Download Un hombre joven que presenta fracturas mu´ltiples en costillas

Clinical Chemistry 56:9
1390–1393 (2010)
Estudio de Caso Clı́nico
Un hombre joven que presenta fracturas múltiples
en costillas
Lindsey Harle,1 Clayton Chan,2 Nadhipuram V. Bhagavan,3 Carlos N. Rios,1,4 Cheryl E. Sugiyama,4
Miki Loscalzo,4 Jane Uyehara-Lock,1,4 and Stacey A.A. Honda1,4*
CASO
Un varón de 32 años de edad, sano por todo lo demás,
que presentaba inicialmente, dolor en costilla derecha y
esternón después de levantar un objeto pesado. El paciente también reportó haber tenido varias fracturas
previas, un año atrás, asociadas con tos. En el examen,
el paciente manifestó sensibilidad bilateral en las costillas. Los rayos x practicados en pecho mostraron múltiples fracturas ya sanadas en las costillas seis, siete y
ocho. Una gammagrafı́a de huesos demostró incremento adquirido en el esternón y bilateralmente en las
costillas.
Se le realizó un conteo de sangre completa, el cual
resultó normal con excepción del conteo de plaquetas
por 61 000/uL (intervalo de referencia, 130 000 – 440
000/uL). La fosfatasa alcalina, creatinina y calcio se encontraron dentro de los intervalos de referencia. Proteı́na total y albúmina estaban en 67 g/L (intervalo de
referencia, 61–79 g/L) y 44 g/L (intervalo de referencia,
35– 48 g/L), respectivamente. Las concentraciones de
Ig estaban bajas: IgG 6.07 g/L (intervalo de referencia,
7.51–15.60 g/L), IgA 0.31 g/L (intervalo de referencia
0.69 –2.09 g/L), e IgM 0.10 g/L (intervalo de referencia,
0.48 –2.74 g/L). Le practicamos electroforesis de proteı́na en suero (SPEP)5 e inmunofijación usando la Hydrasys Sebia®. La SPEP no mostró banda monoclonal
en la región ␥ pero una banda inexplicable en la región
␤ con una concentración de globulina reducida de ␥ en
3.9 g/L (intervalo de referencia, 6 –14 g/L). La inmunofijación por electroforesis de suero mostró una banda
prominente de ␭monoclonal en la región ␤ ası́ como
hipogamaglobulinemia. Los estudios de inmunofijación para IgG, IgA, y IgM resultaron negativos respecto
1
Departamento de Patologı́a y 3 Departamento de Anatomı́a, Bioquı́mica y
Fisiologı́a, John A. Burns School of Medicine, University of Hawaii, Honolulu, HI;
2
Departamento de Oncologı́a y 4 Departamento de Patologı́a, Kaiser Foundation Hospital, Honolulu, HI.
* Dirigir correspondencia al autor a: Pathology/Regional Laboratory, Kaiser Foundation Hospital, 3288 Moanalua Road, Honolulu, HI 96819. E-mail stacey.
honda@kp.org.
Recibido para publicación en Agosto 4 de 2009. Aceptado para publicación en
Marzo 11 de 2010.
DOI: 10.1373/clinchem.2009.135095
5
Abreviaturas no estándar: SPEP, electroforesis de proteı́na en suero; UPEP,
electroforesis de proteı́na en orina; ASCT, trasplante de células madre autólogas.
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PREGUNTAS A CONSIDERAR
1. Lista de los hallazgos significativos y atı́picos en este
caso.
2. Teniendo los resultados de SPEP e inmunofijación del
paciente, ¿qué pruebas adicionales debieron haberse
realizado en el laboratorio?
3. ¿Cuál es el diagnóstico diferencial de una banda monoclonal que muestra en la tintura cadenas ligeras, pero
no es útil para IgG, IgA o IgM?
a la presencia de bandas monoclonales. Se aumentó la
␤2-Microglobulina en 3.51 mg/L (intervalo de referencia, ⬍1.85 mg/L). Se colectó orina de veinticuatro horas siendo significativo el resultado de proteı́na total en
0.54 g/24 h (intervalo de referencia, ⬍0.15 g/24 h); la
electroforesis de proteı́na en orina (UPEP) y la inmunofijación revelaron 2 bandas en cadena ligera ␭ monoclonales.
