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Dossier científico
Estudios farmacológicos y clínicos
post-ictus con NurAiD II MLC601/901*
TM
* Este documento contiene información científica y ha sido realizado exclusivamente
para profesionales de la salud.
Índice
Prefacio
3
Publicaciones científicas
Farmacología y mecanismos de acción
Eficacia clínica
Seguridad
TM
4
6
8
TM
NeuroAiD y NurAiD II
10
Farmacología y mecanismos de acción
Estudio 1. Neuroprotective and neuroproliferative activities of NeuroAiDTM (MLC601,
MLC901), a Chinese medicine, in vitro and in vivo. (Heurteaux, 2010)1
11
Estudio 2. MLC901, a traditional Chinese medicine protects the brain against global
ischemia. (Quintard, 2011)2
15
Estudio 3. Activation of ATP-sensitive potassium channels as an element of the
neuroprotective effects of the Traditional Chinese Medicine MLC901 against
oxygen glucose deprivation. (Maati, 2012)3
17
Estudio 4. NeuroAiDTM: Properties for Neuroprotection and Neurorepair. (Heurteaux, 2013)4
17
Eficacia clínica
Estudio 5. Danqi Piantan Jiaonang, a traditional Chinese medicine, in post stroke
recovery. (Chen, 2009)5
18
Estudio 6. Safety and efficacy of MLC601 in Iranian patients after stroke: a double-blind,
placebo controlled clinical trial. (Harandi, 2011)6
19
TM
Estudio 7. The effect of NeuroAiD (MLC601) on cerebral blood flow velocity in subjects
post brain infarct in the middle cerebral artery territory. (Shahripour, 2011)7
19
Estudio 8. Efficacy and Safety of MLC601 (NeuroAiDTM), a Traditional Chinese Medicine, in
Postroke Recovery: A Systematic Review. (Siddiqui, 2013)8
21
Estudio 9. Chinese Medicine NeuroAiDTM Efficacy on Stroke Recovery: A Double-Blind,
Placebo-Controlled, Randomized Study. (Chen, 2013)9
21
Estudio 10. Effects of MLC601 on Early Vascular Events in Patients After Stroke: The CHIMES
study. (Chen 2013)10
22
Seguridad
Estudio 11. Danqi Piantan Jiaonang does not modify hemostasis, hematology, and
biochemistry in normal subjects and stroke patients. (Gan, 2008)11
23
Estudio 12. Safety Profile of MLC601 (NeuroAiDTM) in acute ischemic stroke patients: a
Singaporean substudy of the Chinese medicine NeuroAiDTM efficacy on stroke
recovery study. (Young, 2010)12
24
TM
Estudio 13. Randomized Trial to Assess the Long-Term Safety of NeuroAiD among
Caucasian Patients with Acute Ischemic Stroke (Shahripour, 2014)13
24
Bibliografía
25
TM
Apreciado Dr./a.
Este documento presenta una revisión de los estudios farmacológicos y clínicos más relevantes sobre el
uso de NurAiDTM II y su potencial en la recuperación post-ictus.
En múltiples estudios se ha asociado una mejora de la recuperación funcional post-ictus al uso de NurAiDTM II,
eso ha despertado el interés de muchos investigadores de este campo y ha motivado la confección de
este dossier científico.
Este dossier está estructurado en 3 partes:
1. Estudios Farmacológicos: recoge la información sobre su mecanismo de acción y evidencias
del efecto a nivel neuronal en estudios in vivo, in vitro, con roedores y cultivos neuronales.
2. Estudios Clínicos: aquí encontrará una sinopsis de los ensayos clínicos de pacientes con
ictus donde los investigadores han incluido NurAiDTM II como coadyuvante y objeto de estudio.
3. Estudios de Seguridad: la seguridad de NurAiDTM II ha sido expresamente evaluada en
ensayos clínicos y en este apartado se exponen los resultados.
NurAiDTM II es un producto basado en el resultado de la investigación de la medicina tradicional china, que
favorece el proceso de neuroplasticidad gracias a sus propiedades de neuroprotección y neuroregeneración,
por lo que se ha usado sobre todo en la terapia de recuperación post ictus o Accidente Vascular Cerebral
(AVC). Con buen perfil de seguridad demostrado en diversos estudios clínicos.
A continuación, se adjunta una tabla resumen de los estudios expuestos en este dossier científico con los
resultados y las conclusiones más relevantes.
Esperamos que la información aquí expuesta sea de su interés,
Dpto. Médico
Laboratorios Rubió
3
TM
Publicaciones científicas I Farmacología y mecanismos de acción
Nº de
casos
Diagnóstico/
condición de estudio
Periodo de
observación
In vitro e in vivo
con ratones
-
Muerte neuronal inducida
con glutamato
6 semanas
2011
In vivo
con ratas
-
Moha Ou Maati H.
2012
In vitro
-
Modelo de hipoxia e
hipoglicemia a nivel
cerebral cortical
-
Heurteaux C.
2013
In vitro e in vivo
con ratas
-
Modelo de isquemia
cerebral focal y global
Revisión
de efectos
farmacológicos
en cerebro
normal e
isquémico y
neuronas
Autor
Año
Tipo de estudio
Heurteaux C.
2010
Quintard H.
4
Modelo de isquemia
cerebral (células
piramidales)
3 semanas
Alcance de los resultados
Medida de asociación
Resultados principales
Disminución del 2,98 al 0,85 con NuraidTM II.
