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REVISIÓN
Alternativas farmacológicas para el
tratamiento de la dermatitis atópica grave
JOSHUA B. DICARLO, CALVIN O. MCCALL
Departamento de Dermatología, Unidad de Farmacología Clínica, Facultad de Medicina de la Universidad de Emory,
Atlanta, Georgia
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad crónica de la piel, bastante frecuente, que se caracteriza
por prurito y alteraciones cutáneas eccematosas, agudas, subagudas y crónicas, que exhiben una morfología y una distribución de lesiones clásicas, así como
unas alteraciones secundarias importantes. Típicamente, los pacientes con DA también tienen antecedentes
familiares o personales de atopia. En general, las características de la DA de la piel son familiares para la
mayoría de los médicos. Sin embargo, es importante
considerar los aspectos clínicos formales propuestos
para DA porque los tipos de tratamiento que producen
efectos inmunorreguladores amplios pueden ser negativos o enmascarar o exacerbar otras enfermedades graves de la piel. La constelación de características clínicas propuestas por Hanifin y Rajka (1) en 1980
(Tabla 1) siguen siendo el patrón para el diagnóstico
de la DA. Algunas consideraciones diagnósticas importantes en el diagnóstico diferencial de la DA pueden
ser psoriasis, linfoma cutáneo de linfocitos T, sarna, infección por dermatofitos, dermatitis seborreica y también algunas formas alérgicas e irritativas de la dermatitis de contacto. De hecho, en cualquier paciente
que sufre DA puede producirse a lo largo de la vida
cualquiera de estas dermatosis e incluso todas ellas.
Las personas con DA pueden experimentar morbilidad importante, con hospitalizaciones, infecciones, incapacidad para el trabajo, alteraciones del sueño y repercusiones psicológicas (2). Se han determinado los
costes de los servicios públicos para la atención de la
DA y se ha demostrado que en el tratamiento de esta
enfermedad puede gastarse un 8% de la renta personal
media, lo que indica que la DA se asocia con reducciones importantes de la calidad de vida (3). Este hecho puede ser una consideración importante para el
tratamiento eficaz de la DA grave que puede no estar
adecuadamente controlada con los tratamientos convencionales que utilizan corticosteroides tópicos sólo.
La descripción de "leve, moderada o grave" usada para
describir clínicamente la DA se basa en varias puntuaciones graduadas y en escalas de gravedad de las enfermedades de la piel (4,5). En la Tabla 2 se muestra
un sistema de puntuación frecuente desarrollado por
Rajka y Langeland (4), que se ha utilizado para clasificar la DA por grado de afectación de la piel, duración
de la enfermedad e intensidad del prurito, específicamente en relación con la interrupción del sueño. La
puntuación de la gravedad de la DA puede ayudar al
clínico a tomar la decisión de emplear medios farmacológicos alternativos para controlar la enfermedad. En
una gran mayoría de pacientes con DA, el control y
mejoría de la enfermedad, especialmente en formas leves a moderadas, puede conseguirse con corticosteroides tópicos, emolientes y antihistamínicos; sin embargo, los esteroides tópicos pueden no ser suficientes
para conseguir una respuesta terapéutica adecuada en
pacientes con DA grave. Adicionalmente, puede observarse taquifilaxia, un término utilizado para describir
la reducción de respuesta a un fármaco, en pacientes
tratados durante mucho tiempo con ciclos ininterrumpidos de corticosteroides tópicos.
El uso crónico corticosteroides tópicos tiene la potencialidad de producir atrofia permanente de la piel.
Especialmente preocupante puede ser el uso crónico
de corticosteroides crónicos en la población pediátrica, ya que puede originar niveles elevados de absorción sistémica que pueden potencialmente causar supresión adrenal y retrasar el crecimiento (6).
Los nuevos conocimientos de la inmunología de la
DA han dado alguna esperanza sobre la posibilidad de
dirigirse a varios blancos terapéuticos para controlar la
enfermedad. Los pacientes con DA tienen una inmunidad celular defectuosa, en parte relacionada con un
desequilibrio en dos subgrupos de linfocitos T
CD4 (7). El desequilibrio de los subgrupo de linfocitos
T crea una predominancia de linfocitos T de memoria
en la vía de los linfocitos T colaboradores 2 (TH2). Los
linfocitos TH2 expresan un grupo de citoquinas (por
DiCarlo JB, McCall CO. Pharmacologic alternatives for severe for severe atopic dermatitis. International Journal
of Dermatology 2001; 40: 82-88. © Blackwell science Ltd.
