Download cerebrolysin en la enfermedad de alzheimer

Reprinted from Drugs of Today 2011, 47(7): 487-513
THOMSON REUTERS
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CCC: 1699-3993/2011
MONOGRAFÍA
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER
X. Antón Álvarez1 y P. Fuentes2
1
Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, La Coruña, España; 2Unidad de Neurología Cognitiva y Demencias,
Servicio de Neurología, Hospital del Salvador; Sección de Geriatría, Departamento de Medicina, Hospital Clínico
Universidad de Chile, Santiago, Chile
ÍNDICE
Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
Farmacología de Cerebrolysin: Datos preclínicos y clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4
Fundamentos del uso de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer y en otros trastornos relacionados .12
Eficacia clínica de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
Seguridad y tolerabilidad de Cerebrolysin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22
Instrucciones para el uso de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
Conclusiones y comentarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24
RESUMEN
Cerebrolysin es un producto a base de neuropéptidos que
ejercen una actividad similar a la de los factores neurotróficos endógenos. Estudios experimentales han demostrado
efectos positivos de Cerebrolysin sobre patologías neuroinflamatorias relacionadas con el amiloide β, la proteína tau,
los factores neurotróficos, el estrés oxidativo, la excitotoxi-
Correspondencia: X. Antón Álvarez, Centro de Investigación Biomédica
EuroEspes, Santa Marta de Babío, 15166 Bergondo, La Coruña, España.
E-mail: xantonal@yahoo.es.
cidad, la neurotransmisión, el metabolismo cerebral, la
neuroplasticidad, la apoptosis neuronal, la degeneración,
la neurogénesis y la función cognitiva. Estos efectos pleiotrópicos de Cerebrolysin sobre los fenómenos patogénicos
relacionados con la enfermedad de Alzheimer indican un
mecanismo de acción neurotrófico que puede implicar la
activación de las vías señalizadoras intracelulares de
PI3K/Akt/GSK-3β. La eficacia clínica de Cerebrolysin en la
enfermedad de Alzheimer se ha evaluado en diversos estudios aleatorizados doble ciego que demostraron beneficios
sistemáticos sobre la función clínica global y el estado
cognitivo, mejorías conductuales a dosis altas y efectos
menos pronunciados sobre las actividades de la vida dia1
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
ria en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve o
moderada y en subgrupos de pacientes con enfermedad
moderada o grave. Además, los beneficios clínicos de
Cerebrolysin se mantuvieron en gran medida meses después de interrumpir el tratamiento, lo que refuerza el uso de
una pauta de administración intermitente. Cerebrolysin fue
en general bien tolerado y no ocasionó efectos adversos significativos en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Aunque se requieren estudios a largo plazo, los datos disponibles sugieren que Cerebrolysin es una monoterapia eficaz que constituye una opción prometedora para el tratamiento multimodal de la enfermedad de Alzheimer.
INTRODUCCIÓN
Enfermedad de Alzheimer: etiopatogenia
multifactorial
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo más frecuente de demencia y aproximadamente dos de cada
tres casos de demencia se deben a dicha enfermedad (14). Se han encontrado signos anatomopatológicos relacionados con la EA hasta en el 86% de los cerebros de
pacientes con demencia, aunque la mitad de ellos presentaba características mixtas con alteraciones cerebrales vasculares y cuerpos de Lewy corticales (4). En publicaciones recientes sobre la carga y la prevalencia de la
EA se pone de manifiesto su importancia. Según algunos cálculos para el año 2010, hay 35,6 millones de personas con demencia en todo el mundo y 5,3 millones en
EE UU, y estas cifras se duplicarán en los próximos 20
años (2, 3). La evolución clínica de la EA es progresiva,
con un comienzo insidioso y síntomas sutiles como déficit leves de la memoria episódica al principio de la enfermedad, seguidos de un deterioro continuo de todas las
funciones cognitivas (memoria, lenguaje, praxis, orientación y juicio), que normalmente se acompañan de alteraciones del comportamiento y un aumento de la discapacidad en actividades de la vida cotidiana; finalmente se
producen déficit motores y deterioro físico en las fases
avanzadas de la enfermedad (2, 3).
La EA es un trastorno neurodegenerativo complejo
relacionado con la edad que se caracteriza por una
etiopatogenia multifactorial en la que intervienen
mutaciones genéticas y factores de riesgo, un procesamiento anormal de las proteínas amiloide beta (Aβ) y
tau, mecanismos inflamatorios, déficit de factores neurotróficos, daño oxidativo y excitotoxicidad, disfunciones metabólicas y alteraciones de varios neurotransmisores (acetilcolina, noradrenalina, serotonina y
glutamato) entre otros factores (Figura 1). La interac2
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
ción de estos factores patogénicos da lugar a la neurohistopatología característica de la EA con placas seniles,
ovillos neurofibrilares, pérdida de sinapsis, y apoptosis y
degeneración neuronales, que producen atrofia cerebral
y deterioro cognitivo.
Las mutaciones en los genes de la proteína precursora
del amiloide (APP), la presenilina-1 (PSEN1) y la presenilina-2 (PSEN2) alteran la producción de Aβ y producen
formas familiares raras de EA (5). Entre los factores de
riesgo genéticos de la EA se encuentran el alelo épsilon4 del gen (APOE*E4) de la apolipoproteína E (Apo-E) y
algunas otras variantes genéticas identificadas más
recientemente (5-9).
En la EA aumenta la producción de Aβ a partir de su proteína precursora por medio de la vía amiloidogénica,
mediada por el complejo β-secretasa y γ-secretasa (1013). Las moléculas de Aβ se acumulan primero en
pequeños agregados denominados oligómeros, que
constituyen los elementos más neurotóxicos de la cascada amiloidea (11-13). Posteriormente se producen estructuras de Aβ fibrilares de mayor tamaño y depósitos de
Aβ en el tejido cerebral (placas de Aβ) e intravascularmente (angiopatía amiloidea cerebral) (14). La proteína
tau es esencial para la estabilización de los microtúbulos
y el mantenimiento de la integridad neuronal. En la EA
aumenta la fosforilación de la proteína tau por medio de
cinasas tales como la glucógeno sintetasa cinasa 3 beta
(GSK-3β) y la cinasa 5 dependiente de la ciclina (CDK-5)
(11, 13, 15). La hiperfosforilación de la proteína tau produce una despolimerización de los microtúbulos que da
lugar a la formación de filamentos de tau y ovillos neurofibrilares, que son los signos neurohistopatológicos
característicos de la EA (14).
En la patogenia de la EA interviene también la neuroinflamación (16-19). Los desencadenantes proinflamatorios, como las citocinas circulantes (18, 19), facilitan la
histopatología del Aβ y activan los microgliocitos, que
normalmente se acumulan alrededor de depósitos de
Aβ y liberan factores neurotóxicos (citocinas inflamatorias y especies reactivas del oxígeno) que contribuyen al
agravamiento del daño neuronal.
Los déficit de factores neurotróficos constituyen un
acontecimiento precoz de la etiopatogenia de la EA (18,
20-25). En el deterioro cognitivo leve (DCL) y la EA se ha
observado una disminución del factor de crecimiento nervioso (NGF), del factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), del factor de crecimiento insulinoide-I (IGF-I) y
de sus receptores (20-23). Estas reducciones de la señaTHOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Figura 1. Representación esquemática del proceso etiopatogénico multifactorial de la EA y de los diferentes niveles de intervención
con un tratamiento pleiotrópico para dicha enfermedad.
lización neurotrófica influyen en la degeneración de las
neuronas colinérgicas prosencefálicas basales, que
constituyen la fuente principal de acetilcolina del cerebro y que preceden al deterioro de la transmisión colinérgica en la EA (22, 23). Las alteraciones neurotróficas
se asocian también a un empeoramiento de la plasticidad neural, de la apoptosis, de la histopatología relacionada con el Aβ y la proteína tau, de la pérdida sináptica
y del deterioro cognitivo (21-25).
DCL y la EA (26-29). El exceso de actividad del glutamato, las alteraciones de la homeostasis del calcio y la activación de la calpaína producen un daño excitotóxico en
las neuronas de personas con EA (11, 27, 28). Las anomalías mitocondriales, la insuficiencia energética celular y
el hipometabolismo de la glucosa cerebral presentes en
el DCL y la EA influyen también en la apoptosis y la
degeneración neuronales (11, 28-30).
El daño oxidativo, la excitotoxicidad, la disfunción mitocondrial y las alteraciones de la energía celular y del
metabolismo cerebral contribuyen también de manera
relevante a la patogenia de la EA (11, 26-30). Los aumentos de la peroxidación de los lípidos y de la oxidación de
las proteínas, junto con una disminución de la actividad
antioxidante de la enzima superóxido dismutasa (SOD),
dan lugar a una producción excesiva de especies reactivas del oxígeno (ROS) y agravan el daño oxidativo en el
Enfermedad de Alzheimer: tratamiento pleiotrópico
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Los fármacos aprobados para el tratamiento de la EA (es
decir, los inhibidores de la acetilcolinesterasa y el inhibidor del NMDA memantina) proporcionan una cierta
mejoría sintomática a los pacientes, pero no hay pruebas
convincentes de que modifiquen el curso de la enfermedad (31). Ambas clases de compuestos tienen efectos
positivos, pequeños pero significativos, en la cognición y
los resultados clínicos globales, pero son más dudosos
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CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
sus efectos beneficiosos sobre el comportamiento y en
las evaluaciones de la calidad de vida (32, 33). Las estrategias de investigación actuales en el tratamiento de la
EA se centran en terapias basadas en el amiloide, así
como en sustancias neurotróficas y en la terapia génica
como alternativas para la modificación de la enfermedad (34-37).
Dado que la etiopatogenia de la EA es multifactorial, su
tratamiento debe ser pleiotrópico (es decir, actuar en
niveles diferentes del proceso patogénico de la enfermedad). Parece que el desarrollo de fármacos con actividad
pleiotrópica constituye uno de los enfoques más prometedores para conseguir un tratamiento modificador de la
enfermedad que sea capaz de detener el avance y, en
último extremo, la aparición de la EA. Las dianas moleculares de los fármacos pleiotrópicos son los factores
clave en la fisiopatología de la EA: las proteínas Aβ y tau,
las citocinas inflamatorias como el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α), las especies reactivas del oxígeno
(ROS), el calcio, la calpaína, el glutamato, la acetilcolina,
los factores tróficos (BDNF, NGF e IGF-I) y las proteínas
de señalización como la Akt (serina-treonina proteína
cinasa), la GSK-3β o la CDK-5, entre otros.
Cerebrolysin: un compuesto neurotrófico con efectos
pleiotrópicos
Cerebrolysin, que es un preparado neuropeptídico que
consta de péptidos de bajo peso molecular y aminoácidos libres, es un compuesto que remeda la acción de los
factores neurotróficos endógenos. Se produce por una
degradación enzimática estandarizada de polvo de proteínas cerebrales porcinas sin lípidos y se prepara en
solución acuosa sin proteínas, lípidos ni propiedades
antigénicas. La solución se comercializa lista para su
inyección o infusión en varios países de todo el mundo y
contiene 215,2 mg de concentrado del ingrediente farmacéutico activo Cerebrolysin por mililitro.
Los efectos positivos de Cerebrolysin sobre las alteraciones de las proteínas Aβ y tau, la neuroinflamación, los
factores neurotróficos, el daño oxidativo, la excitotoxicidad, la neurotransmisión, el metabolismo cerebral, la
neuroplasticidad, la apoptosis y la degeneración neuronales, la neurogénesis y la cognición que se han demostrado en estudios experimentales y con seres humanos
(38, 39) indican que Cerebrolysin actúa como un fármaco pleiotrópico. En este artículo revisamos la farmacología y el uso terapéutico de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer.
4
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
FARMACOLOGÍA DE CEREBROLYSIN:
DATOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS
Estudios farmacocinéticos
Los péptidos de bajo peso molecular de Cerebrolysin pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE).
Es difícil llevar a cabo estudios farmacocinéticos directos
porque Cerebrolysin contiene aminoácidos y péptidos de
bajo peso molecular semejantes a los péptidos endógenos. En un estudio reciente con anticuerpos se observó
que Cerebrolysin contiene péptidos que reaccionan con
anticuerpos neutralizantes frente al factor neurotrófico
ciliar humano (CNTF), el factor neurotrófico derivado de
la glía (GDNF), el IGF-1 y el IGF-2 (40). Hay pruebas directas e indirectas de la penetración de los componentes de
Cerebrolysin a través de la BHE. Se han medido las concentraciones tisulares de los péptidos de 125I-Cerebrolysin
en ratas mediante un recuento gamma cuantitativo 35
minutos después de la administración intravenosa de una
mezcla de Cerebrolysin marcada y no marcada (media de
0,79 mg [110 μl y 35,24 μCi]) (41). Las medias de las concentraciones de 125I-Cerebrolysin fueron de 4.501 ng/g en
la sangre, variaron entre 170 y 224 ng/g de tejido en las
regiones cerebrales y entre 188 y 329 ng/g de tejido de la
médula espinal, y fueron mucho más altas en los órganos
periféricos (41). Sin embargo, después de su administración intranasal, las concentraciones de Cerebrolysin eran
mayores en el SNC (especialmente en el hipocampo, el
núcleo septal, la corteza frontal y el bulbo olfativo) y más
bajas en los tejidos periféricos (41). Los datos farmacocinéticos indirectos se determinaron sobre la base de las
propiedades farmacodinámicas de Cerebrolysin. Otras
pruebas de que Cerebrolysin atraviesa la BHE proceden
de estudios experimentales y con seres humanos en los
que se han demostrado efectos cerebrales tras su aplicación periférica. Se observó que Cerebrolysin anulaba los
déficit motores inducidos por el cianuro sódico y por la
oclusión bilateral de las arterias carótidas comunes
mediante inyección intraperitoneal (i.p.) e infusión intracerebroventricular (i.c.v.) (42). En ratas con sección transversal de fimbria-fórnix, la administración periférica de
Cerebrolysin evitó la degeneración de las neuronas colinérgicas y fue incluso más eficaz que la infusión i.c.v. de
NGF en la neutralización de los déficit de aprendizaje y
memoria (43, 44).