SEGUIMIENTO AL PACIENTE
Una biopsia de médula ósea reveló médula hipercelular
con un marcado incremento atı́pico en el número de
células de plasma comprendiendo el 85% de la población celular. El análisis cromosómico demostró un
cariotipo anormal con traslocación entre los brazos largos de los cromosomas 11 y 14, lo que es sugerente de
pronóstico estándar de riesgo (1 ). La afluencia en la
citometrı́a mostró una población monoclonal de linfocitos B con expresión de IgD superficial, cadena ligera
␭, antı́geno asociado a las células de plasma 1 (PCA-1),
y CD38. El IgD en suero resultó en 3.1 g/L (intervalo de
referencia⬍0.18 g/L), y la concentración de IgE se encontró dentro del rango de los intervalos de referencia.
El suero del paciente se envió a un laboratorio de referencia para estudios posteriores de por inmunofijación, lo que demostró una gammopatı́a de IgD
␭monoclonal migrando a la región ␤. Basado en los
hallazgos clı́nicos y de laboratorio, establecimos el diagnóstico para Mieloma múltiple IgD.
El paciente fue tratado inicialmente con lenalidomida y dexametasona. Un trasplante de células madre
autólogas (ASCT) se realizó después del tratamiento
Estudio de Caso Clı́nico
con una alta dosis de melfalan. Después del ASCT, el
IgD en suero fue de 0.007 g/L (⬍0.18 g/L) y la biopsia
de médula ósea fue mostró un 3%–5% residual de células de plasma ␭ monoclonal. El paciente fue tratado
posteriormente con talidomida teniendo una Buena
respuesta. Al repetir la biopsia de médula ósea cinco
mese después de la ASCT no se encontraron evidencias
de residuos de población de células de plasma monoclonal, además las concentraciones de plasma IgD se
encontraron cerca de 0.03 g/L.
Aproximadamente 8 meses después del ASCT, el
paciente desarrolló dolor multifocal en huesos y se encontró que habı́a aumentado la concentración de IgD
en suero hasta 0.54 g/L. La evaluación radiográfica no
reveló la presencia de lesiones de hueso lı́ticas. Fue
tratado con bortezomib por 2 meses, pero continuó
mostrando un incremento en concentraciones de IgD
hasta 0.96 g/L. La quimioterapia fue cambiada por terapia combinada de doxorubicin, vincristine y dexametasona. Con este régimen, bajó el IgD en suero y
después de varios meses llegó a 0.14 g/L con una resolución gradual del dolor en huesos.
DISCUSIÓN
DIFICULTADES EN EL DIAGNÓSTICO DE MIELOMA IgD
El mieloma IgD múltiple representa aproximadamente
el 2% de casos de mieloma múltiple (2, 3 ). Los pacientes por lo general son más jóvenes que aquellos con
mieloma IgG o IgA (4 – 6 ) y presentan por lo general
sı́ntomas sistémicos no especı́ficos de fatiga, fiebre y
debilidad. En el caso presente, la presentación clı́nica
fue atı́pica debido a la temprana edad (32 años) y la
falta de hallazgos en el sistema. Se reportó un rango
mujer-varón entre 2:2 y 3:1 para mieloma IgD (4, 5, 7 ),
comparado con un rango de 1:1 visto en el mieloma
IgG o enfermedad de cadena ligera. En adición a un
pequeño o ausente pico M en la electroforesis de proteı́na en suero, los hallazgos de laboratorio que diferencian el mieloma IgD de otros más comunes IgG e IgA
incluye la predominancia en la presencia de una cadena
libre ␭, como se observa en nuestro caso, y áltos rangos
de proteinuria Bence Jones (5, 7 ).
El trabajo inicial cuando se sospecha gammopatı́a
monoclonal incluye la electroforesis de proteı́na en suero
y orina. La gran mayorı́a de pacientes con mieloma IgG,
IgA o IgM muestran una banda monoclonal en SPEP.