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Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001
Tabla 1
Características clínicas para el
diagnóstico de la dermatitis
atópica (DA) (adaptado de
Hanifin y Rajka1)
Deben observarse tres características principales o más
Prurito
Morfología y distribución de las lesiones típicas de DA
Áreas en pliegues en adultos
Áreas faciales y en extensores en niños
Dermatitis crónica o con recaídas
Antecedentes personales o familiares de atopia
Deben observarse tres características leves o más
Comienzo a una edad temprana
En pliegues anteriores del cuello
Prurito con exudación
Intolerancia a alimentos
Oscurecimiento de las órbitas
Propensión a dermatitis en manos/pies
Xerosis
Hiperlinealidad palmar
Queratosis pilaris
Elevación de IgE en suero
Dermatitis de pezones
Líneas de Dennie-Morgan
Queratocono
Propensión a infecciones cutáneas bacterianas y
víricas
Queilitis
Antecedentes de conjuntivitis recurrente
Pitiriasis alba
Intolerancia a la lana
Palidez y eritema facial
Dermografismo
Cataratas subcapsulares anteriores
ejemplo, interleucina-4 (IL-4), IL-5, IL-10 e IL-13) que
contribuyen a la hipereosinofilia, elevación de inmunoglobulina E en suero (IgE), inflamación cutánea
mantenida, liberación de histamina y prurito que se
observa en la DA (7,8). La sobreproducción de citoquinas de TH2 puede ser el resultado de que haya niveles
intracelulares bajos de adenosina-monofosfato cíclico
(AMPc), que es un regulador negativo de las respuestas
inmunes, debido al aumento de la hidrólisis por isoformas muy activas de la fosfodiesterasa de AMPc (FDEAMPc) (9). Este defecto de la inmunidad celular explica la respuesta reducida al antígeno Rhus que se
observa en los pacientes con DA. Algunos de los procedimientos utilizados para actuar sobre la regulación
inmune subyacente son la fototerapia, el interferón y
los antiinfecciosos, reguladores inmunes sistémicos y
tópicos, e inhibidores tópicos de PDE, que pueden utilizar los dermatólogos además de los corticosteroides
tópicos para el tratamiento de los pacientes con formas resistentes y graves de DA.
■ Fototerapia
Las modalidades de fototerapia parecen ser eficaces en el tratamiento de formas moderadamente graves
de DA. La combinación de radiación UVA y UVB tiene una eficacia potencial del 90% para eliminar las lesiones, mientras que la radiación UVA o UVB por separado eliminan aproximadamente el 70% (10). En un
estudio multicéntrico reciente, en el que participaron
53 pacientes, se demostró que se conseguía una efica-
Tabla 2
Puntuaciones de la gravedad de la dermatitis atópica (datos de
Rajka y Langeland4)
Extensión
Curso
Intensidad
Puntuación total
Fase infantil/adulta
Puntuación*
Afectación de menos del 9% del cuerpo
1
Afectación de más del 9% y menos del 36% del cuerpo
2
Afectación de más del 36% del cuerpo
3
Fase infantil
Afectación de menos del 18% de la superfice de la piel
1
Afectación de más del 18% y menos del 54% de la superfice de la piel 2
Afectación de más del 54% de la superfice de la piel
3
Más de tres meses de ausencia de dermatitis a lo largo del año†
1
Menos de tres meses de ausencia de dermatitis a lo largo del año† 2
Dermatitis de curso continuo
3
Prurito leve, que sólo altera el sueño ocasionalmente
1
Puntuación del prurito mayor de 1, menor de 3
2
Prurito intenso, que altera el sueño frecuentemente
3
3-4 = leve
4,5-7,5 = moderada
8-9 = grave
*También pueden usarse puntuaciones de 1,5 ó 2,5
†Pueden hacerse ajustes en niños si el comienzo se produjo menos de un año antes de la puntuación.
