Download R/E en el SNC Efectos estrogénicos en el SNC

Dr. Wéllington Aguirre S.
Quito-Ecuador
R/E en el SNC
- Citoarquitectura
- Diferenciación (áreas cerebrales)
- Formación de conexiones sinápticas
(circuito neuronal)
- Bioquímica
- Expresión de receptores específicos
- Corteza cerebral
- Lóbulo temporal
- Area pre óptica
- Locus ceruleous
- Amígdala, cerebelo
- Hipocampo, N. Caudado, Putamen
- Hipotálamo, Hipófisis
Gruber CJ, et al. N Engl J Med 2002;346:340-342
Henderson VW, et al. Arch Neurol 1994;51: 896-900
Loy R, et al. Dev Brain Res 1988;30: 245-251
Romeo RD, McEwen BS. Neuroendocrinology 2005;81:391-9
Torand-Allerand CD. Brain Res 1980;189:413-27
Efectos estrogénicos en el SNC
- Proliferativos
- Neuroprotectores
- Neuroreparadores
- Plasticidad del circuito neuronal
- Bioquímica cerebral
- Regulación inmunológica
Herrick SP, McEwen BS, Milner TA. Brain Res 2006;1121:46-58
Milner TA, McEwen BS, Hayashi S, et al. J Comp Neurol 2001;429:355
Gruber CJ, et al. N Engl J Med 2002;346:340-342
Henderson VW, et al. Arch Neurol 1994;51: 896-900
Loy R, et al. Dev Brain Res 1988;30: 245-251
Incrementan el crecimiento de
dentritas
Evidencia experimental
Control
ECE
(1pg/ml por 9 días)
Brinton RD. Ann NY Acad Sci 2005;1052-74
Brinton RD,et al. Exp Neurol 1997:147:211-20.
BASAL
1h Exposición ECE
Gould J Neurol Sci 1990;10:1286-91
Efecto de los ECE sobre la longitud
axonal y dentrítica
longitud axonal
250
**
Longitud dendrita (µm)
Longitud axón (µm)
250
longitud dendrítica
200
150
100
50
0
*
200
150
100
50
0
Control
ECE 10 ng/ml
Control
ECE 10 ng/ml
Brinton RD. Ann NY Acad Sci 2005;1052-74
Brinton RD,et al.Exp Neurol 1997;147:211- 220.
Cambios en el circuito
neuronal
Estrógenos y circuito neuronal
Menos estrógenos
Hippocampal Synapses Depend on Hippocampal
Estrogen Synthesis
Más estrógenos
Kretz O, Fester L, Wehrenberg U, et al.
J Neurosci 2004;24:513-21
Estrógenos estimulan
la sinaptogenesis
HIPOTALAMO
N. VENTRO MEDIA
SEPTUM LATERAL
sinapsis
HIPOCAMPO
sinapsis
McEwen BS, et al. Exp Gerontol 1994;29:431-36.
McEwen BS,et al. Neurology 1997;48: (suppl 7)S8-S15.
Tanapat P, et al. J Neurosci 1999; 19: 5792-5801
Prevención del daño oxidativo en
neuronas corticales
*
**
90
0 μM H202
8 μM H202
24 μM H202
80
70
60
50
**
40
30
20
10
0
Control
1 pg/ml
10 pg/ml
Número de leucocitos marginales
PORCENTAJE SOBREVIDA
100
Efecto protector de la inflamación
por los estrógenos
25
Control
β mieloide
ECE +
β mieloide
Lavado de
ECE
20
15
10
5
*
* P < 0.001
0
ECE
Brinton RD,et al.Exp Neurol 1997;147:211 220.
Thomas T, et al. J Submicrosc Cytol Pathol 1999;31:1-8.
Estrógenos protejen de la neurotoxicidad
inducida por el β-amieloide
*
A
B
Estrógenos e izquemia cerebral
C
100
Estradiol protects against ischemic brain injury
in middle-aged rats.
)
80
60
(
40
Wise PM, Dubal DB.
Biol Reprod 2000;63: 982-985
20
0
Vit C
E2
Trolox
Aβ (5μM)
DE
D
F
Estradiol attenuates programmed cell death
after stroke-like injuri
Raul SW, Dubal DB, Battner M, et al.
J Neurosci 2003;11420-26
F
Mecanismos de neuroprotección ?