Tasa de muerte celular, tasa
de supervivencia número
de neuronas maduras vs
control p < 0,01.
Neuroprotección y prevención de la
muerte neuronal.
Tasa de supervivencias
post isquemia vs control
y mejoría de la fuerza tras
10 días post-reperfusión vs
control p < 0,01.
Prevención de la necrosis y apoptosis
de la neurona.
El pre-tratamiento con NuraidTM II indujo un ratio
de supervivencia del 82% comparado con el
65,5% del control.
Neurogénesis y neuroproliferación.
El post-tratamiento indujo un ratio del 90%
contra 69,5% del control.
El pre-tratamiento con NuraidTM II indujo un
incremento del número de neuronas maduras
2,1 veces mayor que el control.
Supervivencia de las células piramidales CA1
después de una isquemia de 20:
Control: 24,5% NuraidTM II (0,74 mg/ml): 98%.
Mejora significativa de la fuerza que retornó a
niveles operativos a los 10 días después de la
reperfusión: H2,24 ¼ 20,2, respecto el vehículo
al día 10 y H2,24 ¼.
Cambios en el Potencial de membrana en
reposo:
La activación de los canales de
potasio sensibles a ATP un factor
neuroprotector.
Células no tratadas: -42,07±2,50 mV.
Células tras 24 horas de incubación con 1mg/
mL de MLC901 Versus: -58,67±2,92 mV.
Aumento de la supervivencia, atenuación del
tamaño del infarto, mejora de la recuperación
funcional en isquemia focal y protección
neuronal frente a la lesión inducida por
glutamato.
El aumento en la permeabilidad de
la membrana celular permite la recuperación del potencial de membrana
después de la hiperpolarización.
Neuroprotección y Neuroreparación
en isquemia focal/global y en cultivos
celulares corticales.
5
TM
Publicaciones científicas I Eficacia clínica
6
Nº de
casos
Diagnóstico/
condición de estudio
Periodo de
observación
Análisis comparativo de
dos estudios aleatorizados
a doble ciego y controlados
con tratamiento
farmacológico estándar
605
Ictus isquémico
(10 días - 6 meses
posteriores)
1 mes
2011
Doble ciego controlado
con placebo
150
Ictus isquémico
(<1 mes)
3 meses
Shahripour RB.
2011
Doble ciego controlado
con placebo y aleatorizado
80
Ictus
(<7 días post-ictus)
3 meses
Siddiqui FJ.
2013
Meta-Análisis/
Revisión sistemática de 6
estudios
6 estudios
-
-
Chen LC.
2013
Ensayo controlado
aleatorizado multicéntrico
para evaluar eficacia en
FASE AGUDA
1.099
Ictus isquémico agudo
de gravedad moderada
(<72h)
3 meses
Chen LC.
2013
Ensayo controlado
aleatorizado - fase II
1.099
Ictus isquémico agudo
de gravedad moderada
(<72h)
3 meses
Autor
Año
Tipo de estudio
Chen CL.
2009
Harandi AA.
Alcance de los resultados
Medida de asociación
Resultados principales
Resultados funcionales.
Independencia.
Función motora.
RR= 2,4 (1,28-4,51);
p=0,007.
Superioridad significativa
tratamiento control (MTC).
sobre
el
Buena tolerancia al tratamiento.
Evaluación de Fugl-Meyer a las 12 semanas:
NuraidTM II : 86,22 ± 12,34 Placebo: 74,36 ± 18,1.
Puntuación media en
la valoración motora vs
placebo p<0,001.
Recuperación motora significativamente
mayor tras 12 semanas de tratamiento
post-ictus con NuraidTM II.
Buena tolerancia al tratamiento.
Efectos adversos leves y transitorios.
Cambio de VMF :
NuraidTM II: 15,9 Placebo: 9,6.
p=0,009.
Media del cambio en el Índice de Barthel.
p<0,001.
La media del cambio de velocidad
de flujo sanguíneo cerebral fue
significativamente mayor comparado
con placebo.
Análisis de los resultados de recuperación
funcional y motora.
Funcional:
RR= 2,35 (1,31-4,23).
Motora: Diferencia media
standard: 0,27 (–0,02 – 0,55).
El MLC601 incrementa las posibilidades
de conseguir independencia funcional
después de un ictus comparado con los
controles.
Análisis de resultados secundarios para obtener
un mRS de 0 de 1 a 3 meses favorecieron a
NuraidTM II.
OR=1,11(0,86-1,42);
p=n.s.
Existe una tendencia hacia el beneficio
en el subgrupo al que se le administró
NuraidTM II más allá de las primeras 48h.
Frecuencia de eventos vasculares post-AVC:
grupo MLC601=16 [2,9%] vs 31 eventos [5,6%] en
el grupo placebo.
DR=2,7% (-5,1 – 0,4);
p=0,025.
El tratamiento asociado con MLC601
reduce los eventos vasculares secundarios
post-AVC entre los pacientes del estudio
CHIMES.
7
TM
Publicaciones científicas I Seguridad
Año
Tipo de estudio
Nº de
casos
Diagnóstico/
condición de estudio
Periodo de
observación
2008
1: Serie de casos
32
Controles sanos
8h
2008
2: Controlado y
aleatorizado
22
Controles sanos
8h
2008
3: Serie de casos
10
Ictus recientes
(<7 días)
1 mes
Young Sh.
2010
Ensayo controlado
aleatorizado
101
Shahripour RB.
2014
Ensayo controlado
aleatorizado
150
Autor
Gan R.