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Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dermatitis
cia terapéutica mayor con exposiciones diarias de 10
minutos a una dosis alta de un tipo de UVA, llamado
UVA1 (340-400 nm), frente a una combinación de
UVA y UVB durante diez días (11). Los investigadores
también demostraron valores significativamente más
bajos de eosinofilia y de proteína catiónica eosinofílica
(PCE) y virtualmente ningún efecto secundario grave
en el grupo sometido a dosis altas de UVA1. Las dosis
altas de UVA1 pueden ejercer un efecto terapéutico
mayor porque estas radiaciones penetran más en las
capas dérmicas que producen regulación a la baja de
las citoquinas derivadas de los linfocitos T colaboradores, por medio de la inducción de la apoptosis de los
linfocitos T humanos (11,12). Otros estudios han demostrado que el tratamiento con UVA1 origina una reducción de la molécula de adhesión intracelular 1
(ICAM-1), una molécula de adhesión inducible por citoquinas, que se expresa en las células endoteliales
microvasculares dérmicas y en los queratinocitos y que
participa en la circulación de los linfocitos y en la citotoxicidad debida a linfocitos de la DA (13). Se sabe
que ICAM-1 se expresa más fuertemente en los queratinocitos en la DA grave.
El tratamiento convencional con UVA1 puede
acompañarse de intenso sudor debido al inmenso calor que se produce durante el proceso. Recientemente,
se ha desarrollado una unidad de fototerapia de luz
fría con dosis medias de UVA-1, que utiliza un filtro
especial y un sistema de refrigeración, y se ha comprobado que es tan eficaz como UVA1 y que no genera la carga de calor y sudor de los pacientes en comparación con el sistema convencional UVA1 (12).
El tratamiento de psoraleno + UVA (PUVA), dos o
tres veces a la semana, se utiliza como alternativa de
tratamiento a corto plazo de la DA grave. En un estudio de niños y adolescentes se demostró que con PUVA se conseguía casi una eliminación completa de las
lesiones en 10-25 semanas (14). En la mitad de los pacientes se mantuvieron las remisiones de la DA a largo
plazo. Una ventaja principal de PUVA, observada en
el estudio, fue la recuperación del crecimiento normal
en los niños que previamente habían experimentado
retraso del crecimiento por debajo del percentil 5.
Existe preocupación sobre la formación de cataratas y
el aumento de la incidencia de cánceres de piel que
limita todas las formas de fototerapia directa con UV a
largo plazo.
La fotoféresis (fotoquimioterapia extracorpórea) se
está investigando actualmente como modalidad potencial de tratamiento en casos de DA grave que no responden a la fototerapia convencional (15). Este tratamiento consiste en el paso de la sangre del paciente
que contiene metoxisaleno fotoactivable a través de un
sistema de exposición extracorpóreo a UVA (la irradiación UVA activa el metoxisaleno farmacológicamente
inactivo para que reaccione con los leucocitos en la
preparación sanguínea, que después se reinfunde en el
paciente).
Una ventaja potencial de la fotoféresis es que la
piel del paciente queda libre de la exposición directa
a los rayos UVA. Igual que otras formas de fototerapia, el mecanismo de acción de la fotoféresis también parece ser la apoptosis de los linfocitos T. Se
observaron descensos de la IgE, de la eosinofilia y de
PCE en el 70% de los pacientes con DA que participaron recientemente en un estudio abierto de 24 semanas; el mantenimiento de la remisión clínica de la
DA requiere continuación de la fotoféresis extracorpórea en intervalos prolongados de 12 semanas (15).
Aunque la fotoféresis extracorpórea parece tolerarse
bien, la logística, el gasto y los requerimientos de
tiempo parecen limitar considerablemente este procedimiento.
■ Interferón-γ
(IFN-γ)
Como mencionamos antes, los pacientes con DA
muestran una predominancia de linfocitos TH2 (subgrupo de CD4) que secretan citoquinas IL-4 y IL-5, pero no IFN-γ, que es una citoquina secretada por los
linfocitos colaboradores 1 (TH1) (7). La IL-4 es fundamental para la síntesis de IgE, e IFN-γ inhibe la síntesis de IgE inducida por IL-4. Por esto, los investigadores formularon la hipótesis de que el tratamiento con
IFN-γ reduciría los valores de IgE, mejorando así el estado atópico. En 1990 se evaluó la respuesta inmune
de la DA a IFN-γ en 10 pacientes con DA grave tratados tres veces a la semana con inyecciones subcutáneas de IFN-γ durante un mes (16). Todos los pacientes
experimentaron mejorías clínicas significativas que, en
algunos, duraron hasta 50 días. Sin embargo, no hubo
ninguna alteración importante de las concentraciones
séricas de IgE durante el tratamiento con IFN-γ, incluso
observándose mejoría clínica.
