Download Inicio e intensificación de la administración de insulina

Inicio e intensificación de la administración
de insulina en el control de la diabetes
Con la finaciación de un subsidio educativo independiente de
WebMD Global, LLC
Este documento tiene fines exclusivamente educativos. No se otorgará crédito alguno
por la lectura del contenido de este documento. Para participar en esta actividad, entre en
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Audiencia
Esta actividad educativa está dirigida a una audiencia internacional de profesionales de la salud fuera de EE. UU., específicamente
diabetólogos, endocrinólogos, internistas, médicos de cabecera, cardiólogos y otros profesionales de la salud involucrados en el
manejo de pacientes con diabetes.
Objetivo
El objetivo de esta actividad es abordar las brechas identificadas en el conocimiento y en la práctica y garantizar la divulgación
oportuna de las estrategias de tratamiento emergentes a fin de mejorar los resultados para los pacientes con diabetes.
Objetivos Educativos
Al finalizar esta actividad, los participantes serán capaces de:
• Repasar los beneficios clínicos y los aspectos prácticos del inicio y la intensificación oportunos y adecuados del tratamiento con insulina en pacientes con diabetes tipo 2.
• Sopesar las ventajas y limitaciones de las insulinas actualmente disponibles.
Evaluar la evidencia clínica y los perfiles de los análogos de insulina de la próxima generación.
Por consultas acerca del contenido de esta actividad, póngase en contacto con el proveedor acreditado para esta actividad de CME/CE en CME@webmd.net.
Para obtener asistencia técnica, póngase en contacto con CME@medscape.net
Para obtener asistencia técnica, envie un e-mail para CME@medscape.net
Información del autor/cuerpo docente y declaraciones de información financiera
Dr. Robert J. Ligthelm
Dr. Robert J. Ligthelm, Internista, Universidad de Rótterdam; Director médico, Executive Health Management, Hoofddorp,
Países Bajos
El Dr. Robert J. Ligthelm ha informado de las siguientes relaciones financieras relevantes:
Trabajó como consejero o asesor para: Eli Lilly and Company, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk y Sanofi-Aventis
Se desempeñó como vocero o miembro de un consejo de voceros para: GlaxoSmithKline y Novo Nordisk
El Dr. Ligthelm no pretende hablar sobre los usos que no se ajustan a los indicados en la etiqueta de los fármacos, dispositivos
mecánicos, biológicos o de diagnóstico aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos.
El Dr. Ligthelm no tiene intención de hablar sobre fármacos en investigación, dispositivos mecánicos, biológicos o de diagnóstico
no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos.
Pg.2
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Información del editor y declaraciones de información financiera
Joachim Trier, MPharm, PhD, Director científico, WebMD Global, LLC
Joachim Trier, MPharm, PhD, ha informado las siguientes relaciones financieras relevantes:
Posee acciones, participaciones o bonos de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP
REVISOR DE CONTENIDO
Dr. Nafeez Zawahir
Director clínico de CME
El Dr. Nafeez Zawahir no ha informado relaciones financieras relevantes.
Información del redactor y declaraciones de divulgación
Gillian Griffith, redactora médica, WebMD Global, LLC
Gillian Griffith no ha informado relaciones financieras relevantes.
Pg.3
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
Caso 1
Antecedentes del paciente
Peter es un hombre de 64 años, recientemente jubilado de su carrera de contable. Le diagnosticaron diabetes tipo 2 (DT2) hace 9
años, y actualmente se trata con metformina (1000 mg dos veces por día), glimepirida (4 mg una vez al día) y saxagliptina (5 mg
una vez al día). Peter tiene sobrepeso; su índice de masa corporal (IMC) es de 29 kg/m2, pero no tiene ninguna complicación de
la diabetes. Su función renal es normal; su índice de filtrado glomerular estimado (eGFR, por sus siglas en inglés) es de 95,0 ml/
min/1,73 m2. Tiene hipertensión (presión arterial de 125/80 mm Hg), que se está tratando con 10 mg de lisinopril una vez al día, y
dislipidemia (colesterol de las lipoproteínas de baja densidad [LDL] 2,0 mmol/l), que se está tratando con 5 mg de rosuvastatina
una vez al día. Peter no tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares ni de hipoglucemia.
Desde la última consulta de rutina en su clínica, hace 3 meses, el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de Peter ha aumentado de un 0,5%, hasta 7,8%. No obstante, es un paciente motivado, que cumple con las indicaciones y está decidido a mantener
bajo control su DT2. Dice que hace ejercicio regularmente, ya que sale a caminar con su perro dos veces por día. Recientemente,
según lo que usted le solicitó, también ha medido sus niveles de glucosa pre y posprandial (Figura 1).
Figura 1. Glucosa en sangre autocontrolada: perfil de 7 puntos de Peter.
Los fundamentos y beneficios del control estricto de la glucemia
La hiperglucemia afecta en forma negativa el funcionamiento de las células beta y la sensibilidad a la insulina, contribuyendo
por consiguiente al avance de la DT2.[1] El control de la glucemia es fundamental para el manejo de la DT2 con el objetivo a reducir
y estabilizar los niveles de HbA1c sin inducir una hipoglucemia.[2,3]
El control estricto de la glucemia es eficaz para reducir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares asociadas con la DT2,
tal como se ha demostrado en varios importantes ensayos clínicos durante los últimos 20 años.[2,4-8] Los beneficios son más
evidentes en el caso de las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía), donde se observaron
reducciones del riesgo de entre 25% y 76%.[9] También se han demostrado beneficios macrovasculares. Por ejemplo, metaanálisis
y revisiones recientes de grandes estudios llegaron a la conclusión de que el control intensivo de la glucemia conduce a
reducciones significativas (14%-15%) del riesgo de infarto de miocardio no mortales a lo largo de hasta 5,4 años.[9-11] No obstante,
es importante mencionar que el control intensivo de la glucemia no redujo la mortalidad por todas las causas.[12,13]
Los beneficios del control estricto de la glucemia podrían mantenerse más allá del período de control intensivo. Este “efecto de
legado” del control de la glucemia establece las bases de la importancia de intentar lograr un estricto control de la glucemia lo
antes posible en pacientes con DT2 (Figura 2).[14]
Pg.4
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Figura 2. Los beneficios del control precoz de la glucemia: el efecto legado. Adaptado de Holman RR, et al. N Engl J Med.
2008;359(15):1577-1589 y UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853.
Pregunta:
Según las más recientes recomendaciones de la Asociación de Diabetes Americana (ADA)/la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD, por sus siglas en inglés), ¿cuál es el objetivo de HbA1c más adecuado para Peter?
Opciones de respuesta:
≤ 7,5%
≤ 7,0%
≤ 6,5%
≤ 6,0%
Explicación de la respuesta:
Si bien Peter ha tenido DT2 durante 9 años, su nivel de HbA1c no es particularmente alto y no tiene ninguna enfermedad cardiovascular
ni antecedentes de hipoglucemia relevantes. Además está motivado para controlar su diabetes y realiza ejercicio regularmente. La ADA/
EASD actualmente recomiendan objetivos de HbA1c más rigurosos para pacientes como Peter que lo recomendado en sus pautas
anteriores (p. ej. 6,0%-6,5%). Debe fijar un objetivo de HbA1c ≤ 6,5%.
