Download Sistemas de neurotransmisión

FISIOPATOLOGÍA DEL
DOLOR
Carlos Goicoechea García
Profesor Titular de Farmacología
Dpto. Farmacología y Nutrición
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad Rey Juan Carlos
carlos.goicoechea@urjc.es
Tel: 914 888 855
INTRODUCCIÓN Y ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO
Tema 1: Estructura básica del Sistema Nervioso
Tema 2: Sistema Nervioso Central: conceptos básicos
GENERALIDADES DEL SISTEMA NERVIOSO
Tema 1: Fisiología de la Neurona
Tema 2: Canales iónicos
Tema 3: Receptores
Tema 4: Sistemas de neurotransmisión
FISIOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN Y MODULACIÓN DEL DOLOR
Tema 1: Mecanismos de la transmisión y modulación del dolor nociceptivo
Tema 3.1.1.- Nociceptores
Tema 3.1.2.- Vías de transmisión
Tema 3.1.3.- Mecanismos medulares
Tema 3.1.4.- Vías ascendentes
Tema 3.1.5.- Mecanismos centrales, integración y modulación descendente
Tema 2: Mecanismos de la transmisión y modulación del dolor crónico/neuropático
Tema 3.2.1.- Nociceptores
Tema 3.2.2.- Vías de transmisión
Tema 3.2.3.- Mecanismos medulares
Tema 3.2.4.- Vías ascendentes
Tema 3.2.5.- Mecanismos centrales, integración y modulación descendente
Dolor. Definiciones

“Experiencia sensorial o emocional desagradable
asociada a una lesión tisular evidente o
probable, o descrita en términos coincidentes
con esa lesión” (I.A.S.P.)

“El dolor es todo lo que siente una persona
cuando dice que tiene dolor” (McCaffery, 1968)
McCaffery M, Pasero C. Pain: clinical manual. 2nd ed. St. Louis: Mosby; 1999.
Dolor. Definiciones
•DOLOR NOCICEPTIVO: Dolor relacionado con la presencia de un estímulo
 “Experiencia sensorial o emocional desagradable
nocivo.
asociada a una lesión tisular evidente o
probable,
descrita
en inflamatorio
términos coincidentes
•DOLOR INFLAMATORIO: Dolor que
cursa cono un
proceso
con esa lesión” (I.A.S.P.)
evidente, por causa conocida o evidente….
•DOLOR NEUROPÁTICO (central
Dolor
causado
una
 y/o
“Elperiférico):
dolor es todo
lo que
sientepor
una
persona
lesión o enfermedad del sistema cuando
nerviosodice
somatosensorial.
que tiene dolor” (McCaffery, 1968)
•DOLOR PAROXÍSTICO: Dolor con descargas súbitas intensas y lacerantes.
•NEURALGIA: Dolor a lo largo de un territorio nervioso.
•CAUSALGIA: Síndrome de dolor quemante sostenido, alodinia e hiperpatía
McCaffery M, Pasero C. Pain: clinical manual. 2nd ed. St. Louis: Mosby; 1999.
Dolor. Definiciones
 “Experiencia sensorial o emocional desagradable
•HIPERALGESIA: Respuesta aumentada
a un
estímulo
asociada
a una
lesiónnociceptivo.
tisular evidente o
probable, o descrita en términos coincidentes
•ALODINIA: Respuesta referida como dolorosa a un estímulo no nociceptivo.
con esa lesión” (I.A.S.P.)
•HIPOALGESIA: Disminución de la sensibilidad frente a un estímulo doloroso.
 “El dolor es todo lo que siente una persona
•HIPERPATÍA: Respuesta anormalmente
y mantenida
(retrasada)1968)
cuando exagerada
dice que tiene
dolor” (McCaffery,
frente a un estímulo nociceptivo.
•SENSIBILIZACIÓN: Aumento de la actividad neuronal en respuesta a cambios
bioquímicos debidos a la persistencia del estímulo (periférica y/o central)
McCaffery M, Pasero C. Pain: clinical manual. 2nd ed. St. Louis: Mosby; 1999.
Dolor. Definiciones
“Experiencia sensorial o emocional desagradable
asociada a una lesión tisular evidente o
o descrita
términos
coincidentes
•HIPERESTESIA: Aumento de la probable,
sensibilidad
frente a en
estímulos
táctiles
no
con
esa
lesión”
(I.A.S.P.)
dolorosos.

