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Boletín 2 Medicina Molecular
17 de enero de 2008
Boletín 2
17 de enero de 2008
1
Índice
Temas
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Virus Oncogénicos
2
Receptores unidos a proteínas G
5
Glosario
8
Caspasas
8
Coenzima
9
Interferencia por ARN
9
Monocito
10
Fibroblasto
12
Eventos
13
Del 22 al 24 de Mayo se celebra en Graz (Austria) el séptimo simposio internacional sobre diagnóstico
13
molecular
El tercer Congreso Internacional sobre Genómica de Primates se celebrará en Seattle, Washington, del 13
al 16 de Abril. En esta edición el congreso tendrá un enfoque especial sobre la relación entre genómica
de primates y enfermedades humanas.
13
Del 1 al 4 de Octubre de 2008 se celebra en Innsbruck (Austria) la 3ł Conferencia sobre Genómica Funcional
y Enfermedad organizada por la ESF (European Science Foundation)
13
Se celebra en Berlín el 6 Congreso Anual sobre Descubrimiento de Fármacos basados en Receptores Acoplados a Proteínas G.
14
Términos de Uso
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Temas
Virus Oncogénicos
Resumen
Los virus oncogénicos son aquellos que en su proceso de infección pueden provocan la transformación de
una célula normal en una célula cancerosa. Son responsables de un porcentaje considerable de tipos de cáncer
entre los que se incluyen algunos tipos de linfomas o el Sarcoma de Kaposi. El estudio de los mecanismos de
acción de muchos virus oncogénicos ha permitido dilucidar numerosos mecanismos de control del crecimiento
celular y muchas alteraciones moleculares que producen el crecimiento tumoral. Los virus oncogénicos han
proporcionado un modelo de oncogénesis que ha permitido avanzar en la investigación del cáncer en general
estableciendo importantes bases conceptuales que definen el cáncer actualmente y lo presentan como una
enfermedad genética muy variable y con muchas posibles causas, lo que hace necesario un análisis específico
para un mejor tratamiento.
Concepto
Para comprender cómo un virus puede convertir una célula normal en una célula cancerosa es necesario
conocer los procesos que regulan la división celular y los mecanismos moleculares de infección del virus. En
el ciclo celular se observan varias fases distinguibles por el estado del material genético. El ciclo celular está
regulado por complejas redes transcripcionales que controlan la expresión génica en cada momento. La estricta
regulación de la expresión génica que se produce es esencial para regular la entrada de la célula en cada una
de las fases. Las ciclinas son uno de los grupos de proteínas más importantes en el control del ciclo celular.
Las ciclinas se unen a las CDKs (Cyclin-Dependent Kinases), también conocidas como quinasas dependientes
de ciclinas, activándolas. Las CDKs activas fosforilan moléculas clave en el desarrollo del ciclo celular. En
gran parte, la progresión del ciclo depende de los niveles de concentración de estas ciclinas y la expresión de
unos tipos de ciclinas u otros determina la fase en la que se encuentra la célula. Por ejemplo, un determinado
estímulo promueve la síntesis de ciclina D. La ciclina D es la primera en aparecer en G1, asociándose a las
CDK tipo 4 o 6. El complejo formado por la ciclina D y CDK 4 o CDK 6 es capaz de inhibir a la proteína
Rb por fosforilación. La proteína Rb se encarga de secuestrar el factor de transcripción p53, necesario para el
paso a la fase S. Al quedar inhibida la proteína Rb, el factor de transcripción p53 queda liberado pudiendo
llevar a cabo su función permitiendo que la célula entre en fase S. Existe una expresión diferencial de ciclinas
en cada fase del ciclo celular. En caso de que haya algún problema, los mismos elementos que regulan el ciclo
celular pueden inducir la apoptosis de la célula.
El paso de una célula normal a una célula cancerosa se debe normalmente a un acúmulo de alteraciones
en una serie de genes clave para el correcto control del ciclo celular. En muchas ocasiones la acción de
determinados virus, conocidos como virus oncogénicos, puede ser la causa de tales alteraciones. Estos genes
clave en la oncogénesis se pueden agrupar en dos grupos: protooncogenes y genes supresores de tumores.