- Estabilizan la actividad mitocondrial 1
- Previenen la pérdida de ATP
- Regulación mitocondrial del Ca2+ 2
- Sinergia con factores neurotróficos 3
- TGF-β1 - DA
- IGF-1 - DA
- Incrementado la trascripción de RE-α
en astrocitos 4
- Inhibiendo los receptores de NMDA 5
1.-Wang J. J Neurochem 2001;77:804-811
2.-Nilsen J,Brinton RD.Neurosci 2003;2842-47
3.-Dhandapan K, Brann D, et al. BMC Neurosci 2002;3:6-9
4.-Blurton-Jones M, Tuszynski MH. J Comp Neurol 2001; 433:115-23
5.-McEwen BS. Proc Acad Sci USA 2001;98:7093-7100
Wise PM, Dubal DB. Biol Reprod 2000;63:982-85
Factores neurotróficos
NGF
(Factor de crecimiento neuronal)
BDNF (Factor neurotrófico derivado del cerebro)
NT-3
(Neurotrofina-3)
Tipo de células
Protein/mRNA
Ref(s)
Neuronas
Astrocitos
mRNA
[48,97,134]
mRNA/protein
[31,32,105]
Microglia
mRNA
[31,83,124]
Oligodendrocitos
mRNA
[105]
Células endoteliales
mRNA
[7,88]
Macrofagos
protein
[31,63]
Células T, B y monocitos
protein
[63]
Mononucleares
mRNA
[39,119]
Plaquetas
protein
[140]
NT 4/5 (Neurotrofina 4/5)
Reparación
Plasticidad
Supervivencia
Begliuomini S,et al. Hum Reprod 2007;22:955-1001
Sohrabji F,et al. Front Neuroendocrinol 2006;27:404-14.
Norbury R,etal.Psychoneuroendocrinology 2006;31:38-48
ESTROGENOS
 ACETIL COLINA
 SEROTONINA
” DOPAMINA
1
-Colina Acetil Transferasa (ChAT)
- Acetil colinesterasa (AchE)
-Receptores muscarínicos
2
;
E
Modulando sensibilidad receptores
- Mono Amino Oxidaza
(MAO)
- Albúmina Ï Triptofano
- Receptores a 5-HT
3
Actividad noradrenérgica
COMT
- Catecol-O-Metil transferaza
(COMT)
- Receptores
Singh-Meyer EM,et al. Endocrinology 1996;136:2322-24.
Schumacher M. TINS 1990;13:359-62
Sulser F.Neuropharmacology 1983;22:425-31
1.-Norbury R, et al. Horm Behav 2007;51:249-57
2.-Fink & Summer B. Nature 1996; 383: 306-310
3.-Tao X, et al. Mov Disord 1998; 13: 114 Abstc.
Vascularización SNC
β Endorfinas
E
Aproximadamente 1/3 del volumen del cerebro
Seifer DB.Fertil Steril 1990;54:757-71
McMinn et al. Color Atlas of Human Anatomy. 1981
Estrógenos
Estrógenos incrementan el
transporte y metabolismo de glucosa
y flujo sanguineo cerebral ¹
Flujo sanguineo cerebral
(ml / 100g / min )
90
80
ECE
Placebo
70
60
*
Estradiol enhaces brain glucose uptake in ovariectomized rats
Bishop J, et al.
Brain Res Bull 1995;36:315-20
50
40
* P = 0.382
30
20
¹ TCC con emisión
simple de protones
Test Wilcoxon
Base
3 semanas
Ohkura T ,et al. Menopause 1995;2:13-18.
Effects of Premarin and Evista on cerebral Metabolism of Glucose
in Healthy Postmenopausal Women
Metz JT, et al.
Tenth Annua Meeting of NAMS 1999:Abst 28
Correlación hormonal e inmunológica
en el SNC
-Remodelación
sináptica
-GF-PGs
FNT
Linf
Esteroides sexuales
Neuroproliferativas
Crecimiento:
-Dentritas
-Sinapsis
-Plasticidad
Efecto positivo
neurotrasmisores
Incremento del
flujo vascular
cerebral
CT
Neuroprotectoras
Factores de
crecimiento
neurotrófico
(NGF,BDNF)
- Fas/FasL
- C40
Incremento
transporte y
metabolismo
de la glucosa
- Citoquinas
- Oxido nítrico
-Radicales libres
-IGF-1,IGFBP
Cui W, et al.Glia 2001;34:272-282
Mor G, Nilsen J, Horvath T, et al. J Neurobiol 1999;40:484-96
Nilsen J, Mor G, Naftolin F. J Neurobiol 2000; 43:64-78
EVIDENCIA CLINICA
Protección para
estrés oxidativo
Protección para la
injuria izquémica
Estrógenos y Enf. Alzheimer
Estudios epidemiológicos
LUGAR ( año)
-Los Angeles (1994)
-Seattle (1994)
-Huston (1995)
-Leisure World (1996)
-New York (1996)
-Cleveland (1997)
-Baltimor (1997)
-Italia (1998)
-Rochester (1999)
Nº Casos
EA
Nº controles
143
107
148
248
167
56
34
92
222
92
120
93
1.193
957
101
438
1.476
222
Usuarias
Estrog.