Farmacodinámica
Cerebrolysin actúa como fármaco neurotrófico con efectos
pleiotrópicos en acontecimientos patogénicos relacionados con la EA.
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X. Antón Álvarez y P. Fuentes
Amiloide beta y proteína tau
Cerebrolysin reduce los depósitos de amiloide beta, la fosforilación de la proteína tau y las alteraciones neurohistológicas relacionadas con el Aβ y la tau.
En varios estudios con un modelo de ratones transgénicos (tg) con expresión de una mutación de la proteína
precursora del amiloide humano (hAPP) con el promotor
Thy1 se ha demostrado que Cerebrolysin reduce la producción y el depósito de Aβ en el cerebro (45-50). En
este modelo animal de EA, Cerebrolysin (5 ml/kg i.p.)
redujo la inmunorreactividad del Aβ en la corteza frontal
y el hipocampo (45-50), indujo en los ratones jóvenes
una reducción de la carga de Aβ cortical mayor que en
los adultos (46), mejoró la acumulación perivascular de
Aβ en la corteza frontal (47) y disminuyó significativamente las concentraciones corticales de Aβ1-42, APP total
y APP fosforilada (45, 48). Es interesante señalar que los
efectos de Cerebrolysin en el depósito de Aβ en el hipocampo seguían siendo evidentes a los 3 meses, pero no
a los 6 meses, de la suspensión de su administración
(50). Según demostró el grupo de Eliezer Masliah, de la
Universidad de California (San Diego, CA), parece que
los efectos antiamiloides de Cerebrolysin están mediados por una disminución de la fosforilación de la APP
inducida por medio de la modulación de la actividad de
las cinasas GSK-3β y CDK-5, que intervienen también en
la fosforilación de la proteína tau (48, 49, 51). En ratones
tg con hAPP, Cerebrolysin redujo la cantidad de CDK-5
fosforilada (forma activa) y de los activadores de la CDK5 p25 y p35, aumentó los valores de la GSK-3β fosforilada (forma inactiva) y disminuyó la inmunorreactividad de
la hAPP en procesos neuríticos, sin modificar la expresión
del ARNm de la APP (48). Por consiguiente, con la inhibición de la fosforilación de la APP, Cerebrolysin podría
retrasar su maduración y transporte intracelulares y reducir la disponibilidad de la APP en las terminaciones neuríticas en las que se escinde para producir Aβ. Además de
reducir el Aβ, se ha comprobado también que Cerebrolysin mejora las pérdidas sinápticas y dendríticas, reduce
la degeneración y apoptosis neuronales, facilita la neurogénesis, protege los vasos cerebrales del daño inducido
por el Aβ y mejora el aprendizaje y la memoria en el
mismo modelo de ratón tg con APP (45-51).
Otras pruebas de los efectos protectores de Cerebrolysin
frente al daño cerebral relacionado con el depósito de Aβ
proceden de experimentos en un modelo de neurodegeneración en la rata inducida por implantes de Aβ1-40 en el
hipocampo y por inyecciones subcutáneas de lipopolisacáridos (Aβ+LPS). Cerebrolysin (0,5 y 2 ml/kg i.p.) redujo
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CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
la magnitud del daño neuronal y la activación de la microglia en el hipocampo lesionado, y neutralizó las alteraciones del aprendizaje producidas por el Aβ (52-54).
En un modelo animal combinado de alteración del Aβ y
la proteína tau llevado a cabo por el grupo de Masliah
con ratones tg con APP con inyecciones en el hipocampo
de tau mutante de virus adenoasociado (AAV2-mutTAU),
Cerebrolysin redujo la fosforilación de la proteína tau en
localizaciones cruciales dependientes de la actividad de
la GSK-3β y de la CDK-5 y mejoró la histopatología neurodegenerativa (49). Los animales tratados con
Cerebrolysin presentaron: 1) una disminución de las cifras
de fosfo-tau sin modificaciones de la tau total en homogeneizados cerebrales; 2) una reducción significativa de
la inmunorreactividad de la fosfo-tau neuronal detectada
por el anticuerpo PHF-1, que es un marcador de la patología fibrilar, y 3) una disminución de la pérdida de neuronas y dendritas en la zona CA3 del hipocampo.
Neuroinflamación
Cerebrolysin modula la neuroinflamación al contrarrestar
la activación de la microglia y la liberación de citocinas
proinflamatorias.
Los efectos moduladores de Cerebrolysin en los mecanismos de la neuroinflamación asociados a los depósitos
de Aβ y a la neurodegeneración se han demostrado en
estudios experimentales y clínicos. En cultivos de microgliocitos, Cerebrolysin redujo la activación de la microglia y la liberación de interlisina-1β inducida por la estimulación con LPS de manera proporcional a la dosis (54,
55). Cerebrolysin redujo también la cantidad de microglia activada marcada con ED1 en el hipocampo y los
valores elevados de IL-1β cortical en un modelo de rata
Aβ+LPS (52-54). También se observó una reducción de
la microgliosis inducida por Cerebrolysin alrededor de los
vasos cerebrales con angiopatía amiloidea en ratones tg
con APP (47). Cerebrolysin tuvo efectos neuroprotectores
y procognitivos en los mismos modelos animales en los
que se observaron sus acciones inmunomoduladoras in
vivo (47, 52-53).
En pacientes con EA se estudiaron los efectos de
Cerebrolysin en las concentraciones sanguíneas de la
citocina proinflamatoria TNF-α porque había varios
estudios en los que se había comunicado un aumento de
la producción de TNF-α periférico en la EA (18, 19). En
pacientes con EA leve o moderada incluidos en un ensayo clínico doble ciego (56) se observó una reducción,
dependiente de la dosis, de los valores séricos de TNF-α
tras el tratamiento con Cerebrolysin en comparación con
5
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
pacientes que recibieron placebo (57). Las modificaciones del TNF-α inducidas por Cerebrolysin se acompañaban de una mejoría paralela de los síntomas neuropsiquiátricos relacionada con la dosis (57). En pacientes con
EA que participaron en un ensayo clínico más reciente
(58) se observó también que el tratamiento combinado
con Cerebrolysin y donepezilo reducía significativamente
las concentraciones séricas de TNF-α (p < 0,05) con respecto a la administración de donepezilo solo en la semana 28 (finalización del estudio) en pacientes que completaron el estudio de conformidad con el protocolo
(59). Las reducciones del TNF-α en la evaluación final
del estudio se asociaron a mejoras en el rendimiento en
las actividades de la vida cotidiana (cambio en las puntuaciones de la escala de actividades de la vida diaria del
estudio cooperativo sobre la EA [ADCS-ADL]) y en el
desempeño cognitivo (cambio en las puntuaciones de la
subescala modificada de la escala de valoración de la EA
[ADAS-cog+]) (59).
Estos resultados indican que Cerebrolysin atenúa las
respuestas inflamatorias en condiciones experimentales
y clínicas, en las que mejora también la neurodegeneración y el deterioro cognitivo.
Factores neurotróficos
Cerebrolysin posee acciones seudoneurotróficas.
Hay algunos estudios que han demostrado que
Cerebrolysin remeda los efectos de los factores neurotróficos endógenos e influye en la expresión de algunos
de ellos.
Akai et al. pusieron de manifiesto por vez primera que
Cerebrolysin tiene efectos similares a los del NGF y
demostraron que esta sustancia evitaba la degeneración
y la atrofia de las neuronas colinérgicas septales de ratas
privadas de inervación por el NGF tras la sección transversal de fimbria-fórnix (43). Otros autores han descrito
una actividad neurotrófica semejante de Cerebrolysin y
del NGF en neuronas de los ganglios de las raíces dorsales de embriones de pollo cultivadas (60). En experimentos de control con anticuerpos anti NGF se ha
demostrado que no se podía bloquear el crecimiento de
las neuritas inducido por Cerebrolysin, lo que indicaba
que los componentes activos de esta sustancia son diferentes de los del NGF endógeno. Cerebrolysin ha facilitado también el crecimiento de las neuritas en cultivos
de explantes embrionarios de troncos simpáticos, pero
no de los ganglios ciliares, lo que indica la existencia de
diferentes efectos neurotróficos dependiendo de la subpoblación de neuronas (61). En ratas con sección trans6
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
versal de fimbria-fórnix, la administración periférica de
Cerebrolysin fue capaz de recuperar los déficit de aprendizaje y memoria (62), y resultó tan eficaz como la infusión i.c.v. de NGF en la mejora de la adquisición de informaciones nuevas, y superior en la recuperación de una
tarea aprendida previamente (44).
Cerebrolysin podría tener también una actividad neurotrófica del tipo de la del IGF-I. De hecho, Cerebrolysin
posee una actividad de IGF detectable en análisis de
unión a anticuerpos (40). Cerebrolysin y el IGF-I presentaron una eficacia semejante tras su administración
intratecal en la mejora de la supervivencia de las motoneuronas espinales en ratas con avulsión de las raíces
ventrales C5 (63). En la EA se ha observado una disminución del IGF-I en la sangre (18), y se ha demostrado
que, en comparación con un placebo, dosis de 10 y 60 ml
de Cerebrolysin aumentan las concentraciones séricas
de IGF-I disociable (57), así como los valores de IGF-I
libre con la dosis de 60 ml (59), en pacientes con EA que
participaron en un ensayo clínico estándar (56). En estos
mismos estudios se demostró que los aumentos de los
valores totales de IGF-I guardaban una correlación significativa con mejoras en las actividades de la vida cotidiana y en los síntomas neuropsiquiátricos en el subgrupo
de pacientes con EA de comienzo tardío (57), y que los
aumentos de IGF-I libre se asociaban a puntuaciones de
mejoría cognitiva en la muestra total de pacientes (59).
Los efectos más llamativos del BDNF se relacionan con
la regulación de la plasticidad neural y la sinaptogénesis, especialmente en el hipocampo. La mayoría de las
acciones del BDNF se remedan con la administración de
Cerebrolysin. En estudios comparativos se ha demostrado que Cerebrolysin es más eficaz que el BDNF en la
reducción de la degeneración y en la facilitación del crecimiento axonal de las motoneuronas tras la avulsión de
la raíz ventral en las ratas (64), así como en el aumento
de la viabilidad de neuronas corticales cultivadas en
condiciones de tensión celular (65). Cerebrolysin posee
una actividad sinaptotrópica similar a la del BDNF (6668) y evita la pérdida sináptica en diferentes modelos
animales (45, 46, 48, 50, 51, 69). El aumento reactivo de
la expresión del ARNm del BDNF observado mediante la
hibridación in situ en el hipocampo y en la corteza del
modelo de rata Aβ+LPS se contrarrestó con la administración de Cerebrolysin a dosis neuroprotectoras, lo que
indicaba la existencia de una posible retrorregulación de
Cerebrolysin en el BDNF cerebral (53). Sin embargo, en
un ensayo clínico reciente (58) se observó que
Cerebrolysin, solo o en combinación con donepezilo,
aumentaba los valores séricos del BDNF en pacientes
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
con EA leve o moderada (70). En la semana 16 (final de
las infusiones de Cerebrolysin) se observó un aumento
significativo de los valores del BDNF con respecto al inicio en pacientes tratados con Cerebrolysin solo o combinado con donepezilo. Este aumento seguía siendo significativo al final del estudio (semana 28) en el grupo que
recibió el tratamiento combinado, pero no en los pacientes tratados con Cerebrolysin solo. Tiene interés señalar
que las concentraciones séricas de BDNF al inicio eran
menores en los portadores de APOE*E4 que en los no
portadores, y que el aumento del BDNF inducido por
Cerebrolysin fue mayor en los pacientes con APOE*E4.
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
pués de la lesión o solo después de la lesión (84). El pretratamiento con Cerebrolysin protegió también frente a
la excitotoxicidad del ácido kaínico en ratas y redujo significativamente el daño dendrítico y el deterioro del
aprendizaje (85). Los efectos antiexcitotóxicos de
Cerebrolysin podrían estar mediados, al menos en parte,
por su inhibición reversible y no competitiva de las calpaínas mu y m, que son proteasas dependientes del calcio
(86). La activación excesiva de la calpaína en condiciones
patológicas de alteración de la homeostasis del calcio y
neurodegeneración produce un daño del citoesqueleto y
la inhibición de mecanismos de supervivencia neuronal
(87).
Daño oxidativo y excitotoxicidad
Cerebrolysin protege frente al daño oxidativo y excitotóxico: reduce la peroxidación lipídica e inhibe la calpaína.