Objetivos glucémicos personalizados
En una declaración de posición de 2012, la ADA/EASD recomendó individualizar los objetivos de HbA1c a fin de satisfacer las
necesidades de cada paciente, tomando en cuenta su edad y la duración de la diabetes diabetes, incluyendo su motivación y los
requerimientos de su estilo de vida. Se pueden fijar objetivos más rigurosos de HbA1c (p. ej., 6,0%-6,5%) para pacientes con DT2
de corta duración, sin enfermedades cardiovasculares relevantes y una larga expectativa de vida, siempre y cuando dichos
objetivos puedan lograrse sin una hipoglucemia significativa u otros eventos adversos.[15] Caso 1 (continuación)
Usted informa a Peter que le gustaría intensificar su tratamiento antihiperglucémico, para que pueda reducir su HbA1c a un
objetivo ≤ 6,5%. Peter no cree que su nivel actual de HbA1c de 7,8% sea particularmente alto, por lo que no ve la necesidad de un
objetivo tan bajo.
Pg.5
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
Pregunta:
¿Cuál es la respuesta más adecuada para darle a Peter?
Opciones de respuesta:
Enfatizar la necesidad de intensificar el régimen antihiperglucemiante de Peter pero acordar un objetivo de HbA1c de 7,0% en vez de ≤ 6,5% para los próximos 3 meses
Aceptar concentrarse inicialmente en la reducción de la presión arterial de Peter y de su peso corporal y retrasar la intensificación de la terapia antihiperglucémica unos 3 meses
Decirle a Peter que es necesario reducir su HbA1c a ≤ 6,5% lo antes posible a fin de minimizar el riesgo de
complicaciones micro y macrovasculares asociadas con la DT2
Acordar mantener el régimen de tratamiento actual de Peter por ahora y revisar su HbA1c, su presión arterial y su peso corporal dentro de 3 meses.
Explicación de la respuesta:
La reducción de la HbA1c de Peter al objetivo más restringido recomendado por las pautas de la ADA/EASD ayudará a disminuir el riesgo
de complicaciones microvasculares asociadas con la DT2. Peter ya recibe una terapia de combinación triple para su DT2: metformina,
una sulfonilurea y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4. No obstante, su HbA1c sigue alta, lo que significa que su tratamiento debe
intensificarse. Las pautas de la ADA/EASD recomiendan la intensificación del tratamiento si no se alcanzan los objetivos glucémicos a los
3 meses. Debe hablar con él respecto a por qué se fija su objetivo en este nivel.
Opciones terapéuticas para alcanzar un objetivo de HbA1c personalizado
Existe una serie de opciones terapéuticas disponibles para alcanzar los objetivos de HbA1c, y el perfil fisiológico, la actitud y los
requisitos del estilo de vida del paciente con DT2 definirán el régimen que se selecciona.
Las pautas de la ADA/EASD recomiendan un enfoque paulatino respecto al control de la glucemia y la primera línea de
tratamiento después del diagnóstico de DT2 es la metformina y los cambios de estilo de vida. La metformina es eficaz en la
reducción de los niveles de HbA1c, es neutral en cuanto al peso y la mayoría de los pacientes la toleran.[15,16] No obstante, su
capacidad de lograr un control de la glucemia duradero es limitada, en particular entre pacientes con niveles de HbA1c ≥ 9,0%.[17]
El Estudio Prospectivo sobre Diabetes del Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en inglés) concluyó que el control de la glucemia
mediante monoterapia con una sulfonilurea o con insulina era limitado y se tornaba menos eficaz cada año. La Figura 3 muestra
cómo aumentaron gradualmente los niveles de HbA1c tras de una disminución inicial en todos los grupos de tratamiento. La
ausencia de objetivos de HbA1c y de programas de titulación, el menor conocimiento de la importancia del control de glucosa
posprandial y la ocurrencia de reacciones en los sitios de inyección podrían explicar por qué el control glucémico también
empeoró con el transcurso del tiempo en el grupo de insulina del estudio UKPDS.[4,5] La pérdida progresiva de la función beta
contribuye a la disminución de la eficacia de la monoterapia.[18]
Pg.6
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Figura 3. El control glucémico con monoterapia empeora con el transcurso del tiempo. Adaptado de UKPDS Group. Lancet.
1998;352(9131):854-865. Pacientes con sobrepeso recientemente diagnosticados con DT2. Los datos que se muestran son las medianas de
cohortes de pacientes sometidos a un seguimiento de hasta 10 años. Las cifras de los pacientes que se muestran son a 10 años.
Terapia convencional = solo dieta.
Si no se alcanza el objetivo tras de 3 meses, las guías recomiendan avanzar a una terapia de combinación doble (Figura 4).[15] La
terapia doble consta de metformina más un segundo agente antihiperglucemiante oral, un agonista del receptor del péptido
similar al glucagón-1 (GLP-1) o una insulina basal. Después de otros 3 meses, si los niveles de HbA1c siguen por encima del
objetivo, el tratamiento puede intensificarse más avanzando a una terapia de combinación con 3 fármacos. Para regímenes que
ya incluyan una insulina basal se recomienda la adopción de una estrategia de insulina más compleja, que incluya el uso de 1 ó 2
agentes no insulínicos. Un mensaje clave en las guías es que el régimen de tratamiento debe personalizarse, teniendo en cuenta
las ventajas y desventajas de cada agente para ese paciente, incluyendo la tolerancia en general, el riesgo de hipoglucemia y otros
efectos secundarios, tales como los síntomas gastrointestinales.[15]
Figura 4. Avance a una terapia de combinación doble o triple en pacientes con DT2. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care.
2012;35(6):1364-1379.
Pg.7
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
El logro de un control precoz e intensivo de la glucemia tiene el potencial de preservar la función de las células beta pancreáticas.
Un estudio de 2012 descubrió que la terapia intensiva con insulina y metformina, o con tres agentes antihiperglucemiantes orales,
iniciada en forma precoz y luego de un tratamiento inicial de 3 meses basado en insulina, conserva la función de las células beta
durante al menos 3,5 años.[1] Las reducciones de la HbA1c con dosis máximas de agentes antihiperglucemiantes orales y agonistas
del receptor de GLP-1 receptor son limitadas y la insulina ha demostrado tener ventajas sobre ellos en la duración del control de la
glucemia. Por ejemplo, al compararlas con una sulfonilurea en un ensayo controlado de asignación aleatoria, las reducciones
de los niveles de HbA1c entre pacientes recientemente diagnosticados con DT2 fueron significativas y similares en ambos
tratamientos, pero hacia el final del segundo año los niveles de HbA1c se habían estabilizado entre los pacientes tratados con
insulina, mientras que habían comenzado a aumentar nuevamente en los pacientes tratados con la sulfonilurea (Figura 5).[19]
Figura 5. Las reducciones de HbA1c con agentes antihiperglucemiantes no insulínicos son limitadas. Adaptado de Alvarsson M, et al. Diabetes
Care. 2003;26(8):2231-2237.
