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Enfermedad de Lafora: Diagnóstico histopatológico de un caso
por biopsia de piel
Dr. Isaac Yépez Erazo,1 Dr. Roberto García Segovia,2 Dr. Franklin Madero,3
Dra. Consuelo Pozo Camacho,4 Dr. Juan Carlos Garcés.5
Resumen
La enfermedad de Lafora constituye una de las formas de epilepsia mioclónica progresiva más frecuente
en el sur de Europa, especialmente en España: Se inicia entre los 10 y 18 años de vida, con mioclonías
que pueden ser segmentarias, erráticas, de intención y asociadas frecuentemente a crisis focales del lóbulo
occipital. Crisis tónico–clónicas generalizadas o secundariamente generalizadas también pueden estar
presentes. Es notoria una demencia progresiva y la presencia de cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos
denominados cuerpos de Lafora en las neuronas y otras células del organismo, de gran consumo de
glucosa. El diagnóstico puede ser hecho por la identificación de los cuerpos de Lafora en las glándulas
sudoríparas de la piel axilar. Genéticamente dos genes están fundamentalmente implicados en esta
enfermedad: el EPM2A en el 6q24, y el EPM2B en el 6p22. Presentamos, a nuestro conocimiento, el
primer caso de Enfermedad de Lafora documentado en el Ecuador y diagnosticado por estudio
histopatológico de material obtenido por biopsia de piel. Analizamos sus características clínicas,
electroencefalográficas y evolutivas, y, en detalle, su árbol genealógico. Realizamos, además, una
exhaustiva actualización de la literatura relacionada con esta rara enfermedad.
Palabras clave: Enfermedad de Lafora, Epilepsia mioclónica, Demencia..
Abstract
Lafora disease constitutes one of the most common types of progressive myoclonic epilepsy in South
Europe, especially in Spain. Its onset is between 10 and 18 years old, with myoclonus which can be
segmentary, erratic, intentional and associated frequently with focal occipital seizures. There could also be
primary or secondary generalized tonic­clonic seizures. A progressive dementia is evident as is the
presence of intra citoplasmic inclusion bodies (Lafora bodies) in neurons and other glucose consuming
body cells. The diagnosis can be done by identifying Lafora bodies in the sweat glands of the underarm
skin. There are two genes fundamentally implicated in this disease: the EPM2A in 6q24 and the EPM2B in
6p22. We present, to our knowledge, the first documented case in Ecuador, diagnosed by histopathological
material obtained by skin biopsy, and analyze its clinical, electroencephalographic and evolving
characteristics. Patient’s family tree is analyzed in detail and an exhaustive literature update related with
this disease is performed.
Key words: Lafora disease, Myoclonic Eplepsy, Dementia.
________________________________________________________________________________
Introducción
La epilepsia constituye una de las principales causas de consulta neurológica en pediatría y alrededor de
un 20% de los casos no logran un control adecuado de sus crisis. En este último grupo se encuentran las
Epilepsias Mioclónicas Progresivas (EMP).1, 2, 3 Las EMP constituyen un grupo heterogéneo de
enfermedades de causa genética en donde las mioclonías fragmentarias, ataxia, el deterioro mental
progresivo y otras manifestaciones clínicas son características.4, 5
Lafora, en 1911, estudiando cerebros de pacientes que habían fallecido con epilepsia mioclónica y
demencia, encontró estructuras grandes de dos capas en el interior de las neuronas, que posteriormente
fueron denominados cuerpos de Lafora (CL) y que las distinguía de otros tipos de EMP.6, 7
La Enfermedad de Lafora (EL) constituye así un cuadro de trasmisión autosómico–recesivo caracterizado
por crisis epilépticas fundamentalmente mioclónicas, demencia progresiva y presencia de cuerpos de
inclusión intracelulares PAS positivos en diferentes tejidos de la economía con mayor consumo de glucosa
como neuronas, hígado, músculo estriado y glándulas sudoríparas.8, 9
El objetivo de este trabajo es presentar, a nuestro conocimiento, el primer caso documentado en nuestro
medio de un paciente con EL, analizando sus principales características clínicas, electroencefalográficas,
histopatológicas y evolutivas.