Se ha demostrado que Cerebrolysin posee efectos beneficiosos sobre el daño oxidativo. Se ha descrito que una
sola inyección de Cerebrolysin (100 mg/kg) reduce los
valores cerebrales de los productos de peroxidación lipídica inducida por la hipoglucemia insulínica en ratones
(71). Sin embargo, no se observó este efecto con una
dosis mayor de Cerebrolysin (250 mg/kg) en ratas
sometidas a una hipoglucemia moderada inducida por
hambre (72). La actividad antioxidante de Cerebrolysin
se ha sugerido también por la normalización de los valores aumentados de la actividad de la catalasa y de la
SOD observada tras su administración en el suero de
ratas con lesiones de la vía septohipocámpica (73). En un
modelo in vitro de daño oxidativo inducido por el hierro
o la combinación de hierro y glutamato, Cerebrolysin
aumentó la supervivencia de las neuronas corticales de
pollo y la expresión de la proteína asociada a los microtúbulos MAP2 (74). El potencial antioxidante de
Cerebrolysin se ve apoyado aún más por sus efectos neuroprotectores en condiciones de isquemia, hipoxia citotóxica y estrés por calor, asociados con frecuencia a un
aumento de la peroxidación lipídica y del daño oxidativo
(42, 65, 75-82).
En varios estudios se han demostrado las acciones protectoras de Cerebrolysin frente al daño excitotóxico. El
tratamiento agudo y diferido (hasta 96 h) con
Cerebrolysin salvó, de manera dependiente de la dosis,
de la muerte celular excitotóxica inducida por glutamato a neuronas cultivadas y redujo la apoptosis de las
neuronas corticales tras la exposición aguda a glutamato (74, 80, 81, 83). En cortes cerebrales organotípicos,
Cerebrolysin redujo la muerte celular necrótica y apoptósica inducida por glutamato administrado antes y desTHOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
Neurotransmisión
Cerebrolysin influye en la neurotransmisión cerebral
mediada por los receptores del GABA, adenosina A1 y
GluA1, y posee una actividad colinotrófica.
Cerebrolysin modula la transmisión sináptica cerebral
por medio de su interacción con receptores inhibidores
de la adenosina A1 y GABAB presinápticos (88-90). En
experimentos con cortes de hipocampo de rata,
Cerebrolysin (2-10 μl/ml) indujo una supresión dependiente de la dosis seguida de un pequeño aumento de
rebote de las respuestas sinápticas eléctricas en las neuronas CA1, pero no en las de la circunvolución dentada
(88). Se comprobó que esta inhibición de la transmisión
sináptica CA1 estaba mediada por la acción agonista
preferentemente presináptica de Cerebrolysin en los
receptores inhibidores de la adenosina A1 y GABAB (89,
90), tal como indica el hecho de que se podía reducir con
antagonistas de los receptores de la adenosina A1 y
GABAB y con el antagonista de los receptores opioides
naloxona, pero no con un antagonista GABAA específico
(89, 90). En las neuronas CA1 no se observaron efectos
inhibidores postsinápticos de Cerebrolysin, que presentó
más bien una acción despolarizante postsináptica distinta a la de la respuesta GABAB y enmascarada parcialmente por la inhibición presináptica (90). Con la administración de Cerebrolysin se ha descrito también un
incremento de la respuesta del receptor GABAA inducido
por el GABA en neuronas de hipocampo de ratón (91).
Los efectos gabaérgicos de Cerebrolysin indican que
actúa igual que los moduladores positivos de los receptores GABAB sin un agonismo completo desarrollado
muy recientemente (92). La modulación de la señalización del GABA puede tener una influencia relevante en
la regulación de la ansiedad, el estado de ánimo, el comportamiento y la cognición, así como en la neurogénesis
y la plasticidad sináptica (92, 93). Como ya se ha indica7
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
do, Cerebrolysin podría activar los receptores de la adenosina A1 directamente o mediante la inducción de la
liberación de adenosina endógena (89). A la luz de los
conocimientos actuales (94-96), el agonismo de la adenosina podría contribuir a las acciones citoprotectoras,
procognitivas y antiinflamatorias de Cerebrolysin.
También se ha descrito que Cerebrolysin aumenta la
densidad de la subunidad 1 del receptor del glutamato
de tipo AMPA (GluA1) en la mayoría de las zonas del
hipocampo, y que los aumentos del GluA1 se relacionan
con mejoras en el aprendizaje y la memoria (97). La
expresión del GluA1 es esencial para el aprendizaje, la
consolidación de la memoria y la plasticidad sináptica
(98), y podría mediar algunos de los efectos de
Cerebrolysin en estos procesos.
Por último, hay signos indirectos de que Cerebrolysin
podría mejorar la transmisión colinérgica cerebral.
Protege a las neuronas colinérgicas frente a la degeneración en diferentes condiciones experimentales de
manera similar al NGF (43, 44, 60-62). El dato reciente
de que Cerebrolysin reduce la formación de ácido quinurénico, que es un antagonista de los receptores colinérgicos nicotínicos, en homogeneizados de cerebro (99)
constituye otra indicación de su posible influencia en la
neurotransmisión colinérgica.
Metabolismo cerebral
Cerebrolysin aumenta el aporte de glucosa al cerebro y
mejora su actividad bioeléctrica.
Según se ha demostrado en experimentos in vitro e in
vivo (100-103), Cerebrolysin mejora la captación de glucosa al modular la expresión en la barrera hematoencefálica de SLC2A1 (gen transportador de la glucosa, antes
conocido como GLUT1). En células endoteliales cerebrales cultivadas, Cerebrolysin indujo la expresión de
SLC2A1, aumentó la estabilidad del ARNm de SLC2A1
reduciendo su degradación y elevó los valores de la proteína SLC2A1 (GLUT1) y la captación de glucosa (100,
103). El tratamiento de ratas con Cerebrolysin tuvo como
resultado un aumento del transporte de la glucosa
desde la sangre al cerebro, asociado a una elevación de
los valores de la proteína GLUT1, a una reversión de la
disminución de la densidad de GLUT1 relacionada con la
edad y a una mejora del desempeño cognitivo (101, 102).
Estos datos indican que Cerebrolysin favorece el aporte
de glucosa a las neuronas, lo que sugiere que ejerce una
influencia positiva en el metabolismo cerebral que
podría contribuir a sus efectos neuroprotectores y procognitivos.
8
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
Los estudios sobre los efectos de Cerebrolysin en la actividad bioeléctrica cerebral proporcionan pruebas adicionales de su influencia en el metabolismo cerebral. Los
registros de la actividad bioeléctrica cerebral mediante
la electroencefalografía (EEG) cuantitativa y las valoraciones del metabolismo cerebral de la glucosa con la
tomografía por emisión de positrones (PET) reflejan la
actividad sináptica y presentan una buena correlación en
voluntarios sanos y en pacientes con EA (104). El daño
cerebral se asocia a un bajo consumo de glucosa y a un
enlentecimiento del EEG (más frecuencias lentas delta y
theta y menos actividad rápida en las bandas alfa y
beta). Se ha observado que Cerebrolysin a dosis de 1030 ml reduce el enlentecimiento del EEG en sujetos de
control ancianos (105) y en pacientes con síndrome de
Rett (106), en el traumatismo craneoencefálico (107,
108), en la demencia vascular (109, 110) y en la enfermedad de Alzheimer (111). En voluntarios jóvenes sanos se
observó un efecto algo diferente cuando se evaluaron en
condiciones de reposo (112). Sin embargo, durante la
hiperventilación, Cerebrolysin reducía también el enlentecimiento del EEG en controles jóvenes con dosis de 10,
30 y 50 ml (112).
Pérdida sináptica y neuroplasticidad
Cerebrolysin mejora la plasticidad neural y evita la pérdida
dendrítica y sináptica.
Cerebrolysin tiene una influencia notable en la neuroplasticidad, tal como indican sus efectos estimuladores
sobre el crecimiento de las neuritas, la arborización dendrítica y la sinaptogénesis. También protege frente al
daño dendrítico y a la pérdida de sinapsis en varios
modelos experimentales de neurodegeneración in vitro e
in vivo. Hay varios estudios que han demostrado que
Cerebrolysin induce el crecimiento neural. Cerebrolysin
facilitó el crecimiento de las neuritas en neuronas cultivadas de los ganglios de las raíces dorsales y de troncos
simpáticos de embriones de pollo (60, 61), aumentó la
formación de procesos en células PC12 de rata (113) y
estimuló el crecimiento axonal en cultivos neuronales de
embriones de pollo primarios (79) y en neuronas motoras de rata tras la avulsión de la raíz ventral C5 (64).
Cerebrolysin facilita la arborización dendrítica y protege
a las dendritas de la degeneración en diferentes condiciones experimentales. En un estudio reciente se constató que Cerebrolysin (5 ml/kg i.p.; 60 días) aumentaba la
longitud de las dendritas y la densidad de sus espinas en
la corteza prefrontal y en zonas del hipocampo del cerebro de ratones viejos (114). Tras el tratamiento con
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
Cerebrolysin aumentó la longitud total de las dendritas
de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal y de
la zona CA1 del hipocampo, así como de las neuronas
granulares de la circunvolución dentada, mientras que
parecía que aumentaba la densidad de las espinas dendríticas de la corteza prefrontal y de la circunvolución
dentada de ratones viejos (114). Se observó un aumento
de la expresión de MAP2, una proteína del citoesqueleto
neuronal que interviene en el crecimiento y la ramificación de las neuritas, en cultivos neuronales primarios
(79) y en células progenitoras del hipocampo adulto cultivadas (115) tratadas con Cerebrolysin. Los efectos protectores de Cerebrolysin frente a la pérdida dendrítica se
han demostrado en numerosas investigaciones. Cerebrolysin evitó el daño dendrítico inducido por el ácido
kaínico en el cerebro del ratón (85) y redujo la pérdida de
MAP2 en neuronas corticales cultivadas en condiciones
de control (116) o de daño oxidativo, excitotoxicidad o
hipoxia histotóxica (74, 75). Además, Cerebrolysin mejoró la pérdida de dendritas con MAP2 en el hipocampo, el
tálamo, el hipotálamo y el mesencéfalo de la rata tras la
isquemia cerebral aguda (78), así como en el hipocampo
de ratones con deficiencia de apolipoproteína E (69),
ratones transgénicos con APP a los que se inyectó AAV2mutTAU (49) y ratas Aβ+LPS (53). En ratones mutantes
Mecp2(308/Y), que es un modelo transgénico de síndrome de Rett, Cerebrolysin contrarrestó también la pérdida de dendritas con MAP2 de la corteza frontal, el hipocampo (circunvolución dentada y zona CA3) y los
ganglios basales (117).
Cerebrolysin estimula la sinaptogénesis in vitro e in vivo
y reduce la pérdida sináptica en modelos animales de
EA. El tratamiento con Cerebrolysin se tradujo en una
expresión mayor y más precoz de las proteínas asociadas
a las sinapsis durante la diferenciación de las células
NT2N humanas (66). Cerebrolysin aumentó los terminales presinápticos inmunorreactivos a la sinaptofisina en
la corteza entorrinal, la circunvolución dentada y los
subcampos del hipocampo CA1, CA2, estrato lúcido CA3
y estrato radiado CA3 de cerebros de ratas adultas y viejas (67, 68). En células progenitoras hipocámpicas adultas cultivadas, Cerebrolysin mejoró la expresión de la
sinapsina, que es una proteína asociada a las vesículas
sinápticas (115). Cerebrolysin aumentó también la densidad de sinapsis con sinaptofisina en la capa molecular de
la circunvolución dentada (51), la corteza frontal y el hipocampo de ratones transgénicos con APP (45, 46, 48, 50).
Es interesante señalar que estos efectos sinaptoprotectores de Cerebrolysin en ratones tg con APP persistieron
tres meses después de suspender su administración (50).
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Por último, la posible influencia de Cerebrolysin en la
plasticidad neurovascular viene sugerida por sus efectos
protectores frente al daño de los vasos cerebrales relacionado con el Aβ y la recuperación de la expresión disminuida de los marcadores de la aptitud vascular en la
corteza frontal de ratones tg con APP tratados con
Cerebrolysin (47).
Apoptosis y degeneración neuronales
Cerebrolysin facilita la supervivencia neuronal: protege a
las neuronas de la apoptosis y la degeneración.
Las neuronas apoptósicas presentan una fragmentación
del ADN, que se puede detectar con el método de marcado final con biotina-dUTP mediado por TdT (TUNEL),
y modificaciones bioquímicas que dan lugar a las alteraciones celulares características y a la muerte. La apoptosis es un mecanismo fundamental de la muerte neuronal en la EA y constituye una diana terapéutica para esta
enfermedad (118). Cerebrolysin posee una notable capacidad antiapoptósica: redujo la tasa de apoptosis inducida por un valor bajo de la tensión y del glutamato séricos y cambió la necrosis inducida por yodoacetato a
apoptosis en cultivos primarios de neuronas corticales
(65, 80). Cerebrolysin fue eficaz también en la inhibición
de la apoptosis de células PC12 cultivadas en un medio
sin suero (113) y de la apoptosis espontánea de células
progenitoras hipocámpicas adultas en cultivo (115). En
cortes cerebrales organotípicos, Cerebrolysin redujo la
muerte celular necrótica y apoptósica inducida por glutamato administrado antes y después, o solo después,
de la lesión (84). Cerebrolysin disminuyó significativamente las cifras de apoptosis en el hipocampo de ratas
Aβ+LPS (53). En ratas con oclusión embólica de la arteria cerebral media, el tratamiento con Cerebrolysin (1, 2,5
y 5 ml/kg durante 21 días empezando 24 h después del
ictus) también disminuyó en un 50% aproximadamente
el número de células TUNEL+ en el borde isquémico 28
días después del ictus (119). En ratones tg con APP tratados con Cerebrolysin se observaron disminuciones de la
proporción de neuronas que presentaban una fragmentación del ADN en la corteza frontal y del número de
células progenitoras neuronales con apoptosis o que
presentaban inmunorreactividad a la caspasa-3 activada
en la circunvolución dentada (46, 51).
