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Dr. Ángel Diez Cuervo
Jornadas Nacionales sobre Trastornos del Espectro Autista
Málaga, 12, 13 y 14 de Noviembre de 2009
Organizan:
FACULTAD DE PSICOLOGÍA
E.T.S.I. TELECOMUNICACIONES E INFORMÁTICA
Se ha consumido
demasiado tiempo,
esfuerzos y dinero intentando
averiguar cómo podían haber
causado los padres el autismo
de sus hijos.
• las causas del
trastorno autista
están en el cerebro
de la persona que lo
padece, y no en sus
padres
• TEA/autismo es un trastorno
del neurodesarrollo, causado por
una disfunción del SNC, que se
diagnostica como un síndrome
conductual.
• TEA/autismo es un trastorno
del neurodesarrollo, causado por
una disfunción del SNC, que se
diagnostica como un síndrome
conductual.
• posee diversas etiologías y distintos grados
de gravedad.
• la aparición de los síntomas ocurre dentro
de los tres primeros años de vida.
interacción
social
comunicación
flexibilidad e
imaginación
(Wing, 1993)
• el 70% presenta discapacidad intelectual de distinta gravedad
Tasas de prevalencia de personas con autismo, año
nacimiento (1970-1997), para la población de 2002
(CDER, California 2003)
“El autismo constituye una crisis
sanitaria, económica y social...”
(ASA, EE.UU. 2003)
“El autismo es una crisis de la
salud pública nacional que afecta
a 1 de 166 niños”
(Combating Autism Act of 2005)
Posibles factores responsables del incremento,
todavía no bien documentados:
•
•
•
•
•
cambios en los criterios diagnósticos (TEA)
mejores instrumentos psicodiagnósticos
mayor conocimiento por profesionales y público
aumento de la detección precoz
mejor utilización del diagnóstico de trastorno autista,
en lugar de retraso mental y/o psicosis infantil
• factores ambientales todavía no documentados
• aumento de la susceptibilidad genética…
Hipótesis: El autismo/TEA
tiene un componente
genético primario
(heterogeneidad genética)
que puede interactuar con factores
ambientales de riesgo (virus, tóxicos,
radiaciones, nutrición...), además de la
aleatoriedad epigenética.
Estudios de gemelos/Autismo
• la concordancia en
las parejas de gemelos
monocigóticos (MC) es
el 70% y en los
dicigóticos (DC) el 0%
• hasta 76% de los gemelos MC no-autistas
presentan trastornos cognitivos, alteraciones del
lenguaje y/o anomalías sociales, en comparación
con el 0% de los gemelos DC
(Bailey et al. 1995; Folstein y Rutter 1977; Lauritsen y Ewald 2001; Le Couteur
et al. 1996;Rutter 2000; Smalley et al. 1988; Steffenburg et al. 1989…)
Recurrencia y riesgo potencial
• la tasa de recurrencia en hermanos de
personas con autismo es el 2-8%
• el riesgo relativo es unas 50 veces respecto
de la población general
(Bailey et al., 1996; Bolton et al. 1994; Chakrabarti y Fombonne, 2001; Chudley et al.
1998; Folstein et al. 1998; Gillberg y Coleman 2000; Hughes et al. 1999; Lamb et al.
2000 Lauritsen et al. 2005; Smalley 1997; Sumi et al, 2006; Szatmari et al. 1998…)
En alrededor del 5-9% de las personas con autismo, se
han identificado anomalías cromosómicas (deleción,
duplicación, translocación, inversión...), más frecuentes
cuando se añade retraso mental grave y/o dismorfias
Cromosoma 15
Región 15q11-q13
implicada en autismo.
• Izquierda: área de duplicación,
triplicación, inversión...
• Derecha: genes candidatos y
área de deleción relacionada
con el síndrome de PraderWilli (PWS) y de Angelman
(AS), que se solapan con la
región candidata de autismo.
