Download inmunodeficiencias primarias: actualización en clasificación y

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: ACTUALIZACIÓN EN
CLASIFICACIÓN Y ABORDAJE
DR. FRANCISCO ESPINOSA ROSALES
JEFE DE LA UNIDAD DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA Y ALERGIA
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA
espinosa_francisco@yahoo.com.mx
Objetivos
•
•
•
•
•
Generalidades Inmunodeficiencias
Clasificación
Abordaje de acuerdo a clínica
Estudios de laboratorio
Registro LASID
Inmunodeficiencias Primarias
Grupo de enfermedades heredadas (genéticas)
Defecto del sistema inmunológico (defensas)
Existen más de 250 tipos diferentes que varían mucho en su
gravedad
En conjunto, son más frecuentes que leucemias y linfomas !!
1 de cada 500 habitantes tiene IDP
1 de cada 8,000 habitantes tiene una forma grave y letal sin diagnóstico
Inmunodeficiencias Primarias en
Mexico
• Población = ~125 millones
• Prevalencia IP 1: 500
• Prevalencia de IP grave 1:8000
• 2.7 millones RN / año
– 5,500 con IDP
– 350 con IDP grave
• Casos diagnosticados = 100 /
año
• Consanguinidad
– Menonitas
– Grupos religiosos
“ortodoxos”
– Comunidades pequeñas
aisladas
Se reportan en México sólo 80 a 100
niños cada año con IDP grave!
60 a 70% sin diagnóstico
PROBLEMÁTICA
Existen tres problemas esenciales en nuestros países:
1- El médico de primer contacto desconoce los datos clínicos
que se relacionan con estas enfermedades o piensa que son
muy raras.
2- El tratamiento generalmente es costoso y poco accesible.
3- El retraso en el diagnóstico ocasiona secuelas que afectan su
calidad de vida o dificultan el tratamiento definitivo.
Cuándo Sospechar una Inmunodeficiencia
1. Muchas Infecciones:
•
•
•
En 1 año – 4 x OM; 2 x Sinusitis;
• Neumonia x 2; or 2 infecciones
profundas
Abscesos piel u órganos repetidos
Candidiasis persistente después del año
2. Infecciones Raras:
•
•
•
•
PJP - SCID, Híper IgM ligado-X
Aspergillus, Nocardia – EGC
Micobacterias invasiva - MSMD
Candidiasis Mucocutánea
3. Autoinmunidad Rara
•
•
Autoinmunidad de inicio temprano
Autoinmunidad Sindromática
4. Lifopenia Neonatal
•
Linfocitos <2000/mm3
Clasificación de IDP
• Se realiza por la IUIS cada dos años.
• Última reunión Abril 19 a 21 de 2013
– Nueva York
– Representante LATAM = José L. Franco (Colombia)
– Publicada 22 abril 2014
• Más de 30 nuevos defectos genéticos
– Diferencia SCID sin fenotipo característico de las que si
lo tienen (trombocitopenia, defectos reparación DNA,
defectos tímicos, displasias óseas, etc.)
• IDP descritas en 2014
– 12 nuevos genes!
4 Compartimentos del Sistema Inmune
Inmunidad Innata
Inmunidad Adaptativa
Linfocitos B
Complemento
“Fuerza Aérea – Fabrica y
Dispara Misiles”
Misiles”
“Minas terrestres”
terrestres”
Fagocitos
Defensas del
Huésped
“Los Generales”
Generales”
“Los Asesinos”
Asesinos”
“Los Psicólogos
“Los soldados”
soldados”
Neutrófilos Macrófagos
Linfocitos T
Citocinas &
Quimiocinas
Los 2 Objetivos de realizar
Pruebas Inmunológicas
• NÚMERO
• FUNCIÓN
4 Compartimentos del Sistema Inmune
Inmunidad Innata
Inmunidad Adaptativa
Linfocitos B
Complemento
“Fuerza Aérea – Fabrica y
Dispara Misiles”
Misiles”
“Minas terrestres”
terrestres”
Fagocitos
Defensas del
Huésped
“Los Generales”
Generales”
“Los Asesinos”
Asesinos”
“Los Psicólogos
“Los soldados”
soldados”
Neutrófilos Macrófagos
Linfocitos T
Citocinas &
Quimiocinas
Caso 1
• Femenino 13 años
• Cuadro súbito de fiebre,
ataque al estado general,
fiebre elevada,
• A las 24 hs, alteración
conducta y pérdida
progresiva del estado de
alerta
• Lesiones purpúricas y
equimóticas en
extremidades
Complemento
Clásica
Alterna
Y
Complejos Inmunes
C1
C4
C2
Microbios
C3(H2O), Bb
• Infecciones piógenas recurrentes
C3b, Bb
(Strep. pneumoniae)
• Glomerulonefritis, LES
C4b, 2a
C3
Anafilotoxina
Chemotactic
• Infecciones recurrentes
Factor
por Neisseria
C3a
C3b, Bb, P Factor I
Factor H
C3b Opsonina
MCP
C5
C5a
• SHU Familiar
• Degeneración macular
relacionada con edad
C5b, 6, 7, 8, 9
Complejo de Ataque a Membrana
Actividad Bactericida
Pruebas - Complemento
• Número:
– Niveles Individuales de
Proteínas del complemento
(C3, C4, etc.)