Una vez que queda claro que un paciente con DT2 no está alcanzando o manteniendo sus objetivos de HbA1c con su régimen
actual, el tratamiento deberá intensificarse. La insulina es el agente más eficaz para reducir la glucosa y para muchos pacientes el
avance hacia el tratamiento con insulina, combinada con metformina, es la mejor opción.[15]
Caso 1 (continuación)
Le dice a Peter que la insulina es la mejor opción como agente antihiperglucemiante para alcanzar su objetivo de glucemia.
Pregunta:
¿Cuál es el régimen de insulina más adecuado para Peter en esta etapa?
Opciones de respuesta:
Un régimen de bolo basal
Un régimen de insulina premezclada una vez al día
Un régimen de insulina premezclada dos veces al día
Un régimen de insulina basal
Pg.8
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Explicación de la respuesta:
Los niveles de glucosa plasmática en ayunas de Peter, más que sus niveles de glucosa posprandial, son altos y su curva de glucosa es
plana. Los aumentos de la glucosa en torno a las comidas son modestos (en el rango de 0,7-1,8 mmol/l). Junto con el hecho de que su
nivel de HbA1c es ≤8,5%, esto lo hace particularmente indicado para un régimen de insulina basal. Un régimen premezclado una vez al
día es una alternativa posible, pero los antecedentes de Peter lo hacen más adecuado para un régimen de insulina basal. Los regímenes
de bolo basal y premezclado dos veces al día representan una intensificación del tratamiento con insulina, lo cual no es adecuado en
esta etapa precoz. También debe tener en cuenta cómo le gustaría intensificar el tratamiento de Peter si fuera necesario en el futuro
antes de tomar una decisión respecto a su régimen actual. Debe comenzar con una insulina basal si cree en el futuro que el bolo basal
sería el siguiente mejor próximo tratamiento para Peter en el futuro. Pero si cree que la insulina premezclada será lo más adecuado para
él en el futuro, debe comenzar a administrarle un régimen premezclado una vez al día.
Cómo iniciar un tratamiento con insulina
El tratamiento con insulina apunta, inicialmente, a controlar las oscilaciones nocturnas de glucosa hepática y esto se puede lograr
mediante el uso de una insulina basal o una insulina premezclada.[15,16,20-23] La elección de insulina dependerá de la duración de la
diabetes, los niveles de PPG y la actitud del paciente ante los regímenes de distintos nivel de complejidad.
Insulina basal. La insulina basal suele utilizarse como tratamiento inicial, ya que proporciona niveles uniformes de insulina durante
el día y la noche, suprimiendo la producción hepática de glucosa durante el sueño y entre comidas. Hay varias insulinas basales
disponibles, incluyendo la protamina neutra Hagedorn (NPH) y los análogos de insulina niveles y glargina, ambos asociados a
un menor riesgo de hipoglucemia nocturna. También hay un análogo de la insulina de la siguiente generación disponible, el
degludec.[24] En un metaanálisis previamente planificado entre siete ensayos de tratamiento hasta alcanzar un objetivo en
pacientes con diabetes tipo 1 y DT2, la insulina degludec fue superior en términos de un menor número de episodios
hipoglucémicos confirmados emergentes del tratamiento y episodios de hipoglucemia confirmada nocturna en comparación con
la insulina glargina. La reducción en hipoglucemia se logró a un nivel promedio de FPG menor con la insulina degludec que con la
insulina glargina.[64] El paciente ideal para un régimen de insulina basal tiene una HbA1c ≤ 8,5%, con una curva de glucosa plana y
con altos niveles de glucosa en plasma en ayunas (FPG) a diferencia de su glucosa posprandial (PPG). La insulina basal proporciona
niveles relativamente uniformes de insulina durante el día y la noche. El régimen óptimo incluye agregar una dosis única de 10
unidades (0,1-0,2 unidades/kg) de un análogo de insulina basal a 1 ó 2 agentes antihiperglucemiantes no insulínicos.[15] El
tratamiento debe comenzar antes de la hora de acostarse y la dosificación debe titularse según los niveles de FPG, que deben
medirse dos veces por semana (Figura 6).[25] La dosis deberá aumentarse o reducirse en 2 a 3 unidades cada 3 días, dependiendo
de que los niveles de FPG estén por encima o por debajo del objetivo. Un régimen de análogos de insulina basal resulta sencillo
de usar para el paciente con DT2.
Figura 6. Titulación con insulina detemir una vez al día. Adaptado de Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):623-631.
Pg.9
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
Insulina premezclada. Las insulinas premezcladas, también conocidas como insulinas bifásicas, consisten en una combinación fija
de insulina basal y prandial en una única inyección y se administran una o dos veces al día, antes de las comidas. Por consiguiente,
ofrecen un enfoque simple para hacer frente a las necesidades de FPG y PPG.[26] Las insulinas premezcladas son particularmente
adecuadas para pacientes con DT2 con niveles elevados de PPG y niveles de HbA1c ≥8,5%. Los pacientes, además, deben estar
dispuestos a medirse la glucosa en sangre más frecuentemente y adoptar un régimen más exigente, que requiere una mayor
comprensión de fondo del tratamiento.
En un régimen de una vez al día, el tratamiento debe comenzar con una dosis baja de insulina (de 6 a 10 unidades, dependiendo
de los niveles de glucosa), administrada antes de la cena. La dosis debe titularse respecto a los niveles de glucosa pre y
posprandiales en el momento de la cena y respecto a los niveles de FPG. Los niveles de glucosa se deben medir dos veces por
semana y la insulina se debe aumentar de 2 a 3 unidades un máximo de de dos veces por semana.[20-23]
En comparación con las insulinas basales, las insulinas premezcladas son más eficaces en la reducción de los niveles de HbA1c,
pero se han asociado con más hipoglucemia y aumento de peso en ensayos controlados de asignación aleatoria. Si ocurriera una
hipoglucemia, deberá ajustarse la dosis, reduciéndola. Un régimen de insulina premezclada es menos flexible porque la insulina
de acción más corta no puede titularse de la insulina de acción prolongada.[15,27]
Caso 1 (continuación)
En un principio, Peter se muestra reticente a cambiar a un régimen basado en insulina, pero accede a hacerlo luego de que se le
explican los beneficios que le proporcionará la insulina y se le asegura que esto no representa un fracaso personal.
Pregunta:
¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe con mayor exactitud la inercia clínica con relación a la DT2?
Opciones de respuesta:
Cuando un profesional de la salud olvida controlar los objetivos de tratamiento de un paciente
Cuando un paciente no controla sus niveles de glucosa en plasma en ayunas y posprandiales
Cuando un profesional de la salud recomienda a un paciente no intensificar el tratamiento
Cuando un profesional de la salud es consciente de que no se están alcanzando los objetivos del tratamiento y aún así no toma medidas al respecto
Explicación de la respuesta:
La inercia clínica ocurre cuando un profesional de la salud es consciente de que no se están alcanzando los objetivos del tratamiento,
tales como la HbA1c, pero no toma ninguna medida para abordar el problema. Esto podría conducir a una hiperglucemia crónica, lo
cual aumenta el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares.