Los protooncogenes son aquellos genes que activan de una forma u otra la división celular. Un ejemplo
son los genes que codifican las ciclinas o los genes que codifican receptores de membrana que responden
a factores de crecimiento. Los oncogenes son una versión mutada de los protooncogenes. Se caracterizan
por originar niveles anormales de los productos que codifican, provocando un desajuste en el control
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del ciclo celular y favoreciendo la transformación de la célula en célula cancerosa. Generalmente las
mutaciones que provocan el paso de protooncogén a oncogén suponen una sobreexpresión del gen.
Los genes supresores de tumores codifican proteínas encargadas de regular el ciclo celular inhibiendo el
avance del ciclo celular hacia las etapas siguientes. La mutación o supresión de estos genes supone la
pérdida de puntos de control y, por tanto, un desajuste en el control del ciclo celular que normalmente
contribuye a la transformación de una célula normal en célula tumoral
En el crecimiento tumoral suelen estar involucrados tanto
los protooncogenes como las alteraciones de los genes supresores
siendo necesaria esa doble alteración del control del ciclo celular
para que se desarrolle el tumor.
El mecanismo por el que un virus oncogénico promueve la
transformación de la célula normal en célula tumoral dependerá
del tipo de virus. Hay varios mecanismos por los que un virus
puede inducir la formación de un cáncer:
Inactivación de genes supresores de tumores. Bien por inserción del material genético en la secuencia codificadora
de un gen supresor de tumores o bien por la síntesis de
proteínas víricas que eliminen los productos de los genes
supresores de tumores. Los papilomavirus son pequeños
virus de ADN que sintetizan una serie de proteínas víricas (E6 y E7) con diferentes efectos sobre los productos
de los genes supresores de tumores. E6 degrada la p53
por ubiquitinación y E7 estimula la fosforilación de pRb
provocando la disociación pRb/E2F e induciendo la entrada en fase S.
Pérdida de la regulación del promotor de los protooncogenes. La inserción cerca de un protooncogén de material vírico puede hacer que su expresión pase a
estar controlada por un promotor vírico más potente y autónomo que no obedece a la regulación del
hospedador. En este caso el virus transformaría el protooncogén en un oncogen. Se ha visto que en las
células de hepatocarcinomas hay ADN viral del virus de la hepatitis B (HBV). Este virus integra su
material genético en sitios no específicos, lo que puede provocar la pérdida de los marcos de lectura en
genes cercanos y además posee proteínas propias que pueden inhibir a p53. Existen muchas de estas
células cancerígenas que no expresan las proteínas víricas pero sí activan protooncogenes como c-myc
y c-jun posiblemente por pérdida de la regulación de los mismos causados por la inserción del material
genético viral. Otro ejemplo es la proteína E6 que activa los promotores de genes que inhiben la apoptosis
y activan la telomerasa.
Determinadas proteínas del virus pueden interferir en el control del ciclo celular. El virus HTLV-1, que
es un retrovirus, causa la leucemia de linfocitos T en adultos (ATL : Adult T-cell Leukemia). Este virus
codifica unas proteínas clave para la adquisición del control celular, Tax y HBZ. Tax es una proteína
vírica con múltiples funciones que potencia la expresión de los genes del virus y de los genes implicados
en la transcripción celular. Interactúa con elementos de rutas de señalización celular que estimulan la
activación de factores de transcripción como el factor nuclear kappa B (NF-kB) o proteínas de respuesta
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a unión de AMP cíclico (CREB: cAMP response element-binding). Además también actúa inactivando
los productos de los genes supresores de tumores p53 y p16. Por otra parte, la expresión de Tax estimula
el ataque por parte de los linfocítos T citotóxicos (CTL) a las células infectadas. Para evitar esto, las
células ATL frecuentemente pierden la expresión de Tax por diferentes mecanismos que silencian la
expresión de esta proteína. Otro producto vírico del HTLV-1 proviene de la expresión del gen HBZ que
se expresa en todas las células ATL analizadas. Su supresión por medio de ARN interferente (ARNi)
inhibe la proliferación de las células ATL. En estudios con células T transformadas con el gen viral HBZ
se observa que la proliferación se efectúa mediante la ruta del factor E2F-1 y además la proteína HBZ
suprime la transcripción por medio de la proteína Tax. También se han observado cambios epigéneticos
que implican la hipermetilación de los promotores de los genes p53, p16, la familia Rb, p27 y Fas, además
de la modificación de histonas, resultando en el silenciamiento de la expresión de estos genes supresores
de tumores.