Trastornos monogénicos
fenotipos conductuales
Diferentes trastornos monogénicos
con características genotípicas y
fenotípicas específicas, asociadas a
un trastorno biológico que permiten su
individualización, se asocian con
manifestaciones conductuales del
autismo, en alrededor de un 5-8 % de
las personas con autismo.
translocación del cromosoma 17p al cromosoma 1p
Síndrome de Williams: ausencia del gen elastina
(punto rosado) en uno de los cromosomas 7q11.23
Genes candidatos
• unos 400 genes se encuentran implicados
en el desarrollo, la citoarquitectura y el
funcionamiento de las distintas áreas del
encéfalo, relacionadas con el autismo
Genes candidatos
• unos 400 genes se encuentran implicados
en el desarrollo, la citoarquitectura y el
funcionamiento de las distintas áreas del
encéfalo, relacionadas con el autismo
• hasta ahora, los estudios realizados no habían
obtenido las mismas conclusiones, a veces
habían sido contradictorias, y nunca replicadas
Regiones en donde se han encontrado
genes candidatos funcionales o posicionales
GENEWAYS
Yonan et al, 2003
Interrelaciones de genes candidatos posicionales (5-HHT, HRAS1, GLUR6)
Cromosoma 5 (5p14.1)
Estudios de asociación en genoma completo
(1) 780 familias con más de un hijo afectado
(2) 1.204 personas afectadas
(3) 6.491 sujetos control
(4) replicación en otros 1.390 afectados
• 6 SNP entre los genes cadherin 9 (CDH9) y
cadherin 10 (CDH 10)
(Wang et al., 2009)
Cromosoma 2 (2q23.3-q32.3/AUTS1)
Cromosoma 7 (7q21.3-q23/AUTS5)
Análisis de asociación de alta-densidad en los loci
AUTS1 y AUTS5 (+ 3000 SNP en todos los genes
conocidos en ambas regiones) y estudio de variación
del número de copias en estas regiones
• 126 familias múltiples (cromosoma 2)
• 127 familias múltiples (cromosoma 7)
• replicación en 390 afectados (ambos)
cromosoma 2: ZNF533 (?)
cromosoma 7: IMMP2L/DOCK4
(Maestrini et al., 2009)
(Joseph,1996)
Estos genes se expresan en el cerebro del feto
humano, codificando proteínas implicadas en
las conexiones funcionales entre las distintas
regiones cerebrales, e intervienen sobre todo
en el desarrollo del lóbulo frontal.
• la alteración funcional de esos genes y sus
consecuencias, precisamente en la etapa fetal,
justifican que el mayor porcentaje de casos de
autismo (idiopático o primario) se origina
durante el embarazo (¿2º trimestre?)
• la alteración funcional de esos genes y sus
consecuencias, precisamente en la etapa fetal,
justifican que el mayor porcentaje de casos de
autismo (idiopático o primario) se origina
durante el embarazo (¿2º trimestre?)
• el niño nace con autismo, aunque la sintomatología
se manifieste cuando interfiere con el curso normal
del desarrollo, por lo general en el período crítico,
alrededor de los 18-24 meses de edad.
“... el autismo es el más genético de
los síndromes neuropsiquiátricos...”
Dan Geschwind MD, PhD
Director, Programa de Neurogenética
Facultad de Medicina, UCLA (2003)
• alteración de un conjunto de genes
interdependientes distribuidos en distintos
puntos del genoma, en casi todos los
cromosomas
• es necesaria la participación de un
número mínimo de genes, no siempre
los mismos, que interactúan de manera
sinérgica para expresar el fenotipo
completo del autismo
Modelos animales (I)
• se pueden y se deben diseñar modelos animales
para el análisis de muchas variables biológicas y
conductuales (endofenotipos), y sus relaciones
con las alteraciones cerebrales subyacentes, sin
olvidar la importancia de su utilización para el
desarrollo de fármacos eficaces en el tratamiento.
Modelos animales (II)
Con determinadas mutaciones en genes (Oxt, Emx,
Hox, EN2, RELN, Dxl...) de ratones se les puede
originar anomalías neuroanatómicas y alteraciones de
la interacción social, la hiperactividad, la agresividad...