8
3 meses
Ictus isquémico agudo
6 meses
(OR) Odds Ratio, RR (Riesgo Relativo), (DR) Diferencia de Riesgo, (HR) Hazard Ratio, (VMF) Velocidad Media de Flujo, (mRS) Escala Modificada de Rankin,
(AVC) Accidente Vascular Cerebral, (MTC) Medicina Tradicional China.
Alcance de los resultados
Medida de asociación
Análisis de sangre.
Parámetros hematológicos.
No hubieron anormalidades en los
resultados de los análisis de sangre.
Parámetros hemostáticos. Comparación
entre un grupo con Aspirina y un grupo
con Aspirina + NuraidTM II.
Parámetros hemostáticos y
hematológicos.
No hubo diferencias significativas
respecto los datos basales.
Análisis de parámetros hemostáticos,
hematológicos y bioquímicos.
Parámetros hematológicos,
hemostáticos y bioquímicos.
No hubo diferencias significativas
respecto los datos basales.
Análisis hematológico,
encefalograma.
Parámetros hematológicos,
bioquímicos y resultados
del encefalograma.
No hubo diferencias estadísticas o
clínicas significativas entre los dos
grupos.
bioquímico
y
Resultados principales
Confirmación de la seguridad de
NuraidTM II.
Comparación de parámetros hematológicos.
Parámetros hematológicos.
NuraidTM II es seguro y no tiene afectación
hematológica, hepática o renal, a largo
plazo. (seguimiento a 6 meses)
9
TM
NeuroAID y NurAID II
TM
TM
NeuroAiDTM y NurAiDTM II son dos productos equivalentes. Su equivalencia ha sido demostrada en estudios en animales y en
cultivos celulares que han demostrado que tienen el mismo efecto.
NeuroAiDTM y NurAiDTM II son productos que han demostrado ser eficaces en la recuperación de pacientes post-AVC en múltiples
ensayos clínicos. Los componentes de NurAiDTM II cuentan con el aval de 2.500 años de uso para la recuperación post-AVC en la
Medicina Tradicional China y el producto ha sido objeto de múltiples estudios para mostrar sus beneficios.
NeuroAiDTM (MLC601) es un producto desarrollado en base a un medicamento tradicional chino que combina 9 componentes
naturales vegetales y 5 componentes de origen animal mientras que NurAiDTM II (MLC901) es una versión simplificada que sólo
contiene la parte vegetal.
Propiedades y mecanismo de acción
NurAiDTM II ha demostrado que la combinación de sus propiedades neuroprotectoras y neuroregenerativas favorece la capacidad de
plasticidad cerebral o neuroplasticidad. La protección neuronal de NurAiDTM II tiene un efecto en la cascada isquémica, mejorando
la neurogénesis y por tanto la recuperación funcional del paciente en rehabilitación tras un AVC.
Neuroregeneración
Neuroplasticidad
que implica estrategias y
mecanismos de defensa contra
la lesión neuronal en trastornos
neuronales agudos y procesos
neurodegenerativos crónicos.
que implica la neurogénesis y
angiogénesis como elementos
clave en la recuperación de las
áreas afectadas por el AVC.
que implica reorganización neuronal
y la formación de nuevas conexiones
neuronales con el objetivo de
compensar las lesiones y recuperar
funciones neuronales.
NurAiDTM II crea un entorno favorable para
mejorar el proceso de recuperación tras la
lesión neuronal, protegiendo las neuronas
contra la apoptosis celular mediado por la
proteína AKT, un mediador central en la vía de
transconducción de señales que está implicado
en la supervivencia celular y control del estrés
oxidativo.
Hipoxia
Destrucción de parénquima
10
Neuroprotección
Secreción de sustancias citotóxicas
Inflamación
Edema
1h 3h
6h
24h
48h
1 semana
Apoptosis
Tiempo
Publicaciones científicas I Farmacología y mecanismos de acción
1
Neuroprotective and neuroproliferative activities of NeuroAiD (MLC601,
MLC901), a Chinese medicine, in vitro and in vivo. (Heurteaux, 2010)1
TM
Este estudio nos permite conocer los mecanismos de acción de NurAiDTM II y demuestra sus efectos neuroprotectores y
neuroregeneradores cuando se administra antes y/o después de la lesión isquémica.
Se muestra cómo NurAiDTM II contribuye a la neuroplasticidad por su efecto sobre la neurogénesis, crecimiento neuronal y la
sinaptogénesis.
TM
El principal mecanismo de acción de NurAiD II es su capacidad de estimular la secreción de BDNF.
El BDNF es un factor de crecimiento involucrado en el proceso de plasticidad cerebral, que regula la supervivencia neuronal y
protege a las neuronas de daños inducidos por glutamato. También se le conoce por su implicación en mecanismos anti-apoptosis
post-AVC y en la reducción de la muerte secundaria de las células neuronales.
120
Intensidad de la fluorescencia /
ratio número de células
**
100
80
60
Cuantificación de la intensidad de la señal
de BDNF (Brain-derived Neurotrophic
Factor) en las neuronas inmunoteñidas.
Los datos se expresan como la relación
de la intensidad media de fluorescencia
por célula.
40
20
0
Vehículo
MLC901
El grupo de células con MLC901 mostró una expresión 2,5 veces superior
de BDNF a la expresión del vehículo (**p<0,001).