18 %
48 %
20 %
48 %
15 %
45 %
47 %
12 %
10 %
R.R.
0.33
1.10
0.55
0.65
0.50
0.58
0.46
0.28
0.45
Henderson VW. En :Aso T,ed.The Menopause at the Millenium. NY:Parthenon Publ;2000.
Hormone replacement therapy and reduced
cognitive decline in older women.The Cache
County Study.
Carlson MC,Zandi PP,Plassman BL, et al.
Neurology 2001;57:2210-16
¾2073 M • 65 • no demencia
- Mini Mental State
- Diagnostic Interview Schedule
- Seguimiento 3 años
- Mejor rendimiento con THR
High-dose estradiol improve cognition
for women with AD.Results of randomized
study.
Ashtana S, Baker LD,Craft S, et al.
Neurology 2001;57:605-612
WHIMS: Mejoría en la función
WHIMS: Riesgo para demencia
ECE/MPA
Placebo
0.02
Riesgo acumulado
Riesgo acumulado
0.03
cognosctiva
HR, 2.05
95% CI, 1.21–3.48
0.01
0
0
1
2
3
4
11
3
4
3
5
Años
Número de Eventos
ECE/MPA
Placebo
7
3
0.04
ECE/MPA
Placebo
0.03
HR, 1.07
95% CI, 0.74–1.55
0.02
0.01
0
0
8
2
1
2
3
4
9
Shumaker SA, et al. JAMA. 2003;289:2651-62.
Shumaker SA, et al. JAMA. 2003;289:2651-62.
Riesgo acumulado
WHIMS (E): función cognosctiva
0.04
Estrogen plus progestogen and the incidence of dementia and
mild cognitive impairment in postmenopausal women. The
Women‘s Healt Initiative Memory Study a ramdomized controlled
Trial.
ECE/MPA
Placebo
0.03
Schumaker SA,Legaul C,Thal L, et al
JAMA 2003;289:2651-62
HR, 1.47
95% CI, 1.04–2.07
0.02
0.01
Conjugate equine estrogens and global cognitive function in
postmenopausal women. Women‘s Health Initiative Memory
Study.
0
0
1
2
3
4
5
Años
1387-E
1421-P
5.4 años
Espeland MA,Rap JR,Schumaker SA, et al.
JAMA 2004:291;2959-68
Espeland MA, et al. JAMA 2004;291: 3005-7.
TH y riesgo de EA
estudio MIRAGE
n= 426 casos ; 545 controles
Surgical versus natural menopause: cognitive issues
> 6 meses TH
Todos
0.7 (95% IC 0.51-0.95)
50-63 años
0.35 (95% IC 0.19-0.60)
64-71 años
0.86 (95% IC 0.5-1.5)
72-99 años
0.97 (95% IC 0.57-1.6)
0.1
1
-0.1
MIRAGE Multi Institutional Research in Alzheimer Genetic Epidemiology
Henderson VW, et al. J Neurol Neurosurg Psichiatry 2005;76:103-5
5
Años
Henderson VW, Sheerwin B
Menopause 2007;14:572-9
Ventana de la oportunidad
Conclusiones
-
- Sintomas vasomotores
ESTUDIOS BASICOS RESULTADOS SORPRENDENTES
COMO NEUROPROTECTORES NEUROREPARADORES
Menopausia
- Precipitan cambios lipídicos
Transición
menopáusica
- Pérdida acelerada del CMO
-
- Atrofia urogenital
- Deterioro Neurológico ?
POSTMENOPAUSIA
4 – 5 años
-
PARTICIPACION IMPORTANTE EN LA BIOQÚIMICA E
INMUNOLOGÍA CEREBRAL
FALTA DE CONCORDANCIA CON LOS HALLAZGOS
CLÍNICOS
- Futuro ?