• estudios de imitación neonatal han
demostrado que los lactantes muy jóvenes
son capaces de la imitación “real” basándose
en las capacidades representativas.
• la imitación temprana es una habilidad
social, y los déficits graves en niños
autistas pueden obstaculizar el desarrollo
de la comprensión social.
• la ausencia de capacidad imitativa podría
ser uno de los signos precoces del autismo
(Meltzoff y Moore, 1977)
Imitación neonatal en macacos rhesus
Apertura de boca
Protusión de lengua
(Ferrari et al., 2006)
Conductas que, a los 6-12 meses de edad,
presentaban hermanos menores (alto-riesgo)
de autistas, y autismo a los 24 meses.
(Zwaigenbaum et al, 2005, 2009)
•
•
•
•
•
•
•
contacto ocular atípico
problemas en el seguimiento y fijación visual
falta de respuesta al llamarle por su nombre
ausencia o habilidad reducida para imitar
no sonrisa social ni interés por la gente
retraso en habilidades de lenguaje
hipo y/o hiperreactividad a estímulos sensoriales
 el 10% de hermanos con autismo presentaron después autismo.
el 18%, retraso del lenguaje o conductas inflexibles o inhibidas,
aunque no alcanzaron el diagnóstico de autismo.
[Autism Observation Scale for Infants (AOSI)]
• los hallazgos preliminares del estudio sugieren
que es posible identificar síntomas específicos en
lactantes que predicen la presentación de TEA.
• recomendar programas con los que las familias
pueden trabajar en casa (aumentar el contacto
visual, habilidades de comunicación, imitación con
juegos sociales, canciones con acción…)
• “prevenir la aparición de autismo completo en
algunos niños con el inicio del tratamiento en una
etapa temprana del desarrollo ”
Investigación del sistema inmune
• Es necesario un sistema inmune sano para
el desarrollo normal del sistema nervioso.
• Hay una comunicación continua entre los
dos sistemas durante toda la vida.
• la reactividad a proteínas en
el plasma de madres de hijos
con autismo (AU), no se
observó en madres de hijos con
desarrollo normal (TD) ni en
madres de hijos con otros
retrasos del desarrollo (DD)
• la presencia de estos anticuerpos IgG en el plasma de
algunas madres con hijos autistas (AU) sugiere una
asociación entre la transferencia de autoanticuerpos IgG,
que pueden dañar las proteínas cerebrales del feto durante
el neurodesarrollo temprano, y el riesgo de desarrollar
autismo.
(Braunschweig et al., 2007)
• monos rhesus expuestos en la gestación (MO) a anticuerpos
IgG de madres con varios hijos con autismo (AU) mostraban
alteración de conducta social, estereotipias e hiperactividad.
Los expuestos al suero de madres con hijos normales (TD) no.
• estos hallazgos apoyan la posible etiología autoinmune en
un subgrupo de personas con TEA, lo que aumenta la
esperanza de evaluación prenatal y la posibilidad de
instaurar terapias preventivas.
(Martin et al., 2008)
Factores ambientales / autismo
• complicaciones obstétricas
• infecciones pre, peri y/o postnatales
• exposición al mercurio (tiomersal/vacuna triple)
Factores ambientales / autismo
•
•
•
•
complicaciones obstétricas
infecciones pre, peri y/o postnatales
exposición al mercurio (tiomersal/vacuna triple)
alteraciones gastrointestinales (opiáceos cerebrales
exógenos: gluten y caseína)
• tóxicos (fármacos, drogas, Pb, CO, hormonas…)
• miscelánea (metales, pesticidas, Hg en pescado del
mar, champús, desodorantes, lluvia, primavera, edad
de padres…)
Conclusión de los distintos
grupos de trabajo
• en la actualidad, se desconoce cómo
pueden interactuar los factores ambientales
propuestos con la susceptibilidad genética,
y la evidencia científica documentada indica
que los factores ambientales per se no son
la causa del autismo.
