carga viral plasmática entre
20,40 o 50 copias/ml y 1,000 copias/ml.
• Se divide en:
– Transitoria: blip
– Persistente: Igual o mas de 6 meses
• Asociada con falla virológica
Abstract 150,
XIX International Drug
Resistance Workshop,
Dubrovnik , Croatia, 2010
Gonzalez-Serna, CROI 2015
Factores asociados a viremia de bajo nivel
•
•
•
•
•
•
•
Mala adherencia1
Género diferente a HSH caucásico1
CV elevada y bajos CD4s antes de TARAA1
Menor duración de TARAA1
TARV con IP/r1-5
VHC +2
Elevada carga proviral4,5
HSH = Men who have sex with men
PI/r = ritonavir-boosted protease inhibitor
NRTIs = nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors
1.Doyle et al. Clin Infect Dis 2012; 2. Arribas et al. HIV Med 2012; 3. Paton et al. CROI 2014;
4. Geretti et al. HCT 2013; 5. Lambert-Niclot et al. PlosOne 2012
Virological outcomes of low-level viraemia
Rebound >50 and >400 cps over 1 year
according to LLV stratum (n= 1247)1
40
% with rebound
35
34.2%
30
Rebound >50 cps/ml
25
Rebound >400 cps/ml
 Findings
reproduced in
separate studies2-4
20
15
13%
11.3%
10
3.8%
5
4%
1.2%
0
T0
40-49 cps
cps/ml
T0VL40-49
T0 RNA+
T0 10-39
cps
2.
TND = Target not detected
(HIV-1 RNA approx. <10 cps)
T0TND
RNAT0
1.
1. Doyle et al. Clin Inf Dis 2012; 2. Calcagno et al. EACS 2013;
3. Henrich et al. PlosOne 2012; 4. Álvarez et al. J Clin Microbiol 2013;
Conclusiones
•
•
•
•
•
El desarrollo de la resistencia es un fenomeno
duradero y con repercusiones relevantes ante
la resistencia cruzada.
La adherencia es un detreminante básico de
la resistencia.
Los ensayos de resistencia son incompletos
para determinar S/R.
La resistencia transmitida parece cada vez de
menor importancia.
Los pacientes con CD4s bajos y CV elevada
responden menos al TARV y generan mayor
resistencia.
Conclusiones
•
La viremia de bajo nivel se asocia claramente
a falla probablemente por la presencia de
variantes minoritarias.
Detection of NNRTI resistance mutations after
interrupting NNRTI-based regimens
Valentina Cambiano1, Hannah Castro2, David Chadwick3, Erasmus Smit4, Anna Maria Geretti5, David Dunn2, Andrew Phillips1 on behalf of UK HIV Drug Resistance Database & UK CHIC study.
1. UCL, London, UK; 2. MRC CTU at UCL, London, UK; 3. South Tees Hospital NHS Foundation Trust, Middlesbrough, UK; 4. Birmingham Heartlands and Solihull NHS Trust, Birmingham, UK; 5.
University of Liverpool, Liverpool, UK;
CROI 2015
CROI 2015
Detection of NNRTI resistance mutations
after interrupting NNRTI-based regimens
CROI 2015
Simplificación en misma clase (LPV/r a ATV/r).
Estudio SLOAT
45
Simplificación en misma clase (LPV/r a ATV/r).
Estudio SLOAT
Falla
virológica a
48 semanas
LPV/r
(n=86)
ATV
(n=102)
ATV/r
(n=53)
9(10.5%)
5(4.9%)
7 (13.2%)
Revisión retrospectiva de pacientes que ya
habían fallado a otros IPs (Indinavir-Nelfinavir),
Desconociéndose tiempo en esos IPs y ITRANs
acompañantes
46
Simplificación en misma clase (LPV/r a ATV/r).
Estudio SLOAT-Resistencia
47
Conclusiones
•
•
La viremia de bajo nivel se asocia claramente
a falla probablemente por la presencia de
variantes minoritarias.
La suspensión de ITRNN y el cambio “switch”
a medicamentos de baja barrera genética se
asocian a resistencia.