•HIPOESTESIA: Disminución de
ante
 la
“Elsensibilidad
dolor es todo
lo cualquier
que sienteestímulo.
una persona
cuando dice que tiene dolor” (McCaffery, 1968)
•DISESTESIA: Sensación anormal desagradable o incómoda que puede ser
espontánea o provocada.
•PARESTESIA: Sensación anormal, no necesariamente desagradable (ardor,
picor, hormigueo…).
McCaffery M, Pasero C. Pain: clinical manual. 2nd ed. St. Louis: Mosby; 1999.
Dolor. Definiciones
Sensación dolorosa
100
Hiperalgesia
Alodinia
“Normal”
0
Inocuo
Nocivo
Intensidad del estímulo
Dolor. Definiciones
DOLOR AGUDO
Dolor
nociceptivo
DOLOR CRÓNICO
Dolor
inflamatorio
Dolor
neuropático
Devor y Seltzer, en Wall & Melzack’s Textbook of pain 2008
Dolor. Generalidades
BLOQUE I:
INTRODUCCIÓN Y ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA
NERVIOSO
Tema 1:
Estructura básica del
Sistema Nervioso
Tema 1. Estructura básica del Sistema Nervioso
• El Sistema Nervioso Central (SNC)
•Encéfalo
• Médula espinal
• El Sistema Nerviosos Periférico (SNP)
Raíces dorsales del nervio espinal
• Nervios Craneales
• Nervios Espinales
• Ganglios asociados
Raíces ventrales
del nervio espinal
Ganglio espinal
(raíz dorsal)
Ganglio simpático
Tema 1. Estructura básica del Sistema Nervioso
• El Sistema Nervioso Autónomo
(SNA):
• Sistema SIMPÁTICO
• Sistema PARASIMPÁTICO
Tema 1. Estructura básica del Sistema Nervioso
COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA NERVIOSO
•Neurona:
• Aferentes o sensitivas
• Eferentes o motoneuronas
• Interneuronas
•Neuroglía:
• Astrocitos
• Oligodendrocitos
• Microglía
• Células ependimarias
• Células de Schwann
• Células satélite
BLOQUE I:
INTRODUCCIÓN Y ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA
NERVIOSO
Tema 2:
Sistema Nervioso Central:
conceptos básicos
Tema 2. SNC: conceptos básicos
•Sustancia gris:
•Cuerpos neuronales, incluidos en la neuroglía.
•Sustancia blanca:
•Fibras nerviosas, incluidas en la neuroglía,
•Núcleos:
•Los cuerpos neuronales agrupados
•Cortezas:
•Sustancia gris dispuesta en superficie,
•Vías, tractos, fascículos o cordones:
•Agrupaciones de fibras
•Sistema ventricular
•Meninges
•Encéfalo
•Médula espinal
Sustancia blanca
Sustancia gris
Tema 2. SNC: conceptos básicos
ENCÉFALO
• ROMBENCÉFALO
•Bulbo raquídeo
•Protuberancia
•Cerebelo
•MESENCÉFALO
•PROSENCÉFALO
•Diencéfalo
•Tálamo
•Hipotálamo
•Telencéfalo
Tema 2. SNC: conceptos básicos
MÉDULA ESPINAL: Estructura interna
Asta dorsal
Asta lateral
• SUSTANCIA GRIS:
• Asta dorsal (n. sensitivas)
• Asta ventral (n. motoras)
• Asta lateral (n. autónomo)
•LÁMINAS DE REXED
Asta ventral
Tema 2. SNC: conceptos básicos
MÉDULA ESPINAL: Estructura interna
Cordón posterior
•SUSTANCIA BLANCA:
• Tractos ascendentes:
• T. NEOESPINOTALÁMICO
• T. PALEOESPINOTALÁMICO
• T. espinorreticular
• T. espinomesencefálico