11
TM
Publicaciones científicas I Farmacología y mecanismos de acc
ción
§ NurAiD II aumenta el porcentaje de supervivencia tanto si se administra antes o después de la
TM
lesión isquémica:
Pre-tratamiento
A
B
100
Volumen del infarto (mm3)
% Supervivencia
80
60
40
20
90
Efecto de MLC901 administrado
como pre-tratamiento sobre la tasa
de supervivencia (A) y el volumen
del infarto (B) en ratones (**p <0,01 vs
grupo control).
75
60
**
45
30
15
0
0
Simulación Vehículo MLC901
Simulación Vehículo MLC901
12
Post-tratamiento
C
D
Inicio
3h
Inicio
80
60
40
20
0
ión ulo 901
ulo 01 601
lac ehíc LC
híc LC9 LC
u
e
V M
V
M
M
im
3h
90
Volumen del infarto (mm3)
% Supervivencia
100
S
(C) Tasa de supervivencia de los ratones posttratamiento con MLC901 o MLC601.
75
***
**
60
45
***
30
15
0
ulo 01 601
ión ulo 901
lac ehíc LC
híc LC9 LC
e
u
V M
V
M
M
im
(D) Volumen del infarto después de la
administración de MLC901 post-tratamiento,
calculado 30 h después de la isquemia (**p <0,01
o ***p <0,001 versus grupo control). Los ratones
fueron sometidos a isquemia focal y se les inyectó
intraperitonealmente una dosis única de 1 mg de
solución MLC901 en el inicio de la isquemia y
6 h después de la reperfusión (post-tratamiento
ONSET) o se inyectó MLC901 o MLC601 (1
mg) 3 h después del final de la isquemia y 24 h
después de la reperfusión (Post-tratamiento 3H).
S
• El pre-tratamiento indujo una tasa de supervivencia del 82% comparado con el
65,5% del control.
• La administración aguda post lesión isquémica de MLC901 indujo una tasa de
supervivencia del 90% vs 69,5% control.
TM
• La administración de NurAiD II se asoció a una disminución del tamaño del
infarto y del área de afectación de la lesión isquémica.
Publicaciones científicas I Farmacología y mecanismos de acc
ción
§ NurAiD II induce la neurogénesis:
TM
24 h
3 semanas
6.000
4.500
***
3.000
1.500
0
Vehículo MLC901
6.000
7.500
***
4.500
3.000
1.500
0
Vehículo MLC901
Número de células positivas
BrdU / NeuN
7.500
***
Vehículo MLC901
24 h
Número de células positivas
BrdU / DCX por hipocampo
Número de células positivas
BrdU por hipocampo
7.500
3 semanas
6.000
4.500
**
3.000
1.500
0
Vehículo MLC901
13
El pre-tratamiento con MLC901 indujo un incremento del número de
neuronas 2,1 veces mayor que el control (**p< 0,01, ***p< 0,001).
§ NurAiD II incrementa significativamente la sinaptogénesis, favoreciendo nuevas conexiones en
TM
el sistema nervioso central:
DCX es una proteína asociada a microtúbulos de alta hidrofilidad que se expresa específicamente como precursor de migración
neuronal en áreas de neurogénesis continua en el cerebro adulto.
D1
Control
NurAiDTM II
D14
Fotografías con microscopía confocal de la expresión de DCX
en las neuronas corticales teñidas con anticuerpo anti-DCX. Los
núcleos se tiñeron con Hoecht 33342.
TM
Publicaciones científicas I Farmacología y mecanismos de acc
ción
§ NurAiD II induce la neuroproliferación y el crecimiento neuronal:
TM
7 días
14 días
Intensidad de la fluorescencia /
ratio número de células
300
**
**
250
Cuantificación de la intensidad de la
señal de DCX en las neuronas con
inmunomarcador según la evaluación
por microscopía de epifluorescencia. Los
datos se expresan como la relación de la
intensidad de fluorescencia media en AU
(unidad arbitraria 1.000) con el número de
células marcadas.
200
150
100
50
0
Vehículo MLC601 MLC901
Vehículo MLC601 MLC901
14
100
Longitud de las neuritas (μm )
**
Vehículo
MLC601
MLC901
50
Longitud total de las neuritas (mm) en
función del tiempo de los tratamientos
MLC901 y MLC601.
(**p <0,01 frente al grupo control).
0
5
8
10
Días de tratamiento
13
15
Publicaciones científicas I Farmacología y mecanismos de acc
ción
2 MLC901, a traditional Chinese medicine protects the brain against global
ischemia. (Quintard, 2011)2
Los resultados de varios ensayos in vivo muestran efectos neuroprotectores y potenciadores de la neurogénesis asociados al uso
de NurAiDTM II en la región CA1 del hipocampo en modelos de roedores con isquemia global.
§ NurAiD II induce la neuroproliferación y el crecimiento neuronal:
TM
La aplicación de distintas concentraciones de NurAiDTM II vía intraperitoneal en los 30 minutos post-isquemia y con una dosis
diaria de mantenimiento por 7 días muestran un aumento significativo en las tasas de supervivencia y la densidad neuronal
respecto al control.
TM
NurAiD II protege las células del hipocampo CA1 contra el daño generado por la lesión isquémica.
A
% Supervivencia
100
80
15
60
40
20
0
Simulación Vehículo
74
7,4
0,74
0,074
MLC901 (mg/ml)
Densidad neuronal de
células CA1
B
300
250
n.s
**
7,4
0,74
**
200
n.s
150
100
***
50
0
Simulación Vehículo
74
MLC901 (mg/ml)
0,074
Tasa de supervivencia (A) y densidad neuronal
(B) de células CA1 (células/mm de longitud
lineal) en ratas sometidas a 20 min de
isquemia global tras una serie de aplicaciones
intraperitoneal con NurAiDTM II a distintas
concentraciones: 74; 7,4; 0,74 y 0,074 mg/ml.