Se especuló que IFN-γ ejerce su efecto beneficioso
restaurando los cocientes TH1/TH2, que disminuirían
la activación de TH2 y disminuirían la secreción de IL4 e IL-5 (16). En un estudio de mayor tamaño, terminado en 1996, se evaluó la seguridad y eficacia del IFNγ a largo plazo en la DA grave (17). Los pacientes
fueron tratados con 50 µg/m2 de IFN-γ recombinante
una vez al día o en días alternos, durante al menos 12
meses, y se observó en todos los participantes una respuesta clínica importante que se prolongó uno a dos
meses después del tratamiento (17). No hubo ningún
efecto sobre los parámetros de crecimiento en los niños estudiados, ni tampoco se observaron efectos secundarios ni alteraciones de los parámetros de laboratorio. Los autores concluyeron que el tratamiento a
largo plazo con IFN-γ es seguro y eficaz en pacientes
con DA grave. Debemos destacar que en algunos de
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los pacientes del estudio que necesitaron esteroides
sistémicos por experimentar asma simultáneamente se
eliminaron los corticosteroides mientras recibieron el
tratamiento con IFN-γ. Además, hubo un descenso notable en el número de infecciones de la piel que necesitaban antimicrobianos orales durante el tratamiento
con IFN-γ. Se especuló que el IFN-γ reducía las infecciones bacterianas a través de su capacidad conocida
para activar a los macrófagos y a los linfocitos naturalkiller y para prolongar la supervivencia de los neutrófilos (17).
■ Inmunosupresores
sistémicos
Hace dos décadas que se han desarrollado los inmunosupresores sistémicos y cada vez se están utilizando con mayor frecuencia para el tratamiento de la DA,
ya que los dermatólogos cada vez conocen mejor el
perfil de seguridad y los efectos secundarios de estas
medicaciones. Los investigadores han demostrado que
ciclosporina (CSA) es bastante eficaz como tratamiento
a corto plazo de formas graves de DA (18-21). El mecanismo de acción de CSA parece ser la inhibición de la
producción de IL-4 y la diferenciación de los linfocitos
T en linfocitos TH2 (22). CSA (Sandimmune®) puede
administrase inicialmente en dosis de 5 mg/kg/día, y
cuando se consigue el control de la enfermedad, puede
reducirse a una dosis eficaz mínima de 4 mg/kg/día
(19,20). Recientemente, los investigadores han demostrado que Neoral®, una fórmula en microemulsión de
CSA, en dosis de 4-4,5 mg/kg/día, tiene un comienzo
de acción más rápido y una eficacia inicial mayor después de dos semanas de tratamiento, comparada con
Sandimmune®. Ambas fórmulas consiguieron mejorías
similares en la DA después de ocho semanas de tratamiento (23). Aunque muchos investigadores han demostrado que, en estas dosis, CSA oral es rápida y eficaz para el tratamiento de la DA, la reaparición de la
enfermedad después de terminar el tratamiento y el
riesgo de producción de efectos secundarios graves, en
particular, la nefrotoxicidad, puede limitar la utilidad
de este fármaco (24-27). La preocupación sobre la toxicidad sistémica en el tratamiento a largo plazo llevó a
los investigadores a estudiar una fórmula tópica de
CSA; sin embargo, los pacientes no mostraron ninguna
respuesta, probablemente porque la penetración del
compuesto en la piel fue insuficiente (28).
Un grupo de investigadores británicos fueron los
primeros que estudiaron CSA en niños en 1995 (21).
En el estudio participaron 18 niños y se demostró que
CSA tenía un 95% de eficacia y seguridad como tratamiento a corto plazo de la DA grave (21). Dosis iniciales de 5-6 mg/kg/día de CSA para un ciclo de tratamiento de 6-12 semanas produjeron, en promedio,
una respuesta clínica buena, con intervalos de remi-
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sión que duraron hasta 38 semanas en algunos casos.