• Tractos descendentes
• Tractos intersegmentarios
Cordón
lateral
Cordón
anterior
BLOQUE II:
GENERALIDADES
Tema 1:
Fisiología de la Neurona
Tema 1. Fisiología de la neurona
•Neurona:
• Aferentes o sensitivas
• Eferentes o motoneuronas
• Interneuronas
•Axones, dentritas, soma, mielina
•Potencial de membrana:
•Diferencia de potencial
•Diferencia [Na+] y [K+]
•Bombas iónicas
•Contra gradiente (ATP)
Tema 1. Fisiología de la neurona
•Neurona:
• Aferentes o sensitivas
• Eferentes o motoneuronas
• Interneuronas
•Axones, dentritas, soma, mielina
• Conducta saltatoria:
• Mielina aislante eléctrico.
• Nodos de Ranvier.
Vaina de mielina
Nodo de Ranvier
Tema 1. Fisiología de la neurona
• Sinapsis:
•
•
•
•
•
•
•
Contacto funcional:
Neurona—Neurona, Neurona—célula
dendríticas, axones, soma
Químicas, eléctricas
Terminación presináptica
Hendidura sináptica
Componente postsináptico
BLOQUE II:
GENERALIDADES
Tema 2:
Canales iónicos
Tema 2: Canales iónicos
Clasificación:
• Dependientes del Voltaje: K+; Na+; Ca2+
• Asociados a Receptores
• Modulados por mensajeros intracelulares:
– ATP, AMPc, GMPc,
– Proteínas G,
– Fosforilación
Tema 2: Canales iónicos
Clasificación:
• Dependientes del Voltaje: K+; Na+; Ca2+
• Asociados a Receptores
• Modulados por mensajeros intracelulares:
– ATP, AMPc, GMPc,
– Proteínas G,
– Fosforilación
REACTIVACIÓN
CERRADO
ABIERTO
INACTIVO
Tema 2: Canales iónicos
Clasificación:
• Dependientes del Voltaje: K+; Na+; Ca2+
• Asociados a Receptores
• Modulados por mensajeros intracelulares:
– ATP, AMPc, GMPc,
– Proteínas G,
– Fosforilación
Apertura activada por agonistas
Permeabilidad iónica no selectiva
Respuesta gradual
Desensibilización
Tema 2: Canales iónicos
Clasificación:
• Dependientes del Voltaje: K+; Na+; Ca2+
• Asociados a Receptores
• Modulados por mensajeros intracelulares:
– ATP, AMPc, GMPc,
– Proteínas G,
• Acetilcolina
• Adenosina
– Fosforilación
• Leucotrieno C4 (Ca2+)
• Receptor de rianodina (Ca2+)
• IP3 (Ca2+)
• Ca2+ (K+) (Cl–)
• Ácido araquidónico (K+)
• Na+ (K+)
• ……..
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Angiotensina
Bradiquinina
Calcitonina
Cannabinoides
Dopamina
GABA (GABAB)
Glutamato
Noradrenalina
Opioides
Prostanoides
Serotonina
…..
BLOQUE II:
GENERALIDADES
Tema 3:
Receptores
Tema 3: Receptores
• Clasificación:
– Canales iónicos
N
– Receptores acoplados a proteínas G
– Sistemas enzimáticos
– Receptores intracelulares/nuclear
C
Tema 3: Receptores
Tema 3: Receptores
• Las proteínas G están formadas por
tres subunidades:
– La subunidad  de 45 kDa. Se
conocen unas 20 formas diferentes
agrupadas en cuatro subfamilias
– La subunidad  de 35 kDa. Seis
tipos diferentes
– La subunidad  de 8 kDa, 10
tipos diferentes
– Subtipos de proteínas G: Gi/o , Gs
Agonista
Receptor
Tema 3: Receptores
D1
7TM