Caso Clínico
Paciente de 16 años, previamente sana, sin antecedentes patológicos importantes, quien inició su cuadro
con mioclonías en miembros superiores, de periodicidad matutina al inicio, con caída de los objetos de sus
manos, y que se fueron haciendo más frecuentes por el lapso de tres meses. Fue medicada en un centro
hospitalario con carbamazepina, llegando a nuestra consulta por primera vez en status de crisis
mioclónicas segmentarias localizadas, predominantemente en cara, con compromiso de la marcha,
asociadas a caídas bruscas, cediendo con el retiro de la carbamazepina y la incorporación de ácido
valproico y clobazam. Durante los siguientes tres meses estuvo libre de crisis y posteriormente
reaparecieron las mioclonías segmentarias a predominio en miembros superiores e inferiores, y de
intención asociadas en ocasiones a crisis tónico–clónicas generalizadas. En los controles subsecuentes se
agregó deterioro cognitivo, conducta infantil e inestabilidad para la marcha. El deterioro fue rápidamente
progresivo, desarrollando una severa marcha atáxica y con gran compromiso de su cognición.
La paciente era hija de padres consanguíneos (primos), con ascendencia europea (España), no existían
antecedentes perinatales ni prenatales de interés. Su desarrollo psicomotor fue normal así como su
intelecto hasta el inicio de su enfermedad. Se registró un evento de crisis convulsiva tónico–clónica
generalizada a los 11 años, posterior a un trauma craneoencefálico.
Los estudios metabólicos (perfil de acilcarnitinas, ácido láctico, amonio, cpk, aminoácidos plasmáticos y
orgánicos urinarios) fueron normales, así como los estudios de neuroimágenes. El EEG mostró paroxismos
de puntaonda y polipunta–onda generalizados, y espigas en áreas occipitales.
Ante la sospecha de una enfermedad de Lafora se realizó el estudio histopatológico por biopsia de piel en
región axilar. La biopsia mostró cuerpos ovales densos, PAS positivos en las células basales o
mioepiteliales de los acinos glandulares apócrinos que correspondían a cuerpos de Lafora (Figura 1).
Figura 1: Corte histológico de piel que,
con tinción de PAS, se identifican
algunos cuerpos ovales, densos
(flechas), PAS positivos en las células
basales o mioepiteliales de los acinos
glandulares apócrifos que corresponden
a los cuerpos de Lafora.
La exploración neurológica en la actualidad revela crisis atónicas, mioclonías segmentarias y masivas,
mioclonus de intención y ausencias atípicas. La marcha es francamente atáxica y hay mayor deterioro
cognitivo.
Discusión
Es importante iniciar la discusión analizando, en nuestro caso, la forma de inicio de los síntomas que
asemeja fuertemente a una epilepsia idiopática generalizada, para posteriormente evolucionar como status
de crisis mioclónicas, ataxia y deterioro cognitivo.
Curiosamente, revisando el árbol genealógico de nuestra paciente (Figura 2), detectamos que ambas
familias, oriundas de la Provincia de Los Ríos, provenían de un matrimonio cuyo varón era español en
cuatro generaciones atrás. La consanguinidad juega un papel importante en la génesis de las
enfermedades de transmisión autonómicarecesiva como la EL.
Figura 2: Árbol Genealógico
El deterioro cognitivo, rápidamente progresivo en nuestro paciente, no es común de observarse en la EL,
sin embargo, ya existen casos descritos en la literatura con esta forma peculiar de evolución y que
analizaremos más adelante.
La EL, aunque infrecuente, constituye la primera causa de EMP en España y la segunda en el sur de
Europa, pero tiene en realidad una distribución mundial aparentemente sin un marcador racial o étnico.10
Algunos pocos casos han sido publicados en Brasil11­13 y Costa Rica.14
La edad de inicio es entre los 10 y 18 años de vida, con una edad media de 14 años, pero algunos
pacientes pueden presentar crisis aisladas mucho antes, como en la infancia o en la niñez.15­18 Muy
raramente la EL puede iniciarse, precozmente, alrededor de los 6 años de vida,16, 18 o tardíamente, como
en la edad adulta.19, 20
Las manifestaciones clínicas iniciales del paciente con EL son las crisis focales en forma de crisis visuales
elementales en un paciente, hasta ese momento normal, y que en ocasiones pueden ir acompañadas de
convulsiones tónico–clónicas generalizadas o secundariamente generalizadas. Las mioclonías, que pueden
ser generalizadas o segmentarias, aparecen uno a seis meses más tarde, aunque pueden estar presentes
desde el inicio. Es frecuente encontrar períodos de estabilización transitoria, como en nuestro caso, que
estuvo casi tres meses libre de crisis.