Algunos niños que experimentaron retraso en el crecimiento durante el tratamiento sistémico anterior con
corticosteroides mostraron mejoría en el crecimiento
cuando se trataron con CSA. No se detectó nefrotoxicidad relacionada con CSA por medio de alteraciones
del BUN sérico (concentración de nitrógeno en forma
de urea en sangre)/Cr, ni por alteración de las presiones arteriales en los niños estudiados. Recientemente,
se ha demostrado que la administración continua de
CSA era eficaz para controlar la DA grave en niños
(edades 2-16 años) durante un período de un año, y
que se toleraba bien, sin observarse cambios clínicamente significativos en las concentraciones de creatinina sérica ni en la presión arterial (26). Queda una
cuestión por aclarar que es si CSA es segura como tratamiento a largo plazo de la DA. Algunas contraindicaciones absolutas para el uso de CSA son inmunodeficiencia, infección activa, hipertensión incontrolada,
antecedentes de malignidad, trastornos renales y consumo simultáneo de medicaciones que disminuyen el
metabolismo de CSA. Algunos de los efectos secundarios de CSA observados clínicamente, generalmente,
están en relación con la dosis y son: hipertricosis, hiperplasia gingival, fatiga, parestesias y temblor. El control periódico mediante recuentos celulares sanguíneos, pruebas analíticas de la función hepática/renal,
electrolitos, urianálisis, determinación de la presión arterial y valoración de los síntomas de los pacientes se
aceptan por la mayoría de los dermatólogos como medidas prudentes para controlar la toxicidad y seguridad
del tratamiento con CSA.
Se han publicado algunos artículos que indican
que azatioprina (Imuran®), un antagonista de las purinas, puede ser un tratamiento eficaz para la DA grave
de adultos (29).
El mecanismo de acción de azatioprina no está
claro, pero puede consistir en depresión de las respuestas inmunes celulares que participan en la fisiopatología de la DA (30). En un estudio retrospectivo en el
que participaron 35 pacientes con DA grave, que recibieron una media de 100 mg/día de azatioprina durante siete meses, se demostró un 69% de mejoría subjetiva y un 62% de ventajas subjetivas a los 12 meses
después del tratamiento. Los investigadores también
demostraron que con el tratamiento con azatioprina
había menos hospitalizaciones, menos ciclos de antimicrobianos y menos necesidad de administrar corticosteroides tópicos de gran potencia. La principal
preocupación sobre azatioprina es la supresión de la
médula ósea, pero parece ser que la dosis de este estudio no tuvo ningún efecto sobre las líneas celulares
de la médula ósea, en función de los recuentos celulares. Un resultado negativo de este estudio fue que se
produjo un 10% de efectos secundarios graves, es decir, náuseas y dolor epigástrico, asociados con azatio-
Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dermatitis
prina. Los autores consideraron que dado el bajo coste
y el control sencillo de azatioprina (recuento celular),
sería preferible como tratamiento sistémico inicial de
la DA resistente grave. Puede ser importante investigar
la deficiencia de los pacientes de tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) antes de iniciar el tratamiento estándar con azatioprina. La deficiencia de TPMT aumenta el riesgo de acumular cantidades tóxicas de
medicación que pueden originar una mielosupresión
significativa e incluso mortal. TPMT cataliza la S-metilación de azatioprina. TPMT muestra un polimorfismo
genético, teniendo el 10% de la población actividad
intermedia debido a heterocigosis y, aproximadamente,
1 de 300 personas muestran deficiencia de TPMT como rasgo autosómico recesivo (32).
■ Antifúngicos
y antibacterianos
Los pacientes con DA tienen tasa elevadas de colonización por bacterias patógenas, como Staphylococcus aureus y algunos autores han propuesto el tratamiento con antimicrobianos en casos graves de DA
(33,34). También se encuentran frecuentemente levaduras en la piel de pacientes con DA. Se ha especulado que la colonización por levaduras puede relacionarse con los brotes de la DA, especialmente, en la
dermatitis facial (35). Estos pacientes pueden sensibilizarse a estos microorganismos, que desempeñan un
papel importante en el mantenimiento de la inflamación cutánea. Recientemente, se ha sugerido que el
ácido lipoteicoico de las bacterias gram-positivas y
otros productos de bacterias epidérmicas, pueden unirse directamente a un receptor específico tipo "toll",
que activa a un factor de transcripción, llamado factor
nuclear ΚB (FNΚB), que puede estimular la expresión
génica de los mediadores que participan en la inflamación de la piel (37). Hay también subgrupos de pacientes con DA que muestran una respuesta de IgE a
exotoxinas estafilocócicas secretadas por bacterias de
la piel (38). Se ha propuesto que estas toxinas actúan
como "superantígenos" que contribuyen a una respuesta de hipersensibilidad que ocasiona un brote de DA.
