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Mecanismos de Hipersensibilidad Inmunológica
Definición
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Es la respuesta inmunológica adaptativa, cuando se produce de manera
exagerada produciendo daño tisular.
Gell y Coombs clasifican las reacciones de hipersensibilidad en 4 grupos, 3
mediados por inmunidad humoral (inmunoglobulinas, anticuerpos) y 1 por
inmunidad celular.
Clasificación de Gell y Coombs
1- Atopia
2- Citolisis
2 a-Inmunidad estimulatoria o inhibitoria
3- Enfermedad por inmunocomplejos
4- Hipersensibilidad retardada
Atopia
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Reacciones alérgicas de los individuos
La Inmunoglobulina E va a tener una función muy importante
Mastocitos (tejidos)/ Basófilos (sangre)/ Eosinófilos células blancos de inflamación
El desencadenante principal de esta reacción van a ser los alérgenos (Antígenos),
productos de origen proteínico: polen, excremento de insectos, piel de animales
domésticos, esporas de hongos, etc.
Función original: defensa contra las infestaciones por helmintos o larvas de
insectos. Conforme ha mejorado el saneamiento en países desarrollados y las
vacunas de las poblaciones, este sistema quedo vacante y se dedico a atacar al
individuo de otra forma. Por eso en las grandes ciudades, el 20% de los individuos
sufre de atopia. Si ustedes van a lugares menos desarrollados como África la
frecuencia de atopia es menor. Y se cree que es por la falta de estos organismos
en las grandes ciudades que se predispone a la atopia.
Genética
Hay varios fenómenos que se han descrito
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Cromosoma 5q: niveles de IgE e hipersensibilidad bronquial a los fenómenos
inflamatorios
Cromosoma 6: varios alelos : HLA-A2, HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3
Cromosoma 11q:Variantes en el gene del receptor Fc (factor cristalizable) ξ RI β
aumentan el riesgo de alergia
Todo esto hace mas sensible a la población a los alérgenos.
Atopia
• El primer paso es el de la Sensibilización: alérgeno produce enzimas que lesionan
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epitelios y es captado por CPA(TLR4/2)
Cuando el antígeno entra al tejido es presentado a linf Th2 (que es el que tenia
relación con la inmunoglobulina) y se lesiona el receptor de IL2, IL4/IL5/IL9/IL13
Esto lleva a una producción exagerada de IgE (Déficit de supresión por ausencia
de IL10 (molécula inmunosupresora), TGFbeta, céls.CD4+CD25+)
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Se da la adhesión de IgE a receptores del mastocito y del basófilo al haber mas
moléculas de IgE se unen mas a estos receptores y van a dar una reacción de
degranulacion.
2° contacto con el alérgeno= Inflamación (manifestación típica de la atopia)
Aquí esta representado el mastocito con sus receptores para IgE (su fracción cristalizable)
en la membrana. Cuando hay exageración de esta cantidad de moléculas se pegan a la
membrana, y cuando entran en contacto con un antígeno, los mastocitos y basófilos
sufren degranulacion, y estas son una serie de sustancias promotoras de la inflamación de
los cuales las mas importante son la histamina FNT leucotrienos y prostablandinas
producen vasodilatación y edema. También la histamina, PGG2 produce bronco
constricción. Esto explicaría los cuadros inflamatorios que se conoce como atopia.
(Revisar bien imagen de arriba con los efectos de cada sustancia).
Síndromes Clínicos
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Dependiendo de donde se de, va a tener diferentes consecuencias, asma
bronquial (sistema respiratorio)
Rinitis alérgica
Urticaria piel
Diarrea a alimentos
Reacción anafiláctica espacio intravascular y compromete basófilos. Tenemos una
caída violenta de la presión arterial, edema laríngeo.
Cuadros presentes en el 20% de la población en países desarrollados.
Infecciones en la 1ª infancia y contacto con mascotas reduce la frecuencia de
atopia.
Citolisis
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En este tipo de hipersensibilidad anticuerpos de tipo IgG o IgM(que son aquellos
que activan al complemento) se dirigen a sitios específicos localizados en las
superficies de células y tejidos e interactúan con el complemento y con varios tipos
de células efectoras ( macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, céls. NK),para producir
daño en las células blanco (células a las que se dirige la reacción)
Si se produce en los eritrocitos, se verá anemia hemolitica, en las plaquetas una púrpura
trompositopénica, en los linfocitos, linfopenia.