Los efectos más estudiados de Cerebrolysin son los antineurodegenerativos. Cerebrolysin protegió a las neuronas en cultivo frente a la degeneración inducida por glutamato (80, 74, 81, 83, 84), ionomicina (80), agresión
oxidativa mediada por hierro (74), hipoxia citotóxica
9
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
mediada por yodoacetato (75, 80), privación de glucosa
mediada por el oxígeno (81), tensión celular sérica baja
crónica (65, 79, 74) y estrés por calor (82). En modelos
animales experimentales, Cerebrolysin salvó de la degeneración a neuronas colinérgicas septales tras una sección transversal de fimbria-fórnix (43), redujo el grado de
pérdida neuronal inducida por Aβ+LPS en la capa CA1
del hipocampo de rata (53), contrarrestó el daño cerebral producido por inyecciones i.p. de ácido kaínico (85),
mejoró la supervivencia de las motoneuronas espinales
después de la avulsión de la raíz ventral (63, 64), protegió a las neuronas hipocámpicas de rata frente al daño
por isquemia e hipoxia (76), mejoró la recuperación del
daño hipocámpico inducido por la hipoxia (77), disminuyó la pérdida neuronal en la circunvolución dentada de
ratas sometidas a isquemia y reperfusión (78), contrarrestó el daño neuronal en ratones con deficiencia de
apolipoproteína E (69), mejoró la pérdida de neuronas
con NeuN en la corteza frontal y en el hipocampo (circunvolución dentada y zona CA3) de ratones mutantes
Mecp2(308/Y) (117), así como en la zona CA3 del hipocampo de ratones tg con APP a los que se inyectó AAV2mutTAU (49), y aumentó el número de neuronas con
NeuN en la corteza frontal y el hipocampo de ratones tg
con APP (50, 51). El efecto protector de Cerebrolysin en
neuronas con NeuN en la corteza frontal y en el hipocampo de ratones tg con APP se mantuvo durante 3
meses tras suspender su administración (50).
Coherentes con la protección frente a la degeneración
neuronal son las reducciones de la astrogliosis reactiva
(perivascular e intersticial) inducidas por Cerebrolysin en
la corteza frontal y en el hipocampo de ratones tg con
APP (45, 47, 50, 51).
Neurogénesis
Cerebrolysin estimula la neurogénesis.
Los efectos facilitadores de Cerebrolysin en la neurogénesis se demostraron en células progenitoras hipocámpicas adultas cultivadas (40, 115), en cultivos de células
progenitoras no isquémicas o isquémicas de la zona
subventricular (119), en la circunvolución dentada de
ratas adultas (115), en la zona subgranular de la circunvolución dentada de ratones tg con APP (51) y en la zona
subventricular del ventrículo lateral de ratas con oclusión embólica de la arteria cerebral media (119).
En células progenitoras hipocámpicas adultas cultivadas, Cerebrolysin mejoró la supervivencia y la diferenciación seudoneuronal de las células progenitoras sin
inducir mitosis, aunque inhibiendo la apoptosis espon10
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
tánea (115). En el mismo estudio se comprobó que el factor de crecimiento de los fibroblastos-2 (FGF-2) mejoraba, de manera dependiente de la dosis, la supervivencia
de las células progenitoras, reducía la expresión de la
MAP2 y aumentaba las de la GSK-3β y la proteína tau,
así como la fosforilación de esta última, mientras que
Cerebrolysin (en dosis de 5-10 μl/ml, pero no con una
dosis de 20 μl/ml) reforzaba el efecto de supervivencia
del FGF-2 y contrarrestaba sus efectos en la expresión
de MAP2 y proteína tau (115). En un estudio más reciente
con células progenitoras hipocámpicas adultas cultivadas se demostró que unos valores altos de FGF-2 inhibían la diferenciación neuronal de las células progenitoras neurales, según indicaba el aumento de los valores de
la nestina (un marcador de las células inmaduras), y disminuían la expresión de tuj1 y MAP2a/b (marcadores de
las neuronas inmaduras y más maduras, respectivamente), y que Cerebrolysin mejoraba la diferenciación neuronal de las células progenitoras neurales (reducía la nestina y aumentaba tuj1 y MAP2a/b) en presencia de unos
valores bajos de FGF-2 y anulaba los efectos de las concentraciones altas de FGF-2 (40). Cerebrolysin mejoró
también la neurogénesis y facilitó la migración celular en
cultivos de células progenitoras neurales obtenidas de la
zona subventricular del ventrículo lateral de ratas sin y
con isquemia (119). El tratamiento con Cerebrolysin de
células progenitoras no isquémicas o isquémicas cultivadas (medio con 10 y 20 μl/ml, respectivamente) aumentó el número de células con bromodesoxiuridina (BrdU+,
un marcador de la división celular) 7 días después de la
incubación, así como el número de células progenitoras
isquémicas con positividad de tuj1. Cerebrolysin (20
μl/ml) aumentó también la distancia de migración de
las células progenitoras en cultivo en comparación con
cultivos de control. El resultado más relevante de este
estudio fue que Cerebrolysin (10 μl/ml) aumentaba los
valores de Akt fosforilada (forma activa) y la proliferación
de las células progenitoras cultivadas, mientras que el
tratamiento con un inhibidor de la PI3K (fosfatidilinositol-3 cinasa)/Akt, LY294002, suprimía los aumentos de
Akt fosforilada y la proliferación celular inducidos por
Cerebrolysin (119). Este resultado es indicativo de que la
vía de la señalización intracelular de PI3K/Akt participa
en los efectos neurogénicos de Cerebrolysin.
En ratas adultas, Cerebrolysin facilitó la neurogénesis en
la circunvolución dentada del hipocampo, según indicaba el aumento del número de células BrdU+ y neuronas
recién nacidas (células BrdU+/NeuN+), y mejoró el
aprendizaje espacial y la memoria (115). Cerebrolysin
mejoró también la neurogénesis en el hipocampo de
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
ratones tg con APP, que es un modelo animal de histopatología de la EA relacionada con el Aβ (51). En comparación con controles no tg, los ratones tg con APP tratados con un excipiente presentaban una disminución del
número de células progenitoras neurales BrdU+ y con
positividad para la doble cortina (DCX+; marcador de la
migración de los neuroblastos) en la zona subgranular
de la circunvolución dentada. Por el contrario, los ratones tg con APP tratados con Cerebrolysin presentaban
un aumento significativo de las células BrdU+ y de los
neuroblastos DCX+, así como una disminución de las
células progenitoras neurales TUNEL+ e inmunorreactivas a la caspasa-3 activada. Cerebrolysin no modificó el
número de células progenitoras neurales con positividad
del antígeno nuclear de las células proliferantes ni la
proporción de células BrdU+ que se convierten en neuronas y astroglia en la zona subgranular de los ratones
tg con APP. Estos resultados indican que Cerebrolysin
podría mejorar la neurogénesis en ratones tg con APP
por medio de la protección de las células progenitoras
neurales y la disminución de la tasa de apoptosis (51). En
un modelo de oclusión embólica de la arteria cerebral
media en ratas, Cerebrolysin (en dosis de 2,5 y 5 ml/kg,
pero no 1 ml/kg) aumentó significativamente el número
de células BrdU+ y el área inmunorreactiva a DCX en la
zona subventricular ipsolateral 28 días después del ictus
cuando se inició el tratamiento 24 h después. Además,
Cerebrolysin (1, 2,5 y 5 ml/kg) aumentó el número de
células DCX+ (identificadas también como BrdU+ por
inmunotinción doble) y redujo el de células TUNEL+ en
la región limítrofe isquémica del estriado (119). Estos
resultados indican que Cerebrolysin facilita la neurogénesis mediante la mejora de la supervivencia, la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras
neurales, y favorece la migración de estas células desde
la zona subventricular hasta las áreas isquémicas (119).
Función cognitiva
Cerebrolysin mejora el aprendizaje y la memoria.
Cerebrolysin mejora el desempeño cognitivo y contrarresta los déficit de aprendizaje y memoria, evaluados
con paradigmas de evitación pasiva y aprendizaje espacial, en animales intactos y en diferentes modelos animales de neurodegeneración. Cerebrolysin mejoró el
rendimiento de las ratas adultas y viejas en las tareas de
aprendizaje espacial del laberinto de agua de Morris (97,
102, 115, 120), y su aplicación posnatal precoz mejoró el
aprendizaje espacial y la memoria de ratas jóvenes y produjo efectos procognitivos duraderos durante al menos 3
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
meses después del tratamiento (121). El tratamiento con
Cerebrolysin mejoró los déficit de aprendizaje espacial y
de memoria en ratas con sección transversal unilateral
de fimbria-fórnix (44), lesiones corticales bilaterales (62,
122) y daño en el hipocampo inducido por una hipoxia
moderada (77), así como en ratones con lesiones cerebrales inducidas por ácido kaínico (85) y en ratones tg
con APP (43, 48, 50). En ratas con sección transversal de
fimbria-fórnix, la administración periférica de Cerebrolysin fue más eficaz que la infusión i.c.v. de NGF en la
mejora de la recuperación (memoria) de una tarea
aprendida, y ambos tratamientos mejoraron la adquisición (aprendizaje) de una nueva tarea (44). Cerebrolysin
(2,5 y 1,25 ml/kg i.p. durante 1 mes) mejoró los déficit de
aprendizaje y de memoria en ratas con lesiones corticales bilaterales cuando se administró 4 meses después de
la lesión, y estos efectos beneficiosos de Cerebrolysin en
el rendimiento cognitivo persistieron 4 meses más solamente en los animales tratados con la dosis más baja
(62). Las mejoras del aprendizaje espacial y de la memoria inducidas por Cerebrolysin (5 ml/kg·día i.p. durante 3
meses) en ratones tg con APP se mantuvieron también
durante 3 meses (aunque no 6 meses) después de suspender su administración (50). Cerebrolysin mejora también el aprendizaje de la evitación pasiva y la memoria.
El tratamiento con Cerebrolysin (2,5 ml/kg·día; 7 días)
mejoró el desempeño de una tarea de evitación pasiva
(paso al otro lado [step-through]) en ratas jóvenes y en
ratas viejas hembras (pero no en machos) (123, 124).
Además, Cerebrolysin (0,5 ó 2 ml/kg·día i.p.) mejoró de
manera dependiente de la dosis el desempeño de ratas
Aβ+LPS en la evitación pasiva (descenso de la plataforma
[step-down]) y en las tareas de aprendizaje discriminativo
espacial aprendidas antes de la operación (52, 53).
Mecanismo de acción general
Los efectos farmacológicos pleiotrópicos de Cerebrolysin
resumidos anteriormente son constantes y podrían responder a un mecanismo de acción seudoneurotrófico
general del fármaco ejercido por medio de la activación
de la vía de señalización intracelular PI3K/Akt/GSK-3β.
Los factores neurotróficos (NGF, BDNF e IGF-I) que
actúan en receptores específicos de la tirosina cinasa
(TrkA, TrkB e IR/IGF-I, respectivamente) inducen respuestas neuronales de supervivencia y antiapoptósicas
(23-25, 125-127). La vía de señalización intracelular
PI3K/Akt/GSK-3β desempeña una función central en la
regulación de diferentes funciones neuronales por
medio de factores neurotróficos (28, 125-129). Con la
estimulación de los receptores neurotróficos, la PI3K
11
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
resulta activada y fosforila, activándola, la Akt, que a su
vez induce una inactivación de la GSK-3β por medio de su
fosforilación. Aunque todavía no se conocen los mecanismos específicos por los que los péptidos de Cerebrolysin
podrían interactuar con los receptores neurotróficos o
estimularlos, Cerebrolysin activa la Akt e inhibe la actividad de las cinasas GSK-3β y CDK-5, y se ha observado
que estos mecanismos moleculares mediaban en sus
efectos sobre la amiloidogénesis, la fosforilación de la
proteína tau y la neurogénesis (48, 49, 119).