• Función:
– CH50%
Clásica
Alterna
Y
CH50
• La cantidad de
complemento
(dilución del suero)
que causa la lisis del
50% de eritrocitos de
carnero cubiertas por
Acs. Evalúa sólo la vía
Clásica.
Complejos Inmunes
C1
C4
Microbios
C3(H2O), Bb
C2
C3b, Bb
C4b, 2a
C3b, Bb, P
C3
C3a
C3b
C5
C5a
C5b, 6, 7, 8, 9
Complejo de Ataque a Membrana – Lisis Celular
Caso clínico 2
• Varón de 3 meses
• Otitis media supurada recurrente
– 3 cuadros en dos meses
– Respuesta adecuada a tratamiento antibiótico
• Absceso perianal
– Aislamiento de Staphylococcus aureus
• BH leucocitos 14000 N 5%, L78% M11%, E6%
plaquetas 345000
Caso clínico 3
• Femenino 2 años, asma moderada persistente, fiebre
prolongada, múltiples adenomegalias, aumento de
volumen tiroides
• Padres primos en segundo grado
• Talla y peso por debajo de Pc 3
• Lesiones papulares eritematosas en extremidades
• BH leucocitosis con neutrofilia
• Punción tiroidea compatible con absceso tiroideo
• Biopsia de lesión cutánea = granuloma
• Reducción de nitroazul de tetrazolio < 1%, comparado
con testigo de 56%
4 Compartimentos del Sistema Inmune
Inmunidad Innata
Inmunidad Adaptativa
Linfocitos B
Complemento
“Fuerza Aérea – Fabrica y
Dispara Misiles”
Misiles”
“Minas terrestres”
terrestres”
Fagocitos
Defensas del
Huésped
“Los Generales”
Generales”
“Los Asesinos”
Asesinos”
“Los Psicólogos
“La Marina”
Marina”
Neutrófilos Macrófagos
Linfocitos T
Citocinas &
Quimiocinas
Fagocitos
• Abscesos de tejidos
blandos o linfadenitis
• Organismos Catalasa +
(S. aureus, Serratia marcesans,
Aspergillus).
•Bronconeumonías, otitis,
sinusitis, diarrea crónica
• Curación heridas lenta.
• Caída tardía ombligo.
• Gingivitis crónica y
enfermedad periodontal .
Delves and Roitt, NEJM 343:37-49
Pruebas - Fagocitos
• Número:
– BH/diferencial (neutropenia o
leucocitosis con neutrofilia)
• Función:
– Estallido respiratorio del Neutrófilo
(EGC)
– Expresión de CD18 (LAD)
Prueba de DHR para EGC
PMA
fMLP
Normal:
Prueba
DHR
EGC:
Normal
Paciente EGC-AR
Lekstrom-Himes and Gallin, NEJM 343:1703-1714
Prueba
NBT
Fluorescencia
Fluorescencia
• Masculino de 6 años GIII PIII
• Antecedente de hermano finado por complicaciones
de apendicitis a los dos años, hermana mayor sana
• Un tío materno murió a los 3 años de vida, se ignora
causa
• Inicia a los 2 años con cuadros de HRVA
– Mejora con antibióticos, antiinflamatorios y
broncodilatadores
– 2 sinusitis y 4 otitis media (con perforación en dos
ocasiones)
• Peso Pc 3 Talla Pc 5
• Pálido, ojeroso, respiración oral, rinorrea
purulenta,
• Amígdalas pequeñas, no se palpan
adenomegalias.
• CsPs con estertores crepitantes y
subcrepitantes de predominio basal,
hipoventilación y sibilancias aisladas.