Entre el 12 % y el 60% de los pacientes con mieloma IgD
muestran proteı́na no monoclonal en SPEP o inmunofijación de IgG, IgA e IgM (4, 5 ). Cuando la banda monoclonal está presente, sin embargo es común encontrar una
pequeña magnitud que puede migrar en las regiones ␥ o
␤, en donde puede “ocultarse” por proteı́nas normales en
suero, En nuestro paciente, una banda monoclonal muy
débil se presenta en la región ␤, y solamente se presen-
PUNTOS PARA RECORDAR
• Caracterı́sticas clı́nicas asociadas con el mieloma IgD,
en oposición con el mieloma IgG o IgA, se presentan en
edades jóvenes, la rápida progresión y tasa de incremento de amiloidosis y afectación de hueso.
• La SPEP puede revelar un pico pequeño o ausencia
monoclonal en mieloma IgD.
• La mayorı́a de los laboratorios no realizan por rutina la
inmunofijación para IgD o IgE. Pueden realizarse pruebas de reflejo para IgD e IgE cuando la inmunofijación
de suero demuestran una cadena ligera monoclonal sin
las correspondientes bandas IgG, IgA e IgM.
• La SPEP sin una banda monoclonal distinta en las
regiones ␤ o ␥ y cadenas ligeras monoclonales en
inmunofijación en suero u orina sin el correspondiente
componente IgA, IgG o IgM son consistentes con ambas
enfermedades cadena ligera y mieloma IgD, y deben
sugerir inmunofijación por IgD.
• La hipogammaglobulinemia se encuentra comúnmente
en pacientes con mieloma múltiple y por tanto, debe
considerarse el realizar estudios de inmunofijación. Por
otra parte, concentraciones bajas de inmunoglobulinas
monoclonales se asocian con un pronóstico adverso.
taron cadenas ligeras monoclonales en la inmunofijación del suero. La UPEP por lo general revela la presencia de cadenas ligeras monoclonales. Estos hallazgos
en el laboratorio: -pequeña o ausencia de picos M en
SPEP y cadena monoclonal ligera solo en UPEP e
inmunofijación- también son consistentes con la enfermedad de cadena ligera. Los ensayos de cadena libre
ligera en suero pueden detectar concentraciones elevadas de cadenas ligeras en el suero pero no establecen su
monoclonalidad y no se diferencian entre la enfermedad de cadena libre y el mieloma IgD o IgE. En pacientes con cadenas ligeras libres en el suero y/o orina,
se requiere la inmunofijación para descartar mieloma
IgD o IgE. Alternativamente, como se realizó en este
caso, la determinación de concentraciones de IgD e IgE
puede ser usada en combinación con los hallazgos de
una cadena monoclonal ligera sin correspondencia con
bandas IgG, IgA o igM para ayudar en el diagnóstico de
una IgE o IgD monoclonales.
La mayorı́a de los laboratorios clı́nicos no incluyen
en su protocolo inicial la IgD para gammopatı́as monoclonales (6 ). Es necesario realizar pruebas para gammopatı́as IgD e IgE monoclonales cuando un paciente
presenta un pico pequeño o no muestra M monoclonal
en la SPEP y una cadena ligera monoclonal sin la banda
Clinical Chemistry 56:9 (2010) 1391
Estudio de Caso Clı́nico
correspondiente de IgG, IgA e IgM en la inmunofijación y los hallazgos clı́nicos sugieren mieloma.
El desarrollo clı́nico del mieloma IgD progresa
mucho más rápido que el de IgG, IgM o IgA, con una
mayor tasa de participación extramedular, lesiones osteolı́ticas y amiloidosis sistémica (5 ). Los pacientes con
mieloma IgD tienen un tiempo de supervivencia
menor a menos que se inicie una terapia agresiva de
manera temprana (5, 7 ).
Contribuciones de autor: Todos los autores han confirmado que contribuyeron al contenido intelectual de este documento y han cumplido
con los 3 requerimientos siguientes: (a) contribuciones significativas a la
concepción y diseño, adquisición o análisis e interpretación de datos; (b)
redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido intelectual; y
8c) aprobación del artı́culo publicado.