Los factores neurotróficos, la GSK-3β, o ambos, intervienen en la regulación de todos los procesos comentados
anteriormente en el apartado de los efectos farmacodinámicos de Cerebrolysin: el procesamiento del amiloide
y de la proteína tau, la neuroinflamación, el daño oxidativo y excitotóxico, la transmisión colinérgica cerebral y el
metabolismo de la glucosa, la neuroplasticidad y la pérdida sináptica, la supervivencia y la apoptosis neuronales, la neurogénesis y la cognición (23-25, 27, 28, 34, 35,
125-129). En estudios recientes se ha demostrado que
los factores tróficos reducen la escisión amiloidogénica
de la APP (130), contrarrestan la histopatología relacionada con el amiloide (131-133), disminuyen la fosforilación de la proteína tau y su histopatología (133, 134), atenúan las respuestas inflamatorias (135), protegen a las
neuronas frente a agresiones oxidativas, excitotóxicas y
metabólicas (136-138), contrarrestan la disminución de
las neuronas colinérgicas en primates viejos (131, 139),
aumentan la utilización de la glucosa y la expresión de
sus transportadores neuronales (140), facilitan la plasticidad neural y la sinaptogénesis (93, 127, 141) y evitan la
pérdida sináptica (131), salvan a las neuronas de la apoptosis y la degeneración (136-138, 142, 143), estimulan la
neurogénesis (141-144) y mejoran el aprendizaje y la
memoria (131-133). Asimismo, se ha descrito que la inhibición de la vía de señalización PI3K/Akt/GSK-3β reduce
la producción de Aβ y la hiperfosforilación de la proteína
tau (129, 134, 145), modula la inflamación (129, 135),
aumenta los valores cerebrales de IGF-1 (146), mejora el
daño neuronal en condiciones de agresión oxidativa y
excitotoxicidad (136-138), aumenta la captación celular
de la glucosa y la expresión de GLUT1 (147), protege a las
neuronas de la apoptosis y de la muerte (136-138, 142,
143, 145), facilita la neuroplasticidad y la neurogénesis
(127, 142, 143) y contrarresta los déficit cognitivos (129,
146).
Todos estos resultados indican que Cerebrolysin podría
inducir sus efectos pleiotrópicos por medio de un mecanismo de acción seudoneurotrófico que implica la activación de la vía PI3K/Akt/GSK-3β (Figura 2). Otros dos
12
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
hechos que apoyan el mecanismo de acción seudoneurotrófico de Cerebrolysin son sus efectos duraderos y el
perfil de actividad en forma de campana y dependiente
de la dosis, ambos datos característicos de los factores
tróficos. Las mejoras inducidas por Cerebrolysin en el
depósito de Aβ, la pérdida sináptica, la supervivencia
neuronal, el enlentecimiento de la actividad del EEG y la
cognición persistieron durante al menos 3 meses después de la suspensión del tratamiento, según han
demostrado varios estudios experimentales (50, 62, 121)
y clínicos (56-58, 108, 110, 148, 149). Por otra parte, se
han observado efectos mejores con dosis bajas o medias
y efectos negativos o ausencia de eficacia con dosis altas
de Cerebrolysin en el desempeño motor y de la memoria
después de su infusión i.c.v. en ratas intactas (42) y para
la restitución de los déficit de aprendizaje tras la producción de lesiones corticales bilaterales en ratas (62), la
inducción seudoneurotrófica del crecimiento de las neuritas (61), la inducción de la expresión de la MAP2 y la
supervivencia de las células progenitoras hipocámpicas
de la rata adulta (115), la recuperación sensitivomotora
del ictus en las ratas (150) y la mejoría cognitiva en
pacientes con EA (56, 151). Por último, las actividades
pleiotrópicas de Cerebrolysin (Figura 2) no solo afectan a
la neurotroficidad y a varios mecanismos de neuroprotección, sino también a los procesos neurorrestauradores de la neuroplasticidad (crecimiento axonal, crecimiento de las neuritas y sinaptogénesis) y a la
neurogénesis, esenciales para la reparación endógena y
la regeneración del daño cerebral.
FUNDAMENTOS DEL USO DE CEREBROLYSIN EN
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y EN OTROS
TRASTORNOS RELACIONADOS
Cerebrolysin presenta un perfil farmacológico muy adecuado para su uso en el tratamiento de la EA y de los
trastornos relacionados debido a los efectos pleiotrópicos que posee sobre la mayoría de los principales acontecimientos patogénicos que intervienen en la EA. Es
digno de mención que las alteraciones moleculares y
estructurales características de la EA empiezan en el
cerebro algunos años o decenios antes de la aparición
del cuadro clínico típico. De hecho, los cerebros de los
sujetos con DCL y EA comparten varias características
histopatológicas, y son especialmente importantes la
pérdida sináptica (152, 153) y el déficit de factores neurotróficos mencionado anteriormente. Por ello, aunque es
necesario estudiar el uso preventivo de Cerebrolysin,
esta sustancia podría ser adecuada para el tratamiento
de pacientes con DCL y con pródromos de la EA. A parTHOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Figura 2. Diagrama integrado del mecanismo de acción general de Cerebrolysin.
tir de las propiedades farmacológicas de Cerebrolysin, es
posible también hacer conjeturas sobre su uso terapéutico en trastornos que cursan con demencia y que están
relacionados con la proteína tau, como la demencia
frontotemporal. Una consideración adicional relativa a
los posibles usos de Cerebrolysin deriva del hecho de
que casi todas sus acciones pleiotrópicas se pusieron de
manifiesto claramente en el hipocampo y en la corteza
frontal, que son dos zonas del cerebro de gran relevancia para las manifestaciones clínicas de la EA y también
de la demencia frontotemporal. Estas regiones cerebrales tienen una función importante en la regulación de la
cognición, el comportamiento, el estado de ánimo, la
motivación e iniciativa y las funciones ejecutivas. Por
tanto, es previsible que Cerebrolysin pueda influir en
estas funciones en pacientes con EA o con otros trastornos relacionados.
Algunos autores defienden el uso de las intervenciones
pleiotrópicas en la EA como una de las alternativas más
prometedoras para conseguir un tratamiento modificaTHOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
dor de la enfermedad dirigido a ralentizar o detener su
avance (154). Al ser un fármaco con actividad pleiotrópica seudoneurotrófica, Cerebrolysin es un buen candidato para modificar la enfermedad en monoterapia o en
combinación con los fármacos autorizados para el tratamiento de la EA. Es un hecho bien conocido que, con el
paso del tiempo, disminuye la eficacia de los inhibidores
de la colinesterasa, que son el tratamiento de primera
línea para la EA leve o moderada. En un estudio reciente con cientos de pacientes tratados con inhibidores de
la colinesterasa se demostró que existía un deterioro
leve en todos los dominios evaluados (cognición, actividades de la vida cotidiana y rendimiento global) a los 6
meses, y que este deterioro era aproximadamente tres
veces mayor después de 18 meses (155). La pérdida de
eficacia de los fármacos colinérgicos se podría deber, al
menos en parte, al hecho de que en la EA degeneran
progresivamente las neuronas colinérgicas. Por otro
lado, el déficit de factores neurotróficos presente en las
primeras fases de la EA podría explicar la degeneración
de las neuronas colinérgicas. Esta posibilidad se ve apo13
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
yada por varios datos de investigaciones: 1) el NGF
maduro facilita la supervivencia de las neuronas colinérgicas por medio de la activación de sus receptores TrkA
específicos; 2) el proNGF inmaduro induce la muerte
celular por medio de un complejo de receptores integrado por el receptor de la neurotrofina de baja afinidad
(p75NTR) y la sortilina; 3) en los cerebros de sujetos con
EA se observa una disminución de los receptores TrkA y
un aumento de los valores del proNGF en el marco del
complejo sortilina/p75NTR sin modificaciones (22, 23,
156). Este estado neurotrófico de los cerebros de sujetos
con EA es proclive a la apoptosis y a la muerte de las
neuronas colinérgicas. Por ello, el uso de compuestos
neurotróficos, como Cerebrolysin, capaces de proteger a
las neuronas colinérgicas de la degeneración podría
aumentar o prolongar la capacidad de respuesta a los
fármacos colinérgicos y mejorar el deterioro clínico de
los pacientes con EA. Por otra parte, el uso de
Cerebrolysin en pacientes con DCL podría contribuir a
retrasar su conversión en EA.
EFICACIA CLÍNICA DE CEREBROLYSIN EN LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Hay varios estudios que han evaluado la eficacia de
Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de Alzheimer
(Tabla I). Aunque los ensayos clínicos realizados con
Cerebrolysin difieren en algunos aspectos, como la dosis
administrada, el régimen de tratamiento, la duración del
estudio y los instrumentos utilizados para evaluar las
variables de eficacia principal y secundaria, en todos
ellos se utilizó la vía intravenosa de administración.
Además, la mayoría de estos estudios implican evaluaciones del desempeño cognitivo, el rendimiento en las
actividades de la vida cotidiana, las alteraciones del
comportamiento (síntomas neuropsiquiátricos) y los
resultados clínicos globales, que son los campos convencionales de evaluación en los estudios estándar
sobre la enfermedad de Alzheimer. El primer estudio con
Cerebrolysin en pacientes con demencia degenerativa se
publicó en el año 1986 y en él se demostraron mejoras
estadísticamente significativas del tiempo de reacción y
del patrón del EEG (157). Se han comunicado datos más
recientes sobre la eficacia clínica de Cerebrolysin en la
enfermedad de Alzheimer en las publicaciones de siete
ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, seis de ellos
controlados con placebo (56, 148, 158-161) y uno con
donepezilo como comparador activo (en este se incluía
también un grupo con tratamiento combinado) (58), un
ensayo aleatorizado, no enmascarado y controlado con
placebo (162) y una comparación no enmascarada con
14
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
rivastigmina oral (163). Uno de estos estudios controlados con placebo es un ensayo de determinación de dosis
(56). Se han publicado también dos trabajos (151, 164) en
los que se comunican los resultados de los análisis por
subgrupos llevados a cabo en pacientes con enfermedad
de Alzheimer moderada incluidos en el estudio de determinación de dosis (56) y en otro ensayo controlado con
placebo (148), y una comunicación sobre la extensión a
largo plazo (149) de un ensayo diferente aleatorizado y
controlado (158). Los criterios de inclusión y exclusión
eran semejantes en todos estos estudios y exigían el
diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable
según los criterios del National Institute of Neurological
and Communicative Disorders and Stroke – Alzheimer’s
Disease and Related Disorders Association (NINCDSADRDA) o del Manual Diagnóstico y Estadístico de los
Trastornos Mentales (DSM-IV o versiones anteriores),
puntuaciones del miniexamen del estado mental
(MMSE) de entre 10 y 26 puntos, un índice de isquemia
de Hachinski modificado inferior a 5 y una TC o RM cerebrales practicadas en el año anterior para excluir lesiones cerebrales vasculares.
Estudios controlados con placebo
En cinco de los seis ensayos aleatorizados, doble ciego y
controlados con placebo completados hasta ahora se
utilizó una dosis de Cerebrolysin de 30 ml (148, 158-161),
mientras que en el otro estudio se evaluaron los efectos
sobre la respuesta de las dosis de 10, 30 y 60 ml (56).
Las variables de eficacia principales eran semejantes en
casi todos los ensayos clínicos: 1) modificaciones entre el
periodo inicial y el resultado al final del estudio en el rendimiento cognitivo, evaluado con la subescala cognitiva
de la escala de valoración de la enfermedad de
Alzheimer (ADAS-cog) o con su versión ampliada
(ADAS-cog+), y 2) las puntuaciones del cambio clínico
global, medido con la impresión del cambio basada en
la entrevista clínica y la opinión del cuidador (CIBIC+) o
la impresión clínica global de gravedad/cambio
(CGIS/C). Para evaluar las modificaciones de las variables de eficacia secundarias se utilizaron también varias
medidas del rendimiento en las actividades de la vida
cotidiana y de los síntomas neuropsiquiátricos.
Normalmente se considera que los estudios aleatorizados y controlados en la EA son positivos (es decir,
demostrativos de la eficacia clínica) cuando se obtienen
diferencias entre el tratamiento y el placebo en la evaluación clínica global y en las medidas del desempeño
cognitivo, o cuando se observan mejoras significativas en
los dominios cognitivo y funcional. Los instrumentos
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
Cerebrolysin (10 ml)
197 (64/66/67)
Donepezilo (10 mg)
Combinación (10 ml + 10 mg)
Cerebrolysin (30 ml)
Placebo (0,9% NaCl)
Alvarez et al., 2011 (58)
(estudio de asociación)
Bae et al., 2000 (160)
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
60 (30/30)
187 (94/93)
Muresanu et al., 2002 (162) Cerebrolysin (30 ml)
Placebo (0,9 % NaCl)
Cerebrolysin (30 ml)
Placebo (0,9 % NaCl)
Cerebrolysin (30 ml)
Placebo (0,9% NaCl)
Cerebrolysin (30 ml)
Placebo (0,9% NaCl)
Cerebrolysin (30 ml)
Placebo (0,9% NaCl)
Panisset et al., 2002 (161)
Rüther et al., 1994 (158)
Rüther et al., 2000 (149)
(estudio de seguimiento)
Rüther et al., 2001 (148)
Rüther et al., 2002 (164)
(análisis por subgrupos)
Xiao et al., 2000 (159)
4 sem. (4 sem.)
2 x 4 sem. (16 sem.)
4 sem. (4 sem.)
4 sem. (4 sem.)
6 sem. (6 sem.)
2 x 4 sem. (16 sem.)
4 sem. (4 sem.)
2 x 4 sem. (16 sem.)
12 sem. (12 sem.)
Semanas de
tratamiento
(duración total)
4 sem.
16 sem. (28 sem.)
4 sem. (28 sem.)
12 sem.
18 sem.
24 sem.
4 sem.
28 sem.
24 sem.