(***p < 0,001 vehículo vs simulación y **p<0,001
MLC901 vs vehículo).
TM
Publicaciones científicas I Farmacología y mecanismos de acc
ción
Este incremento de la supervivencia neuronal se explica a través de:
• Inhibición de la fragmentación de ADN: El etiquetado in situ de fragmentos de ADN a nivel nuclear celular valorados por el método
TUNEL permitió observar una fragmentación masiva de ADN tres días post-isquemia en el grupo control, a diferencia de una
disminución significativa del 49,4% (p<0,01) en el grupo tratado con NurAiDTM II.
• Reducción de la apoptosis: Se observó un aumento de 2,55 veces en la expresión de la proteína Bax en el grupo control respecto
al tratado con NurAiDTM II, grupo en el que por el contrario se observaró una disminución significativa (1,92 veces).
• Papel crítico de la vía de señalización Akt en la neuroprotección mediada por NurAiDTM II: Se observó un número 2,25
veces mayor de proteínas Akt fosforiladas en el grupo de NurAiDTM II respecto al control. Ésta proteína ha sido descrita como un
mediador implicado en las vías de transducción de las señales a nivel neuronal.
Los resultados indican que la proteína Akt juega un importante papel en la
neuroprotección mediada por NurAiD II contra la lesión de las células del
hipocampo CA1 inducida por isquemia global.
TM
§ Efecto potenciador de la neurogénesis
7 días
21 días
7.000
Número de células positivas BrdU
16
***
6.000
5.000
#
**
4.000
**
3.000
2.000
1.000
0
Simulación Vehículo MLC901
Simulación Vehículo MLC901
El conteo celular transcurridos los 7 y 21
días tras la lesión es significativamente
mayor con NurAiDTM II en comparación al
control (**p<0,001 vs simulación #p<0,05
vs vehículo).
Publicaciones científicas I Farmacología y mecanismos de acc
ción
3
Activation of ATP-sensitive potassium channels as an element of the
neuroprotective effects of the Traditional Chinese Medicine MLC901 against
oxygen glucose deprivation. (Maati, 2012)3
Usando diferentes modelos celulares de células expuestas a la deprivación de glucosa-oxígeno, este trabajo pone de manifiesto
más mecanismos neuroprotectores de NurAiDTM II observados mediante la acción clave de la activación de los canales de potasio
sensibles a ATP presentes en las neuronas lesionadas.
El efecto protector de NurAiDTM II evita la apoptosis y disminuye la excitabilidad de las neuronas (por hiperpolarización) previniendo
una sobrecarga de calcio y la liberación de glutamato exotóxico.
4
NeuroAiD : Properties for Neuroprotection and Neurorepair. (Heurteaux, 2013)4
TM
Esta revisión describe las propiedades neuroprotectoras y neuroregenerativas de NurAiDTM II, ya demostradas en diferentes estudios
in vivo e in vitro que han utilizado modelos de isquémia focal en ratones, modelos de paro cardíaco en ratas y cultivos de neuronas
corticales, que evalúan el efecto farmacológico de NurAiDTM II en las neuronas y tejido cerebral normal e isquémico.
Estas propiedades podrían ser importantes como estrategia terapéutica en la reducción de la discapacidad a largo plazo secundaria
al ictus.
El grupo de células con MLC901 mostró una expresión del BDNF muy superior
al vehículo corroborando los resultados obtenidos por Heurteaux, 2010.
TM
En conclusión, NurAiD II representa una nueva estrategia terapéutica potencial como
parte del tratamiento de los déficits cognitivos y neurológicos causados por procesos de
isquemia cerebral.
17
TM
Publicaciones científicas I Eficacia clínica
La eficacia de NurAiDTM II ha sido probada en diferentes ensayos, algunos controlados con placebo y otros comparando NurAiDTM II
con otros productos.
5
Danqi Piantan Jiaonang, a traditional Chinese medicine, in post stroke recovery.
(Chen, 2009)5
El documento reporta el análisis conjunto de dos ensayos clínicos controlados aleatorizados (ensayos iniciales de ictus en China)
que incluyó 605 pacientes reclutados de entre 2 semanas y 6 meses después de su ictus. Los resultados muestran que los
pacientes tratados con MLC601 tienen:
• 2,4 veces más posibilidades de lograr la independencia después de 1 mes de tratamiento, vs grupo control activo. (p=0,007)
• Un 25% más de recuperación de las deficiencias motoras, vs grupo control activo. (p=0,006 y p=0,02)
• No se reportaron efectos adversos graves.
TM
18
“Los pacientes con NurAiD II tienen 2,4 veces más de posibilidades
de conseguir independencia después de 1 mes de tratamiento,
y un 25% más de posibilidades de una mejor recuperación de las
discapacidades funcionales.”
Resultados funcionales*
Riesgo Relativo
(RR)
Índice de
Confianza (IC)
95%
Significancia
(Valor de p)
RR=2,4
1,28-4,51
p=0,007
Conclusiones
Superioridad significativa sobre el
tratamiento control (MTC).
Buena tolerancia al tratamiento.