(MRC 2001, NYS 2002, NAPC 2003, AE 2008)
THE SUNDAY TIMES
FEBRURY 22, 2004 No 9.365
The Lancet admite el conflicto del funesto
interés en el estudio de la MMR (vol 363, 4 marzo
“Lancet was wrong to publish
MMR paper”, says editor (Mr. Horton)
2004).
THE SUNDAY TIMES
FEBRURY 22, 2004 No 9.365
El Dr. Wakefield había cobrado 55.000 &
(82.000 €) de UK’ Legal Aid Board, que
quería querellarse contra los Laboratorios
que fabrican las vacunas. Tres meses
después de su conferencia, patentó a su
nombre una vacuna contra el virus del
sarampión, que nunca llegó a fabricarse.
Diez de los 12 investigadores
se retractaron de las interpretaciones del
estudio que vinculaba la MMR con el
autismo, asegurando: “queremos quedar
claro que desconocíamos la intencionalidad
del estudio, y que los resultados eran
insuficientes para demostrar la conexión
causal entre la vacuna MMR y el autismo.”
(The Lancet, 6.03.04)
• la investigación
científica con estudios
de RMf indica la
existencia de redes
neuronales anormales,
que subyacen en el
reconocimiento de caras, la mentalización
(ToM) y las funciones ejecutivas en el
autismo.
(Am J Psych 2004)
El Dr. Thomas Zeffiro, director del Centro de Neuroimagen Funcional y Molecular en el
Hospital de la Universidad de Georgetown (Washington), coloca a MB, de seis años, un
nuevo aparato que explora la actividad cerebral sin tener que permanecer dentro de la RMN
(Zeffiro et al 2004)
En 9 autistas (~12a.) y 4 controles (~15a), se
obtuvieron imágenes digitalizadas de la lámina III en
las áreas 9 (cortex prefrontal), 21 (circunvolución
temporal media) y 22 (zona témporo-parietal
posterior), para estudiar las características
morfológicas de las minicolumnas celulares
(Casanova et al. 2002)
control
autista
En los lóbulos frontales y temporales de autistas: mayor número de
minicolumnas (10 vs 12), más pequeñas, con mayor dispersión celular y
reducción del espacio reticular de axones y dendritas en la periferia de la
sustancia gris del SNC.
(Casanova et al, 2002)
Las anomalías en las minicolumnas de
personas autistas (anchura columnar,
laminación, número y tamaño
neuronal…) favorecen la integración
de la información dentro de un área
concreta, pero dificultan/impiden la
conectividad entre áreas y hemisferios.
(Casanova et al., 2006)
Teoría de la
hipoconectividad
“El autismo es un
sistema complejo de
trastornos interrelacionados que impide la
coordinación, la
sincronización y la
integración entre las diferentes áreas
cerebrales. No es una, sino múltiples
alteraciones cerebrales.” (Just y Minshew 2004)
• la teoría de la hipoconectividad
justificaría las alteraciones en el
lenguaje, la interacción social
recíproca, el reconocimiento de las
expresiones faciales, el tono de voz,
la reciprocidad socio-emocional…
• pero también la paradoja del autismo:
las habilidades normales o superiores en
tareas localizadas (“las islas del genio”)
• la falta de interés del médico por
un diagnóstico temprano se
apoyaba en que, como no hay
tratamiento específico ni curación
para el autismo, no importaba que
transcurriera tiempo para realizar
el diagnóstico.
Esto ha sido un error muy grave
Atención temprana
• Si el diagnóstico del autismo pudiera establecerse
precozmente, podría iniciarse antes la intervención.
• Existen suficientes indicios de que el diagnóstico y
la intervención tempranos pueden mejorar
significativamente la evolución del trastorno.
(Volkmar y Chawarska, 2008)
Beneficios de la atención temprana
• Mejora el pronóstico
aumenta el rendimiento intelectual
reduce los problemas de conducta
estimula el desarrollo del lenguaje
facilita la integración escolar
• Reduce el estrés de la familia
• Permite planificar el apoyo familiar
En la actualidad, no
existe tratamiento
(farmacológico,
dietético,
quirúrgico…) que
cure el autismo.
