Download Síndrome Nefrótico - Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral

Ministerio de Salud Pública.
Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.
“Servir, Sanar y Ayudar para la Vida”
1era. Jornada Nacional de Pediatría
Profesor Hugo R. Mendoza
18-21
21 de Agosto 2010.
Síndrome Nefrótico.
De la Clínica a la Genética.
Dr. Emilio Mena Castro.
Servicio de Nefrología.
Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.
Síndrome Nefrótico:
Edema.
rango nefrótico)
Proteinuria Masiva (rango
(>40 mg/m²/h, o relación albúmina
creatinina >2mg/mg)
Hipoalbuminemia (<2.5 g/dl)
Hiperlipidemia.. (Colesterol > 200 mg/dl.
Epidemiología Síndrome Nefrótico.
Incidencia anual:
2-7 casos por 100,000 niños.
Prevalencia
12-16 casos por 100,000 niños.
Hay evidencia epidemiológica de una
mayor incidencia en niños Asiáticos.
SIN. Presentación Primeros tres meses de vida.
Síndrome Nefrótico Congénito
1. Infección Intrauterina:
Sífilis Congénita,
Toxoplasmosis.
Citomegalovirus.
Citomegalovirus
2. Tipo Finlandés : Autosómico recesivo
Síndrome Nefrótico de LGM.
80 % de los casos.
Edad Inicio: 2-4 años.
Presentación Clínica:
Edema-Ascitis-Anasarca.
Función renal preservada.
Hipoalbuminemia.
Globulina alfa 2 elevada.
Hiperlipidemia.
Normocomplementemia.
Proclividad a infección.
Elemento fundamental: Respuesta Satisfactoria a Esteroides
Presentación Antígenos a Linfocitos T
Polarización de la Respuesta Inmune : Citokonas.
Tipo I
Tipo II
Gamma Interferon
Interleukina 2 (IL-2)
IL-4
IL-10 ó
IL-13
Inmunidad
Mediada por Células
Inmunidad
Humoral.
IgE, elevada, IgG4 normal (IgG1 y
IgG2 disminuida), asociado a atopia en
paciente con SN-LGM , sugiere Citokina typo 2
Células B.
Producción:
IgG4; IgE.
Asociadas
a Atopias
Patogénesis del SNI de LGM.
Evidencia a favor de una desregulación inmune
Principalmente Inmunidad Mediada por células (IMC).
Se manifiesta o recae después de una afección viral.
Se asocia a atopias.
Asociación Antígenos HLA y linfoma Hodgkin.
Respuesta a esteroides y a Ciclosporina.
Remisión prolongada siguiendo un episodio de
Sarampión y su consecuente influencia sobre la IMC.
Morfología del Podocito
Celulas muy diferenciadas. No se dividen.
Prolongaciones a modo de tentáculos, pedicelos ricos en actina en contacto con la MBG
Proteinas del Podocito
Dominio apical: Proteinas cubren podocitos
- Podocalixina.
- Ezrina.
- Complejo NHERF-2.
Dominio diafragma filtración:
- Nefrina.
- P-cadherina.
- Neph-1.
- Podocina,
- CD2AP.
- ZO-1.
- Filtrina.
Dominio basal o de anclaje: encargado fijar pedicelo a
- Distroglicano,
- Integrina
- Megalina.
MBG.
Estructura de la Barrera de Filtración.
Hendiduras entre pedicelos,
pedicelos o diafragma de filtración.
Traves de los cuales se produce el Filtrado Glomerular.
Proteinas del Dominio Apical del Podocito.
Kerjaschki D. Caught flat-footed:
footed: podocyte damage and the molecular bases of focal glomerulosclerosis. J
Clin. Invest. 108 (11): 1583-1587 (2001)
Proteinas del Diagfragma de Hendidura.
Reiser J, Kriz W, Kretzler M, Mundel P. The Glomerular Slit Diaphragm is a modified adherens junction. J. Am.
Soc. Nephrol 11: 1 – 8, 2000
Proteínas del Dominio Basal o de Anclaje.
Kerjaschki D. Caught flat-footed:
footed: podocyte damage and the molecular bases of focal
glomerulosclerosis. J Clin. Invest. 108 (11): 1583--1587 (2001)
Proteinura en Síndrome Nefrótico.
Proteinuria
Alteración Permeabilidad Selectiva
Pared Capilar Glomerular.
Pérdida
Cargas Negativas
Aumento Tamaño Poro
¿Es el Síndrome Nefrótico una Podocitopatía?
Podocitos Normales
Podocitos lesionados
Injuria Podocitaria:
- Enfermedades inmune y no Inmune
Virus que producen injuria podocitaria:
HIV
Parvovirus B19
Siamian SV40
Variación de los pedicelos en SN-LGM.
SN
Genes y proteínas de podocitos identificadas en
Síndrome Nefrótico Hereditario.
Nefropatía
Mutación
Proteína
Herencia
Síndrome nefrótico congénito
finlandés
NPHS1
Nefrina
(19q13.1)
Autosómico
recesivo
Podocina
Autosómico
recesivo
Síndrome nefrótico familiar
corticorresistente
NPHS2
(1q25-1q31)
1q31)
Glomeruloesclerosis focal
familiar
ACTN4
(19q13))
α-actinina-4
Autosómico
dominante
Glomeruloesclerosis focal
familiar
CD2AP
(6p12)
6p12)
CD2AP
Autosómico
dominante
Modalidades Hereditarias de Síndrome Nefrótico.