Periodo de
valoración
(seguimiento total)
MMSE, CGI
(MMSE, Trail-Making Test, NAI, CGI,
SCAG)
ADAS-cog, CGI
(ADAS-cog, CGI, ADAS-noncog)
ADAS-cog, CGI
(ADAS-cog, CGI, ADAS-noncog)
CGI, SCAG, Trail-Making Test
(CGI, SCAG, Trail-Making Test, NAI)
CGI, SCAG, Trail-Making Test
(CGI, SCAG, NAI)
ADAS-cog, CIBIC+
(CIBIC+, -DAD en el análisis PP-)
ADAS-cog, CIBIC+
(ADAS-cog, CIBIC+, DAD)
ADAS-cog, IADL, MMSE, CGI
(ADAS-cog, IADL, CGI)
ADAS-cog, CGI
(ADAS-cog, MMSE, CGI)
ADAS-cog+, CIBIC+
(CIBIC+)
ADAS-cog+, CIBIC+
(ADAS-cog+, CIBIC+, NPI)
ADAS-cog+, CIBIC+
(ADAS-cog+, CIBIC+, DAD inicio, NPI)
Parámetros valorados
(resultados positivos)
ADAS-cog: subescala cognitiva de la Alzheimer's Disease Assessment Scale; ADAS-cog+: versión extendida de ADAS-cog: ADAS-noncog: subescala no cognitiva de ADAS;
CIBIC+: Clinical Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input; CGI: Clinical Global Impression of change; DAD: Disability Assessment in Dementia; IADL:
Instrumental Activities of Daily Living; MMSE: Mini-Mental State Examination; NAI: Nuremberg Gerontopsychological Inventory; NPI: Neuropsychiatric Inventory; SCAG:
Sandoz Clinical Assessment-Geriatric.
157 (83/74)
149 (76/73)
109 (60/49)
120 (60/60)
101 (52/49)
60 (30/30)
Gavrilova et al., 2005 (163) Cerebrolysin (30 ml)
Rivastigmina (hasta 12 mg)
53 (34/19)
133 (32/34/35/32)
251 (60/65/68/58)
Cerebrolysin (10 ml)
Cerebrolysin (30 ml)
Cerebrolysin (60 ml)
Placebo (0,9% NaCl)
Alvarez et al., 2006 (56)
(estudio posológico)
Alvarez et al., 2011 (151)
(análisis por subgrupos)
Nº de pacientes
(por grupo)
Grupos (dosis)
Estudio (Ref.)
Tabla 1. Estudios sobre la eficacia clínica de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer.
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
15
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
más utilizados en los estudios sobre EA para evaluar
cada uno de los dominios son: 1) ADAS-cog (o ADAScog+), para la cognición; 2) la escala de evaluación de la
discapacidad en la demencia (DAD) o la escala sobre
actividades de la vida cotidiana del Estudio Colaborativo
sobre la Enfermedad de Alzheimer (ADCS-ADL), para el
rendimiento; 3) el inventario neuropsiquiátrico (NPI),
para los síntomas conductuales, y 4) CIBIC+ (o CGIS/C)
y la escala de valoración clínica de la demencia – suma
de casillas (CDR-SB), para la evaluación clínica global.
Los resultados de estudios aleatorizados y controlados
demostraron diferencias significativas con respecto a
placebo en las evaluaciones cognitivas y globales de la
eficacia principal, tanto al evaluar los criterios de valoración principales al final del periodo de tratamiento (148,
158-160) como cuando se midieron varias semanas después de suspender la administración de Cerebrolysin
(56, 161). A continuación se resumen los principales
datos relativos a los efectos de Cerebrolysin en la cognición, las actividades de la vida cotidiana, los síntomas
neuropsiquiátricos y los resultados clínicos globales.
Efectos cognitivos
Cerebrolysin mejoró el rendimiento cognitivo en comparación con placebo en pacientes con EA leve o moderada,
según se demostró en casi todos los ensayos controlados
con placebo (56, 148, 158-160). En el único ensayo negativo (161), la proporción de pacientes con EA muy leve era
relativamente alta y los pacientes que recibieron placebo
no presentaron deterioro de los índices de la ADAS-cog
durante todo el periodo de estudio de 6 meses.
En el primer ensayo controlado con placebo (158), 120
pacientes con diagnóstico de EA y puntuaciones del
MMSE entre 15 y 25 puntos recibieron infusiones i.v. de
30 ml de Cerebrolysin o de solución salina (placebo) 5
días/semana durante 4 semanas. Inmediatamente después del periodo de tratamiento de 4 semanas,
Cerebrolysin mejoró el rendimiento cognitivo en la prueba del trazado de senderos (Trail Making Test) de manera significativa con respecto a placebo. En otro estudio
del mismo grupo (148) en el que participaron 144
pacientes con EA (MMSE: 14-24) que fueron tratados
con dos ciclos de 4 semanas de 30 ml/día de
Cerebrolysin (5 días/semana) o con placebo, separados
por un intervalo de 8 semanas sin tratamiento, se
demostró que Cerebrolysin inducía mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de la escala
ADAS-cog en comparación con el uso de placebo en la
semana 16 (final del periodo de tratamiento) y en la
16
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
semana 28 (es decir, 3 meses después de la retirada del
fármaco). En la semana 28, el 30% de los pacientes tratados con Cerebrolysin y el 12% de los que recibieron
placebo presentaron mejoras en ADAS-cog de al menos
4 puntos con respecto al inicio. También se observó una
superioridad significativa de Cerebrolysin sobre placebo
en lo que respecta a la mejora del rendimiento cognitivo
en la ADAS-cog en un análisis por subgrupos de los 109
pacientes con mayor deterioro cognitivo (puntuaciones
del MMSE < 20) incluidos en este ensayo (164). En otros
dos estudios de 4 semanas, con 157 y 53 pacientes con
EA, respectivamente (159, 160), se demostró que la
administración de 30 ml/día de Cerebrolysin (5
días/semana) mejoraba de manera significativa con respecto al placebo el rendimiento cognitivo en las escalas
ADAS-cog, MMSE y prueba del trazado de senderos.
En un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado
con placebo con 187 pacientes evaluables no se observaron efectos significativos de Cerebrolysin (30 ml/día; 5
días/semana durante 4 semanas) en la cognición, evaluados con la escala ADAS-cog en la semana 12 (161). En
este estudio, los pacientes con placebo (con un promedio de puntuación en MMSE al inicio de 21 puntos) no
presentaron deterioro cognitivo (puntuaciones similares
en la ADAS-cog) durante 6 meses.
Más recientemente, en un estudio de determinación de
dosis en pacientes con EA leve o moderada tratados con
10, 30 y 60 ml/día de Cerebrolysin (5 días/semana
durante 4 semanas y posteriormente 2 días/semana
durante otras 8 semanas) se observó que el 41,7% de los
pacientes que recibieron la dosis de 10 ml mejoraron
más de 4 puntos en ADAS-cog+ en la semana 24 (lo que
se consideró como un cambio clínicamente significativo)
en comparación con el 24,1% de los pacientes que recibieron placebo (56). Se realizó un análisis por subgrupos
de la eficacia de Cerebrolysin en pacientes con EA moderada (MMSE ≤ 20 puntos) con los datos del ensayo de
determinación de dosis realizado por Álvarez y cols. En
este análisis por subgrupos se confirmó que la administración de 10 ml de Cerebrolysin era significativamente
eficaz en la mejora del rendimiento cognitivo en comparación con placebo, según indicaban las diferencias
obtenidas con el tratamiento en los índices de la ADAScog+ y en las tasas de sujetos con respuesta positiva,
que fueron del 37,5% y del 12,5%, respectivamente (151).
Según el resultado del mismo subanálisis, las odds ratios
para la consecución de respuesta en ADAS-cog+ eran
significativas (p < 0,05) con 10 y con 30 ml, aunque no
con 60 ml, de Cerebrolysin.
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
Los efectos cognitivos ligeramente significativos obtenidos con 30 ml de Cerebrolysin en el ensayo de determinación de dosis (56) coinciden con los resultados de un
metaanálisis llevado a cabo con los datos de 772 pacientes incluidos en ensayos clínicos aleatorizados, doble
ciego y controlados con placebo (165). El logaritmo
natural conjunto de la odds ratio de Cerebrolysin frente a
placebo observado en el metaanálisis fue de –2,01 (IC
del 95%: –4,03 a 0,01) en la ADAS-cog, lo que indicaba
un efecto no significativo del fármaco de 2 puntos. En la
mayoría de los ensayos, las modificaciones de las puntuaciones de las escalas ADAS-cog o ADAS-cog+ entre
el inicio y la evaluación final inducidas por Cerebrolysin
estaban habitualmente en el intervalo de 2 a 3 puntos, y
las diferencias por el tratamiento con respecto a placebo
en la evaluación final variaban entre 3 y 4 puntos por término medio. Se constató que estas diferencias eran
mayores (4-6 puntos) en los subgrupos de pacientes con
EA moderada o grave estudiados (151, 164).
Efectos sobre el rendimiento en las actividades de la
vida cotidiana
Se obtuvieron mejoras significativas de las actividades
de la vida cotidiana con respecto a placebo después del
tratamiento con Cerebrolysin (30 ml/día; 5 días/semana
durante 4 semanas) en dos ensayos a corto plazo (158,
159) y en la extensión a largo plazo del primero de ellos
(149), en los que se utilizó el inventario de actividades de
Núremberg. Se describieron resultados semejantes 12
semanas después de finalizar el tratamiento con
Cerebrolysin (30 ml/día; 5 días/semana durante 6
semanas) en un ensayo aleatorizado, no enmascarado y
controlado con placebo en el que se utilizó la escala
DAD (162). También se observó una diferencia significativa entre el tratamiento con Cerebrolysin y placebo en
las puntuaciones de la DAD 8 semanas después de suspender la administración del fármaco (30 ml/día; 5
días/semana durante 4 semanas) en el subgrupo de
pacientes que completaron un ensayo doble ciego por
protocolo, aunque no en el grupo completo de pacientes
evaluables (161). En pacientes con EA moderada o grave
incluidos en un estudio de determinación de dosis (56),
el reciente análisis de las subpuntuaciones de la escala
DAD mostraba una superioridad significativa de la administración de 30 ml de Cerebrolysin con respecto a placebo en los índices de inicio de la DAD en la semana 24
(151). Sin embargo, en la mayoría de los ensayos no se
observó un efecto significativo de Cerebrolysin en el desempeño de las actividades de la vida cotidiana evaluado
con diferentes instrumentos (58, 148, 160, 161, 164).
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Efectos en el comportamiento
Los efectos de Cerebrolysin en los síntomas neuropsiquiátricos y conductuales se evaluaron con instrumentos
diseñados específicamente para estudios de la EA solamente en dos ensayos controlados con placebo (56, 148)
y en sus correspondientes análisis por subgrupos (151,
164). En comparación con placebo, Cerebrolysin (30
ml/día; 5 días/semana durante las semanas 1-4 y 13-16)
indujo una mejoría significativa de las alteraciones del
comportamiento evaluadas con ADAS-noncog al final
del periodo de tratamiento (semana 16), y este efecto
seguía siendo significativo 12 semanas después en
pacientes con EA leve o moderada (148). Se observaron
unos resultados semejantes en el subgrupo de 109
pacientes con mayor deterioro cognitivo (MMSE < 20) en
las mismas evaluaciones temporales (164). En un ensayo de determinación de dosis de 24 semanas de duración (56), en todos los grupos con diferentes dosis de
Cerebrolysin (10, 30 y 60 ml) combinados mejoraron las
alteraciones neuropsiquiátricas evaluadas con el NPI, y
mostraron una superioridad significativa con respecto a
placebo al final del estudio (semana 24). La dosis de 60
ml fue la más eficaz, con una disminución significativa
de las puntuaciones del NPI en la semana 24 en comparación con placebo. También se obtuvieron mejorías significativas de los síntomas neuropsiquiátricos con respecto a placebo en las semanas 12 y 24 con dosis de 30
y 60 ml, respectivamente, en el subgrupo de pacientes
con EA moderada o grave (151).
En un estudio reciente (Aleixandre y cols., en preparación) de los efectos relacionados con la dosis de
Cerebrolysin en cada síntoma particular evaluados con
el NPI en pacientes con EA leve o moderada que participaron en el ensayo de determinación de dosis se observó que Cerebrolysin inducía reducciones significativas
con respecto a placebo en: 1) los índices de delirios e irritabilidad con dosis de 10, 30 y 60 ml; 2) los índices de
agitación con la dosis de 30 ml, y 3) los índices de depresión/disforia y de apatía con la dosis de 60 ml. Los resultados de este estudio indican que Cerebrolysin reduce
los delirios y la irritabilidad independientemente de la
dosis utilizada, y que mejora la agitación, la depresión y
la apatía de manera relacionada con la dosis en pacientes con EA leve o moderada.
Influencia en los resultados clínicos globales
En todos los ensayos clínicos controlados con placebo se
demostró de manera sistemática que Cerebrolysin mejoraba la función clínica global significativamente en com17
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
paración con placebo en pacientes con EA leve o moderada (56, 148, 149, 158-161) y en pacientes con EA moderada o avanzada (151, 164). En un metaanálisis de los
datos de estudios doble ciego y controlados con placebo se demostró un efecto beneficioso significativo de
Cerebrolysin en los resultados clínicos globales (165).
