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CASO CLÍNICO
Enfermedad de orina en jarabe de arce clásica: La importancia
del examen clínico en trastornos neurometabolicos: La detección
precoz y manejo oportuno. Reporte de caso.
Pablo Valladares-Sánchez,(1) Mario A. Castellanos-Coutiño,(1) Manuel E. Borbolla-Sala,(1) Magali SierraSala(2)
valla_73@hotmail.com
RESUMEN
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD)
por sus siglas en ingles Maple Syrup Urine Disease o
cetoaciduria de cadena ramificada es causada por una
deficiencia en la actividad del complejo de la deshidrogenasa
de los cetoácidos, acumulándose en la sangre valina,
isoleucina y leucina. La acumulación produce una
encefalopatía neonatal grave con alto riesgo de secuelas
neurológicas permanentes y de muerte sin tratamiento
adecuado.
El presente caso muestra las características clínicas de una
enfermedad clásica, el cual tuvo una evolución satisfactoria
gracias a la sospecha diagnóstica y al manejo médico
oportuno. Los avances tecnológicos en medicina y la
oportunidad de contar en nuestro medio con estas
herramientas fueron de gran relevancia para diagnosticar y
tratar ésta enfermedad metabólica poco común.
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD
por sus siglas en ingles Maple Syrup Urine Disease) o
cetoaciduria de cadena ramificada es causada por una
deficiencia en la actividad del complejo de la deshidrogenasa
de los cetoácidos, acumulándose en la sangre valina,
isoleucina y leucina. La acumulación produce una
encefalopatía neonatal grave con alto riesgo de secuelas
neurológicas permanentes y de muerte sin tratamiento
adecuado. Se hereda con carácter autosómico recesivo,
afecta por igual a ambos sexos, siendo su incidencia de 1/
200.000 recién nacidos y 1:200 en comunidades menonitas
estadounidenses y de Oriente Medio, por su alta
consanguinidad en este grupo étnico.1, 2 El presente artículo
busca, mediante la descripción de un caso clínico del
Hospital Regional de Alta Especialidad del Niño Rodolfo
Nieto Padrón de Villahermosa, Tabasco, resaltar la
importancia que tiene el examen clínico del recién nacido,
los datos neurológicos y la detección mediante un tamiz
metabólico ampliado, así como las estrategias de manejo, y
una referencia oportuna a un tercer nivel de atención,
demostrando que gracias a los progresos técnicoscientíficos actualmente se puede evitar la mortalidad,
alcanzando en muchos casos, una sobrevida a largo plazo
sin secuelas neurológicas mayores, todo ello con un manejo
interdisciplinario que logre un control metabólico adecuado.
Es necesario diferenciar la fase en la que se encuentra el
paciente (fase aguda o fase de mantenimiento). Los objetivos
en la fase de descompensación metabólica aguda se basan
en tres puntos: eliminar los metabolitos tóxicos, soporte
nutricional y conseguir anabolismo. La utilización de
hemofiltración, hemodiálisis, diálisis peritoneal es una de
las primeras medidas, junto con las modificaciones dietéticas
que aportan un mínimo energético y libre de aminoácidos
esenciales implicados que intentan controlar los niveles de
SUMMARY
The urine disease with smell of maple syrup (MSUD) for its
acronym in English cetoaciduric of branched-chain or Maple
Syrup Urine Disease is caused by a deficiency in the activity
of the complex of the dehydrogenase of Keto acids, valine,
isoleucine and Leucine to accumulate in the blood. The
accumulation produces a severe neonatal encephalopathy
with high risk of permanent neurological sequelae and death
without proper treatment.
This case shows the clinical features of a classical disease,
which had a satisfactory evolution through the diagnostic
suspicion and appropriate medical management.
Technological advances in medicine and the opportunity to
have in our environment with these tools were very important
to diagnose and treat this rare metabolic disease.
(1)
Departamento de Neurología y Neonatología del Hospital Regional de Alta Especialidad del Niño "Dr. Rodolfo Nieto Padrón, Villahermosa,
Tabasco, México.
(2)
Coordinador Médico del programa de Tamizmas en Tabasco, México.
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SALUD EN TABASCO Vol. 18, No. 1, Enero-Abril 2012, pp.36-41.
CASO CLÍNICO
aminoácidos en sangre. La utilización de fórmulas dietéticas
modificadas artificialmente constituye uno de los pilares del
tratamiento en estos pacientes.1
REPORTE DE CASO
Recién nacido masculino, originario de Macuspana, Tabasco,
producto de la segunda gestación, de madre de 23 años de
edad, padre de 34 años con consanguinidad positiva,
hermano de 5 años sano, embarazo con infecciones vaginales
durante el mismo, nace por parto a las 39 semanas, con
adecuada transición a la vida extrauterina, llanto y respiración
espontanea. Peso al nacer de 2840grs, talla 55 cm, Apgar de
9 a los 5 min. Egreso sin complicaciones, alimentado con
leche materna y fórmula de inicio complementaria; a los 7
días de vida inicia con disminución de la ingesta en forma
progresiva. A los 11 días de vida muestra datos clínicos de
deshidratación con succión débil progresiva, letargia e
hipotonía que se van intensificando progresivamente,
bradicardia y bradipnea. El examen físico confirmó
hipoactividad, pobre respuesta a estímulos, hipotonía,
reflejos miotáticos exaltados con olor corporal fétido y orina
con olor característico. La fontanela se encontró abombada,
con diastásis de suturas. Requirió intubación endotraqueal,
reposición hídrica intravenosa con manejo en la Unidad de
Cuidados Intensivos Neonatales. Se descartó etiología
infecciosa.