Aquí ustedes tienen una célula donde la membrana es alterada, deja de ser reconocida
como propia, entonces sufre la llegada de IgM y IgG que son las encargadas del
complemento, y del C5b-C9 forma un complejo de ataque humoral que produce
alteraciones en la permeabilidad de la célula.
Acción del complemento:
• Células portadoras de Ag se destruyen por la activación de la vía clásica del
complemento por acción del MAC (C5b-C9). MAC=complejo de ataque de
membrana.
• C3b actúa como estructura de reconocimiento para céls efectoras c/receptores
del complemento.
• Ejs: anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, linfopenia del LES.
• Esto no solo sucede en células móviles, si no que también puede ocurrir en tejidos,
este fija anticuerpos, activa el complemento, produce la de neutrófilos, liberación
de enzimas lisosómicas y prod. del O2= Lesión tisular
• Ej: Síndrome de Good Pasture en el que un auto-ac. anti-colágeno tipo IV lesiona
M. basal del alvéolo pulmonar y del capilar glomerular (que es donde se
encuentra este tipo de colágeno) produciendo insuficiencia renal rápidamente
progresiva, fenómenos inflamatorios hemorrágicos en pulmón que llevan a
hemoptisis e insuficiencia respiratoria severa, y si no se toman medidas
rápidamente lleva a la muerte por lesión de 2 órganos vitales como lo son el
pulmón y el riñón.
No siempre que se da una reacción de inmunidad se va a dar una reacción
inflamatoria, entonces hay un tipo de inmunidad que explicamos a continuación>
Hipersensibilidad Estimulatoria-Inhibitoria
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Autoanticuerpos dirigidos contra los receptores de las membranas celulares,
pueden producir anormalidades funcionales sin provocar inflamación (aumentar o
disminuir su función)
Ej. de H. estimulatoria: E. de Graves> unión de ac. con receptor de TSH causa
estímulo del tiroides. Causando hipertiroidismo.
Ej. de H. inhibitoria: Miastenia Gravis> unión de ac. con el receptor de acetilcolina
en la placa motora de la unión neuromuscular = interferencia de transmisión
neuromuscular> cuadros de debilidad neuromuscular severa.
Enfermedad por Inmuno-complejos
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Formación de inmuno-complejos (IC) es una manifestación normal de la respuesta
inmune.
Los inmunocomplejos se forman cada vez que un Ag. se relaciona con un Ac.
Es un mecanismo para remover sustancias extrañas ya que una vez que se forman
los inmunocomplejos estos son secuestrados por el sistema monocitico fagocitico y
destruidos finalmente en el bazo.
Factores que afectan las propiedades de los IC
Antígeno:
• Tamaño físico> complejos de gran tamaño son fácilmente reconocibles por el
sistema monocitico fagocitario y cel dendríticas y son sacados de la circulación.
Cuando se forman complejos pequeños son llamados complejos hidrosolubles y
estos no son capaces de secuestrados de la circulación, circulan libremente y
producen fenómenos inflamatorios.
• Densidad y distribución de los epítopes
• Carga electrostática: si la carga es débil, el complejo es débil y va a dar origen a
enfermedad
• Capacidad de interacción directa con tejidos
• Índice molar Ag/Ac: cuando hay mas ag que ac se producen complejos inmunes
pequeños que producen enfermedad.
Anticuerpo:
• Clase y subclase: por ejemplo la IgG de la clase de Ig1 es capaz de hacer
complejos grandes que no producen inmunidad, la ig4 si produce enfermedad
porque produce complejos pequeños
• Capacidad para fijar complemento
• Carga electrostática: carga electrostática débil el complejo va a ser débil
• Avidez del antígeno por el anticuerpo: los anticuerpos que tienen poca avidez por
el antígeno producen complejos pequeños
• Valencia: poca valencia da complejos pequeños.
• Índice molar Ag/Ac
Enfermedad por IC
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Entramado de Inmunocomplejos se define por el # de moléculas de Ag y Ac que
lo forman.