Las mioclonías se tornan casi continuas durante las horas de vigilia y refractarias a la medicación
antiepiléptica, y es posible que estén asociadas a crisis frecuentes del lóbulo occipital. Coincidiendo con el
inicio de las mioclonías, se produce un deterioro progresivo de las funciones mentales superiores, con
trastornos del comportamiento y de la esfera cognitiva, ataxia e incoordinación motora, debido a las
mioclonías de intención permanentes.21, 22
La espasticidad se presenta en los estadios más avanzados. Al final de la segunda década de la vida, los
pacientes afectados con EL presentan un estado vegetativo y trastornos de la deglución, siendo necesario
alimentarlos por sonda para evitar las broncoaspiraciones. En los estadios finales se produce demencia
progresiva, agitación, psicosis, agotamiento muscular y fallo respiratorio. La muerte sobreviene
aproximadamente luego de los 10 años de iniciada la enfermedad.15, 23
Las manifestaciones electroencefalográficas, en raras ocasiones, pueden presentarse antes del inicio de
los síntomas. 15,18 Pero, generalmente, sobre un trazado de base organizado es posible encontrar
paroxismos de punta–onda (PO) y polipunta–onda (PPO) cada vez más frecuentes (Figura 3).
Posteriormente, el trazado de base se torna irregular y los paroxismos de PO y PPO se tornan altamente
frecuentes y notorios a la estimulación fótica intermitente,24, 25 en ocasiones asociados a espigas en
regiones occipitales. Fotosensibilidad es posible encontrarla en fases tempranas en el 20 al 42% de los
casos.8, 26, 27, 28
Figura 3. EEG de sueño que muestra paroxismos generalizados de punta­onda y polipunta­onda con
espigas en regiones occipitales.
La resonancia magnética cerebral no muestra alteraciones en fases iniciales o medias de la enfermedad,26
en cambio, en estadios finales, es habitual encontrar atrofia cortical y cerebelosa. 8, 29 Sin embargo, un
último estudio reveló que la espectroscopia por resonancia magnética ya evidenciaba cambios metabólicos
estadísticamente significativos en 10 pacientes con EL, específicamente disminución del rango
NAA/creatina en regiones frontales, corteza occipital, ganglios de la base y hemisferios cerebelosos,
mientras que la resonancia magnética volumétrica no mostraba cambios significativos.30
Desde el punto de vista histopatológico, es característico encontrar los cuerpos de inclusión
intracitoplasmáticos de poliglucosan descritos por Lafora en 1911.6, 31, 32 A nivel del sistema nervioso
central es posible encontrarlos en las neuronas del cerebelo (Purkinje y granulosas), tálamo, núcleo
dentado, globo pálido, sustancia nigra y neuronas corticales respetando los axones.
También es posible encontrarlos en las células de los conductos excretores de las glándulas sudoríparas
apocrinas en la piel, especialmente de la región axilar, aunque pueden estar presentes en otros órganos de
la economía como hígado, músculo esquelético, corazón y retina.
Su presencia es característica, a tal punto, que desde 1981 se ha comunicado que es posible hacer el
diagnóstico identificando los cuerpos de Lafora en biopsia de piel debido a su alta especificidad y
simplicidad, sin necesidad de recurrir a métodos más invasivos,33­36 incluso, está siendo practicada para
el estudio de familiares asintomáticos.24 Sin embargo, hay que recalcar que en algunos casos la
negatividad de la biopsia de piel no excluye el diagnóstico.37
La EL tiene una herencia autosómica–recesiva y en la actualidad dos genes están implicados, el EPM2A
en el cromosoma 6q24 y el EPM2B en el 6p22.3. En un estudio cohorte sobre 102 familias con EL, en el
12% de los casos no se pudo ligar a ninguno de los dos genes implicados, lo que indica que habría un
“tercer locus” aún desconocido.38 El EPM2A fue identificado por Serratosa et al., en 1995,39, 40 y está
compuesto por cuatro exones que da a lugar a una proteína de 331 aminoácidos llamada laforina. El
análisis de la secuencia de la laforina mostró que la mitad que posee el extremo N terminal contiene una
región de unión con carbohidrato18, 41 que se une al glucógeno in vitro.23 Estudios funcionales revelan
que la laforina constituye una fosfatasa tirosínica proteica activa de especificidad doble42 y que en la EL la
alteración de su actividad fosfatásica es fundamental para la pagénesis de la enfermedad.43
Se conoce poco acerca del papel de la laforina en el metabolismo del glucógeno, la integridad neuronal y la
epilepsia.44 Con respecto a la patogénesis de la EL, se plantea la posibilidad de la participación de la
laforina en la regulación de la excitabilidad neuronal mediada por la insulina.45­47 En el cerebro, la insulina
está además involucrada en la regulación de la transmisión sináptica. El receptor de la insulina está
localizado en las dendritas y en otros sitios terminales postsinápticos en el cuerpo de la neurona. Una
quinasa de la tirosina es la que regula los receptores AMPA y GABA–A en la sinapsis cuando es activada
por la insulina.45­47 No se conoce hasta que punto esta activación de la insulina diverge hacia sus varias
vías. Es posible que la laforina actúe en un punto común influyendo ambas, por lo tanto sobre el
metabolismo del glucógeno lo cual resultaría en la producción de los Cuerpos de Lafora (CL), y la
transmisión sináptica mediada por la insulina daría lugar a la epilepsia.48
Por otro lado, los CL se forman en muchos tejidos. En las neuronas se acumulan alrededor del núcleo y en
las dendritas, pero no se presentan en los axones.49 La acumulación de los CL en número suficiente de
dendritas alrededor de 10 años, es probablemente una causa importante del inicio y progreso de la
epilepsia. Ganesh y colaboradores, en 2004,50 realizaron el hallazgo de que la laforina se une con los
cuerpos de Lafora, y hace surgir modelos interesantes sobre la patogénesis de la enfermedad. Los
poliglucosanos neuronales parecen ser producidos normalmente en el soma y migran hacia los axones,
donde se acumulan, agrandan y con la edad llegan a ser visibles microscópicamente.49 Su destino final es
desconocido, pero existen evidencias que sugieren que las inclusiones son transferidas a la neuroglia.49,
