Download Mecanismos moleculares de patogénesis microbiana

Mecanismos moleculares de
patogénesis microbiana
Tipos de relaciones simbióticas
 Mutualismo
Protozoos y termitas
 Comensalismo
Rémora
 Parasitismo
Infecciones microbianas
Epidemia de cólera en Londres, 1854
Mapa de John Snow
Teoría bacteriana de la enfermedad
 Louis Pasteur propone que las enfermedades
contagiosas son producidas por gérmenes
 A partir de ahí
 Robert Koch y otros descubren las bacterias
responsables del ántrax, la gonorrea, la fiebre
tifoidea, la tuberculosis y el cólera
 Joseph Lister desarrolla la antiséptica
quirúrgica
 Alexander Fleming descubre los antibióticos
Postulados de Koch
1. El microorganismo debe estar presente en animales
con síntomas de la enfermedad, y ausente en animales
sanos
2. El microorganismo debe poder ser cultivado en cultivo
puro fuera del cuerpo del animal
3. Al inocular un cultivo puro en un animal susceptible
el microorganismo debe dar lugar a la aparición de
síntomas de la enfermedad
4. Al reaislar el microorganismo de un animal de
experimentación y cultivarlo de nuevo en el laboratorio,
debe mantener las características del microorganismo
original
Postulados de Koch
Sin embargo...
1. El microorganismo debe estar presente en animales con
síntomas de la enfermedad, y ausente en animales sanos
Portadores asintomáticos
2. El microorganismo debe poder ser cultivado en cultivo puro
fuera del cuerpo del animal
Correlación presencia/ausencia sin necesidad de cultivo
3. Al inocular un cultivo puro en un animal susceptible el
microorganismo debe dar lugar a la aparición de síntomas de
la enfermedad
Depende del estado del hospedador
4. Al reaislar el microorganismo de un animal de
experimentación y cultivarlo de nuevo en el laboratorio, debe
mantener las características del microorganismo original
Presencia de estirpes mutadoras en las infecciones
crónicas
Defensas del hospedador
Inmunidad adquirida
 Linfocitos T
 Linfocitos B
 Pero también macrófagos, complemento y otros
elementos de la inmunidad innata
Defensas del hospedador
Inmunidad innata
 Superficies epiteliales: Piel y mucosas
Uniones estrechas, capa de mucus y
defensinas
 Reconocimiento de características conservadas
Ejemplo: lipopolisacárido
 Activación del complemento
 Células fagocíticas
Macrófagos, neutrófilos
 Defensa frente a virus
Sitios estériles
•
•
•
•
•
•
Sangre
Fluido cerebroespinal
Fluido pleural
Fluido peritoneal
Fluido pericárdico
Fluido amniótico
Sitios no estériles
•
•
•
•
Tracto respiratorio
Oídos, ojo, boca
Piel
Intestino
Susceptibilidad del hospedador
Factores que afectan a la susceptibilidad a una
infección microbiana
Virulencia del
patógeno
Estado fisiológico del hospedador
• Inmunidad innata
neutrófilos
macrófagos
• Flora microbiana normal de la piel y las mucosas
• Otros factores (ej. edad, susceptibilidad a vectores)
Diversidad de los patógenos
Hongos y protozoos
 Difíciles de combatir
 Eucariotas
 Cambios de forma
Histoplasma capsulatum
Plasmodium falciparum
Bacterias
Virus
Morfologías víricas
Genomas víricos
Priones
 Proteínas infecciosas
Encefalopatía espongiforme bovina
Kurú
Tipos de organismos que causan infecciones
Patógenos primarios
Causantes directos de la enfermedad, que se aíslan
de pacientes (ej. Salmonella en heces de pacientes
con diarrea)
Patógenos oportunistas
Causantes de enfermedad en pacientes cuyos
mecanismos de defensa han sido debilitados (ej. infecciones
urinarias por E. coli en pacientes con catéteres)
Patógenos ocasionales
Causantes de enfermedad en pacientes inmunodeficientes
(ej. Serratia marcescens)
Tipos de patógenos
 Patógenos obligados
Treponema pallidum
 Patógenos facultativos
Salmonella enterica
 Patógenos de rango de hospedador estrecho
Shigella flexneri, disentería en humanos
 Patógenos de rango de hospedador amplio
Pseudomonas aeruginosa, infecciones en plantas y animales
 Patógenos extracelulares
Escherichia coli enteropatogénica
 Patógenos intracelulares
Salmonella enterica
Interacción con el hospedador
Patógeno exitoso: capaz de…
1. Colonizar al hospedador
2. Encontrar un nicho nutricionalmente compatible en
el hospedador
3. Evitar o alterar la respuesta inmune innata y
adaptativa del hospedador
4. Replicarse usando los recursos del hospedador
5. Salir e infectar un nuevo hospedador
Infecciones y enfermedad
 La respuesta patológica puede ser beneficiosa
para el patógeno
Lesiones causadas por herpes
Diarrea
 La respuesta patológica puede estar causada
por el hospedador
Producción de pus
Fiebre
Virulencia
Virulencia = medida de la patogenicidad de un
microorganismo
Virulencia = perjuicio que el patógeno causa al
hospedador en el curso de una infección
Factores que afectan a la virulencia
• Número de bacterias infectantes
• Ruta de entrada en el organismo
• Defensas específicas y no específicas
• Factores de virulencia de la bacteria
Modelos de virulencia (modelos animales)
Bacteria no patógena
Transferencia horizontal de genes
• lisogenia
• plásmidos
• islas de patogenicidad
Mutación
Bacteria patógena
Virulencia
¿Fracaso
evolutivo?
Atenuación
Equilibrio patógenohospedador
¿Por qué el VIH mata?
¿Por qué el VIH mata?
Hipótesis de la tasa de transmisión
Ewald, 1994
Factores de virulencia
 Adherencia y colonización
Adhesinas, fimbrias
 Invasinas
Destrucción de barreras físicas