Inmunocomplejos de gran tamaño son extraídos de la circulación por el S. M. F.
(sistema monocitico fagocitario)
Inmunocomplejos de menor tamaño persisten en la circulación y se depositan en
los vasos
Depósito de Inmunocomplejos en los lechos vasculares suele producirse en sitios de
alta turbulencia como los siguientes>
• Glomérulos
• Plexos coroides
• Membrana sinovial
• Unión dermo-epidérmica
• Bifurcación de las arteriolas
Por eso el LES que es la enfermedad mas importante por inmunocomplejos, va a
haber afectación de los glomérulos, lesión de plexos coroides que da lesión de la
BHE que da reacción inflamatoria del cerebro. También va a ver inmunocomplejos
en membrana sinovial, por eso presentan artritis. En la epidermis se depositan
inmunocomplejos por eso las lesiones a este nivel. Va a ver vasculitis
principalmente a nivel de la bifurcación de las arteriolas.
Aquí tenemos una representación de lo que sucede en el interior de los vasos, aquí lo que
sucede es que el antígeno anticuerpo forma un inmunocomplejo, este estimula al
complemento que produce quimiotaxis de neutrófilos que llegan al sitio de inflamación,
tratan de fagocitar los inmunocomplejos pero muchos de ellos en este proceso de
destruyen y liberan enzimas lisosomicas y dan fenómeno inflamatorio. Este fenómeno va a
producir disminución de las plaquetas, microtrombos. Los inmunocomplejos también son
capaces de activar los basófilos y liberar gránulos de histamina, leucotrienos,
prostaglandinas que produce aumento de la permeabilidad capilar. El endotelio se
lesiona y la membrana basal, y a los complejos inmunes atravesar la membrana basal van
a producir lesiones vasculares(lesión típica de enfermedades autoinmunes) irreversibles.
• Ejemplos:
Enfermedad autoinmune
• LES: piel,sinovial, glomérulo, plexos coroides.
• Vasculitis: vasa nervorum (neuropatía periférica), bifurcación de arteriolas.
Enfermedad infecciosa:
• EBSA (endocarditis bacteriana subaguda): piel y glomérulos.
• Enfermedad gonocócica diseminada: piel, sinovial,vainas tendinosas.
Todos los mecanismos que vimos anteriormente depende de inmunoglobulinas, son de
mecanismo humoral. La inmunidad celular o retardada la veremos a continuación.
Hipersensibilidad Retardada
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Mediada por linfocitos T4 (Th1)
Se caracteriza por ser de aparición tardía
No transferible por Acs.
3 tipos: Se conocen como>
• De contacto
• Tuberculínica
• Granulomatosa
Hipersensibilidad de Contacto
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Linfocitos T4 (Th1)
Eczema en el sitio de contacto con Ag
Antígenos característicos: Haptenos (níquel, cromo, caucho, toxinas vegetales)
asociados a proteínas estos por si solos no son capaces de generar una respuesta,
por lo que se tienen que asociar a proteínas. La fracción extracorpórea del
antígeno es el hapteno
Cél. de Langerhans (CPA)Transporte a ganglio el antígeno
Linf Th1> estimula la llegada de macrófagos> Infiltración inflamatoria de piel y
anexos
Hipersensibilidad “Tuberculínica”
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Inyección por vía SC de Ags solubles de Microorganismos como M. Tuberculosis, M.
Leprae (reacción Mitsuda), leishmania
La reacción típica es la reacción de tuberculina.
Infiltración inflamatoria de Céls. Th1 y Macrófagos
Hipersensibilidad Granulomatosa
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Clínicamente la más importante
Persistencia de fragmentos Ags.en macrófagos (el fragmento persiste dentro del
macrófago)
Formación de granuloma (Granuloma marca histopatológica de la inmunidad
celular)
Granuloma: Necrosis central, rodeada por macrófagos, céls. gigantes
multinucleadas, céls epitelioides y un cerco exterior formado por linfocitos y fibras
colágenas. Granuloma marca histopatológica de la inmunidad celular
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Ejs.: Tb, lepra, leishmaniasis, sarcoidosis
Esta es la representación de un granuloma en el hígado de una paciente con arteritis de
Takayasu. Se manifestó con elevación de transaminasas.