En el caso del herpesvirus humano clase 8 (HHV8) también llamado (KSHV: Kaposi Sarcoma HerpesVirus) por su asociación con el sarcoma de Kaposi, se han identificado genes homólogos a genes que
controlan el ciclo celular como bcl-2, FLIP y ciclina D (llamada v-ciclina en la versión vírica). Estos genes
víricos podrían modular la apoptosis y la proliferación celular. La v-ciclina se expresa en el periodo de
latencia del virus y actúa sobre CDK4 y 6, promoviendo la entrada en fase S y también sobre la histona
H1, cdc25a, Id-2 y p27.
Muchos retrovirus poseen oncogenes muy similares a sus homólogos celulares: proteín-quinasas, factores
de crecimiento y sus receptores, factores de transcripción y proteínas adaptadoras. Es posible que estos
genes provengan del propio hospedador y hayan sido adquiridos por el virus por procesos de recombinación. Además, en algunos casos la propia inserción de los retrovirus puede producir alteraciones que
lleven a la transformación tumoral. Se pueden distinguir dos grupos de retrovirus según el tiempo que
tarden en transformar una célula. Los de transformación rápida (2 o 3 semanas) que poseen versiones
víricas de los oncogenes y los de transformación lenta, con un periodo de latencia de más de 3 meses, que
inducen la tumorigénesis por la propia inserción del retrovirus. Este segundo tipo posee unas regiones en
su genoma denominadas "Long terminal repeats"(LTR) que dirigen el proceso de inserción del virus y
provocan la mutación o disregulación de genes del hospedador. Se ha visto que este tipo de retrovirus de
transformación lenta induce tumores en varios organismos. Así, por ejemplo, el FeLV (Feline Leukemia
Virus) causa leucemia en gatos o el MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus) que causa tumores de
mama en ratones. El análisis de los sitios de inserción de retrovirus ha servido en muchas ocasiones para
descubrir nuevos protooncogenes y genes supresores de tumores.
Debido a la gran variedad de mecanismos oncogénicos que presentan los virus es complicado establecer
generalidades sobre la transformación de las células normales en células tumorales.
El conocimiento detallado del mecanismo molecular de infección de un virus permite desarrollar distintas
estrategias de tratamiento. Tal es el caso de la leucemia de Linfocitos T en adultos (ATL) donde se han usado
inhibidores de la activación del factor de transcripción NF-kB, muy relacionado con la oncogénesis. Uno de
estos inhibidores es el "Bortezomib"que actúa sobre el proteasoma. Los ensayos clínicos de este producto han
superado ya la fase II. Su efecto puede ser potenciado empleando también un anticuerpo anti-CD25 (proteína
que se expresa en las membranas de las células ATL). Otra sustancia aún en pruebas (ensayos clínicos e fase
I) es el ŞDepsipéptidoŤ que es un inhibidor de la histona deacetilasa y que es capaz de inhibir al NF-kB y al
factor de transcripción AP-1 en células ATL induciendo la apoptosis de las células infectadas, se encuentra en
la fase II del ensayo clínico. Otras líneas de tratamiento se basan en el uso de interferón alfa solo o combinado
con quimioterapia o con el uso del antirretroviral ŞZidovudinaŤ (ZDV), que también está en fase II.
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Bibliografía
Viral carcinogenesis: revelation of molecular mechanisms and etiology of human disease.
DNA-damage response network at the crossroads of cell-cycle checkpoints, cellular senescence and apoptosis.
Human T-cell leukemia virus type I induces adult T-cell leukemia: from clinical aspects to molecular
mechanisms.
Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-encoded v-cyclin triggers apoptosis in cells with high levels of
cyclin-dependent kinase 6.
A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma.
Phase I trial of the histone deacetylase inhibitor, depsipeptide (FR901228, NSC 630176), in patients
with refractory neoplasms.
A prospective phase II clinical trial with the use of zidovudine and interferon-alpha in the acute and
lymphoma forms of adult T-cell leukemia/lymphoma.
Retroviral insertional mutagenesis: past, present and future.
(Ver página Web)
Receptores unidos a proteínas G
Resumen
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son muy numerosos y participan en gran número de rutas
de señalización. Según un reciente análisis del genoma se estima que hay más de 800 GPCRs que unen a una
gran variedad de ligandos de muy diversa naturaleza y tamaño como por ejemplo hormonas, neurotransmisores,
proteínas o iones. Los GPCRs son proteínas transmembrana que comparten el dominio intracitoplásmico de
unión a proteína G mientras que por el contrario muestran una gran heterogeneidad en la porción extracelular
que lleva a cabo la unión de ligando. La proteínas G son capaces de actuar sobre una gran gama de efectores
intracelulares desencadenando una gran variedad de respuestas.