Barreras del paciente y del médico para el inicio del tratamiento con insulina
A pesar de que sus beneficios estan claramente establecidos, la insulina no suele introducirse en los regímenes de tratamiento
hasta que surgen complicaciones relacionadas con la DT2. La barrera más relevante en cuanto al inicio y la intensificación del
tratamiento con insulina es el temor a la hipoglucemia. Tanto a médicos como a pacientes les preocupa el aumento del riesgo de
hipoglucemia, en particular la hipoglucemia nocturna, asociada con el uso de insulina.[28,29] El mayor riesgo de aumento de peso
asociado con la insulina es otra barrera, en especial porque la mayoría de los pacientes con DT2 ya tienen sobrepeso. El UKPDS
descubrió que los pacientes tratados con insulina, en comparación con otros tratamientos, fueron los que más aumentaron de
peso en menos tiempo.[5]
La inercia clínica, donde un médico o una enfermera reconocen un problema pero no toman medidas para resolverlo, también
es una barrera para el tratamiento con insulina.[30] Esto puede ocurrir cuando el médico percibe y presenta a la insulina como un
tratamiento de último recurso.[31] Es posible que los pacientes asocien la insulina con un sentimiento de fracaso si el médico ha
empleado la posibilidad de usar insulina como amenaza para hacerlos tener éxito con su medicación actuales.[32] Los pacientes y
los médicos suelen percibir los regímenes de insulina como algo complejo, con un impacto potencialmente negativo sobre la
vida cotidiana del paciente.[33,34] Además hay varias creencias, ampliamente sostenidas pero falsas, en torno al tratamiento con
insulina.[35]
Pg.10
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Los estudios de las actitudes ante la terapia de insulina descubrieron que los especialistas, los líderes de opinión y las
personas que tratan mayores proporciones de pacientes con DT2 tienden menos a retrasar la terapia con insulina que los médicos
y enfermeras de medicina general (Figura 7).[36-38] Los estudios también han concluido que las creencias acerca de la insulina (p. ej.,
que debería posponerse hasta que sea absolutamente imprescindible) tienden a estar relacionadas con la cultura y el sistema de
salud de ese país. Se recomienda el uso de intervenciones educativas para hacer más fácil el inicio de la insulina y los proveedores
deben evitar usar la insulina como amenaza para los pacientes.[36,39] Se han desarrollado herramientas para ayudar a valorar las
percepciones de los pacientes respecto al tratamiento con insulina.[40] También es necesario que los programas educativos hagan
énfasis en los beneficios del tratamiento basado en objetivos terapéuticos.[30]
Figura 7. La adición de insulina suele ser un último recurso para los médicos. Adaptado de Shah BR, et al. Diabetes Care. 2005;28(3):600-606.
Caso 1 (continuación)
Decisión terapéutica y seguimiento
Usted receta 10 unidades de detemir antes de la hora de dormir (o 0,1-0,2 unidades/kg).[41] Detemir es un análogo de insulina basal
de primera generación con acción de duración prolongada, casi sin pico en el perfil y muy bajo riesgo de hipoglucemia.[42] Se puede
usar con metformina, por lo que deberá continuar con la dosis de 1000 mg dos veces al día. Será preciso suspender la glimepirida
y la saxagliptina, debido al aumento del riesgo de hipoglucemia asociado con su uso en combinación con insulina. En algunos
países, no se suspenden las sulfonilureas hasta que se agrega la segunda dosis de insulina; en dichos casos, siempre es sabio tener
en cuenta disminuir la dosis de sulfonilureas.[23] La dosis debe titularse según los niveles de FPG de Peter, que deben medirse dos
veces por semana. Se puede aumentar la dosis en 2 a 3 unidades por vez, pero no más de dos veces por semana. En los meses
siguientes, Peter realiza varias visitas a su clínica, por lo que se pueden medir los niveles de HbA1c, y además se comunica con la
enfermera educadora por teléfono para hablar sobre sus niveles de FPG. Tras 6 meses, su HbA1c ha disminuido a 6,4% y se siente
muy satisfecho con el resultado.
Comentario y conclusión
Peter ha dado el primer paso en un régimen de tratamiento basado en la insulina y hasta ahora, el uso de una insulina basal ha
sido exitoso. Si bien su nivel de HbA1c ha disminuido significativamente en el transcurso de 6 meses, es posible que el nivel actual
de control glucémico tal vez no se mantenga en el futuro. Al llegar a ese punto, tal vez deba tener en cuenta la intensificación del
tratamiento.
Pg.11
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
Caso 2
Antecedentes del paciente
Julia es una mujer de 74 años a quien le diagnosticaron DT2 hace 18 años. Es una vendedora jubilada y cuida en casa a su esposo,
quien está delicado. Su DT2 se está tratando con 1000 mg de metformina dos veces al día e insulina humana premezclada (36
unidades por la mañana y 32 unidades por la noche). Su nivel de HbA1c es 8,6% y es obesa (IMC = 31). Hace 2 años, Julia
sobrevivió a un infarto y actualmente se trata con 150 mg de aspirina y 6 mg de warfarina una vez al día. Sufre angina de pecho,
que se trata con 100 mg de atenolol por día y un aerosol de nitrato según lo necesite. Además, Julia tiene presión arterial alta
(145/85 mm Hg), que se trata con 4 mg de candesartán por día, e hiperlipidemia (LDL 2.3 mmol/l), que se trata con 20 mg de
simvastatina por día. Su función renal está disminuyendo gradualmente (eGFR 70 ml/min/1,73 m2) y además tiene signos
precoces de retinopatía diabética y enfermedad vascular periférica.
Julia está luchando con su vida doméstica, su enfermedad y sus múltiples medicamentos. Percibe que su calidad de vida es mala
y se queja de no tener energía. Ha experimentado episodios hipoglucémicos nocturnos ocasionales, se ha sentido mareada por la
mañana y admite que de vez en cuando se olvida o decide no tomar sus medicamentos.
Según usted lo solicitó, Julia ha creado un perfil de glucosa de 7 puntos. Al principio se mostró reticente, pero al final aceptó
hacerlo y realizó las mediciones con éxito que se muestran en la Figura 8.
Figura 8. Glucosa autocontrolada: perfil de 7 puntos de Julia.
Pregunta:
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?
Opciones de respuesta:
El riesgo de eventos cardiovasculares entre pacientes con DT2 es aproximadamente un 10% mayor que entre las personas sin diabetes
El riesgo de eventos cardiovasculares entre pacientes con DT2 es aproximadamente un 50% mayor que entre las personas sin diabetes
El riesgo de eventos cardiovasculares entre pacientes con DT2 es aproximadamente dos veces más alto que entre las personas sin diabetes
El riesgo de eventos cardiovasculares entre pacientes con DT2 es aproximadamente 3 veces más alto que entre las personas sin diabetes
Pg.12
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Explicación de la respuesta:
Las complicaciones cardiovasculares son una causa principal de morbimortalidad relacionada con la DT2 y el riesgo es dos veces más
alto que entre personas sin diabetes. Además de controlar la hiperglucemia, es muy importante también controlar los factores de riesgo
de enfermedad cardiovascular, tales como presión arterial alta, obesidad e insuficiencia renal. Julia ya tuvo un ataque cardíaco, tiene
presión arterial alta, insuficiencia renal y es obesa. Es necesario intensificar su tratamiento, para que pueda reducir el riesgo de padecer
nuevos eventos cardiovasculares.