• Resto de EF sin alteraciones
4 Compartimentos del Sistema Inmune
Inmunidad Innata
Inmunidad Adaptativa
Linfocitos B
Complemento
“Fuerza Aérea – Fabrica y
Dispara Misiles”
Misiles”
“Minas terrestres”
terrestres”
Fagocitos
Defensas del
Huésped
“Los Generales”
Generales”
“Los Asesinos”
Asesinos”
“Los Psicólogos
“Los soldados”
soldados”
Neutrófilos Macrófagos
Linfocitos T
Citocinas &
Quimiocinas
Linfocitos B
Delves and Roitt, NEJM 343:37-49
• Infecciones bacterianas recurrentes sino-pulmonares
bacterias encapsuladas.
• Gastroenteritis crónica o recurrente (Giardia,
Cryptosporidium, etc.).
• Meningoencefalitis crónica por enterovirus (XLA).
• Arthritis
• Bronquiectasias inexplicables.
Pruebas – Linfocitos B y
Anticuerpos
• Número:
– BH/diferencial (linfopenia)
– Subpoblaciones Linfocitos (T/B/NK)
– Niveles IgG, IgM, IgA, IgE
• Función:
– Títulos Ig vs. Vacunas (proteinas &
carbohidratos)
BH
Normal
Inmunoglobulinas
IgE 10
IgA <5
IgM 18
IgG <70
 Diagnóstico ????
Agammaglobulinemia ligada al X
Bruton OC, Pediatrics
1952;9;722-728
Una Aclaración con Respecto
a los Niveles de Inmunoglobulinas
1. Niveles de inmunoglobulinas
varían con la edad. Revisen valores
normales por edad (Harriet Lane).
2. Subclases IgG rara vez son útiles,
especialmente en niños < 2 años.
• Masculino de 3 años .
• Inicia desde los 6 meses de vida con infecciones de vías aéreas de
repetición
– Tres neumonías
– 4 cuadros de sinusitis
– Múltiples eventos de otitis media
– Múltiples IVAS (uno por mes en los últimos 6 meses)
– Antecedente de adeno y amigdalectomía
• Se descartó FQ, Inmunodeficiencias
• Diagnosticado en National Jewish Center (Denver CO) como asma alérgica
y recibe tratamiento con esteroide inhalado, inmunoterapia, B2 agonista
PRN y montelukast
• Acude referido por la persistencia de infecciones y síntomas respiratorios
crónicos
• GI CI, embarazo normo evolutivo, periodo perinatal sin
alteraciones
• Lactancia materna por un mes, nunca exclusivo, alimentado
posteriormente con FLI. Esquema de inmunizaciones
completo (4 dosis de Prevenar)
• Padres sanos no consanguíneos, AHF sin importancia
• Se niega exposición a tabaco y otros irritantes ambientales
• No hay historia de ERGE ni vómitos frecuentes
• Acude a la escuela desde los 2 años y medio pero con poca
asistencia por múltiples infecciones
• Peso p 10 Talla p 25
• Adenomegalias, móviles, no dolorosas en
cuello y región maxilar
• MT abombadas con nivel hidroaéreo
• CsPs limpios
• Resto de EF sin alteración evidente
Laboratorio?
• BH Leucos 6920/mm3 Linfos 2900 NT 3700
Eos 120 Monocitos 200 Hb 10.8 Hto 32,
plaquetas 153mil
• IgG 1789, IgM 170, IgA 212, IgE 16
• pHmetría negativa para ERGE
• Rx tórax normal
• Subclases de IgG normales
4 Compartimentos del Sistema Inmune
Inmunidad Innata
Inmunidad Adaptativa
Linfocitos B
Complemento
“Fuerza Aérea – Fabrica y
Dispara Misiles”
Misiles”
“Minas terrestres”
terrestres”
Fagocitos
Defensas del
Huésped
“Los Generales”
Generales”
“Los Asesinos”
Asesinos”
“Los Psicólogos
“Los soldados”
soldados”
Neutrófilos Macrófagos
Linfocitos T
Citocinas &
Quimiocinas
• AHF
– Padres sanos no consanguíneos
– Hermano finado a los 6 años por daño neurológico severo sec
a NI y antecedente de múltiples infecciones recurrentes por
bacterias, hongos, virus.
• PA
– Inicia al mes y medio con evacuaciones disminuidas de
consistencia, que mejora parcialmente con AB (Rocephin).