Más del 50
Concepto
Los receptores unidos a proteínas G muestran una estructura común con 7 dominios transmembrana,
con el extremo amino terminal en el exterior y el carboxilo en el interior de la célula. Las zonas variables
específicas de los distintos receptores suelen localizarse en extremo amino terminal que es el que se encarga del
reconocimiento del ligando. También existen zonas variables en el extremo carboxilo terminal y en los loops
intracelulares que conectan los segmentos transmembrana.
Los ligandos de los receptores unidos a proteínas G son muy diversos, desde iones o moléculas pequeñas
hasta grandes proteínas. Hay evidencias que indican que en algunos casos los receptores pueden formar dímeros
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u oligómeros que podrían afectar a la activación de la proteína G como es el caso de la familia de receptores
para glutamato. A pesar de la gran variedad y abundancia de receptores unidos a proteínas G que participan
en las distintas rutas de señalización su estructura tridimensional aún no está totalmente resuelta. Existen
dificultades para su cristalización por motivos de producción, purificación, estabilidad de los receptores y
homogeneidad. El problema de la estabilidad se debe a que hay receptores que precisan detergentes especiales para su extracción que impiden la formación de cristales. La homogeneidad también es un problema,
ya que en una misma célula hay gran variedad de GPCRs y se necesita aislar un único receptor en una
cantidad y con una pureza suficientes para poderlo cristalizar. La rodopsina de bovinos es el modelo estructural de receptores unidos a proteínas G ya que es bastante estable y su estructura tridimensional se ha
conseguido resolver con precisión. Basándose en la estructura molecular de este receptor, se han conseguido
modelizar más de 900 receptores mediante métodos computacionales. Estos modelos están disponibles en:
http://cssb.biology.gatech.edu/skolnick/files/gpcr/gpcr.html. Existen bases de datos de receptores unidos a
proteínas G como GPCRDB que está disponible en http://www.gpcr.org/7tm/
Existe un gran interés en la resolución de la estructura de estos receptores para el diseño de fármacos. Más
del 50
Recientes estudios han demostrado que existen algunos receptores que se pueden unir a diferentes tipos de
proteínas G, provocando a veces efectos no deseados. Existen receptores de dopamina que sólo varían en su
fragmento intracitoplasmático que determina su unión a diferentes tipos de proteínas G. Se está investigando en
el diseño de fármacos que actúen directamente sobre las proteínas G o sobre las proteínas intracitoplasmáticas
que interaccionan con ellas.
La proteína G es un heterotrímero constituido por una subunidad alfa con actividad GTPasa y dos subunidades beta y gamma formando un dímero. El dímero beta-gamma se desacopla de la subunidad alfa cuando
se activa la proteína G. Existen varias isoformas de estas subunidades cuya combinación define los distintos
tipos de proteínas G. Existen 16 isoformas de subunidad alfa que se obtienen por splicing alternativo, 5
isoformas de subunidad beta y 14 isoformas de gamma. No todas las combinaciones posibles existen.
En estado de reposo el trímero está asociado y la subunidad alfa está unida a GDP (Guanosine DiPhosphate: guanosín difosfato). Cuando el receptor se une al ligando se producen cambios conformacionales en los
"loops"intracelulares del receptor que disocian el trímero activando la proteína G. La subunidad alfa se separa
del dímero beta-gamma y une GTP. La subunidad alfa y el dímero beta-gamma por separado pueden actuar
sobre una gran gama de efectores diferentes como la adenilato ciclasa, las fosfodiesterasas, la fosfolipasa C
o canales iónicos. Todos ellos activan cascadas de señalización intracelular. La proteína G activada actuará
sobre un efector u otro según el isotipo de sus subunidades alfa, beta y gamma. Por ejemplo, en el caso de los
receptores adrenérgicos la subunidad alfa puede mediar la liberación de Ca2+ por medio del retículo endoplásmico o abriendo canales iónicos en la membrana. En muchos casos un mismo efector puede ser activado
por la subunidad alfa y por el dímero beta-gamma. El efecto del dímero beta-gamma puede ser sinérgico,
independiente o antagonista con respecto al efecto de la subunidad alfa. Por ejemplo, el dímero gamma-beta y
la subunidad alfa potencian la activación de la adenilato ciclasa II pero actúan antagónicamente con respecto
a la adenilato ciclasa I.