El tratamiento farmacológico
de los TEA debe ser parte
integrante de un programa
terapéutico comprensivo,
que permita a la persona con autismo
participar mejor y beneficiarse más de
las terapias psicosociales…, con el fin
de conseguir la mejor calidad de vida.
Terapias controvertidas
Con demasiada
frecuencia, se ofrece
una nueva terapia
para el tratamiento del
autismo, que no se encuentra
documentada con estudios
científicos controlados
Terapias controvertidas
• secretina endovenosa
• vitaminas y nutrientes
• dietas libres gluten/caseína
• terapia antimicótica
• quelación
• inmunoterapia
• terapia sacro-craneal
• comunicación facilitada
• entrenam. integración auditiva
• lentes de Irlen
• método Doman-Delacato
• terapia psicodinámica
• acupuntura
• delfines, perros, caballos...
“Los padres de niños autistas
están dispuestos a hacer lo
que sea y se convierten en
objetivos fáciles para las
terapias no comprobadas”.
Dietary Supplement Safety Act of 2003 (FDA)
“La curcumina (una sustancia en la
cúrcuma picante, curry de la India) tiene
valor potencial terapéutico para esclerosis
múltiple, hiperlipemia, poliartritis, úlcera
péptica, enf. Alzheimer, sarna, cataratas,
asma, fibrosis quística, hepatitis, epilepsia,
gonorrea… y el autismo”.
(Jagatha et al. 2008)
En la actualidad,
sabemos muchas
cosas sobre el
autismo, pero todavía
son más las que se
ocultan...
... y, además, las
que conocemos
seguimos sin saber
cómo integrarlas
Debe investigarse lo desconocido,
lo nuevo y los problemas que no
tienen todavía una solución
satisfactoria.
Investigación
“Intento de avanzar
en el conocimiento”
… la investigación debe respetar
siempre los principios éticos y los
planteamientos científicos
establecidos y exigidos por la ley.
OBJETIVOS CIENTÍFICOS RECOMENDADOS
EN LA INVESTIGACIÓN DEL AUTISMO (I)
• investigar y perfeccionar la definición de caso
• desarrollar herramientas de detección temprana
(marcadores biológicos e indicadores psicológicos)
adecuadas antes del 1º año de vida
• intensificar estrategias de investigación integrada
de neurociencias (genética y factores ambientales,
RMf, EEG, donación de cerebros, bancos de ADN,
psicología y psicopatología...)
OBJETIVOS CIENTÍFICOS RECOMENDADOS
EN LA INVESTIGACIÓN DEL AUTISMO (II)
• desarrollar tratamientos farmacológicos,
conductuales y/o alternativos eficaces.
Entretanto, mejorar las estrategias actuales
de tratamiento
• investigar con rigor científico y réplica
independiente las hipótesis sobre
fisiología anormal (vacunas, fármacos,
toxinas, infecciones...)
OBJETIVOS CIENTÍFICOS RECOMENDADOS
EN LA INVESTIGACIÓN DEL AUTISMO (III)
• diseñar modelos animales para el análisis de
síntomas concretos (endofenotipos), y las
relaciones entre ellos y la biología subyacente,
además del desarrollo de tratamientos eficaces
• fortalecer la capacidad investigadora y su conexión
con los servicios asistenciales
• añadir el valor de la participación de las personas
afectadas, padres, terapeutas, asociaciones,
servicios sociales... y compartir la información
Conclusión final
• avanzar en el conocimiento de los factores
causantes del síndrome
• facilitar el diagnóstico más temprano
• instaurar tratamientos más eficaces
• incluso, conseguir la curación
• y, lo más esperanzador, garantizar la prevención
Un afamado científico investigaba con arañas.
Cada vez que les arrancaba una pata, les
gritaba: “¡anda!”. Y la araña andaba...
Y, cuando le arrancó la última pata, concluyó:
“Con lo que se demuestra
que, cuando a la araña se
le arranca la última pata,
se queda sorda”