Estudios de comparación con un tratamiento activo
Cerebrolysin (30 ml/día, 5 días/semana durante 4
semanas) indujo mejorías superiores a las observadas
con la administración de placebo en la impresión clínica
global (CGI) del cambio y en la escala de evaluación clínica en geriatría de Sandoz (SCAG) (158). Después de 4
semanas se observó una tasa de pacientes con respuesta positiva del 61,7% en la CGI, y las mejoras de los síntomas clínicos evaluados con la SCAG seguían siendo
significativas a favor de Cerebrolysin en la semana 28,
seis meses después del final del tratamiento (149). En
otro estudio, la proporción de pacientes que presentaron
una respuesta positiva en la CGI era también significativamente mayor en los pacientes tratados con 30 ml de
Cerebrolysin que en el grupo de placebo al final del
periodo de tratamiento de 16 semanas (63,5% frente al
41,4%) y de la visita de seguimiento de la semana 28
(45,9% frente a 28,6%) (148). En otros dos estudios de 4
semanas se demostró que, con respecto a placebo, la
administración de 30 ml de Cerebrolysin daba lugar a
un mayor número de pacientes con respuesta positiva
en la CGI (61,8% frente a 21,1%) (160), así como unos
mejores resultados en la CGI y la SCAG (159). La administración de 30 ml de Cerebrolysin durante 4 semanas
se asociaba también a diferencias significativas con el
tratamiento en comparación con placebo en los índices
de la CIBIC+ (p < 0,05) y en el porcentaje de sujetos
con respuesta positiva en dicha escala (76% frente al
57%; p < 0,01) en la semana 12 (161). Por último, el
65%, 60% y 58,8% de los pacientes tratados durante
12 semanas con 10, 30 y 60 ml de Cerebrolysin, respectivamente, presentaron mejoras de la función clínica
global entre el momento inicial y la semana 24, mientras que solo el 20,7% de los pacientes que recibieron
placebo alcanzó respuestas positivas en CIBIC+ (56). En
pacientes del mismo estudio con EA moderada (151), las
tasas de sujetos con respuesta positiva en CIBIC+
observadas con 10, 30 y 60 ml de Cerebrolysin (59,4%,
55,9% y 45,7%, respectivamente) fueron también significativamente mayores que las registradas en el grupo
de placebo (9,4%). Estos efectos positivos de
Cerebrolysin en la función clínica global son congruentes con las mejoras relacionadas con la dosis e inducidas por el fármaco en cada dominio particular (cognición, rendimiento y comportamiento).
Comparación de Cerebrolysin con donepezilo y con un
tratamiento combinado
18
Hasta ahora se han realizado dos ensayos clínicos que
han evaluado la eficacia de Cerebrolysin en pacientes
con EA leve o moderada en comparación con otros tratamientos activos: donepezilo (58) y rivastigmina (163).
En un ensayo clínico de 28 semanas, aleatorizado y
doble ciego en el que participaron pacientes con EA probable leve o moderada (58) se compararon la seguridad
y la eficacia de Cerebrolysin, donepezilo y un tratamiento combinado. Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos para recibir 10 ml de Cerebrolysin
(infusiones i.v. diarias, 5 días/semana en las semanas 14 y 13-16 del estudio), 10 mg de donepezilo (5 mg/día PO
durante las 4 primeras semanas y posteriormente 10
mg/día) o una combinación de ambos tratamientos activos. El criterio de valoración principal fue la modificación
con respecto al inicio de las puntuaciones en las escalas
ADAS-cog+ y CIBIC+, ambas en la semana 28. También
se evaluaron como variables de eficacia secundarias en
las semanas 16 y 28 las modificaciones en el rendimiento de las actividades de la vida cotidiana (evaluadas con
la escala ADCS-ADL) y del comportamiento (evaluadas
con el NPI). Se realizaron análisis de los sujetos con respuesta positiva en ADAS-cog+ (mejora ≥ 4 puntos con
respecto al inicio), en CIBIC+ (puntuación ≤ 3) y la combinación de ambas en las semanas 16 y 28. Además, se
llevaron a cabo determinaciones de los parámetros biológicos (IGF-I, TNF-α y BDNF libres) en muestras de
suero de los pacientes que completaron el ensayo de
acuerdo con el protocolo.
De los 200 pacientes aleatorizados y tratados (población de seguridad), 197 eran adecuados para el análisis
por intención de tratar (n = 64, n = 66 y n = 67 en los grupos de Cerebrolysin, donepezilo y tratamiento combinado, respectivamente) y 158 constituían la muestra para
el análisis por protocolo (n = 52, n = 52 y n = 54, respectivamente). Los resultados de este ensayo comparativo
de 28 semanas no mostraron diferencias significativas
entre grupos de tratamiento en los dominios examinados (cognición, rendimiento y comportamiento), aunque
los criterios de valoración globales presentaron diferencias significativas a favor de Cerebrolysin y del tratamiento combinado con respecto a donepezilo.
Aunque todos los tratamientos mejoraron el desempeño
cognitivo según ADAS-cog+ entre el periodo inicial y la
semana 28 sin diferencias significativas entre grupos, la
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
mejora mayor se observó en el grupo de tratamiento
combinado (2,3 puntos), seguido de los grupos de
Cerebrolysin (1,7 puntos) y donepezilo (1,2 puntos). El
tratamiento combinado indujo también puntuaciones
más elevadas de la mejoría cognitiva que la monoterapia
durante todo el estudio, y aumentó la tasa de sujetos con
respuesta positiva en ADAS-cog+ (40,3%) en comparación con Cerebrolysin (32,8%) y donepezilo (28,8%) en la
semana 28, lo que indica la existencia de un efecto aditivo de Cerebrolysin y donepezilo en la cognición.
Además, el tratamiento combinado mejoró significativamente el rendimiento en las actividades de la vida cotidiana en comparación con donepezilo en la semana 16
(p < 0,05), aunque no en la semana 28.
Los resultados clínicos globales (puntuaciones CIBIC+
en la semana 28) favorecían a Cerebrolysin (en monoterapia o en tratamiento combinado) con respecto a donepezilo. El análisis de los sujetos con respuesta positiva
demostró que la mayoría de los pacientes que recibieron
Cerebrolysin (64,1%) o el tratamiento combinado
(62,7%) habían mejorado con respecto al inicio, en comparación con el 37,9% de los del grupo de donepezilo.
Este resultado coincide con los de las odds ratios en lo
que respecta a la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta en CIBIC+, que era significativamente mayor (p < 0,01) en los grupos de Cerebrolysin y
de tratamiento combinado que en el de donepezilo. La
superioridad de Cerebrolysin (en monoterapia o en combinación) sobre donepezilo solo, observada en las puntuaciones de la CIBIC+, la tasa de sujetos con respuesta
positiva y las odds ratios, concordaba con los resultados
en los dominios particulares que mostraban puntuaciones más altas de mejoría en los pacientes tratados con
Cerebrolysin.
El mayor porcentaje de pacientes que presentaron una
mejora combinada en la cognición (ADAS-cog+) y en el
rendimiento global (CIBIC+) en la semana 28 se observó
en el grupo con tratamiento combinado, seguido del
grupo de Cerebrolysin y el de donepezilo (Figura 3). Un
resultado aún más importante de este estudio fue que la
proporción de sujetos con respuesta positiva combinada
disminuyó entre las semanas 16 y 28 en aproximadamente un cuarto de los pacientes con monoterapia
(Cerebrolysin o donepezilo) pero se mantuvo sin cambios
(38,8% y 37,3%) en el grupo de tratamiento combinado
(Figura 3). Estos resultados indican la existencia de una
posible acción sinérgica a largo plazo de Cerebrolysin y
donepezilo, hecho que se ve reforzado también por los
resultados de investigaciones recientes que demuestran
que el tratamiento combinado reduce las concentracioTHOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
nes séricas de TNF-α (véase el apartado sobre neuroinflamación) y aumenta significativamente las de BDNF
(Figura 4) con respecto al uso de donepezilo solo.
Según los resultados de este ensayo comparativo,
Cerebrolysin es tan eficaz como el donepezilo y parece
que el tratamiento combinado con Cerebrolysin y fármacos colinérgicos podría proporcionar efectos clínicos
beneficiosos a largo plazo a los pacientes con EA. De
hecho, Cerebrolysin protege las neuronas colinérgicas de
la degeneración y, según indican los resultados del presente estudio, podría contribuir a mejorar o prolongar la
respuesta colinérgica durante un periodo mayor de tiempo en pacientes con EA, lo que representa una vía alternativa para ralentizar la progresión de la enfermedad.
Comparación de Cerebrolysin con rivastigmina
En un estudio de 24 semanas, no enmascarado y controlado con un fármaco activo se comparó la eficacia de
Cerebrolysin y rivastigmina en pacientes con EA leve o
moderada (163). Los pacientes (n = 60 y n = 30, en cada
grupo) fueron tratados con 30 ml de Cerebrolysin (infusiones i.v. diarias, 5 días/semana en las semanas 1-4 y
13-16 del estudio) o con la dosis diaria máxima tolerada
de rivastigmina (3-12 mg/día PO durante 16 semanas; 612 mg en el 76,7% de los casos). Las evaluaciones del
desempeño cognitivo (MMSE y ADAS-cog), de las actividades instrumentales de la vida cotidiana (escala IADL)
y de la impresión clínica global del cambio (CGI) se llevaron a cabo en el periodo basal (semana 0), durante la
fase de tratamiento (semanas 4, 12 y 16) y en la visita de
seguimiento 8 semanas después del final del tratamiento (semana 24). También se utilizaron las puntuaciones
de ADAS-cog y las evaluaciones de la CGI para comparar la respuesta terapéutica a ambos fármacos en
pacientes portadores del alelo APOE ε4 (43,3% en el
grupo de Cerebrolysin y 53,3% en el de rivastigmina) y en
no portadores.
Al final del periodo de tratamiento (semana 16),
Cerebrolysin y rivastigmina indujeron unas mejoras significativas semejantes en las puntuaciones de las escalas ADAS-cog (–3,9 y –2,7, respectivamente) e IADL (–1,2
y –0,6, respectivamente), y las tasas de sujetos con respuesta positiva en la CGI fueron del 80% con
Cerebrolysin (46,6% de respuestas moderadas) y del
63,3% con rivastigmina (26,7% de respuestas moderadas). En la semana 24 (tras 8 semanas sin tratamiento),
los efectos positivos de Cerebrolysin en las puntuaciones
de ADAS-cog e IADL (–2,1 y –0,8, respectivamente)
seguían siendo significativos, mientras que se perdió
19
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
Figura 3. Efectos de Cerebrolysin, donepezilo y un tratamiento combinado en la tasa de sujetos con respuesta positiva combinados: porcentaje de pacientes con EA leve o moderada en los que mejoró la cognición (ADAS-cog+) y el rendimiento global (CIBIC+)
en las semanas 16 y 28 (evaluación final). Cerebrolysin (10 ml/día; 5 días/semana) se administró por vía i.v. las semanas 1-4 y 1216. Donepezilo (5 mg/día durante 4 semanas y posteriormente 10 mg/día durante 24 semanas) se administró por vía oral. Los
pacientes con tratamiento combinado recibieron ambos productos. Obsérvese el mantenimiento del porcentaje de sujetos con
respuesta positiva en el grupo con tratamiento combinado, en contraste con la disminución entre las semanas 16 y 28 en ambos
grupos con monoterapia (Cerebrolysin y donepezilo).
completamente la influencia beneficiosa de la rivastigmina en ambos parámetros. En esta evaluación temporal de seguimiento había diferencias significativas entre
grupos de tratamiento (p < 0,05) con Cerebrolysin y
rivastigmina en lo que respecta a los índices de modificación de ADAS-cog e IADL con respecto al inicio, y la
tasa de sujetos con respuesta positiva en la CGI era del
53,3% (23,3% de respuestas moderadas) en el grupo de
Cerebrolysin y del 26,6% (6,6% de respuestas moderadas) en el de rivastigmina.
Para evaluar la respuesta terapéutica a Cerebrolysin y
rivastigmina relacionada con APOE*E4 se utilizaron la
tasa de sujetos con respuesta positiva (definida por una
respuesta moderada en la escala CGI y una mejora ≥ 4
puntos en ADAS-cog) en la semana 16 y los índices de
modificación de ADAS-cog entre el periodo inicial y las
semanas 16 y 24. Los pacientes APOE*E4+ presentaron
unas tasas de respuesta positiva semejantes con
Cerebrolysin y con rivastigmina (30,8% y 31,2%), pero la
20
tasa de respuesta en los pacientes APOE*E4– fue 3 veces
mayor con Cerebrolysin (47%) que con rivastigmina
(14,3%). La mejora en las puntuaciones en ADAS-cog en
la semana 16 fue significativamente mayor en los pacientes APOE*E4– que en los APOE*E4+ tratados con
Cerebrolysin. Esta diferencia no se observó en los pacientes que recibieron rivastigmina. En la semana 24, los
pacientes APOE*E4– tratados con Cerebrolysin mantenían una mejora notable en la ADAS-cog (–3,9 puntos),
que no se observó en los demás pacientes. Estas diferencias según el genotipo APOE no se observaron en los
estudios con Cerebrolysin en comparación con placebo.
Efectos de Cerebrolysin a largo plazo
Los efectos clínicos de Cerebrolysin en pacientes con EA
se mantienen en gran parte varios meses después de
suspender su administración, según han demostrado
todos los ensayos clínicos en los que se hizo una evaluación de seguimiento tras el periodo de tratamiento con
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Figura 4. Modificaciones de los valores séricos de BDNF con respecto al inicio en pacientes con EA tratados con Cerebrolysin,
donepezilo o la combinación de ambos. Cerebrolysin (10 ml/día; 5 días/semana) se administró por vía i.v. las semanas 1-4 y 12-16.