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La durabilidad del efecto de la proteína G activada depende
de la actividad GTPasa de la subunidad alfa. Cada subtipo alfa tiene un rango de hidrólisis diferente. Una vez hidrolizado el
GTP el trímero se reasocia y se inhibe la activación de efectores.
Existen proteínas que actúan sobre diferentes estados de la proteína G, interactuando con ella mediante una serie de dominios
concretos. Un tipo de estas proteínas son las AGS (Activator of
G-protein Signaling : Activadoras de Señalización por proteínas
G). Se especula que estas proteínas activan a proteínas G sin
mediación de los receptores, incluyendo un tipo de proteínas G
que no están en la membrana plasmática y se relacionan con el
tráfico vesicular. Estas proteínas contienen ŞGPR motifsŤ (secuencia de 19 aminoácidos) que interaccionan con las proteínas
G.
Existen proteínas que actúan como inhibidores de la disociación del GDP llamadas GDI (GDP Dissociation Inhibitor :
inhbidor de la disociación de GDP). De hecho se considera al
dímero beta-gamma como un GDI.
Otro grupo de proteínas son las RGS (Regulator of Gprotein Signalling: Regulador de la señalización de proteínas G) que potencian la actividad GTPasa de la
subunidad alfa. Estas proteínas tienen el dominio GAP (GTPase-activating proteins) de unos 125 aminoácidos. Se han identificado unas 30 proteínas con este dominio. Estas proteínas RGS tienen otros dominios
no-GAP como los dominios GGL, DEP o PDZ y sirven para relacionar la proteína G con otras proteínas y
rutas de señalización. Existen además evidencias de la interacción de las RGS directamente con los receptores
GPCRs. Del estudio de este grupo de proteínas están derivando nuevas estrategias para la fabricación u optimización de drogas. Con estas estrategias se podría corregir la rápida tolerancia a analgésicos opiáceos o
potenciar agonistas endógenos o exógenos al suprimir los mecanismos de inhibición.
Bibliografía
G protein coupled receptor structure and activation
Structure modeling of all identified G protein-coupled receptors in the human genome
Insights into G protein structure, function, and regulation
G protein signaling: insights from new structures
(Ver página Web)
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Glosario
Caspasas
Definición
Las caspasas son una familia de proteasas involucradas principalmente en la apoptosis y en la activación
de citoquinas proinflamatorias. Son cisteín proteasas específicas de ácido aspártico que tienen una cisteína en
su sitio activo y producen proteolisis en un residuo de ácido aspártico de sus sustratos.
Las caspasas son una familia de proteasas involucradas principalmente en la apoptosis. Son cisteín proteasas, con cisteína
en su sitio activo que rompen sus sustratos en un residuo de ácido aspártico. Se sintetizan como procaspasas. Las caspasas se
pueden activar mediante proteolisis mediada por otras caspasas
activas o por procaspasas o mediante cambios conformacionales
inducidos por caspasas activas.
Hay dos tipos de caspasas: iniciadoras y efectoras. Las caspasas iniciadoras se encargan de activar a las caspasas efectoras
que son las que llevan a cabo las funciones finales. Una caspasa
iniciadora puede activar a muchas caspasas efectoras. De este
modo ocurre una cascada proteolítica, amplificándose el número
de caspasas activas finales. El inicio de la cascada se produce en
respuesta a estímulos que disparan el proceso de la apoptosis.
Las caspasas actúan sobre enzimas encargadas de la reparación
del ADN y sobre proteínas estructurales como las de la lámina
nuclear o la actina a las que degradan, y sobre endonucleasas
como la ADNasa a las que activan.
Las caspasas también participan en la respuesta inflamatoria siendo necesarias para la secreción de algunas citoquinas
proinflamatorias como la interleuquina 1-beta (IL-1beta ) y la interleuquina18 (IL-18)
(Ver página Web)
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Coenzima
Definición
Una coenzima es una molécula orgánica pequeña necesaria para la actividad de una enzima. Las coenzimas
son cofactores de naturaleza orgánica.
