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Infecciones y
terapia biológica
Carlos Romero Gómez
14 de febrero de 2015
Medicina Interna
Hospital Costa del Sol
Fármaco
Mecanismo
de acción
Infliximab
AntiTNFα
Etanercept
Adalimumab
Golimumab
Certolizumab
Indicaciones aprobadas
AR / EA
E. Chron /C. ulcerosa
Psoriasis, A psoriásica
AR / EA, /E. axial no Rx
Psoriasis, A. psoriásica
AIJ
AR / E. A /E. axial no Rx
E. Crohn / C. ulcerosa
Psoriasis / A psoriásica
AIJ
AR / EA
A psoriásica
AR
Uso fuera de indicación
(off label)
Behçet
Uveítis
Vasculitis GV
Policondritis
Sarcoidosis
Piod. gangrenoso
Uso off label
en HCS
Uveítis (2)
Behçet (3)
Takayasu (1)
Sarcoidosis (2)
Policondritis (1)
Still Adulto (1)
Uveítis (3)
Behçet (2)
Takaysasu (1)
Sarcoidosis (1)
E. Crohn/CU
E. Crohn/CU
Abatacept
Rituximab
Anti CD 28
AntiCD20
AR
LNH/LLC
AR
GPA / PAM
EA
LES
PTT / PTI /An. hem.inm.
MII
O. Graves
Pénfigo
Vasculitis sistémicas
Crioglob.VHC
Tocilizumab
Anti IL-6
Anakinra
Anti IL-1
AR
AIJ
AR /CAPS
Vasculitis (ACG/Tak)
Esclerodermia
Still del adulto
AR+Crohn (1)
LES (5)
PTT (2)
PTI (2)
An hem. inm(1)
MII (3)
O. Graves (1)
Takayasu (1)
Still Adulto (1)
Crioglob. VHC (3)
Takayasu (1)
Esclerodermia (1)
Still del adulto (1)
AR= artritis reumatoide, EA espondilitis anquilosante, E. axial no Rx= espondilitis axial no radiográfica, AIJ, artritis idiopática juvenil, LNH linfoma no Hodgkin, LLC =leucemia linfática
crónica, GPA, granulomatosis con poliangeítis, PAM, poliangitis microscópica, CAPS= síndromes periódicos asociados a la criopirina , LES= lupus eritematoso sistémico, PTT =púrpura
trombótico trombocitopénica, PTI= púrpura trombocitopénia inmune, An hem inm.=anemia hemolítica inmune, O. Graves=oftalmopatía de Graves, Crioglob.= crioglobulinemia, MII= miopatía
inflamatoria.
Nuestra experiencia (HCS = 2003-2013)
• 190 pacientes con terapia biológica
– antiTNF 162, rituximab 20, abatacept 2, tocilizumab 6
• 16 infecciones
(13 corticoides, 15 FAME)
– 15 antiTNF
•
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•
•
•
Tuberculosis pulmonar 2
Artritis séptica 3
Neumonías 2
Partes blandas/celulitis 3
Candidiasis esofágica 1, osteomielitis 1, pielonefritis 1, amigdalitis 2
– 1 rituximab
• Zoster oftálmico
Publicaciones en PUBMED:
“infección y diferentes biológicos”
Riesgos de infección asociado terapia biológica
•
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•
•
•
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¿Cuánto es el riesgo asociado?
¿Cuándo?
¿Cuál tipo infecciones?
¿Hay diferencias entre fármacos?
¿Cuáles son los factores de riesgo asociado?
¿Riesgos de infección inherentes a la
enfermedad y otros tratamientos?
Riesgos de infección asociado antiTNF
Winthrop, Kevin L. 2012. “Infections and Biologic Therapy in Rheumatoid Arthritis”
Rheumatic diseases clinics of North America 38(4): 727–45
Riesgos de infección antiTNF
British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR)
Dixon et al. Serius infection following antiTNF therapy in patiens with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2007;56:2896–04
Infecciones más frecuentes asociado a antiTNF
• Infecciones respiratorias
Vías altas /síndrome gripal / bronquitis / neumonia
•
•
•
•
Infección de vías urinarias
Piel y partes blandas
Artritis séptica
Tuberculosis
Furst DE. The Risk of Infections with Biologic Therapies for Rheumatoid
Arthritis. Seminars in arthritis and rheumatism 2010; 39: 327-46
Riesgos de infección asociado antiTNF
• ¿igual con todos?