*Los resultados funcionales se evaluaron con la puntuación del apartado 8 del Sistema de puntuación de los Efectos Terapéuticos
de Diagnóstico de Apoplejía (DTER). Este apartado clasifica el paciente según si es capaz de: cuidar de uno mismo y hablar
libremente, vivir de forma independiente y hacer algunas tareas sencillas, caminar y cuidar de sí mismo o debe ser ayudado en
parte, ponerse de pie y dar un paso, pero hay que tener cuidado todo el tiempo y, por último, está confinado a la cama.
Publicaciones científicas I Eficacia clínica
6
Safety and efficacy of MLC601 in Iranian patients after stroke: a double-blind,
placebo controlled clinical trial. (Harandi, 2011)6
Los resultados de este ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo de 150 pacientes con AVC isquémico reciente (primer
mes) muestran que NurAiDTM II mejora la recuperación de la afectación motora a las 4 semanas y se mantiene hasta las 12 semanas
después del AVC, además de una buena tolerancia y ausencia de efectos adversos graves.
TM
Puntuación en la evaluación de Fugl-Meyer
NurAiD II favorece la recuperación de las funciones motoras.
Grupo NurAiDTM II
Grupo Placebo
90
80
La puntuación en la evaluación de las funciones
motoras en extremidades mediante la escala de FuglMeyer fue significativamente mayor en el grupo de
tratamiento al cabo de 12 semanas del AVC.
70
Una recuperación media de +32 puntos sobre la
escala Fugl-Meyer, a partir de una puntuación inicial
media de 54 corresponde a una reducción del 70% de
los déficits motores en el grupo de tratamiento contra
una reducción del 43% en el grupo placebo.
60
50
Basal
semana 4
semana 8
semana 12
Tiempo
“La evaluación de Fugl-Meyer fue significativamente mayor en el grupo
de NurAiD II durante 12 semanas después del AVC (p<0,001).”
TM
7
The effect of NeuroAiD (MLC601) on cerebral blood flow velocity in subjects
post brain infarct in the middle cerebral artery territory. (Shahripour, 2011)7
TM
Estudio piloto doble ciego aleatorizado y controlado con placebo en 80 pacientes en su primera semana post-ictus, tratados con
4 cápsulas de NurAiDTM II 3 veces al día y/o con placebo durante 12 semanas.
19
TM
Publicaciones científicas I Eficacia clínica
§ NurAiD II mejora la velocidad del flujo sanguíneo cerebral:
TM
Velocidad de Flujo Media
Velocidad de Flujo
Intervención
n
Edad
MLC601
36
(25V y 11H)
Placebo
Valor de pb
pa
Antes
Después
Diferencia
70,8±6,31
42,45±8,96
58,43±6,49
15,98±7,14
<0,001
32
(23V y 9H)
72,37±5,97
43,02±11,64
52,64±10,31
8,62±5,78
<0,001
-
0,298
0,822
0,009
-
-
n: Número de sujetos. Los resultados de edad y velocidad media de flujo se presentan como media±desviación estándar. a)
Análisis antes-después de la media de la velocidad de flujo de cada grupo en un intervalo de 3 meses. b) Comparación de las
medias de los dos grupos (MLC601 y Placebo) antes y después de 3 meses.
20
Este estudio muestra que el MLC601 mejora la velocidad de flujo sanguíneo cerebral
en sujetos post-infarto cerebral, versus el grupo de control.
§ NurAiD II se asoció con una mejora funcional (Índice de Barthel):
TM
Índice de Barthel
Velocidad de Flujo
Intervención
n
Edad
MLC601
36
(25V y 11H)
Placebo
Valor de pb
pa
Antes
Después
Delta
70,80±6,31
35,22±7,27
(35,5)
71,11±6,55
(70,10)
35,89±7,97
<0,001
32
(23V y 9H)
72,37±5,97
36,12±7,26
(35,9)
64,71±7,06
(65,5)
28,59±6,20
<0,001
-
0,298
0,459
<0,001
-
-
Las puntuaciones del índice de Barthel se presentan como medias±DE (Rango medio e intercuartilos); n: Número de sujetos. a)
Análisis antes-después de la media de la velocidad de flujo de cada grupo en un intervalo de 3 meses. b) Comparación de las
medias de los dos grupos (MLC601 y Placebo) antes y después de 3 meses.
TM
Los sujetos en el grupo de NurAiD II tuvieron una mejoría en el resultado funcional (Índice
de Barthel de actividades de la vida diaria), en comparación con el placebo a los 3 meses;
resultado que se asocia con el efecto positivo sobre el incremento del flujo sanguíneo cerebral,
factor clave en el incremento de la microcirculación y angiogénesis cerebral.
Publicaciones científicas I Eficacia clínica
8
Efficacy and Safety of MLC601 (NeuroAiD ), a Traditional Chinese Medicine, in
Postroke Recovery: A Systematic Review. (Siddiqui, 2013)8
TM
Esta publicación actualiza los datos clínicos disponibles de NurAiDTM II, con el estudio de 2 meta-análisis publicados en la revista
Stroke en 2009 y proporciona una evaluación general de los efectos de NurAiDTM II en la mejora de los resultados funcionales
y motores secundarios al tratamiento, así como el efecto beneficioso para tratar otras secuelas del AVC como la hemianopsia
homónima reduciendo los defectos del campo visual.
La revisión sistemática de este artículo muestra que los estudios anteriores sobre NurAiDTM II en ictus isquémico en general tenían
bajo riesgo de sesgo. El meta-análisis realizado mostró un efecto beneficioso estadísticamente significativo a favor de NurAiDTM II
en el resultado de la recuperación funcional cuando se evaluó al final del tratamiento. Los efectos globales sobre la recuperación
motora también estuvieron a favor de NurAiDTM II, aunque en este apartado los resultados no fueron significativos.