La necesidad de control glucémico y manejo del riesgo cardiovascular
La mayoría de los pacientes con DT2 tienen un alto riesgo de sufrir futuros eventos cardiovasculares, y el riesgo es aproximadamente el doble en comparación con el de las personas sin diabetes.[43] Las complicaciones cardiovasculares son una de las principales causas de morbimortalidad relacionada con la diabetes. El control glucémico ha demostrado reducir el riesgo de eventos
cardiovasculares importantes, pero algunos agentes antihiperglucemiante también aumentan el riesgo de hipoglucemia grave,
que es en sí mismo un importante factor que contribuye a la enfermedad cardiovascular y al riesgo microvascular.[10,11,44]
El control de la glucemia es fundamental en el manejo de la DT2, pero también es muy importante controlar otros factores de
riesgo de enfermedad cardiovascular. La declaración de posición de la ADA/EASD de 2012 destacó la importancia de tener en
cuenta el riesgo aumentado de morbimortalidad cardiovascular entre los pacientes con DT2 al personalizar los objetivos
glucémicos. El manejo precoz e intensivo de los factores de riesgo cardiovascular (p. ej., control de la presión arterial, tratamiento
con agentes de hipolipemiantes, dejar de fumar) probablemente conduzcan a mayores beneficios para el paciente con DT2 que
el control glucémico por sí solo.[3,15]
En los recientes grandes ensayos de control glucemico, la mayoría de los pacientes tenían un alto riesgo cardiovascular y
necesitaron varios medicamentos para alcanzar los niveles objetivo.[6-7,45] El ensayo Steno-2 mostró lo necesario que es el
tratamiento multifactorial complejo para reducir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. [46] No obstante, si bien
el control de la hiperglucemia y de otros factores de riesgo podría reducir el riesgo cardiovascular asociado con la DT2, la
complejidad de los regímenes representa un desafío tanto para el paciente como para el médico. Es fundamental cumplir con la
medicación indicada; el incumplimiento se asocia con niveles más altos de HbA1c, presión arterial sistólica y diastólica más alta y
colesterol de tipo LDL más alto.[38,47] Los beneficios de un tratamiento intensivo deben sopesarse junto con la necesidad del
paciente de mantener su calidad de vida y con el riesgo de eventos adversos tales como la hipoglucemia.[38]
Caso 2 (continuación)
Usted habla con Julia sobre su actual nivel de HbA1c, con vistas a fijar un nuevo objetivo.
Pregunta:
Según las más recientes recomendaciones de la Asociación de Diabetes Americana (ADA)/la Asociación Europea para el
Estudio de la Diabetes (EASD, por sus siglas en inglés), ¿cuál es el objetivo de HbA1c más adecuado para Julia?
Opciones de respuesta:
8,0%
7,5%
7,0%
6,5%
Explicación de la respuesta:
Pese a recibir un tratamiento con metformina e insulina, el nivel de HbA1c de Julia es alto (8,6%), y su hiperglucemia está mal
controlada. Hace ya mucho tiempo que tiene DT2 y numerosas comorbilidades y complicaciones. Las guías de la ADA/EASD
recomiendan objetivos menos estrictos para pacientes como Julia, que podría estar menos motivada y no cumplir bien con la
medicación actuales. Un objetivo de 7,5% es adecuado para Julia y debería hablar con ella sobre los motivos para fijarlo a ese nivel.
Pg.13
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
Objetivos glucémicos personalizados
El estudio Acción para el Control del Riesgo Cardiovascular en Diabetes (ACCORD, por sus siglas en inglés) se canceló debido a la
preocupacion relacionadas con índices más altos de mortalidad asociados con el control intensivo de la glucemia en
comparación con el control estándar de la glucemia.[7] No obstante, un estudio de seguimiento descubrió que eran los factores
asociados con los niveles de HbA1c persistentemente más elevados, más que los bajos niveles de HbA1c logrados, los que
probablemente contribuyeron al aumento del riesgo de mortalidad asociado con el control intensivo de la glucosa.[48] Un
metanálisis de 5 ensayos clínicos de asignación aleatoria relacionados con el control intensivo de glucosa concluyó que, si bien no
reducía la incidencia de mortalidad por apoplejía o por problemas cardiovasculares, estaba asociado con reducciones importantes
en la incidencia de infarto de miocardio, y que posponer el tratamiento podría aumentar el riesgo cardiovascular (Figura 9).[49]
Figura 9. Posponer el tratamiento antihiperglucémico puede aumentar el riesgo de mortalidad cardiovascular. Adaptado de
Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(9):604-612. A meta-regression of data from ACCORD, ADVANCE, PROactive, UKPDS and VADT.
ACCORD = Acción para Control del Riesgo Cardiovascular en Diabetes (ACCORD); ADVANCE = Acción en Diabetes y Enfermedad Vascular – Evaluación
Controlada de Liberación Modificada de Preterax y Diamicron; MH = Mantel-Haenszel; PROActive = Ensayo Clínico Prospectivo de Pioglitazona en
Eventos Macrovascular; UKPDS = Estudio Prospectivo sobre Diabetes del Reino Unido; VADT = Ensayo de diabetes de Asuntos para Veteranos
La evidencia de los ensayos cardiovasculares en DT2 sugiere que no todos los pacientes se benefician intensivo de un control de
la glucosa.[6,7,11] La declaración de posición de la ADA/EASD de 2012 hace énfasis en la importancia de personalizar el tratamiento
según las necesidades de cada paciente. Recomienda objetivos de HbA1c menos estrictos (p. ej., HbA1c 7.5%-8.0%, o incluso un
poco más altos) para pacientes con expectativa de vida limitada, antecedentes de hipoglucemia grave, muchas comorbilidades y
complicaciones avanzadas (Figura 10). Los objetivos son adecuados para pacientes que han experimentado dificultades para
alcanzar sus objetivos glucémicos, incluso cuando han sido tratados con múltiples agentes antihiperglucemiantes y estén
recibiendo educación y apoyo para el automanejo de su diabetes.[15]
Pg.14
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Figura 10. Elementos de toma de decisiones para fijar objetivos glucémicos adecuados. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care.
2012;35(6)1364-1379.
Intensificación del tratamiento con insulina para alcanzar el objetivo de HbA1c
La mayoría de los pacientes necesitarán que se intensifique su tratamiento con insulina a medida que avanza la DT2, por ejemplo,
si los niveles de HbA1c se mantienen por encima de sus niveles objetivo.
Caso 2 (continuación)
Usted comenta con Julia la necesidad de intensificar su tratamiento con insulina a fin de alcanzar su nuevo objetivo de HbA1c.