Hialuronidasa de Clostridium
Internalización
 Endotoxinas
LPS de Gram negativas
 Exotoxinas
Proteínas secretadas


Toxina de tipo A/B: DT de Corynebacterium difteriae
Efectores de sistemas de secreción tipo III
Escherichia coli uropatogénica
Adhesinas en los pili
Listeria
Internalina-Cadherina E
Secreción tipo IV y CagA
Helicobacter: funciones de CagA
Sistemas de secreción tipo III
E. coli enteropatógena y tipo III
Patógenos intracelulares
 Entrada por fagocitosis
 Entrada en células no fagocíticas
Salmonella: reorganización de actina
Salmonella: invasión
Diferentes estrategias para un
patógeno intracelular
Movimiento de Listeria monocytogenes
mediado por actina
Alteración del tráfico de membranas
Genes de virulencia en Salmonella
Modelo animal para el estudio de la
patogénesis de Salmonella
Infecciones en ratones
Oral
Intraperitoneal
Medidas de virulencia
Dosis letal media
Infecciones mixtas e índice de competitividad
Dosis letal media (DL50)
Número de bacterias que mata a la mitad
de los ratones inoculados
Número
de bacterias
por ratón
10
102
Ejemplo: DL50
Mutante
Silvestre
103
104
Oral
108
105
105
106
107
Intraperitoneal
104
10
108
Índice de competitividad (IC)
Número
de bacterias 108 (oral)
por ratón 105 (ip)
Extracción
y diluciones
mutante
Medio sin
antibiótico
silvestre
ENTRADA
(mezcla)
(silvestre
y mutante)
Medio con
antibiótico
(mutante)
SALIDA
(bazo)
Índice de competitividad (IC)
Ventajas: Menor número de ratones
Menor variabilidad
Cálculo:
IC=
Nº de mutantes en la salida
Nº de silvestres en la salida
Nº de mutantes en la entrada
Nº de silvestres en la entrada
Ejemplo: IC
Mutante a
Mutante b
Oral
1
0,001
Intraperitoneal
1
0,4