– No hay estudios que comparen fármacos entre sí
– Discordancia entre registros
•
•
•
•
•
Británico: sin diferencias
Alemán (RABBIT): sin diferencias.
BIOBADASER; IFX> ADA >> ETA
Holandés (DREAM st): IFX 3,86 > ADA 2,61 > ETA1,61
Cochrane: menos abandonos con ETA
Factores de riesgo de infecciones por antiTNF
•
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Edad
Comorbilidad (enf. renal / respiratoria)
Actividad inflamatoria enfermedad
Estado funcional
Tratamientos
Furst DE. The Risk of Infections with Biologic Therapies for Rheumatoid
Arthritis. Seminars in arthritis and rheumatism 2010; 39: 327-46
Strangfeld A, et al. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1914–20
Infecciones asociado a la artritis reumatoide
Winthrop, Kevin L. 2012. “Infections and Biologic Therapy in Rheumatoid Arthritis”
Rheumatic diseases clinics of North America 38(4): 727–45
Infecciones asociada a terapia biológica:
influencia de la enfermedad
Burmester et al. Adalimumab safety and mortality rates from global clinical trials of six
immune-mediated inflammatory diseases . Ann Rheum Dis 2009;68:1863–1869
Infecciones asociado a esteroides
Winthrop, Kevin L. 2012. “Infections and Biologic Therapy in Rheumatoid Arthritis”
Rheumatic diseases clinics of North America 38(4): 727–45
Infecciones asociado a otros inmunosupresores
• Inmunosupresores = riesgo si asoc. a CS
–
–
–
–
metotrexate, leflunomida (riesgo hepatitis virales)
azatioprina,
ciclofosfamida
Ciclosporina (efecto antiviral)
• FAME “no inmunosupresores” = sin riesgo
– Salazopirina
– Sales de oro
– Antipalúdicos
Keyser DF. Curr Rheumat Rev, 2011, 7, 77-87
Balance de riesgo: ¡antiTNF vs corticoides!
Strangfeld A, et al. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1914–20
Tuberculosis asociado a antiTNF
• Mayor incidencia
(reactivación tuberculosis latente)
• En el primer año
• Mayor incidencia de formas
extrapulmonares
• Considerar respuesta paradójica al
tratamiento tuberculostático
• Riesgo para otras micobacterias
Riesgo tuberculosis asociado a antiTNF
EEUU *
1998-2002
Reino Unido*
2008
España#
2003
infliximab
58
136
383
etanercept
28
39
114
144
176
adalimumab
población
5,2-6,8
21
(Casos /100.000 habitantes)
*Wallis RS. TNFalfa and mycobacteria infection. Uptodate 2012
# Gomez-Reino et al. Risk TBC in treated with TNF. Arthritis Rheum 2007; 5:756-61
Riesgo tuberculosis asociado a antiTNF – TBC
Importancia del profilaxis en pacientes de riesgo
Gomez-Reino et al. Risk TBC in treated with TNF.
Arthritis Rheum 2007; 5:756-61
Evaluación de TBC latente en pacientes
candidatos a terapias biológicas
1. Detectar pacientes con riesgo de TBC:
–
–
–
–
Exposición a enfermos de tuberculosis
Cambios de tuberculosis en Rx tórax
Descartar enfermedad tuberculosa
Detectar tuberculosis latente
2. Tuberculosis latente (realizar ambas pruebas)
– Tuberculina y Quantiferon
Lalvani A, Millington. Screening for tuberculosis infection prior to
initiation of anti-TNF therapy. Autoimmun Rev. 2008; 8:147-152
Infecciones virales y biológicos
•
•
•
•
•
•
Hepatitis B (VHB)
Hepatitis C (VC)
Infección VIH
Virus herpes
Virus JC (LMP)
Virus papiloma humano
Cuidado!
Poco riesgo
Poco riesgo, precaución!
Riesgo aumentado
Cuidado con Rituximab
Cuidado!