Condition
Gene (location)
Protein
Inheritance
Finnish type CNS
NPHS1 (19q13.1)
Nephrin
Recessive
FSGS
NPHS2 (1q 25-31)
31)
Podocin
Recessive
FSGS
ACTN4 (19q13)
a-actinin 4
Dominant
FSGS
(11q21-22)
Denys Drash syndrome
WT1 ( 11p13)
WT1 protein
Dominant
Frasier syndrome
WT1 (11p13)
WT1 protein
Dominant
Nail patella syndrome
LMX1B (9q34)
Steroid-sensitive
nephrotic syndrome
Gene located on
2p12-p13.2
LIM-homeodomain protein
Dominant
Recessive
SNC: congenital nephrotic syndrome; FSGS: Focal segmental glomerulosclerosis; WT1: Wilms’ tumour suppressor gene
C. Antignac: Molecular basis of steroid-resistant nephrotic syndrome. NEFROLOGIA. 25. Suplemento 2. 2005
Semiquantitative analysis of nephrin expression in glomeruli of normal control; membranous GN;
and minimal change GN, FSGS, and IgA GN patients. **, P < 0.001 versus control patients.
Doublier S, Ruotsalainen V , Salvidio G, Lupia E*, Biancone L*, Conaldi PG , Reponen P , Tryggvason K and Camussi G:
Nephrin Redistribution on Podocytes Is a Potential Mechanism for Proteinuria in Patients with Primary Acquired Nephrotic Syndrome.
Synd
American
Journal of Pathology. 2001;158:1723-1731.
Glomerulo Esclerosis Segmentaria y Focal.
Electron micrographs from FSGS patients with (a) two mutant NPHS2 (podocin) alleles
(b) one mutant ACTN4 allele.
EM (a) courtesy of Drs. Bernard Kaplan and Pierre Russo. EM (b) courtesy of Dr. Helmut Rennke.
Pollak MR: Inherited Podocytopathies: FSGS and Nephrotic Syndrome from a Genetic Viewpoint. J Am Soc Nephrol 13: 3016–
3023, 2002
Remisión: excreción urinaria de proteina <4 mg/m²/h; o traza por
dipstick por tres días consecutivos.
consecutivos
Recaida: excreción de proteina en orina >40 mg/m²/h; > 3+ por
dipstick por tres días consecutivos.
consecutivos
Recaída frecuente: dos o más recaídas en los 6 meses que siguen
a la respuesta inicial; 4 ó más reaídas en un periodo de 12 meses.
Cortico dependiente: Ocurrencia de 2 recaídas consecutivas,
durante la terapia esteroidea o dentro de las dos semanas de
haberla suspendido.
Corticoresistencia: fracaso en alcanzar una remisión despues de
4 semanas de terapia esteroidea diaria con prednisona a dosis de
2 mg/kg/day
Fase inicial Tratamiento SIN.
1970. ISKDC*.
Prednisona.
60 mg/m2 por 4 semanas
40 mg/m2 por tres días consecutivos a la semana,
por 4 semanas más.
Corticosensibles.. Remisión 70%, primeros 10 días
*ISKDC: International study Kidney Diseases in Children.
Children
Recaidas Frecuentes y Corticodependencia.
Recaidas frecuentes.
Corticodependientes
50 % de los casos.
Predictores Recaídas frecuentes/corticodependencia:
frecuentes/
Inicio de la enfermedad antes de los tres años.
Remisión inicial retardada.
Ocurrencia de recaída temprana.
Tratamiento a 12 semanas.
60 mg/m2/día. Durante 6 semanas.
40 mg/m2 en días alternos, durante 6
semanas.
Reduce riesgo y tasa de recaídas, sin incrementar los
efectos colaterales indeseables
Hodson EM, Knight JF, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in
children. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2 : CD001533.
Prolongación del Tratamiento en SIN Corticosensible.
Cochrane Renal Group.
24 ensayos clínicos.
6 ensayos comparando 2 meses de prednisona con tres meses o más en el primer episodio:
2 meses Vs 3 meses o más RR
95% CI
0.58 a 0.84
0.70
3 meses o más, reduce riesgo de recaída 12 a 24 meses
Relación inversamente proporcional entre duración y riesgo de recaída
RR = 1.26 - 0.112 duración; P = 0.03).
4 ensayos mostraron que 6 meses de Prednisona son más efectivos que tres meses en reducir el
riesgo de recaída
RR 0.57; 95% CI 0.45 a 0.71).
1 ensayo mostró que el Daflazacort es más efectivo en mantener la remisión que la prednisona
en niños con recaídas frecuentes.
RR 0.44, 95% CI 0.25 to 0.78
Conclusión de los autores:
Los niños con SNI corticosensible deben ser tratados al menos durante tres
meses. Los beneficios pueden elevarse si el tratamiento se prolonga a 7 meses.
Elisabeth M Hodson1, Narelle S Willis2, Jonathan C Craig3. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane
Renal Group. Cochrane Renal Group. 20 August 2007.
Síndrome Nefrótico Corticoresistente.
Droga.
Ciclofosfamida
VO con prednisolona
IV con prednisolone
por 6 meses
Pulso EV esteroides*
Metilprednisolona,
PO cyclophosphamide
and prednisolone
Dosis
Remisión (%)
Efectos colaterales
2-3 mg/kg/día por 12 Sem.
20-30
Alopecia, supresión medular;
500-750 mg/m²/mes
40-60
Cistitis hemorrágica, nausea,
vómito (con terap IV)
20-30 mg/kg por pulso
10-70
Hipertension, hipokalemia,
Infecciones, hiperglicemia,
arritmia;
steroid psicosis (rara)
Dexamethasone, PO
ciclofosphamida y
prednisolona
4-5 mg/kg per pulse
Ciclosporina con
Prednisolona
4-6 mg/kg/day for 2-3 años
30-70
Nefrotoxicidad, hipertension,
gingival hyperplasia, hipertricosis