La combinación entre bacterias cutáneas y hongos
puede producir una forma particularmente grave de
DA. Recientemente, los investigadores han observado
una correlación entre la gravedad clínica de DA y las
respuestas proliferativas de los monocitos de sangre
periférica a uno de los superantígenos de S. aureus, la
enterotoxina estafilocócica B (39). Se ha especulado
que la respuesta inmune suprimida a superantígenos
bacterianos en formas graves de DA acarrea el empeoramiento de las infecciones bacterianas de la piel, que
continúan exacerbando la enfermedad.
Kolmer et al. (36) describieron cinco casos de DA
grave que no respondieron al tratamiento estándar (es-
teroides y emolientes tópicos) que demostraron una
mejoría clínica significativa con antimicrobianos combinados a largo plazo y antifúngicos específicos de especies que fueron aisladas de los cultivos de piel. Dichas observaciones pueden suponer una alternativa al
tratamiento a largo plazo con esteroides en el subgrupo de pacientes con DA grave que son portadores de
grandes cantidades de bacterias y hongos en la piel
afectada (36).
■ Macrolactámicos
tópicos
Tacrolimus es un inmunosupresor, miembro de la
familia de los macrólidos, como CSA, que se han utilizado en la medicina de trasplantes. Tacrolimus (FK
506) se extrajo por primera vez de Streptomyces tsukubaensis, un microorganismo encontrado en el suelo del
Monte Tsukuba, por investigadores japoneses en 1984
(40). Su mecanismo de acción parece ser por medio de
unión a proteínas ligadoras citosólicas, conocidas como
las inmunofilinas, formando un complejo inhibidor que
bloquea la actividad fosfatasa de calcineurina, que, como consecuencia, inhibe la transcripción de citoquinas
y la activación de los linfocitos T que desempeñan algún papel en la disregulación inmune de la DA
(40,41). Además, tacrolimus parece tener propiedades
específicas para unirse a las células epidérmicas presentadoras de antígenos, como las células de Langerhans, en la zona del receptor de IgE, limitando así las
respuestas de IgE y regulando a la baja la expresión de
la gran afinidad del receptor por IgE (42,43). Una preocupación importante sobre la administración sistémica
de tacrolimus es la nefrotoxicidad (44). Por esto, suscitó
mucho interés a principios de la década de 1990 el estudio de una fórmula tópica.
En un estudio multicéntrico clínico, en el que participaron 200 adultos con DA, se demostró que tacrolimus tópico, en concentraciones de 0,03%, 0,1% y
0,3%, conseguía una mejoría clínica significativa de la
DA, con una reducción del 85% de las puntuaciones
clínicas después de tres semanas de tratamiento. Además, se produjo una reducción drástica del prurito en
sólo 2-4 días, con absorción sistémica mínima del fármaco. En otro estudio multicéntrico reciente, en el que
participaron 180 niños con DA moderada a grave, se
estudió tacrolimus en una dosis similar y concentraciones similares y se encontró que tenía una eficacia del
67 al 75% en comparación con el placebo (38% de
mejoría) después de tres semanas de tratamiento tópico (46). De mayor significación fue que los síntomas
subjetivos de los pacientes fueron "mejor" o "mucho
mejor" en el 91% de los pacientes tratados con una
crema de tacrolimus al 0,3%, en comparación con un
52% en el grupo de pacientes tratado con placebo y
vehículo a las tres semanas. No hubo ninguna muestra
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de absorción sistémica importante ni efectos secundarios. El efecto secundario más frecuente fue el aumento de prurito local y quemazón en la zona de aplicación, que descendió al cuarto día del estudio en todos
los grupos. Los autores concluyeron que tacrolimus tópico es una alternativa eficaz de tratamiento, con un
comienzo de acción rápido, de la DA moderada a grave en niños, especialmente en la cara y cuello, donde
los esteroides crónicos pueden producir atrofia de piel
y telangiestasias. Se están realizando actualmente estudios a largo plazo de más de un año para confirmar la
seguridad de la crema de tacrolimus al 0,1%. Parece
que tacrolimus tópico tiene una actividad similar a los
corticosteroides tópicos para el tratamiento de la DA
sin efectos secundarios importantes, absorción y atrofia
de la piel (47).