GDP
D1
D2

P

GTP
GDP
Adenilato ciclasa
ATP
D1
D2
7TM

AMPc

GTP
GTP
D1
D2
7TM
IP3
PIP2

GDP
D2
7TM

GTP
Fosfolipasa C
GDP

Canales iónicos
DAG
Ca2+ , Na+, K+, Cl-,…
Efectos celulares: Excitabilidad,
secreción, neurotransmisión, contracción,
metabolismo, síntesis proteica,...
Ca2+
PKA
PKC
BLOQUE II:
GENERALIDADES
Tema 4:
Sistemas de
neurotransmisión
Tema 4: Sistemas de neurotransmisión
Características generales:
• Capacidad de síntesis ¿presináptica?
(precursores y/o enzimas)
• Localización ¿presináptica?
• Respuesta ¿postsináptica?
• Existencia de receptores
• Maquinaria metabolizadora
•
….¿se almacena en vesículas?
•
….¿neuronas específicas?
Tema 4: Sistemas de neurotransmisión
Sistemas de neurotransmisión:
• Transmisión adrenérgica/dopaminérgica
• Transmisión colinérgica
• Transmisión serotonérgica
• Transmisión histaminérgica
• Transmisión peptidérgica:
• GABAérgica
• Glutamatérgica
• Opioide
• Cannabinoide
• ….
Tema 4: Sistemas de neurotransmisión
Sistemas de neurotransmisión:
• Transmisión adrenérgica/dopaminérgica
4
5
3
COMT
MAO
Tyr
DOPA
DOPAMINA
NA
NA
NA
1
6
NA
2
Tema 4: Sistemas de neurotransmisión
Sistemas de neurotransmisión:
• Transmisión colinérgica
1
Acetil coA
+
ACh
ACh
ACh
ACh
Colina
ACE
Acido acético
+
Colina
2
Tema 4: Sistemas de neurotransmisión
Sistemas de neurotransmisión:
• Transmisión serotonérgica
4
5-HIIA
Trp
3
MAO
Trp
5-HTP
5-HT
5-HIAA 3
5-HT
MAO
5
5-HT
5-HT
1
2
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D , 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B,
5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4,5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7
Tema 4: Sistemas de neurotransmisión
Sistemas de neurotransmisión:
• Transmisión peptidérgica:
• GABAérgica, glutamatérgica,
3
opioide,….
2
GABA
Glutamato
3
GABA A
GABA
4
1
2
GABA B
BLOQUE III. FISIOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN Y
MODULACIÓN DEL DOLOR
Tema 1:
Mecanismos implicados en
la transmisión y
modulación del dolor
nociceptivo
BLOQUE III. FISIOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN Y
MODULACIÓN DEL DOLOR
Tema 1:
•
•
•
•
•
Tema 3.1.1.- Nociceptores
Tema 3.1.2.- Vías de transmisión
Tema 3.1.3.- Mecanismos medulares
Tema 3.1.4.- Vías ascendentes
Tema 3.1.5.- Mecanismos centrales,
integración y modulación descendente
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Descartes, R: “De l’Homme”, Paris, 1664
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Descartes, R: “De l’Homme”, Paris, 1664
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión del
estímulo doloroso
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión del
CORTEZA
estímulo doloroso
Sustancia gris
periacueductal
TÁLAMO
HIPOTÁLAMO
MESENCÉFALO
Bulbo Rostroventral
Asta dorsal
BULBO
Tracto
espinotalámico
MÉDULA ESPINAL
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
La piel en la transmisión del dolor

Sistema Neuro-Inmuno-Cutáneo (NICS):
 Tacto
 Presión
 Temperatura
 Dolor

Queratinocitos:
 TRPV1, CB, NK, P2X….
 NGF, IL, TNF,…
Células de Langerhans:
 IL-6, NGF, FCF,…
Células del sistema inmune:
 IL, CXCL, TNF,…
Neuronas:
 TRPV1, CB, NK, P2X/Y, ASIC, MOR, 5-HT, BK, TrkA, mGlu, NaV,…
 Sust. P, COX, PGs, CGRP, OP,….



Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Características de las aferencias
nociceptivas
Inervan todo el organismo, a excepción del
cerebro.
Se activan por estímulos nocivos o lesivos.
Responden a varios tipos de estímulo: térmico,
químico, mecánico, eléctrico.
Transmisión lenta.
Propiedades pueden variar en situaciones de
lesión tisular, inflamación o patología.
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión nociceptiva periférica
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión nociceptiva periférica
• ASIC: Acid Sensing Ionic Channel.
• 6 subtipos, complejos proteínicos multiméricos de 4 ó más
proteínas, canal homómero o heterómero.
• Se activan a pH menor de 6.9. (ASIC 3 abierto durante acidosis)
• Receptores termosensibles (TRP) 6 subtipos
•Responden desde por debajo de 17 grados hasta 50 ºC
•Responden a cambios de pH.
•TRPV1 sensibilizado por bradikinina, NGF (hiperalgesia)
• P1 (Adenosina) y P2 (ATP y ADP).
•P2X: receptores ionotópicos (7 subtipos); P2Y: metabotrópicos
(acoplados a proteínas G) (8 subtipos).
•P2X2, P2X3 en nociceptores, P2Y1 en periferia
•5-HT, capsaicina y protones activan P2X
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Receptores TRP
TRPA1
TRPV4
TRPM8
TRPV3
TRPV4
TRPV3
TRPV1
TRPA1
Frío
quemante
Modificado de Belmonte y Viana, Mol. Pain 2008, 4:14
20
Frío
30
40
Templado
10
Tibio
0
Indiferente
-10
TRPV1
TRPV2
TRPV2
50
Calor
TRPM8
60
Calor
quemante
°C
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión del estímulo
doloroso
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión del estímulo
doloroso
Fibras C: Sin mielina (lenta, < 2m.s-1))
Nociceptivas (térmico, químico,
mecánico)
Fibras A: Poca mielina (rápidas, >2m.s-1)
Nociceptivas (térmico,
químico,
mecánico)
Fibras A: Muy mielinizadas (muy rápidas)
Propiocepción, tacto suave
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Fibra A
Fibra C
Fibra A
Fibra C
Fibra A
Fibra C
intensidad
Transmisión del estímulo doloroso
1er dolor
2º dolor
tiempo
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Organización laminar del asta posterior
•LÁMINAS DE REXED
• Nociceptores peptídicos (lámina I)
• Contienen sustancia P y CGRP
• Expresan el receptor TrkA para NGF
(probablemente más implicados en el dolor
inflamatorio).
• Proyectan a la lámina I, ascienden al área
parabraquial y hasta el hipotálamo /amígdala.
• Nociceptores no peptídicos (lámina II)
• Contienen FRAP
• Tienen afinidad por la lectina IB4
• Expresan el receptor P2X3
(probablemente más implicados en el dolor
crónico).
• Proyectan a la lámina II, ascienden hacia el
tálamo y hasta la corteza.
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Clasificación de los nociceptores en función del
tipo de estímulo al que responden
• A un solo tipo de estímulo (químico, térmico,
mecánico,…).
• Tanto a estímulos térmicos, como mecánicos y
químicos (se suelen denominar polimodales).
• A estímulos de umbral muy elevado (son los
llamados nociceptores silentes o silent
Neurona Aferente
Polimodal
Prensada
Impulsos/sec
Pinchada
Presionada
Cepillada
Piel intacta
Tiempo
nociceptors).
Neurona nociceptiva no
específica (silente)
Prensada
Impulsos/sec
• Los receptores silentes corresponden con casi la
mitad de los nociceptores A, y un 30% de los
C.
• Los nociceptores silentes se excitan más
fácilmente en caso de lesión nerviosa
Pinchada
Presionada
Cepillada
Piel intacta
Tiempo
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Clasificación de los nociceptores en función de
su localización somática
Nociceptores cutáneos (1)
• Mecanonociceptores A delta
– En capas superficiales de dermis y epidermis.
– Umbral muy alto.
– Responden específicamente a estímulos mecánicos
intensos (pinchazo, pellizco).
– Fibras mielinizadas, conducen a 5-30 m/seg
– Penetran en astas posteriores y conectan con neuronas
de las láminas I-II y lámina V.
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Clasificación de los nociceptores en función de
su localización somática
Nociceptores cutáneos (2)
• Nociceptores C polimodales
– Son más numerosos (relación 3-4:1).
– Fibras amielínicas C, que conducen a 1,5 m/seg.
– Responden de forma óptima a los estímulos mecánicos,
térmicos y químicos cuando su intensidad alcanza un
nivel potencialmente lesivo.
– Empiezan a responder a intensidades menores.
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Clasificación de los nociceptores en función de
su localización somática
Nociceptores musculares
• Terminaciones libres, presentes en el conjuntivo entre fibras
musculares, en las paredes de los vasos, en tendones.
• Fibras amielínicas C, algunas A delta.
• Responden a estímulos químicos, calor, presión fuerte,
contracciones y a condiciones de isquemia.
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Clasificación de los nociceptores en función de
su localización somática
Nociceptores articulares
• Terminaciones libres asociadas a fibras amielínicas C y
mielinizadas A delta.
• Responden:
- débilmente a movimientos articulares inocuos
- fuertemente a movimientos lesivos
- existe una elevada población silente
• La inflamación provoca activación y sensibilización
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Clasificación de los nociceptores en función de
su localización somática
Nociceptores viscerales
• Fibras amielínicas C, algunas fibras mielinizadas A delta.
• Presentes en: corazón, pulmones y vías respiratorias, tracto
gastrointestinal y urinario, testículos, etc.
• Asociados a nervios simpáticos que, por las raíces dorsales
penetran en el asta posterior, láminas I y V.