Divulgación de los autores sobre potenciales conflictos de intereses: Ningún autor declaró conflictos de intereses.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participación en el diseño del estudio, elección de pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación
del manuscrito aprobado.
Referencias
1. Kyle RA, Rajkumar SV. Treatment of multiple myeloma: a comprehensive
review. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9:278 – 88[Tratamiento de mieloma
múltiple: una revisión exhaustiva]
2. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, Dispenzieri A, Kurtin PJ, Hodnefield JM,
et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple
myeloma. N Engl J Med 2007;356:2582–90. [Desarrollo clı́nico y pronóstico de
mieloma múltiple latente (asintomático)]
3. Ameis A, Ko HS, Pruzanski W. M components: a review of 1242 cases. Can
Med Assoc J 1976;114:889 –92, 95. [Componentes M: una revisión de1242
casos]
4. Blade J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiple myeloma: presenting
features, response to therapy, and survival in a series of 53 cases. J Clin Oncol
1994;12:2398 – 404. [Caracterı́sticas que presenta el mieloma múltiple de
inmunoglobulina D, respuesta a terapia y sobrevivencia en una serie de 53
casos]
5. Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multiple myeloma:
review of 133 cases. Arch Intern Med 1975;135:87–93. [Mieloma multiple
IgD: revisión de 133 casos]
6. Sinclair D, Cranfield T. IgD myeloma: a potential missed diagnosis. Ann Clin
Biochem 2001;38:564 –5. [Mieloma IgD: un diagnostic potencialmente perdido]
7. Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. A new risk grouping for IgD myeloma
based on analysis of 165 Japanese patients. Eur J Haematol 1991;47:262–7.
[Un nuevo grupo de riesgos para mieloma IgD basado en el análisis de 165
pacientes japoneses]
Comentario
David Sinclair*
Este estudio de caso muestra la experiencia de una presentación inusual de mieloma IgD. Debido a las diferencias de pronóstico que existen entre el mieloma IgD
y otras formas más comunes de malignidad, es importante reconocer esta paraproteı́na. Sin la participación
de los laboratorios, este diagnóstico puede ser fácilmente omitido o perdido.
Los autores siguieron todos los pasos que era importante seguir en un caso como éste. Ellos notaron
que la paresis policlonal inmune aunque la fracción de
globulina fue normal y procedieron a la inmunofijación del suero debido a una pequeña banda en la región
␤. En mi experiencia, una banda distinta puede no ser
siempre visible en la electroforesis simple, por tanto la
inmunofijación siempre está indicada en casos que se
han suprimido las inmunoglobulinas policromares.
Una vez que la cadena ligera monoclonal ha sido identificada, los autores hicieron bien en buscar cadenas
libres de IgD e igE – particularmente en este caso, en
Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, UK.
* Dirigir correspondencia al autor a: Blood Sciences Department, Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, PO6 3LY, United Kingdom. E-mail david.sinclair@
porthosp.nhs.uk.
Recibido para publicación en Abril 12 de 2010. Aceptado para publicación en
Abril 13 de 2010.
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donde las cadenas ligeras monoclonales ␭ en el
mieloma IgD. El examen de orina para la presencia de
proteinuria Bence Jones es un procedimiento importante en casos como este.
Un aspecto clı́nico más general debe considerarse en
la investigación de cualquiera con una “fractura de hueso
patológica”. La posibilidad del mieloma no habı́a sido investigada previamente, a pesar de que habı́a evidencia
clara de fracturas de costilla a un año de distancia, presumiblemente debido a la edad del paciente y otros sı́ntomas no especı́ficos. A pesar de la edad del paciente, si existe una fractura patológica, es necesario realizar un perfil
de inmunoglobulinas para este paciente.
Contribuciones de autor: Todos los autores han confirmado que contribuyeron al contenido intelectual de este documento y han cumplido
con los 3 requerimientos siguientes: (a) contribuciones significativas a la
concepción y diseño, adquisición o análisis e interpretación de datos; (b)
redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido intelectual; y
8c) aprobación del artı́culo publicado.
Divulgación de los autores sobre potenciales conflictos de intereses: Ningún autor declaró conflictos de intereses.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participación en el diseño del estudio, elección de pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación
del manuscrito aprobado.