Una coenzima es un cofactor de naturaleza orgánica. Las
coenzimas son necesarias para la actividad de muchas enzimas.
La tetrahidrobiopterina, el ATP, el GTP, el NAD, la coenzima
A o la coencima Q son algunos ejemplos de coenzimas. Muchas
coenzimas son vitaminas o derivados de ellas especialmente de
la vitamina B.
Normalmente sufren reacciones de oxidación, reducción y
transferencia de grupos químicos. Las coenzimas sufren las
transformaciones químicas necesarias para la catálisis enzimática evitando que la enzima las sufra. De este modo la enzima
queda intacta y puede llevar a cabo otro ciclo de reacciones
simplemente cambiando la coenzima.
Las coenzimas tienen un papel fundamental en el metabolismo y en la fisiología del organismo y, de hecho, hay muchas
enfermedades producidas por defectos en coenzimas. Algunos
ejemplos de este tipo de enfermedades son la fenilcetonuria en
la que existe un defecto de tetrahidrobiopterina o la pelagra
que se produce por un déficit de NAD (Nicotinamida Adenina
Dinucleótido).
(Ver página Web)
Interferencia por ARN
Definición
La interferencia por ARN, ARN de interferencia o ARNi, es un proceso de silenciamiento génico mediado
por moléculas de ARN. Es característico de células eucariotas y tiene gran importancia en procesos de desarrollo y diferenciación celular, cáncer y defensa frente a virus. Actualmente numerosas técnicas de biología
molecular empleadas en investigación básica y terapia se basan en este proceso.
El ARN de interferencia (o ARNi) es responsable de un proceso de silenciamiento génico mediado por
moléculas de ARN conocidas como moléculas de ARN interferente. Estas moléculas de ARN interferente
pueden ser siRNA (Small Interfering RNA) o microRNA según su procedencia. Las siRNA tienen origen
exógeno mientras que las microRNA están codificadas en el genoma de la célula.
El proceso de ARNi es un proceso complejo donde participan numerosas proteínas pertenecientes a distintas
familias. Existen distintas modalidades según participen moléculas de siRNA o de microRNA. Este término
de glosario se centra en el proceso mediado por moléculas de siRNA.
Términos de Uso
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Se trata de un mecanismo específico ya que el silenciamiento génico se basa en la complementariedad
de bases entre la molécula de siRNA y la molécula de ARN mensajero. Si la complementariedad de bases es
perfecta se producirá la hidrólisis del mensajero mientras que, si no lo es, simplemente se inhibirá la traducción
al impedir la unión del ribosoma.
El mecanismo mejor caracterizado es aquel que se inicia con
la incorporación a la célula de una molécula larga de ARN de
cadena doble, conocida como dsRNA (Double-Stranded RNA).
Esta molécula puede ser introducida artificialmente, o ser un
intermediario en el ciclo de vida de un virus. En el citoplasma
la molécula de dsRNA es reconocida por la enzima Dicer que
la fragmenta en pequeñas moléculas de cadena doble, llamadas
siRNA (Small Interfering RNA). Cada molécula de siRNA es
incorporada a un complejo multiproteico conocido como RISC
(RNAi Silencing Complex). Este complejo separa las dos hebras
de la molécula de siRNA quedándose una de las hebras incorporada en el complejo. La hebra que queda en el complejo es usada
como molde para reconocer a la molécula de ARNm, si la complementariedad con la molécula de ARNm diana es perfecta el
complejo RISC degrada este ARNm. Si por el contrario la complementariedad no es perfecta, el complejo RISC no degrada el
ARNm pero sí evita la unión del ribosoma. En cualquiera de
los dos casos se produce el silenciamiento del gen complementario a la secuencia de la molécula de siRNA. Posteriormente
se descubrió que el complejo RISC unido a la hebra molde del
siRNA puede llevar a cabo silenciamiento génico a nivel del núcleo ya que puede entrar en el núcleo, reconocer
secuencias específicas del genoma y alterar el patrón de metilación del ADN y de las histonas provocando el
silenciamiento del gen antes de que llegue incluso a transcribirse.
Al tratarse de un mecanismo de regulación génica, el ARN de interferencia tiene un papel clave en los
procesos de desarrollo y diferenciación celular, en situaciones patológicas como el cáncer o en defensa frente a
virus.