• Algunos son específicos (responden sólo a estímulos
nociceptivos en forma de dolor), y otros son inespecíficos.
• Localización pobre y difusa. Dolor referido.
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión del estímulo doloroso
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión del estímulo doloroso
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión del estímulo doloroso
Glutamato
Receptor AMPA:
- localización: médula espinal, lámina I, II, Vl
- ión principal: Sodio
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Transmisión del estímulo doloroso
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Integración cerebral
Córtex cingular
• Fibras A 
• Interpretación cuantitativa
Córtex
somatosensorial
Córtex insular
• Localización del dolor
Tálamo
• Fibras C
• Interpretación emocional
• Fibras C
• Interpretación emocional
• Fibras C
• Interpretación emocional
• Corteza prefrontal dorsolateral
• Interpretación cognitiva
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Integración cerebral
Células “off”
Sustancia Gris
Periacueductal
Bulbo rostroventral
Células “on”
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Integración cerebral
Células “off”
Células “on”
Interacciones Sustancia
μ 
Gris Periacueductal
y
Bulbo Rostroventral
GABA
-endorfinas
Colecistokinina
Glutamato
Endomorfinas
Serotonina
Serotonina
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Modulación del estímulo doloroso
Células “off”
Células “on”
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Modulación del estímulo doloroso
Células “off”
Células “on”
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Modulación del estímulo doloroso
μ 
5-HT
5-HT
Glutamato
GABA
Encefalinas
Dopamina
Noradrenalina
Serotonina
Endorfinas
GABA
Dinorfinas
Tema 1: Mecanismos del dolor nociceptivo
Modulación del estímulo doloroso
Teoría de la puerta
(Melzack y Wall, 1965)
-
A, C
A
+
+
BLOQUE III. FISIOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN Y
MODULACIÓN DEL DOLOR
Tema 2:
Mecanismos implicados en
la transmisión y
modulación del dolor
crónico/neuropático
BLOQUE III. FISIOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN Y
MODULACIÓN DEL DOLOR
Tema 2:
•
•
•
•
•
Tema 3.2.1.- Nociceptores
Tema 3.2.2.- Vías de transmisión
Tema 3.2.3.- Mecanismos medulares
Tema 3.2.4.- Vías ascendentes
Tema 3.2.5.- Mecanismos centrales,
integración y modulación descendente
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Macrófagos
Linfocitos, presentan
anticuerpos que
reconocen al “invasor”
T
Liberan citokinas
Antígenos (proteínas
reconocidas como
“extrañas” al
organismo)
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Sensibilización periférica
μ 
TrkA
COX
ATP
pH
NO
Sustancia P
CGRP
Histamina
Citokinas (TNF, IL1b)
Bradikinina
Eicosanoides (PG, LT, TX)
Opioides
Factores tróficos (NGF, BDNF)
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de la glía ganglionar
A
A
c
microglía
astroglía
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de la glía ganglionar
A
A
c
microglía
astroglía
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de la glía ganglionar
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de la glía ganglionar
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de la glía ganglionar
K+
K+
K+
K+
Takeda et al. Neurosci & Biobehav Rev, 2009; 33: 784–792
K+ K+
K+
K+
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de la glía ganglionar
Sust P
NK1
ATP
P2X7
Takeda et al. Neurosci & Biobehav Rev, 2009; 33: 784–792
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de la glía ganglionar
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de la glía ganglionar
Sust P/
NK1
ATP/
P2X7
CGRP/
RAMP1
Takeda et al. Neurosci & Biobehav Rev, 2009; 33: 784–792
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Sensibilización central
-
A, C
-
+
-
+
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Sensibilización central
μ 
5-HT
NO
GABA
COX
5-HT
Glutamato
Encefalinas
Dopamina
Noradrenalina
Serotonina
Endorfinas
GABA
Dinorfinas
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Sensibilización central
Inhibidora (GABA)
A, C
A
Excitadora (Glu)
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Sensibilización central
IL-1, TNF, IL-6, NO, PGs, EAAs, ATP
TNF
IL-1, TNF, IL-6, NO,
PGs, EAAs, ATP
Fractalkina
p38 MAPKinasa
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Participación del SNA
1.
Los nociceptores activan
macrófagos por liberación de
sustancia P.
2.
Los macrófagos liberan
citokinas que a su vez activan
nociceptores que liberan
sustancia P que actúa sobre los
vasos.
4.
Las terminaciones simpáticas
liberan NA que actúa
directamente sobre los vasos,
Downloaded from: Wall and Melzack's Textbook of Pain, 5th Edition © 2005 Elsevier
5.
Y también sobre receptores b8. Vasodilatación, extravasación, inflamación
inflamación
neurogénica
3.
neurogénica
adrenégicos de los macrófagos,
aumentando la liberación de
citokinas.
6. Las fibras simpáticas también activan directamente receptores adrenérgicos en los nociceptores,
7.
Potenciando la liberación de Sustancia P que incrementa la inflamación neurogénica.
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de los canales iónicos
Canales de Sodio:
• En las membranas de los
nociceptores
• En situaciones de dolor
agudo, no juegan un
papel MUY especial
• En dolor mantenido SÍ,
los resistentes a
Tetrodotoxina
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de los canales iónicos
Cambios tras lesión
nerviosa
Cambios tras
inflamación
SNC, DRG, neuronas
motoras
SNL, = ND
=
S
SNC
SNL
=
Nav1.3
S
SNC adulto, DRG
lesionado
SNL,  ND