51 Se postula su pasaje al fluido cerebroespinal como la última ruta de desecho del poliglucosano.
La laforina, por su afinidad con el glucógeno, podría unirse a las inclusiones del poliglucosano y facilitar su
transporte fuera de la neurona, o facilitar su degradación reclutando factores que estén involucrados en el
metabolismo del glucógeno, como la glucógeno sintetasa.52 Si no hay laforina o ha perdido su función, las
inclusiones de poliglucosanos podrían detenerse en las neuronas y agrandarse para formar los CL en una
edad temprana.50
Recientemente, Chan y colaboradores, en 2003,53 identifica el gen EPM2B en el cromosoma 6p22.3,
llamado NHLRC1, y que codifica una proteína de 395 aminoácidos llamada Malina. La Malina, a través de
sus dominios NHL, seguido por una remoción de blancos reguladores mediada por ubiquitina, tiene junto a
la laforina el papel fundamental de resguardar a las neuronas contra los CL y la epilepsia.54 Por lo tanto,
se considera que la EL surge por una remoción inadecuada de los poliglucosanos y su subsiguiente
acumulación en las dendritas, produciendo un trastorno de la función sináptica neuronal.54
En cuanto al tratamiento, las crisis en los pacientes con EL son, por lo general, refractarias a toda
medicación antiepiléptica conocida y razonablemente utilizada. En nuestro paciente, hubo respuesta inicial
con una combinación de ácido valproico y clobazam, pero posteriormente reaparecieron las miclonías
segmentarias y de intención. Al momento, con el agregado de topiramato, ha podido parcialmente controlar
sus mioclonías.
La dieta cetogénica, si bien hipotéticamente plantea un recurso de glucosa alternativo y que podría influir
sobre el progreso de la enfermedad, fracasó en un estudio piloto recientemente llevado a cabo en Italia en
cinco pacientes.55
Se debe tener en cuenta que existe una serie de encefalopatías progresivas con crisis mioclónicas, como
tipo de convulsiones dominantes de comienzo en edad pediátrica, que deben ser consideradas en el
diagnóstico diferencial de la EL; este grupo corresponde a las EMP y son mencionadas en la Tabla 1.
Tabla 1: Epilepsias mioclónicas progresivas
Hay que recalcar, en forma importante en nuestro paciente, la evolución rápidamente progresiva del cuadro
clínico, con demencia instalada en pocos meses. Sin embargo, ya hay formas clínicas descritas con
demencia precoz a los seis meses de iniciado el cuadro clínico56 y que talvez estén relacionadas con el
gen EPM2A. Un estudio en 26 pacientes italianos con EL, demostró que aquellos relacionados con el gen
EPM2B tuvieron una evolución más lentamente progresiva.57
Finalmente, podríamos resumir que, ante un paciente de tal edad con mioclonías fragmentarias, ataxia y
deterioro progresivo, más los hallazgos de los exámenes complementarios, nos podría orientar hacia el
diagnóstico de EL. La biopsia de piel en región axilar sería mandatoria para confirmar el diagnóstico.
Conclusión
A nuestro conocimiento, el presente reporte sería del primer paciente con EL documentado en el Ecuador y
diagnosticado por análisis histológico, con la detección de los cuerpos de Lafora en material obtenido por
biopsia de piel axilar. Sus hermanos, adolescentes y adultos jóvenes, aún asintomáticos, están siendo
objeto de investigación por nuestro grupo de estudio. Esperamos más adelante tener mayor información
sobre la evolución de esta interesante familia.
Agradecimiento
Expresamos nuestro agradecimiento al Dr. Roberto H. Caraballo por su valioso aporte en la corrección y
redacción del presente artículo.
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