(Ver página Web)
Monocito
Definición
El monocito es un leucocito del tipo agranulocito. Entre otros aspectos se caracteriza por tener un núcleo
arriñonado. Representa del 2 al 9
El monocito es un leucocito del tipo agranulocito. Se caracteriza por presentar un núcleo en forma de riñón
y expresar el antígeno CD14. Circulan por la sangre aproximadamente de 1-3 días, tras los cuales pasan a
los tejidos en un proceso conocido como extravasación. La extravasación ocurre gracias a la capacidad de los
monocitos de reconocer a las células endoteliales y unirse a ellas. La unión se produce gracias a las moléculas
de adhesión ICAM-1 expresadas en las células endoteliales y las LFA-1 presentes en los monocitos. Una vez
Términos de Uso
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están en los tejidos los monocitos se convierten en macrófagos para llevar a cabo la función de fagocitosis y la
presentación antigénica.
El monocito lleva a cabo la función de fagocitosis de partículas rodeadas de IgG y de factores del complemento. Existen diversas citoquinas que regulan la actividad de los monocitos:
La IL-10 estimula la expresión de receptor 1 de la fracción constante (Fc) de la IgG estimulando la
fagocitosis mediada por IgG y por complemento.
El interferón gamma también estimula la expresión del receptor 1 de la fracción constante de la IgG
La IL-4 disminuye la expresión de todos los receptores de IgG disminuyendo la fagocitosis mediada por
IgG y activa la expresión de los receptores de la molécula del complemento C3 activando la fagocitosis
mediada por C3.
El monocito también actúa como célula presentadora de antígeno (APC : Antigen Presenting Cell), ya
que expresa MHC-II (complejo principal de histocompatibilidad de tipo II). La actividad de los monocitos
como células presentadoras de antígeno también se regula mediante citoquinas. La IL-4 y el interferón gamma
estimulan la expresión de MHC-II mientras que la IL-10 la inhibe.
Otra de las funciones de los monocitos es almacenar hierro procedente de los eritrocitos lisados. Los
monocitos incorporan el hierro gracias a la expresión de receptores para la ferritina y para la transferrina.
En el proceso de la inflamación, los macrófagos activados
sintetizan y liberan moléculas que atraen a los monocitos a la
zona de inflamación y aumentan la expresión de las moléculas de
adhesión en monocitos y en células endoteliales de vasos sanguíneos para su extravasación a tejidos. Estas moléculas son conocidas como quimioquinas. Algunos ejemplos de quimioquinas son
la proteína MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1: proteína
quimiotáctica de monocitos 1), la proteína RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted) y la MIP
(Macrophage Infectivity Potentiator : proteína inflamatoria de
los macrófagos). Los macrófagos activos también puede sintetizar otras citoquinas como el TNF, IL-1 y el interferón gamma.
El monocito procede de una célula madre hematopoyética. De la célula madre hematopoyética deriva un progenitor
mieloide común, del que derivan a su vez el eritrocito, los distintos tipos de leucocitos entre los que se encuentra el monocito, y las plaquetas. En el caso del monocito, del progenitor
mieloide común se forma la unidad formadora de colonias granulocito/macrófago (CFU-GM). Las células que forman estas colonias pasan a monocitos al ser estimuladas por IL-3 o GM-CSF
(Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor: factor estimulante de colonias granulocito/macrófago).
Si los monocitos son estimulados con M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor: factor estimulante de
colonias de macrófagos) dan lugar a macrófagos, mientras que si son estimulados con GM-CSF, IL-4 y TNFalfa originan células dendríticas Las citoquinas del entorno y otras señales de diferenciación, estimulan la
interconversión de estas células entre sí.
(Ver página Web)
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Fibroblasto
Definición
El fibroblasto es la célula más común y menos especializada
del tejido conjuntivo. Se encarga de la síntesis y mantenimiento
de la matriz extracelular y presenta gran capacidad para diferenciarse dando lugar a otros tipos celulares más especializados
del tejido conjuntivo.
El fibroblasto forma parte del tejido conjuntivo, junto con
los condrocitos, los osteocitos, las células musculares lisas y
los adipocitos. El tejido conjuntivo y las células que lo forman
varían según el órgano. El fibroblasto es la célula más común
y menos especializada. Tiene gran capacidad de diferenciación
hacia el resto de células del tejido conjuntivo.
El fibroblasto normalmente tiene forma alargada, fusiforme,
citoplasma basófilo, un núcleo elíptico, abundante retículo endoplásmico rugoso y aparato de Golgi desarrollado.