Hasta la fecha continúa con evacuaciones semilíquidas en
ocasiones con moco y sangre. Se han aislado Campylobacter
(claritromicina) y Candida (fluconazol).
– Ha tenido candidiasis oral y esofágica tratada con micostatín y
fluconazol
• BH
– Hb: 10.2, leucocitos 11800, neutrófilos 62%, linfocitos 15%,
monocitos 19%, eosinófilos 4%, plaquetas 651000
Linfocitos T
Generales
•
•
•
•
Asesinos
Psicólogos
Pneumonia por Pneumocystis jirovecii
Otras infecciones por hongos
EICH/Autoinmunidad (rash, diarrhea, LFT’s, etc.)
Infecciones recurrent, graves, o inusuales por virus (CMV,
Adenovirus, EBV, Metapneumovirus, etc.)
• Detención del crecimiento o ganancia de peso
Pruebas – Linfocitos T
• Número:
– BH/Diferencial (linfopenia)
– Subpoblaciones linfocitos (T/B/NK)
– Subpobaciones LT (CD3/CD4, CD3/CD8)
• Función:
– Proliferación LT con mitógenos y
antígenos
– Títulos Ig vs. Vacunas
Pruebas de Inmunidad Celular
• Leucocitos 9600 /mm3
• Linfocitos absolutos 1100 cel/mm3
– CD3+ 0.2% (2 cel/mm3)
– CD3+/CD4+ 0.1% (1 cel/mm3)
– CD3+/CD8+ 0.1% (1 cel/mm3)
– CD19+ 0.0%
– CD16+/CD56+ 83.3% (916 cel/mm3)
– Linfocitos nulos 14.1%
Diagnóstico
• Inmunodeficiencia combinada severa
– T (-) B (-) NK (+)
– Probable deficiencia de RAG 1 /RAG 2 o Artemis
– Diagnóstico molecular defecto RAG1 (grupo
argentino Dra Zelazko, Danielian y cols.)
Algoritmo Inmunodeficiencias
1. Muchas infecciones:
TIPO DE D E F E C TO
LABS
• En 1 año - OM x 8; Sinusitis x 2, Neumonia x 2,
etc.
• Abscesos recurrentes piel u órgano
• CH50 – prueba cascada
complemento (USD$50)
Complemento
• Infecciones por Neisseria
recurrente o diseminada.
• Infecciones piógenaspor
bacterias.
• Angioedema de cara,
manos, pies, o tracto GI.
• Síntomas Autoinmunes
(Lupus,
Glomerulonefritis).
4. Linfopenia Neonatal:
2. Infections raras:
• < 2500
• PJP, Mycobacteria, Fungi, etc.
3. Autoinmunidad rara:
• Inicio temprano, sindromática, etc.
• BH/Diferencial (USD$25)
• Estallido respiratorio
Neutrófilo
- NBT (USD$50)
Fagocitos
• Abscesos tejidos
blandos o linfadenitis.
• Infección por MO
catalasa(+) (Staph aureus,
Serratia, E. coli,
Aspergillus).
• Mala cicatrización.
• Caida tardía ombligo
• Gingivitis crónica y enf.
Periodontal.
• Úlceras en Mucosas.
• BH/Diferencial (USD$25)
• Niveles IgM, IgG, IgA, & IgE
(USD$65)
• IgG Anti-tétanos (USD$65)
• IgG Anti-pneumococo pre- & 4
sem post vacuna (USD$190)
LinfosB
• BH/Diferencial (USD$25)
• Sub poblaciones de T y B
(USD$220)
• PC ID Candida &
Tetanus (USD$30-50)
Linfos T
• Infecciones recurrentes
bacterianas
sinopulmonarer o sepsis,
particularmente por MO
encapsulados.
• Gastroenteritis crónica o
recurrente (Giardia y
Enterovirus).
• Meningoencefalitis
crónica por enterovirus
• Artritis
•Bronquiectasias
• Neumonía por
Pneumocystis jirovecii
• Infecciones por hongos.
• EICH (rash, abnormal
PFH, y diarrea crónica.
• Infecciones virales
recurrentes, severas, o
inusuales.
•Falla de medro.
Combinadas
Registro LASID Marzo 2014
5032 cases
Registro LASID Julio 2015
5889 casos
Costos antes y después del diagnóstico
(USD)
29/08/2015
Dr. Francisco Espinosa Rosales
47
Modell V. Immunol Res. 2007; 38:43-47
D.F. +52 55 51 71 98 44
espinosa_francisco@yahoo.com.mx