Donepezilo (5 mg/día durante 4 semanas y posteriormente 10 mg/día durante 24 semanas) se administró por vía oral. Los
pacientes con tratamiento combinado recibieron ambos tratamientos. **p < 0,01 y *p < 0,05 con respecto al inicio (semana 0); #p
< 0,05 frente a donepezilo.
Cerebrolysin. Se observó que las mejoras significativas
del desempeño cognitivo inducidas por Cerebrolysin (10
y 30 ml) con respecto a placebo persistían 3 meses después de retirar el fármaco (56, 151, 149, 158, 162), y que
los índices de la ADAS-cog se mantenían por encima de
los valores iniciales en la misma evaluación temporal
(56, 58, 151, 149, 158, 162), con independencia del régimen de tratamiento utilizado y de la gravedad de los
pacientes con EA estudiados. También se observaron
efectos positivos significativos con Cerebrolysin (10, 30 y
60 ml) en los resultados clínicos globales a las 8 semanas (161, 163), a las 12 semanas (56, 58, 151, 149, 158, 162)
e incluso a las 24 semanas (149) después del tratamiento. En los ensayos en los que se constataron mejoras significativas en las actividades de la vida cotidiana con 30
ml de Cerebrolysin (149, 151, 158, 162, 163) se observó
también su persistencia después de 8-24 semanas sin
tratamiento. Por último, la mejoría de los síntomas neuropsiquiátricos producida por Cerebrolysin (10, 30 ó 60
ml) en pacientes con EA era básicamente semejante al
final del periodo de tratamiento farmacológico y 3 meses
después (56, 148, 158, 164) (Aleixandre et al., en prepaTHOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
ración). Todos estos datos contrastan con la pérdida
completa de eficacia de los inhibidores de la colinesterasa en las 4-8 primeras semanas después del cese del
tratamiento (163).
Estos efectos clínicos de larga duración de Cerebrolysin
en los pacientes con EA coinciden con los datos experimentales que demuestran que las mejoras en la cognición, la plasticidad sináptica, la supervivencia neuronal y
la amiloidogénesis inducidas por Cerebrolysin persisten
al menos 3 meses después de la eliminación del fármaco (50, 62, 121). Los efectos experimentales y clínicos a
largo plazo de Cerebrolysin son congruentes con su
supuesto mecanismo de acción seudoneurotrófico y su
posible capacidad neurorrestauradora. Aunque las
acciones neurotróficas y neurorrestauradoras de
Cerebrolysin podrían explicar todos sus efectos clínicos
beneficiosos, la discrepancia en las dosis de Cerebrolysin
que mejoran la cognición (10-30 ml) y el comportamiento (principalmente 30-60 ml) de los pacientes con EA
indican que podría haber mecanismos moleculares diferentes que mediaran en los efectos de Cerebrolysin sobre
21
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
el comportamiento. El dato reciente de que Cerebrolysin
reduce las concentraciones séricas de TNF-α de manera
relacionada con la dosis en los pacientes con EA (57),
induciendo la máxima reducción con la misma dosis (60
ml) que produce los mayores efectos sobre el comportamiento (56, 151), junto con las pruebas de un aumento
del TNF-α en trastornos psiquiátricos y su disminución
tras el tratamiento con éxito (166, 167), indican que las
modificaciones del TNF-α podrían ser relevantes para
los efectos de Cerebrolysin sobre el comportamiento.
Los efectos a largo plazo de Cerebrolysin son importantes en relación con su régimen discontinuo de administración en la enfermedad de Alzheimer, así como en
relación con su uso con propósitos preventivos. A este
respecto, hay una publicación reciente que demuestra
que la administración de Cerebrolysin (infusiones i.v. de
30 ml/día, 5 días/semana durante 4 semanas), un ciclo
por año durante tres años consecutivos, reducía el
número de pacientes con DCL que llegaron a presentar
EA en comparación con el tratamiento con vinpocetina
(168). En este estudio preventivo participaron 110 pacientes con DCL (55 por grupo), de los que 51 eran APOE*E4+
(26 en el grupo de Cerebrolysin y 25 en el grupo tratado
con vinpocetina). Después de un seguimiento de tres
años, 2 pacientes (ambos APOE*E4+) tratados con
Cerebrolysin (3,6%) y 7 pacientes (5 APOE*E4+ y 2
APOE*E4–) tratados con vinpocetina (12,7%) llegaron a
presentar EA. Esto significa que la proporción de pacientes APOE*E4+ con DCL que evolucionaron a EA era del
7,7% en el grupo tratado con Cerebrolysin y tres veces
mayor (20,0%) en el grupo de vinpocetina. Los resultados de este estudio apoyan la realización de nuevos
ensayos preventivos con Cerebrolysin en pacientes con
DCL.
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DE CEREBROLYSIN
En ninguno de los ensayos clínicos publicados se notificaron acontecimientos adversos significativos relacionados con Cerebrolysin y, con independencia de la variabilidad de los estudios y de los informes sobre seguridad,
Cerebrolysin fue en general bien tolerada en los pacientes con EA.
En estudios controlados con placebo, la incidencia de
acontecimientos adversos fue básicamente semejante
con Cerebrolysin y con placebo, y la mayoría de estos
acontecimientos fueron leves (56, 148, 151, 158-161).
Tampoco hubo modificaciones relevantes ni diferencias
significativas entre Cerebrolysin y placebo en lo que respecta a los parámetros analíticos (hematología, bioquí22
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
mica sanguínea y análisis de orina), constantes vitales,
signos físicos y neurológicos y resultados electrocardiográficos en los ensayos en los que se incluían estas evaluaciones. La incidencia de acontecimientos adversos
aparecidos con el tratamiento y observados en los ensayos más extensos era similar en los grupos tratados con
Cerebrolysin (43,4-64%) y en los que recibieron placebo
(38,0-73%). El acontecimiento adverso más frecuente
consistió en mareos, que aparecieron con la misma frecuencia en los grupos de Cerebrolysin y placebo. Otros
acontecimientos adversos frecuentes con Cerebrolysin y
con placebo fueron cefaleas, aumento de la sudoración,
náuseas, infección de las vías urinarias, síntomas depresivos y fiebre. Los datos de seguridad del estudio de
determinación de dosis mostraban que todas las dosis
de Cerebrolysin (10, 30 y 60 ml) fueron bien toleradas
(56, 151).
En ensayos de comparación con un tratamiento activo,
los acontecimientos adversos fueron más frecuentes con
rivastigmina que con Cerebrolysin en un pequeño estudio (163), mientras que la incidencia de acontecimientos
adversos aparecidos con el tratamiento en un ensayo
mucho más extenso en el que se compararon
Cerebrolysin, donepezilo y tratamiento combinado fue
similar en los tres grupos (58). En este último estudio,
los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia con regímenes que contenían Cerebrolysin fueron agitación, mareos, anorexia, cefaleas, delirio, agresividad, hipocinesia, insomnio e infección de las vías
urinarias. Los pacientes que recibieron regímenes que
contenían donepezilo presentaron con más frecuencia
diarrea, náuseas, depresión del estado de ánimo (trastorno distímico) y espasmos musculares.
La ficha técnica de Cerebrolysin contiene la siguiente
información: los acontecimientos adversos poco frecuentes (notificados en > 1/10.000 a < 1/1.000 pacientes) son trastornos del metabolismo y de la nutrición
(por ejemplo, pérdida de apetito), trastornos psiquiátricos (por ejemplo, agitación), prurito y (si se inyecta
demasiado rápidamente) mareos y sensación de calor o
sudoración; los acontecimientos adversos muy poco frecuentes (notificados en < 1/10.000 pacientes) son trastornos del sistema inmunitario (por ejemplo, hipersensibilidad y reacciones alérgicas o inflamatorias locales),
crisis convulsivas, trastornos cardiacos (por ejemplo, palpitaciones o arritmias si se inyecta demasiado deprisa),
trastornos digestivos (por ejemplo, dispepsia, diarrea y
estreñimiento) y reacciones en la zona de inyección (por
ejemplo, enrojecimiento o sensación de ardor).
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
X. Antón Álvarez y P. Fuentes
INSTRUCCIONES PARA EL USO DE CEREBROLYSIN
EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Según la experiencia obtenida en los ensayos clínicos
controlados, la dosis más apropiada de Cerebrolysin en
los pacientes con enfermedad de Alzheimer es la de 10
ml/día (hasta 30 ml/día en los casos más graves). El
régimen de tratamiento recomendado para la enfermedad de Alzheimer es la administración de Cerebrolysin
en ciclos de 20 infusiones intravenosas (5 días/semana
durante 4 semanas) con periodos sin tratamiento entre
los ciclos. Aunque la frecuencia de los ciclos de tratamiento se adaptará en función de la respuesta clínica del
paciente, se sugiere utilizar desde un mínimo de dos a
un máximo de cuatro ciclos al año con intervalos de 820 semanas entre ciclos. Al principio del tratamiento
parece apropiado administrar dos ciclos consecutivos de
Cerebrolysin durante los 6 primeros meses, ya que hay
algunos indicios de un efecto potenciador al administrar
el segundo ciclo 8 semanas después de finalizar el primero. Una pauta alternativa es la administración de 10
infusiones intravenosas de Cerebrolysin (5 días/semana)
durante las dos primeras semanas de tratamiento (ciclo
inicial), seguidas normalmente de 2-3 infusiones por
semana durante otras 2-4 semanas. Las dosis de
Cerebrolysin de hasta 10 ml se pueden administrar no
diluidas en inyección intravenosa, mientras que las dosis
más altas se deben diluir en soluciones para infusión
convencionales y administrarlas en infusión intravenosa
lenta. Está permitida la administración intramuscular de
dosis ≤ 5 ml. Se debe consultar la ficha técnica aprobada en cada país para encontrar información relativa a la
preparación de la dosis parenteral, las precauciones,
contraindicaciones, interacciones farmacológicas y uso
en poblaciones especiales de pacientes. En pacientes
con enfermedad de Alzheimer se recomienda encarecidamente utilizar, siempre que sea posible, punciones
diarias en lugar de vías intravenosas permanentes. Otro
detalle importante que también hay que tener en cuenta es que la respuesta clínica a Cerebrolysin es normalmente más clara al final del periodo de infusiones o después de él que durante las semanas de tratamiento.
CONCLUSIONES Y COMENTARIOS
Los datos preclínicos y clínicos sobre Cerebrolysin apoyan su uso en pacientes con enfermedad de Alzheimer
leve o moderada como opción terapéutica adecuada y
eficaz. La información farmacológica disponible indica
que Cerebrolysin posee efectos pleiotrópicos compatibles con un mecanismo de acción seudoneurotrófico.
THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2011, 47(7)
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Aunque no se ha dilucidado completamente el mecanismo de acción molecular de Cerebrolysin, la activación de
la vía de señalización intracelular PI3K/Akt/GSK-3β
podría explicar la mayor parte de sus actividades neuroprotectoras y neurorrestauradoras. En condiciones experimentales se ha demostrado que Cerebrolysin tiene
efectos positivos en los procesos más relevantes que
operan en la histopatología de la EA: el procesamiento
del amiloide y de la proteína tau, la neuroinflamación, el
daño oxidativo y excitotóxico, la transmisión colinérgica
cerebral y el metabolismo de la glucosa, la neuroplasticidad y la pérdida sináptica, la supervivencia y la apoptosis neuronales, la neurogénesis y la cognición. En los
estudios clínicos se ha confirmado la eficacia de
Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer y se han
demostrado reiteradamente sus efectos beneficiosos en
la función clínica global y la cognición, las mejoras en el
comportamiento con dosis altas y la ausencia de efectos
convincentes en las actividades de la vida cotidiana.
Según los resultados de los ensayos clínicos en la EA
completados hasta ahora, Cerebrolysin es tan eficaz
como los inhibidores de la colinesterasa cuando se utiliza en monoterapia y constituye un candidato prometedor para el tratamiento combinado en pacientes con
enfermedad de Alzheimer.
A pesar de la magnitud de la información sobre
Cerebrolysin relativa a la enfermedad de Alzheimer, hay
todavía varias cuestiones a tratar en el futuro. Se necesitan más investigaciones experimentales para dilucidar el
mecanismo molecular específico por el que se llevan a
cabo algunas de las actividades pleiotrópicas de
Cerebrolysin, y particularmente sobre su influencia en la
neuroinflamación, así como para identificar las posibles
interacciones de Cerebrolysin con los factores neurotróficos y con los receptores cerebrales. Otra limitación que
hay que asumir es la falta de ensayos clínicos de larga
duración con Cerebrolysin en la enfermedad de
Alzheimer. Lo ideal sería realizar un ensayo a largo
plazo, aleatorizado, doble ciego y controlado con un tratamiento activo. Sería interesante también realizar más
investigaciones sobre los efectos de Cerebrolysin en los
factores tróficos y en algunos síntomas neuropsiquiátricos como la apatía en pacientes con EA con el fin de evaluar su influencia en la respuesta terapéutica a
Cerebrolysin.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos la ayuda de Carolina Sampedro y Adam
McKay en la revisión de este manuscrito.
23
CEREBROLYSIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
DECLARACIÓN DE INTERESES
X. Antón Álvarez ha sido el investigador principal en proyectos de investigación sufragados por EVER Neuro
Pharma GmbH y conferenciante en simposios patrocinados por EVER Neuro Pharma GmbH. P. Fuentes ha recibido honorarios de EVER Neuro Pharma GmbH en calidad de colaborador científico ocasional.
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