Su función es la síntesis y mantenimiento de la matriz extracelular, imprescindible para mantener la integridad del tejido
conjuntivo. El fibroblasto está involucrado además en los procesos de cicatrización, ya que cuando ocurre daño tisular, se
induce mitosis de fibroblastos y se estimula la producción de,
sobre todo, colágeno, que aísla el tejido y favorece su reparación.
También sintetiza los precursores de la matriz extracelular:
Colágeno. Sintetiza especialmente el colágeno de tipo I, aunque puede sintetizar también otros tipos
según el órgano donde se encuentre el tejido
Sustancia amorfa, formada por proteoglicanos unidos a glucosaminoglucanos
Proteínas fibrosas que se encuentran embebidas en la sustancia amorfa. Destacan la fibronectina y la
laminina. La fibronectina forma fibrillas que permiten la adhesión de las células a la matriz extracelular.
Además, interviene en la migración de las células y en los procesos de cicatrización. También regula la
forma celular y la organización del citoesqueleto. La laminina forma parte de la lámina basal
Fibras elásticas, formadas por elastina predominantemente y otras proteínas como fibrillina
Los fibroblastos son estimulados por varias citoquinas, destacando el factor de crecimiento transformante
beta (TGF-beta : Transforming Growth Factor beta) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF : Fibroblast
Growth Factor). El TGF-beta estimula la producción de colágeno y fibronectina, principalmente en procesos
de cicatrización. El FGF estimula la proliferación de fibroblastos y la síntesis de matriz extracelular.
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Boletín 2
17 de enero de 2008
13
Eventos
Del 22 al 24 de Mayo se celebra en Graz (Austria) el séptimo simposio internacional sobre
diagnóstico molecular
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Del 22 al 24 de Mayo de 2008 se celebrará en Graz, Austria, el séptimo simposio internacional de diagnóstico
molecular. El simposio se centrará en temas como nuevas tecnologías, farmacogenómica, oncología y hemostasis
entre otros. Para más información visite la web: http://www.meduni-graz.at/hygiene/symp2008/index.html
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El tercer Congreso Internacional sobre Genómica de Primates se celebrará en Seattle, Washington, del 13 al 16 de Abril. En esta edición el congreso tendrá un enfoque especial sobre la
relación entre genómica de primates y enfermedades humanas.
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Del 13 al 16 de Abril se celebrará en Seattle, Washington, el tercer congreso internacional sobre genómica de
primates. En esta edición se dará especial importancia a las investigaciones que se están realizando en las que se
combina la genómica y los modelos experimentales con primates no humanos para comprender mejor las enfermedades humanas. Para más información visite la página web: http://www.seattleprimategenomics.com/index.html
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Del 1 al 4 de Octubre de 2008 se celebra en Innsbruck (Austria) la 3ł Conferencia sobre
Genómica Funcional y Enfermedad organizada por la ESF (European Science Foundation)
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Del 1 al 4 de Octubre de 2008 se celebrará en Innsbruck (Austria) la 3ł Conferencia sobre Genómica
Funcional y Enfermedad organizada por la ESF. La conferencia se centra en la aplicación de los últimos
avances en genómica y biología de sistemas para el conocimiento de los mecanismos que gobiernan distintas
enfermedades. Más de 50 conferenciantes tratarán temas como proteómica, epigenética, redes de regulación,
biología de sistemas, sistema inmunitario, tecnologías de alto rendimiento y bioinformática entre otros. Para
más información visite la web: http://www.esffg2008.org/
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Boletín 2
17 de enero de 2008
14
Se celebra en Berlín el 6 Congreso Anual sobre Descubrimiento de Fármacos basados en
Receptores Acoplados a Proteínas G.
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Del 10 al 13 de Marzo de 2008 tendrá lugar en Berlín, Alemania, el 6 Congreso Anual sobre Receptores
Acoplados a Proteínas G en el Descubrimiento de Fármacos. Se trata del mayor congreso de este tema
celebrado en Europa. Algunos de los temas que se tratarán en esta edición del congreso son el alosterismo,
la dimerización, señalización y tráfico vesicular, receptores acoplados a proteínas G huérfanos y el potencial
terapéutico de los ligandos de quimioquinas entre otros. Para más información visite la web: http://www.iirevents.com/IIR-Conf/LifeSciences/EventView.aspx?EventID=1348
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