PREGUNTA 7
Pregunta:
¿Cuál de las siguientes estrategias es la mejor opción para intensificar el tratamiento de insulina de Julia?
Opciones de respuesta:
Cambiar a un análogo de insulina premezclado y seguir con metformina
Cambiar a un análogo de insulina premezclado y suspender la metformina
Cambiar a un régimen de análogo de bolo basal y seguir con metformina
Cambiar a un régimen de análogo de bolo basal y suspender la metformina
Explicación de la respuesta:
Suelen utilizarse regímenes de bolo basal y regímenes con insulinas premezclada 2 ó 3 veces por día para intensificar el tratamiento con
insulina. Julia tiene niveles de glucosa posprandial es elevados, ha sufrido episodios hipoglucémicos y tiene un nivel de HbA1c de 8,6%,
por lo que un régimen premezclado es más adecuado para ella que uno de bolo basal. Ya está recibiendo un tratamiento con insulina
humana premezclada 2 veces por día, por lo que la intensificación involucraría un cambio a una premezcla análoga y un aumento de
frecuencia a 3 veces por día durante los próximos meses. Ni en caso de regímenes de bolo basal ni en caso de los premezclados es
necesario suspender la metformina.
Una opción utilizada con frecuencia para la intensificación es el tratamiento con bolo basal, ya que ofrece la cobertura prandial
más flexible y exacta. El tratamiento con bolo basal implica agregar a la insulina basal una insulina de acción rápida a la hora de
comer. El tratamiento suele iniciarse en 1 comida y se puede graduar desde 1 inyección antes de la comida con la excursión más
grande de glucosa hasta inyecciones antes de las 3 comidas diarias (Figura 11).
Pg.15
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
Los análogos de insulina basal de próxima generación ofrecen beneficios para los regímenes bolo basal.
La insulina degludec es una insulina basal con una duración ultraprolongada y un perfil farmacocinético/farmacodinámico plano y
estable. Degludec se puede administrar en cualquier momento del día, preferentemente a la misma hora todos los días. Sin
embargo, la larga duración de su acción permite tener flexibilidad en el momento de administración cuando es necesario.[24]
Cuando se utilizó en un régimen bolo basal con aspart a la hora de las comidas en pacientes con DT2, degludec demostró un
control de la glucemia similar al de la glargina, un análogo de la insulina basal más antiguo (reducciones medias observadas en
HbA1c de 1,17% ± 1,03% para la insulina degludec y de 1,29% ± 0,98% para la insulina glargina) pero índices menores de
hipoglucemia general e hipoglucemia nocturna.[15,50]
El paciente con DT2 debe cooperar plenamente con el régimen de tratamiento, ya que requiere un control muy estricto,
incluyendo la medición periódica de toda la curva de glucosa. Deben entender el concepto del régimen y estar dispuestos a
asumir el riesgo de un episodio hipoglucémico.
Figura 11. Estrategias para la intensificación del tratamiento con insulina.
Las insulinas premezcladas dos veces al día también pueden usarse para intensificar el tratamiento con insulina después de un
régimen con insulina basal o de un régimen premezclado una vez al día. Son más adecuados para pacientes con DT2 que ya
tengan niveles elevados de PPG y niveles de HbA1c ≥8,5%. Las reducciones en los niveles de PPG se han asociado con una
reducción en el riesgo de nuevos eventos cardiovasculares.[51] Con un régimen premezclado de dos veces al día, el tratamiento
deberá comenzar antes del desayuno y de la cena con una dosis baja de 6 unidades cada una. Las dosis del desayuno deben
titularse según los niveles de glucosa pre y posprandiales. Al igual que con el régimen de una vez al día, los niveles de glucosa se
deben medir dos veces por semana y se deben aumentar en 2 a 3 unidades un máximo de dos veces por semana. Una vez que la
dosis del desayuno sea correcta, podrá titularse la dosis de la cena empleando los niveles de glucosa pre y posprandiales. Al igual
que con las premezclas una vez al día, no es posible titular la insulina de acción más breve respecto a la de acción prolongada. Un
régimen de premezcla de 3 veces al día es otra forma de intensificar el tratamiento, y permite menos inyecciones que un régimen
de bolo basal, ofreciendo niveles similares de eficacia y seguridad.[52-54] Es posible lograr una mayor intensificación avanzando
de un régimen de insulina premezclada dos veces al día a un régimen bolo basal con 2 o más inyecciones de insulina de acción
rápida a la hora de las comidas.[15]
Pg.16
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Pregunta:
¿Cuál es la consecuencia probable para Julia si cambia de una premezcla insulina humana a una premezcla de análogo de
insulina de acción rápida?
Opciones de respuesta:
Un riesgo ligeramente superior de hipoglucemia pero mejor control de la glucosa
Un menor riesgo de hipoglucemia y mejor control de la glucosa
Un menor riesgo de hipoglucemia y niveles similares de control de la glucosa
Un riesgo similar de hipoglucemia y mejor control de la glucosa
Explicación de la respuesta:
Si Julia cambia de su actual insulina humana premezclada a un análogo de insulina de acción rápida, como la insulina aspart 30,
probablemente experimente mejorías en sus niveles de HbA1c, de glucosa posprandial y, posiblemente, de glucosa plasmática en
ayunas. Es probable que disminuya su riesgo de eventos hipoglucémicos graves y leves, incluida la hipoglucemia nocturna.
Los análogos de insulina bifásica, como la insulina aspart 30, se han asociado con un mejor control de la glucosa, en comparación
con la insulina humana bifásica 30, con una incidencia inferior de hipoglucemia y/o hipoglucemia nocturna y mejor calidad de
vida según refieren los pacientes (Figura 12).[55-57] Un estudio de 2012 demostró mejorías en los niveles de HbA1c, PPG y FPG,[26]
aunque otros estudios no han demostrado las mejorías en los niveles de HbA1c y FPG comparados con insulina humana bifásica.
[58]
Se ha reportado un aumento de peso insignificante.[26] Un estudio reportó un aumento de la hipoglucemia diurna con insulina
aspart, pero reducciones significativas en la hipoglucemia nocturna y grave.[58]
Figura 12. Mejoría en la glucosa posprandial después de cambiar de insulina humana bifásica a un análogo de insulina bifásica. Adaptado de
Shestakova M, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):3209-3214.