El meta-análisis mostró un efecto beneficioso estadísticamente significativo en favor de NurAiDTM II en los resultados funcionales
cuando se evaluaron al final del estudio (RR 2,35 (95% CI 1,31-4,23)).
“La revisión sistemática y el meta-análisis evidencian que la coadyuvancia
con NurAiD II promueve la recuperación motora y la independencia
funcional y que además, es seguro para pacientes con ictus no agudo.”
TM
9
Chinese Medicine NeuroAiD Efficacy on Stroke Recovery: A Double-Blind,
Placebo-Controlled, Randomized Study. (Chen, 2013)9
TM
El estudio CHIMES es un ensayo clínico doble ciego internacional y controlado con placebo que incluyó 1.099 pacientes que
habían sufrido un ictus isquémico de gravedad moderada. Los pacientes fueron incluidos en el estudio dentro de las primeras 72h
post-AVC y se les proporcionó NurAiDTM II durante 3 meses.
Según los resultados de la evaluación de la Escala de Rankin modificada utilizados como variable primaria (OR [IC95%:]= 1,11[0,861,42]), se observó un incremento no estadísticamente significativo de 11% de la probabilidad de lograr independencia funcional;
concluyéndose así que NurAiDTM II no fue estadísticamente superior al placebo en la mejora de los resultados a los 3 meses cuando
se utiliza en los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo de gravedad moderada.
Sin embargo, los resultados del estudio confirmaron el beneficio clínico general de NurAiDTM II en la recuperación del accidente
cerebrovascular y mostraron que el efecto del tratamiento para lograr la independencia funcional fue mayor entre los accidentes
cerebrovasculares no agudos, consistentes con los resultados de estudios previos.
El estudio además mostró que NurAiDTM II tuvo un excelente perfil de seguridad.
21
TM
Publicaciones científicas I Eficacia clínica
10
Effects of MLC601 on Early Vascular Events in Patients After Stroke: The CHIMES
study. (Chen 2013)10
Este estudio consiste en un análisis post hoc de los resultados del estudio CHIMES cuyo objetivo era evaluar la frecuencia de
eventos vasculares post-AVC en los primeros 3 meses después del evento.
En el grupo del MLC601 se observó que el número de eventos vasculares fue significativamente menor vs grupo control; siendo 16
(2,9%)) eventos vasculares en el grupo MLC601 vs 31 eventos vasculares en el grupo control (5,6%) (p=0,025).
Resultado Vascular Compuesto
22
Probabilidad de supervivencia libre de eventos
1,0
MLC601
Placebo
0,9
0,8
0,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
513
496
509
492
506
489
502
483
493
478
Días
MLC601
Placebo
550
549
537
527
533
518
519
511
514
500
Curva de Kaplan-Meyer de resultado compuesto para AVC recurrente, evento coronario agudo o muerte
vascular. Log-rank test: p=0,024, Hazard ratio, 0,51; Intervalo de Confianza 95%, 0,28–0,93.
TM
NurAiD II reduce significativamente el riesgo de eventos vasculares
posteriores a un ictus isquémico agudo, en adición al efecto beneficioso sobre
la recuperación funcional durante los 3 primeros meses después del evento.
Publicaciones científicas I Seguridad
11 Danqi
Piantan Jiaonang does not modify hemostasis, hematology, and
biochemistry in normal subjects and stroke patients. (Gan, 2008)11
NurAiDTM II no afecta significativamente los parámetros hematológicos, hemostáticos o bioquímicos de sujetos sanos ni de pacientes
post-ictus.
NurAiDTM II, cuando es administrado en combinación con aspirina, no potencia el efecto de las aspirina en cuanto a los parámetros
hemostáticos y no aumenta el riesgo de sangrado más allá del atribuible a la aspirina.
TM
“NurAiD II no afecta significativamente los parámetros hematológicos,
hemostásicos ni bioquímicos en sujetos sanos ni en pacientes post-ictus,
incluso en combinación con Aspirina.”
Resultados del examen de sangre basal, después de 1 semana de
tratamiento y después de 1 mes de tratamiento con NurAiD II
TM
1 semana
Test
23
1 mes
Basal
Resultados
Cambio
Medio
Clínicamente
peor
Resultados
Cambio
Medio
Clínicamente
peor
PT (s)
13,0
12,5
-0,54
No
12,4
-0,63
No
aPTT (s)
31,0
32,1
1,14
n.s.
30,7
-0,28
No
Fibrinógeno
(g/l)
4,10
4,03
-0,07
n.s.
4,06
-0,04
n.s.
Agregación
plaquetaria (%)
63,6
52,3
-11,30
n.s.
48,4
-15,16
n.s.
Dímero-D
(mg/L)
0,25
0,45
0,20
No
0,49
0,24
No
Los valores se presentan como medias. Los cambios medios a 1 semana y a 1 mes están respecto los resultados
basales con IC95%. n.s: No significativo.
TM
Publicaciones científicas I Seguridad
12
Safety Profile of MLC601 (NeuroAiD ) in acute ischemic stroke patients: a
Singaporean substudy of the Chinese medicine NeuroAiD efficacy on stroke
recovery study. (Young, 2010)12
TM
TM
Este estudio que evaluó 101 pacientes con ictus isquémico agudo, quería determinar la seguridad del tratamiento de 3 meses con
NurAiDTM II.