Hepatitis B y terapia biológica
•
MTX y Leflunomida: riesgo reactivación y hepatotoxicidad
– Seguros: SFZ, HCQ, AZA y CyA
•
•
Riesgo de reactivación con antiTNF, (disminuye con tto antiviral)
Fallo hepático fulminante con Rituximab.
Infección por VPH y MCV asociado a antiTNF
HCS (2012/ España)
Mujer 20 años, Behçet (panuveitis)
ADA (1 año)
Esteroides (Pred 5 mg)
Azatioprina
Condilolma acuminado vulvar y perianal
Neoplasia intraepitelial cervical
Kim SY, Solomon DH. TNF blockade and the risk of viral infection.
Nat Rev Rheumatol. 2010; 6:165-174
Otras infecciones a considerar:
• Bacterianas
– Legionella
– Listeria
– Brucellas
– Salmonella
– Nocardia
• Protozoos
– Toxoplasma
– Leishmania
• Hongos
– Micosis invasiva
•
•
•
•
Aspergilosis
Histoplasmosis
Coccidioidomicosis
Criptococosis
– Pn. jiroveci
Rituximab - riesgo de infecciones
• Ensayos clínicos y estudios extensión (DANCER, FASE II y ext,
REFLEX)
– Ligero aumento no significativo
– Inf. resp., nasofaríngeas, bronq., ITU
– Mayor en descenso profundo IgG-IgM
(Sem Arthr Rheum 2010; 39:327-46)
• Registros (RABBIT, BIOBADASER, BIOGEAS)
– RABBIT 10%
(Arthritis Rheum 2008;58(Suppl):S305).
– BIOGEAS (inf. grave) 14%
(Arthr. Res Th 2011, 13:R112)
– BIOBADASER(inf. grave) 17% ETC, 11 % AR
(Rheumatol Int. 2014 Jul;34(7):953-61)
• Comunicación de casos,
– Hepatitis B, reactivación grave
– LMP, 76 pac (1997-2008), 14 enf. reumáticas
– PCP, VVZ, CMV , Micobacterias, nocardia, babesia
(Sem Arthr Rheum 2010; 39:327-46)
(Infect Dis Clin N Am 24 (2010) 285–306)
Riesgo de infección en otras terapias biológicas
Fármaco
Mecanismo Indicación
de acción
Riego infección
Comentarios
Abatacept
Coestimulación
cel T (antiCD28)
AR
↑ Riesgo (no signif.)
Infec. Vías Resp. altas
Casos aisl. TBC, LMP
↑↑↑ riesgo asoc. otra TB
Anti IL-6
AR
Tocilizumab
Anakinra
Eculizumab
Anti IL-1
Anti C5
Salliot; Ann Rheum Dis 2009; 68: 25-32
(Metaanálisis)
AR, CAPS
HPN, SHUa
↑ Riesgo (similar antiTNF) Divertículitis ¡riesgo
Koike;Ann Rheum Dis 2011; 70: 2148–
2151 (estudio postcomercialización)
perforación!
↑ Riesgo
Cochrane 2009 Database Syst Rev
Neumonías, celulitis
Casos aisl M. atípica e
histoplasma
↑ Riesgo
Meningogoco
Oncologist 2008; 13: 993-1000
Belimumab
AntiBlys
LES
↑ Riesgo (no signif.)
Inf. Respiratoria
Lancet 2011; 377:721-31
Tofacitinib
Natalizumab
Inibidor JAK
Anti integrina
α4β1
AR
EM
BMC Musculoskeletal Dis. 2013, 14:298
Inf. respiratoria y
urinarias
↑ Riesgo
Riesgo LMP!
↑ Riesgo (no signif.)
Sweet; Am J Health Syst Pharm. 2014, 64:
705-16
Recomendaciones para disminuir riesgo de
infecciones asociados a terapia biológica
• Indicación adecuada
– Si off label, justificado (gravedad cuadro clínico y toxicidad de terapia
convencional)
• Contraindicar en caso de infección activa
– Incluido TBC, infección protésica, VPH?
• Despistaje de tuberculosis latente, infección por virus B, C y
VIH.
• Actualización calendario vacunal
– Gripe, neumocócica (hemóphilus, meningococo), hepatitis B
– Evitar vacunas vivas y gérmenes atenuados
• Citología anual
Muchas gracias