Estudio de Caso Clı́nico
Comentario
Sterling T. Bennett1,*
La electroforesis para proteı́nas y la electroforesis por
inmunofijación (IFE)2 son los principales métodos
para detectar inmunoglobulinas monoclonales (Mproteı́nas). El mieloma múltiple y desórdenes relacionados en células de plasma causan múltiples anormalidades clı́nicas y de laboratorio, muchas de las cuales
son no especı́ficas, ası́ que la electroforesis de proteı́nas
y la IFE puede estar indicada cuando un diagnóstico
diferencial incluye desórdenes en las células de plasma.
Este estudio de caso clı́nico ilustra que uno o dos hallazgos pueden justificar pruebas adicionales. El paciente tenı́a solamente 32 años y parecı́a sano, sin embargo el análisis de las fracturas de costillas reveló
proteı́nas M en suero y orina.
El amplio espectro de presentaciones de pacientes
con desórdenes de células de plasma demanda un diagnóstico amplio sensible en pruebas para proteı́nas M.
Aún cuando no se usaron en este caso, los análisis de
cadenas ligeras libres han demostrado sensiblemente
un incremento en el diagnóstico de detección de proteı́na M en suero. Existen directrices del Grupo Internacional de Trabajo de Mieloma que discuten el uso
racional de pruebas de cadena libre ligera (1 ).
La evaluación de la significancia clı́nica de las proteı́nas M puede ser un reto. El pico de las proteı́nas M
en suero en este caso, aún el más pequeño, se asoció con
la enfermedad clı́nica. En contraste, una mayorı́a de
pacientes con picos pequeños de proteı́na M tienen
gammopatı́a monoclonal de significancia indetermi-
1
Department of Pathology, Intermountain Medical Center, and Department of
Pathology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT.
* Dirigir correspondencia al autor a: Intermountain Central Laboratory, 5252 S.
Intermountain Dr., PO Box 57970, Murray, UT 84157-0970. Fax 801-507-2314;
e-mail sterling.bennett@imail.org.
Recibido para publicación en Abril 27 de 2010. Aceptado para publicación en
Mayo 12 de 2010.
2
Abreviaturas no estándar: IFE, electroforesis por inmunofijación; MGUS, gammopatı́a monoclonal de significancia indeterminada
nada (MGUS). Los lectores interesados tendrán que
referirse a un artı́culo excelente de Kyle et al. (2 ).
Identificar un isotipo de proteı́nas M es importante debido a que proporciona información pronostica. Casos de mieloma múltiple con proteı́nas M IgD o
IgE son raros y están asociados con un mal pronóstico
y un desarrollo clı́nico más complicado que con otros
tipos de inmunoglobulinas. La caracterización de isotipos es generalmente sencilla, pero las cadenas pesadas
de IgD e IgE pueden perderse debido a que muchos
laboratorios no incluyen en su rutina de procedimientos IFE para cadenas pesadas de IgD e IgE para evitar la
clasificación errónea como gammopatı́a monoclonal
solo de cadenas ligeras .
Contribuciones de autor: Todos los autores han confirmado que contribuyeron al contenido intelectual de este documento y han cumplido
con los 3 requerimientos siguientes: (a) contribuciones significativas a la
concepción y diseño, adquisición o análisis e interpretación de datos; (b)
redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido intelectual; y
8c) aprobación del artı́culo publicado.
Divulgación de los autores sobre potenciales conflictos de intereses: Ningún autor declaró conflictos de intereses.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participación en el diseño del estudio, elección de pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación
del manuscrito aprobado.
Referencias
1. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, et al.
International Myeloma Working Group guidelines for serum free light chain
analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009; 23:215–
24. [Directrices para análisis de cadenas libres ligeras en suero en mieloma
múltiple y desórdenes relacionados del Grupo Internacional de Trabajo en
Mieloma (Leucemia)]
2. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Offord JR, et al.
Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl
J Med 2006; 354:1362–9. [Prevalencia de gammopatı́a monoclonal de significancia indeterminada]
Clinical Chemistry 56:9 (2010) 1393