Tanto con insulinas en bolo basal como con premezcladas, deberán suspenderse todos los tratamientos antihipergluceminates
orales, excepto la metformina. Si bien son menos flexibles que los regímenes bolo basal, los regímenes de premezcla con análogos
de insulina 2 ó 3 veces al día son igual de eficaces para lograr el control de la glucosa una vez que haya fracasado el tratamiento
con agentes antihiperglucemiantes orales o insulina basal.[59,60] La mayoría de los pacientes puede alcanzar niveles de HbA1c ≤
7,0%.[52,61] Los médicos pueden elegir regímenes basados en lo que se adecue mejor a las necesidades dietéticas y de estilo de vida
del paciente, sus actitudes y aptitudes y tomando en cuenta su tratamiento anterior, sus objetivos terapéuticos y el estado de la
enfermedad.[15,61]
Pg.17
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
Barreras del paciente y del médico para el cumplimiento y la intensificación del tratamiento con insulina
Muchas de las barreras para el inicio del tratamiento con insulina también son relevantes para la intensificación del tratamiento
con insulina (p. ej., el temor a la hipoglucemia).[28,29,36] Una vez iniciado un régimen con insulina, es fundamental el cumplimiento
para asegurar que se alcanza un control de la glucosa adecuado. Una amplia encuesta internacional realizada por Internet a
médicos y pacientes tratados con insulina descubrió que el control de la glucosa inadecuado era parcialmente atribuible a la
omisión o falta de cumplimiento con el régimen y la falta de ajuste de las dosis.[62] Tres cuartas partes de los médicos reportaron
que un paciente típico experimenta 4,3 días al mes de omisión o incumplimiento del régimen de insulina basal y 5,7 días por mes
de omisión o incumplimiento del régimen de insulina prandial. Los motivos más comunes fueron que los pacientes estaban
demasiado ocupados, se saltaron comidas, estaban de viaje, padecieron estrés o problemas emocionales o temían avergonzarse
en público. Los médicos reportaron que la razón principal para no tratar la hiperglucemia de manera más intensiva es el temor a
una hipoglucemia. No obstante, los pacientes pensaron que el impacto neto de la insulina en sus vidas era positivo. Otro estudio
descubrió que la percepción del tratamiento con insulina como una complicación aumentó espectacularmenteal aumentar la
frecuencia de las inyecciones.[34] Se ha sugerido crear crear regímenes de insulina más flexibles y menos restrictivos para los
pacientes, con un menor riesgo de hipoglucemia. [62]
El mal cumplimiento de los pacientes puede asociarse con la inercia clínica. Los motivos por los cuales los pacientes no ajustan el
tratamiento incluyen la reticencia a comenzar regímenes complejos, el exceso de confianza en el régimen actual, la falta de
seguimiento de los resultados terapéuticos y la duración inadecuada del tiempo de consulta con el paciente.[38,63]
Caso 2 (continuación)
Decisión terapéutica y seguimiento
La hiperglucemia de Julia no está debidamente controlada pese a estar bajo tratamiento con insulina, por lo que necesita
intensificar su tratamiento a fin de alcanzar su HbA1c objetivo de 7,5%. Actualmente se está tratando con una insulina humana
premezclada dos veces al día, por lo que usted decide cambiar a un análogo de insulina premezclada de acción rápida, BIAsp 30,
dos veces al día. Como se asocia con una menor incidencia de hipoglucemia que las premezclas humanas, es probable que Julia
se beneficie, ya que ha experimentado algunos episodios de hipoglucemia. No obstante, a fin de minimizar el riesgo de
hipoglucemia nocturna, debe comenzar la BIAsp 30 al 80% de la dosis recomendada, porque si Julia sufre un evento
hipoglucémico al principio de un nuevo régimen, eso podría tener un efecto psicológico negativo. Aumentará gradualmente
la dosis y la frecuencia a 3 veces al día, después de 3 meses. Pasados 6 meses, la HbA1c de Julia ha disminuido a 7,4%, lo que es
levemente inferior a su objetivo personal. Le comenta que ha sufrido menos episodios hipoglucémicos nocturnos, y que solo ha
tenido mareos por la mañana muy esporádicamente. Le dice también que su calidad de vida ha mejorado un poco.
Comentario y conclusión
La diabetes de Julia estaba mal controlada, pese a estar en tratamiento con insulina y esto se debía, al menos parcialmente, a su
falta de cumplimiento con el régimen de tratamiento. Sus comorbilidades y los múltiples medicamentos también contribuyeron
a su fracaso para alcanzar los objetivos del tratamiento. El cambio de una insulina humana premezclada a un análogo de insulina
premezclado, y la intensificación gradual del tratamiento mediante el aumento de la frecuencia de administración a 3 veces por
día, ha permitido que Julia logre un nivel de HbA1c ligeramente inferior a su objetivo de 7,5%. Ahora puede comenzar a conversar
con ella sobre sus estrategias para futuras mejoras del control de la glucosa.
Pg.18
http://www.medscape.org/viewarticle/804674
Referencias
[1] Harrison LB, Adams-Huet B, Raskin P, et al. β-cell function preservation
after 3.5 years of intensive diabetes therapy. Diabetes Care.
2012;35(7):1406-1412.
[2] Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with
macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes
(UKPDS 35): prospective observational study. BMJ.
2000;321(7258):405-412.
[3] Stolar MW. Defining and achieving treatment success in patients with
type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2010;85(12):S50-S59.
[4] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2
diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352(9131):837-853. Erratum in Lancet.
1999;354(9178):602.
[5] UKPDS. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on
complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.
1998;352(9131):854-865. Erratum in Lancet. 1998;352(9139):1558.
[6] Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group.
Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with
type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.
[7] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group
(ACCORD), Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose
lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559.
[8] Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al; Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relation
ships between A1C and all-cause mortality during a median
3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes
Care. 2010;33(5):983-990.
[9] Mattila TK, de Boer A. Influence of intensive versus conventional glucose
control on microvascular and macrovascular complications in type 1 and
type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70(17):2229-2245.
[10] Marso SP, Kennedy KF, House JA, et al. The effect of intensive glucose
control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction
and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review
and meta-analysis. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(2):119-130.
[11] Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and
macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia.
2009;52(11):2288-2298.
[12] Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control
of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with
diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials.
Lancet. 2009;373(9677):1765-1772.
[13] Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saddatian-Elahi M, et al. Effect of
intensive glucose lowering treatment on all cause mortality,
cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta
analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2011;343:d4169.
[14] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive
glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;359(15):1577-1589.
[15] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of
hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position
statement of the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care.
2012;35(6):1364-1379.
[16] International Diabetes Federation, 2012. Clinical Guidelines Task Force.
Global guideline for type 2 diabetes.
http://www.idf.org/global-guideline-type-2-diabetes-2012 Accessed
May 6, 2013.
[17] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al; American Diabetes
Association; European Association for the Study of Diabetes. Medical
management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus
algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus
statement of the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.
[18] Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of
rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med.
2006;355(23):2427-2443.
[19] Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I. Beneficial effects of insulin versus
sulphonylurea on insulin secretion and metabolic control in recently
diagnosed type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003;26(8):2231-2237.
[20] Garber AJ. Premixed insulin analogues for the treatment of diabetes
mellitus. Drugs. 2006;66(1):31-49.
[21] Ligthelm R, Davidson J. Initiating insulin in primary care-the role of
modern premixed formulations. Prim Care Diabetes. 2008;2(1):9-16.
[22] Rizvi AA, Ligthelm RJ. The use of premixed insulin analogues in the
treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: advantages and
limitations. Insulin. 2007;2(2):68-79
[23] Unnikrishnan AG, Tibaldi J, Hadley-Brown M, et al. Practical guidance on
intensification of insulin therapy with BIAsp 30: a consensus statement.
Int J Clin Pract. 2009;63(11):1571-1577.