Primary protease resistance in naїve
patients failing boosted-PIs
0/19 isolates 1
0/23 isolates 2
0/5 isolates 3
0/13 isolates 4
Kaletra studies
0/51 isolates 5
ATV/r BMS-089
0/3 isolates 6
fosAmp/r SOLO
0/32 isolates 7
SQV/r GEMINI
0/17 isolates 7
100
200
Weeks
300
400
1 Murphy R. et al., 10th EACS, Dublin, Ireland, Nov. 2005; #P7.9/3; 2 Kempf D, et al. J Infect Dis 2004: 189: 51-60;
3 Feinberg J, et al. XIV IAC, Barcelona, July 2002, # B4445, 4Cahn P, et al. 1st IAS, Buenos Aires, Argentina, July 2001, #779,
5Molina JM. et al., 3rd IAS, Rio de Janeiro, Brazil, #WePe16.7B04; 6Malan N, et al., 13th CROI, Denver, #LB107; 7Gathe JC, et
al. AIDS 2004, 18:1529-37.
Efecto de mutaciones en gag y
resistencia a inhibidores de proteasa
SuTherland, Abstract 9, Int Workshop on HIVHepatitis Virus, Sitges, 2012
Alessia Lai, HHDRW 2015
Meta-análisis esquemas de primera línea de
acuerdo a OMS
Referencias
consideradas 189
Estudios incluidos
29
TDF/3TC/NVP
3 estudios
N = 344
TDF/FTC/NVP
8 estudios
N = 3260
Inclusion/Exclusion
Prospectivos y
retrospectivos:
i.ARV-experienced patients
ii.No virological efficacy
results
iii.# of individuals receiving
each regimen unknown
iv.Ten or fewer subjects
TDF/3TC/EFV
6 studios
N = 684
TDF/FTC/EFV
14 studios
N=
3873
WEPDB0103 Tang, HDRW, 2012
GRT con K65R
RR y 95%CI para Falla Virológica
7/16 (44%)
16/40 (40%)
15/44 (34%)
4/114 (1%)
CROI 2015
CROI 2015
CROI 2015
Conclusiones
Conclusiones
•
•
•
La viremia de bajo nivel se asocia claramente
a falla probablemente por la presencia de
variantes minoritarias.
La suspensión de ITRNN y el cambio “switch”
a medicamentos de baja barrera genética se
asocian a resistencia.
Aún existen mecanismos de falla(resistencia)
que no entendemos claramente y que son de
gran importancia terapéutica.
EL FUTURO DE LA GENOTIPIFICACION
SECUENCIACION ULTRASENSIBLE
Cambios en los patrones de resistencia
con el tiempo.



Entre 2003 y 2010, 68,587 muestras enviadas a Monogram tenian
resistencia fenotipica a por lo menos a un ARV.
En ese mismo periodo, los porcentajes de resistencia a 3 clases
declinaron a partir del 2007, probablemente como resultado de la
disponibilidad de nuevos mediamentos (DRV, RAL, MVC, ETR)
El cambio es secundario pimariamente a disminución de resistencia a
IPs.
Trends of Phenotypic 1, 2 and 3 class Resistance
Trends of Phenotypic Resistance for Pls,
NNRTIs and NRTIs
Paquet, AC, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011. Abst. H2-800.
Conclusiones
•
•
•
•
La viremia de bajo nivel se asocia claramente
a falla probablemente por la presencia de
variantes minoritarias.
La suspensión de ITRNN y el cambio “switch”
a medicamentos de baja barrera genética se
asocian a resistencia.
Aún existen mecanismos de falla(resistencia)
que no entendemos claramente y que son de
gran importancia terapéutica.
El estudio futuro de la resistencia incluirá el
estiudo de poblaciones minoritarias y
provirus de reservorios.
Las recomendaciones para
mantener los virus de nuestros
pacientes susceptibles son:
1. Tratar a los pacientes con combinaciones de baja
toxicidad y gran eficacia a largo plazo.
2. Reforzar siempre la adherencia.
3. Reforzar la prevención secundaria.
4.- Limitar maniobras que facilitan la resistencia como
suspensiones y cambios innecesarios.
El arte de vencer se aprende
en las derrotas
Simón Bolívar