El estudio muestra que las reacciones adversas graves fueron similares entre el grupo tratado con placebo y el grupo tratado
con MLC601. Las reacciones adversas graves reportadas fueron las comúnmente observadas en pacientes que han sufrido un
accidente cerebrovascular.
A los 3 meses, no hubo diferencias clínicas o estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las pruebas
bioquímicas, hematológicas o de electrocardiograma.
TM
“NurAiD II es seguro en el tratamiento de pacientes con ictus agudo.”
24
13
Randomized Trial to Assess the Long-Term Safety of NeuroAiD among Caucasian
Patients with Acute Ischemic Stroke. (Shahripour, 2014)13
TM
Este es un estudio reciente que aporta más evidencia sobre la seguridad del uso de NurAiDTM II. Fue un estudio con doble ciego
aleatorizado y controlado con placebo con 190 pacientes con ictus isquémico agudo, de los cuales 150 pacientes completaron
el estudio distribuidos de la siguiente manera: NurAiDTM II (80 casos), placebo (70 casos). En este estudio se quería evaluar la
seguridad del uso de NurAiDTM II durante 3 meses a largo plazo (6 meses).
Ambos grupos recibieron tratamiento durante 3 meses y el seguimiento duró otros 3 meses más. La ocurrencia de eventos adversos
y parámetros de laboratorio fueron evaluados en 1 mes, 3 meses (mientras duró el tratamiento) y 6 meses (3 meses después de la
finalización del tratamiento).
TM
El uso de NurAiD II ha demostrado su seguridad a largo plazo en pacientes
con ictus isquémico agudo.
Bibliografía
1. Heurteaux C, Gandin C, Borsotto M, Widmann C, Brau F, Lhuillier M, et al. Neuroprotective and neuroproliferative activities
of NeuroAiDTM (MLC601, MLC901), a Chinese medicine, in vitro and in vivo. Neuropharmacology. 2010;58(7):987-1001.
2. Quintard H, Borsotto M, Veyssiere J, Gandin C, Labbal F, Widmann C, et al. MLC901, a traditional Chinese medicine
protects the brain against global ischemia. Neuropharmacology. 2011;61(4):622-31.
3. Moha Ou Maati H, Borsotto M, Chatelain F, Widmann C, Lazdunski M, Heurteaux C. Activation of ATP-sensitive potassium
channels as an element of the neuroprotective effects of the traditional Chinese medicine MLC901 against oxygen glucose
deprivation. Neuropharmacology. 2012;63(4):692-700.
4. Heurteaux C, Widmann C, Moha ou Maati H, Quintard H, Gandin C, Borsotto M, et al. NeuroAiDTM: properties for
neuroprotection and neurorepair. Cerebrovasc Dis. 2013; 35 Suppl 1:1-7.
5. Chen C, Venketasubramanian N, Gan RN, Lambert C, Picard D, Chan BP, et al. Danqi Piantan Jiaonang, a traditional
Chinese medicine, in post stroke recovery. Stroke. 2009; 40: 859-63.
6. Harandi AA, Abolfazli R, Hatemian A, Ghragozlee K, Ghaffar-Pour M, Karimi M, et al. Safety and efficacy of MLC601 in Iranian
patients after stroke: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. Stroke Res Treat. 2011;2011:721613.
7. Shahripour RB, Shamsaei G, Pakdaman H, Majdinasab N, Nejad EM, Sajedi SA, et al. The effect of NeuroAiDTM (MLC601) on
cerebral blood flow velocity in subjects’ post brain infarct in the middle cerebral artery territory. Eur J Intern Med. 2011;22(5):509-13.
8. Siddiqui FJ, Venketasubramanian N, Chan ES, Chen C. Efficacy and safety of MLC601 (NeuroAiDTM), a traditional Chinese
medicine, in postroke recovery: a systematic review. Cerebrovasc Dis. 2013;35 Suppl 1:8-17.
9. Chen CL, Young SH, Gan HH, Singh R, Lao AY, Baroque AC 2nd, et al. Chinese medicine NeuroAiDTM efficacy on stroke
recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Stroke. 2013;44(8):2093-100.
10. Chen CL, Venketasubramanian N, Lee CF, Wong KS, Bousser MG; CHIMES Study Investigators. Effects of MLC601 on
early vascular events in patients after stroke: The CHIMES study. Stroke, 2013;44(12):3580-3.
11. Gan R, Lambert C, Lianting J, Chan ES, Venketasubramanian N, Chen C, et al. Danqi Piantan Jiaonang does not modify
hemostasis, hematology, and biochemistry in normal subjects and stroke patients. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):450-6.
12. Young SH, Zhao Y, Koh A, Singh R, Chan BP, Chang HM, et al. Safety profile of MLC601 (NeuroAiDTM) in acute ischemic
stroke patients: a Singaporean substudy of the Chinese medicine NeuroAiDTM efficacy on stroke recovery study.
Cerebrovasc Dis. 2010;30(1):1-6.
13. Shahripour RB, Hemati A, Maleki AH. Randomized trial to assess the long-term safety of NeuroAiDTM among caucasian
patients with acute ischemic stroke. Chin J Integr Med. 2014 Apr 2. [Epub ahead of print].
25
838059 (Jul 2014)
TM
Industria, 29 - Pol. Ind. Comte de Sert T. +34 93 772 25 09
08755 Castellbisbal. Barcelona, España F. + 34 93 772 16 05
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E. labrubio@labrubio.com