[24] Heise T, Nosek L, Bøttcher SG, et al. Ultra-long-acting insulin degludec
has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes
Obes Metab. 2012;14(10):944-950.
[25] Blonde L, Merilainen M, Karwe V, et al. Patient-directed titration for
achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue:
an assessment of two different fasting plasma glucose targets the TITRATE study. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):623-631.
[26] El Naggar NK, Soewondo P, Khamseh ME, et al. Switching from biphasic
human insulin 30 to biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes is
associated with improved glycaemic control and a positive safety
profile: results from the A(1)chieve study. Diabetes Res Clin Pract.
2012;98(3):408-413.
[27] Niswender K. Early and aggressive initiation of insulin therapy for type 2
diabetes: what is the evidence? Clin Diab. 2009;27(2):60-66.
[28] Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes.
2008;57(12):3169-3176.
[29] UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and
2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration.
Diabetologia. 2007;50(6):1140-1147.
[30] Phillips LS, Branch WT, Cook CB, et al. Clinical inertia. Ann Intern Med.
2001;135(9):825-834.
[31] Khunti K, Damci T, Meneghini L, et al. Study of Once Daily Levemir
(SOLVE™): insights into the timing of insulin initiation in people with
poorly controlled type 2 diabetes in routine clinical practice. Diabetes
Obes Metab. 2012;14(7):654-661.
[32] Polonsky WH, Fisher L, Guzman S, et al. Psychological insulin resistance
in patients with type 2 diabetes: the scope of the problem. Diabetes
Care. 2005;28(10):2543-2545.
[33] Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting
insulin. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.
[34] Vijan S, Hayward RA, Ronis DL, et al. Brief report: the burden of diabetes
therapy: implications for the design of effective patient-centered
treatment regimens. J Gen Intern Med. 2005;20(5):479-482.
Pg.19
Inicio e intensificación de administración de insulina en el control de la diabetes
[35] Dunning T. Exploring the world mythology of diabetes. Diabetes Voice.
2004;49(1):30-33.
[36] Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, et al. Psychosocial problems and barriers
to improved diabetes management: results of the Cross-National
Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN) Study. Diabet Med.
2005;22(10):1379-1385.
[37] Shah BR, Hux JE, Laupacis A Clinical inertia in response to inadequate
glycemic control: do specialists differ from primary care physicians?
Diabetes Care. 2005;28(3):600-606.
[38] Miccoli R, Penno G, Del Prato S. Multidrug treatment of type 2 diabetes:
a challenge for compliance. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 2):S231-235.
[39] Kuritzky L. The management of type 2 diabetes: where’s the insulin?
Medscape Diabetes & Endocrinology. August 13, 2010. http://cme.
medscape.com/viewarticle/726637 Accessed May 22, 2013.
[40] Snoek FJ, Skovlund SE, Pouwer F. Development and validation of the
insulin treatment appraisal scale (ITAS) in patients with type 2 diabetes.
Health Qual Life Outcomes. 2007;5:69.
[41] European Medicines Agency. Product Information, Levmir (Insulin
detemir). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000528/WC500036661.pdf
Accessed May 6, 2013.
[42] Borgoño CA, Zinman B. Insulins: past, present, and future. Endocrinol
Metab Clin North Am. 2012;41(1):1-24.
[43] Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood
glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative
meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet.
2010;375(9733):2215-2222.
[44] Mazzone T. Intensive glucose lowering and cardiovascular disease
prevention in diabetes: reconciling the recent clinical trial data.
Circulation. 2010;122(21):2201-2211.
[45] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular
complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2009;360(2):129-139.
[46] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of a multifactorial
intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358(6):580-591.
[47] Ho PM, Rumsfeld JS, Masoudi FA, et al. Effect of medication
nonadherence on hospitalization and mortality among patients with
diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2006;166(17):1836-1841.
[48] Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al; Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic
relationships between A1C and all-cause mortality during a median
3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes
Care. 2010;33(5):983-990.
[49] Mannucci E, Monami M, Lamanna C, et al. Prevention of cardiovascular
disease through glycemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis of
randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(9):604-612.
[50] Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, et al. Insulin degludec versus
insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a
1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes
Care. 2012;35(12):2464-2471.
Pg.20
[51] Ceriello A, Davidson J, Hanefeld M, et al. Postprandial hyperglycaemia
and cardiovascular complications of diabetes: an update. Nutr Metab
Cardiovasc Dis. 2006;16(7):453-456.
[52] Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type
2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin
aspart 70/30 (The 1-2-3 study). Diabetes Obes Metab. 2006;8(1):58-66.
[53] Ligthelm RJ, Mouritzen U, Lynggaard H, et al. Biphasic insulin aspart
given thrice daily is as efficacious as a basal-bolus insulin regimen with
four daily injections: a randomised open-label parallel group four
months comparison in patients with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol
Diabetes. 2006;114(9):511-519.
[54] Yang WY, Ji QH, Zhue DL, et al. Thrice-daily biphasic insulin aspart
30 may be another therapeutic option for Chinese patients with type 2
diabetes inadequately controlled with oral antidiabetic agents. China
Med J. 2009;122(14):1704-1708.
[55] Shestakova M, Sharma SK, Almustafa M, et al. Transferring type 2
diabetes patients with uncontrolled glycaemia from biphasic human
insulin to biphasic insulin aspart 30: experiences from the PRESENT
study. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):3209-3214.
[56] Shah S, Benroubi M, Borzi V, et al. Safety and effectiveness of biphasic
insulin aspart 30/70 (NovoMix 30) when switching from human premix
insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the
6-month IMPROVE observational study. Int J Clin Pract.
2009;63(4):574-582.
[57] McNally PG, Dean JD, Morris AD, et al. Using continuous glucose
monitoring to measure the frequency of low glucose values when
using biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin
30: a double-blind crossover study in individuals with type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2007;30(5):1044-1048.
[58] Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS, et al. Risk for nocturnal
hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic
human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis. Clin Ther. 2009;31(8):1641-1651.
[59] Gumprecht J, Benroubi M, Borzi V, et al. IMPROVE Study Group Expert
Panel. Intensification to biphasic insulin aspart 30/70 (BIAsp 30, Novo
Mix 30) can improve glycaemic control in patients treated with basal
insulins: a subgroup analysis of the IMPROVE observational study. Int J
Clin Pract. 2009;63(6):966-972.
[60] Strojek K, Bebakar WM, Khutsoane DT, et al. Once-daily initiation with
biphasic insulin aspart 30 versus insulin glargine in patients with type
2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multi
national RCT. Curr Med Res Opin. 2009;25(12):2887-2894.
[61] Liebl A, Prager R, Binz K, et al. Comparison of insulin analogue regimens
in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER Study: a
randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009;11(1):45-52.
[62] Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, et al. Insulin adherence behaviours
and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and
Physicians in Insulin Therapy study. Diabet Med. 2012;29(5):682-689.
[63] Grant RW, Meigs JB. Overcoming barriers to evidence-based diabetes
care. Curr Diabetes Rev. 2006;2(2):261-269.