Nav1.4
S
músculo esquelético
?
?
Nav1.5
R
corazón, DRG
embrionario
?
?
Nav1.6
S
DRG
ND
=
Nav1.7
S
DRG, SNC
 ND

Nav1.8
R
DRG
CCI, ND

Nav1.9
R
DRG, hipocampo
CCI,  ND
=
Nombre
TTX
Nav1.1
S
Nav1.2
Distribución
TTX= tetrodotoxina; S= sensible, R= resistente; DRG= neuronas del ganglio dorsal;
SNL= ligadura del nervio ciático; ND= Neuropatía diabética; CCI= constricción nervio
ciático; ? = sin datos.
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de los canales iónicos
Cambios tras lesión
nerviosa
Cambios tras
inflamación
SNC, DRG, neuronas
motoras
SNL, = ND
=
S
SNC
SNL
=
Nav1.3
S
SNC adulto, DRG
lesionado
SNL,  ND

Nav1.4
S
músculo esquelético
?
?
Nav1.5
R
corazón, DRG
embrionario
?
?
Nav1.6
S
DRG
ND
=
Nav1.7
S
DRG, SNC
 ND

Nav1.8
R
DRG
CCI, ND

Nav1.9
R
DRG, hipocampo
CCI,  ND
=
Nombre
TTX
Nav1.1
S
Nav1.2
Distribución
TTX= tetrodotoxina; S= sensible, R= resistente; DRG= neuronas del ganglio dorsal;
SNL= ligadura del nervio ciático;Waxman
ND= Neuropatía
CCI= constricción nervio
et al. PNASdiabética;
1999;96:7635-7639
ciático; ? = sin datos.
Tema 2: Mecanismos del dolor crónico/neuropático
Papel de los canales iónicos
Canales de Calcio:
• Aumento intracelular de
calcio, despolarización y
propagación de la señal
nerviosa.
•Formados por subunidades. La
subunidad 2 parece
determinante (ziconotide)
• 5 subtipos: L, N, P, R y T. Los
N implicados en dolor severo y
persistente, y los P en la
migraña.
Los tipo N son
bloqueados por los
analgésicos opioides
Los tipo T están preferentemente
localizados en fibras de pequeño
diámetro (C y A, transmisoras de
información nociceptiva), y su
bloqueo provoca antinocicepción,
tanto en dolor inflamatorio como
neuropático,
sin
afectar
la
respuesta motora, regulada por
fibras de diámetro mayor.
BLOQUE III. FISIOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN Y
MODULACIÓN DEL DOLOR. Resumen
Dolor agudo:
TRANSMISIÓN Y MODULACIÓN
Nociceptores  asta dorsal (glutamato)  cerebro.
Células “on/off”  modulación endógena Teoría de la puerta
Dolor mantenido/crónico:
AMPLIFICACIÓN Y PERPETUACIÓN
Periferia:
Neuro-inflamación,
Mediadores pronociceptivos,
…
sensibilización
periférica
Médula:
Sobre-expresión de receptores,
Sustancias proinflamatorias,
Reordenación celular,
Activación glial,
…
Cerebro:
……………………………..?
sensibilización
central
BLOQUE III. FISIOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN Y
MODULACIÓN DEL DOLOR. Resumen
TRENDS in Genetics, 23(12):605-613, 2007