Este fármaco está actualmente en estudios clínicos
de fase III y podría recibir la autorización de la Food
and Drug Administration (FDA) en un futuro próximo.
Debemos destacar que el tacrolimus tópico puede tener propiedades farmacológicas que limitan su absorción y potencial toxicidad, al disminuir la inflamación
de la DA con el tratamiento. Puesto que los compuestos con pesos moleculares mayores de 500 Da tienen
dificultad para penetrar en la epidermis queratinizada
normalmente, se ha sugerido que tacrolimus, una molécula de 823 DA, tendrá más dificultades para penetrar en la piel con la cicatrización de la DA, limitando
así la cantidad de absorción sistémica total (43).
El derivado de ascomicina SDZASM981 es otro
macrolactámico tópico que está investigándose actualmente para el tratamiento de la DA. SDZASM981
parece inhibir la activación/proliferación de los linfocitos T, mastocitos y la transcripción de citoquinas
de TH1 y de TH2 (48,49). Al tener un peso molecular de 810 Da, SDZASM981 es probablemente capaz
de penetrar a través de la barrera de la piel defectuosa de la DA activa (50). El primer estudio en el
que se utilizó crema de SDZASM981 al 1% demostró que la aplicación limitada a dos veces al día a
un 1-2% de la superficie corporal era significativamente más eficaz para eliminar las lesiones de DA
que la crema de placebo después de tres semanas de
tratamiento (50). En este estudio, la aplicación tópica
de SDZASM981 se toleró bien y los niveles del fármaco en sangre periférica fueron indetectables o relativamente bajos. Están realizándose actualmente
estudios de fase II y III más elaborados para investigar profundamente la acción de SDZASM981 en el
tratamiento de la DA.
anormalmente elevadas de FDE-AMPc, que originan
un aumento de la actividad hidrolítica de AMPc
(51). El exceso de actividad FDE origina niveles inadecuados de AMPc celular, particularmente en los
monocitos (52). El descenso de los niveles de AMPc
intracelular lleva a la pérdida de regulación negativa
de respuestas inmune e inflamatoria que originan el
espectro de hiperreactividad observado en la DA
(53). El aumento de los niveles de FDE en leucocitos
de DA cultivados se ha correlacionado con el aumento de la liberación de histamina in vitro y con la
producción elevada de IgE, y ambos parámetros pueden normalizarse con los inhibidores de FDE
(52,54). Por tanto, se ha especulado que la alteración de las isoenzimas de FDE es responsable de
muchas de las alteraciones inmunes de la DA, y de
hecho, la inhibición de FDE puede regular la sobreproducción de prostaglandina E2 (PGE2), IL-10 e IL-4
de los monocitos (55). En estudios recientes se ha
demostrado que con la administración tópica de CP80633, un inhibidor de la FDE de tipo 4, se consiguió una mejoría significativa de las lesiones de DA
cuando se aplicaba dos veces al día en forma de
crema al 0,5%55. La respuesta antiinflamatoria observada con CP-80633 fue rápida y no se observó
irritación ni otros efectos secundarios durante el estudio de 28 días, doble ciego y controlado por placebo. El fármaco actualmente se está sometiendo a
nuevas investigaciones y se esperan otros inhibidores
de FDE para el tratamiento de la DA en el futuro
(53).
■ Inhibidores
■ Agradecimientos
de la fosfodiesterasa
Los leucocitos de sangre periférica de los pacientes con dermatitis atópica tienen concentraciones
352
■ Conclusiones
El número de terapias farmacológicas para la DA
continúa creciendo, al aumentar nuestro conocimiento
de los mecanismos inmunes de la atopia. Aunque los
corticosteroides tópicos son actualmente la base del
tratamiento de la DA crónica, puede ser importante
considerar otras terapias de regulación inmune para
formas resistentes y graves de la enfermedad, cuando
el paciente no experimenta ninguna respuesta adecuada favorable. Muchas de las alternativas del tratamiento farmacológico que están surgiendo y que están disponibles actualmente, resumidas en este artículo,
parecen ser eficaces para conseguir el control de la
enfermedad y, si se vigilan adecuadamente, estas medicaciones son seguras en ciclos de un año y quizá incluso más.
Queremos agradecer a S. Wright Caughman sus
valiosas sugerencias y la revisión crítica del original.
Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dermatitis
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