Ante un cuadro sugestivo de encefalopatía neonatal de inicio
precoz, se considero como causa un error innato del
metabolismo. El tamiz metabólico en orina demuestra la
presencia de cetoácidos (test de dinitrofenilhidrazina).
Mediante espectrometría de masas de Tándem se demostró
elevaciones anormales de leucina y valina confirmando el
diagnóstico de Enfermedad con orina en Jarabe de Arce con
la disminución de los metabolitos posterior a la diálisis
peritoneal (Cuadro 1). Se tomó electroencefalograma en
etapas iniciales y se evidenció que había bajo voltaje
generalizado y actividad aguda ocasional secundaria a
encefalopatía (Figura 1).
CUADRO 1. Reporte de laboratorio que muestra los metabolitos
antes y después del tratamiento de diálisis peritoneal.
Fecha de Muestra
26.07.11
29.07.11
05.08.11
LEUCINA μmol/L VALINA μmol/L
3,693.65
761.93
1,159.57
64.06
771.38
57.76
FIGURA 1. EEG que muestra bajo voltaje generalizado y actividad aguda anormal ocasional.
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FIGURA 2. EEG que muestra mejoría en la actividad cerebral después del tratamiento.
Posterior a la confirmación diagnóstica, tratamiento
específico y a la mejoría clínica evidente, se realizó un
segundo electroencefalograma el que mostró actividad
cerebral normal (Cuadro 2).
Se realizó Tomografía Cerebral (Figura 3) que evidenció
cambios en parénquima cerebral por edema y la hipoxia,
hemorragia intraventricular en astas occipitales. Se continúa
con la vía oral con fórmula de alimentación especial libre de
aminoácidos de cadena ramificada. Así como diálisis
peritoneal con solución estándar con una hora de estancia
en cavidad. Documentando disminución de leucina,
isoleucina y valina con mejoría del estado general logrando
su extubación exitosa, mejoría del tono y mejoría en el manejo
de secreciones así como reinicio de succión adecuada con
tolerancia oral, egresándose del servicio de forma satisfactoria
con formula láctea maternizada, especial libre de aminoácidos
ramificados y benzoato de sodio.
DISCUSIÓN
Las ventajas de un diagnostico temprano de los trastornos
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innatos del metabolismo son obvias. Se ha determinado
que cuando el tratamiento se inicia en las primeras 72 hrs de
vida, se reducen considerablemente la morbi-mortalidad, y
los costos relacionados al cuidado de estos pacientes. En
este caso clínico se pudo sospechar de forma clínica la
presencia de un error innato del metabolismo confirmándose
mediante el Tamiz neonatal ampliado. En la MSUD el dato
clínico característico distintivo es el olor de la orina y el
cerumen a jarabe de arce, en nuestro paciente la sospecha
diagnóstica mediante este signo fue primordial para
establecer la ruta terapéutica inicial.2 La diálisis peritoneal
fue el método terapéutico utilizado para disminuir los niveles
plasmáticos de leucina y valina, y la recuperación neurológica
fue progresiva hasta lograr el retiro de la ventilación mecánica
y la succión espontanea en nuestro paciente. Lin en 20023
reportaron un caso con MSUD al cual sometieron a
hemofitración obteniendo recuperación neurológica en
cuestión de horas. En nuestro paciente la recuperación fue
progresiva hasta normalizar los niveles plasmáticos de
leucina. La diálisis peritoneal sigue siendo un recurso eficaz
utilizado ampliamente en pediatría, el cual pudo disminuir
los niveles plasmáticos de leucina mejorando con esto el
estado neurológico en el paciente.
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CASO CLÍNICO
Uno de los aspectos importantes dentro del manejo y
seguimiento en estos pacientes, es el vigilar la capacidad
cognitiva, ya que se ha reportado aproximadamente un 62%
de los pacientes cursan con retraso mental,4 pero otras
discapacidades pueden agregarse si el paciente curso con
edema cerebral severo.
La experiencia en otros países5 en el manejo de estos
pacientes es amplia, sin embargo este caso clínico deja un
precedente en nuestro medio, en el conocimiento y manejo
terapéutico de este raro padecimiento.
FIGURA 3. TC cerebral en donde se observa edema cerebral
importante con cambios isquémicos.
tratamiento disminuyendo con esto la discapacidad
permanente, y en ocasiones la morbi-mortalidad en pacientes
con Errores Innatos del Metabolismo, sin embargo la
sospecha etiológica mediante un examen clínico detallado
orientará el diagnóstico y con esto la terapéutica inicial.
RECOMENDACIONES
En la exploración física del paciente pediátrico, además de
valorar constantes vitales, no debemos obviar el examen
neurológico, que incluye actitud del paciente, estado de
conciencia, evaluar el tono muscular, reactividad al medio, la
calidad de los reflejos primarios si es un recién nacido,
organomegalias. Las dismorfias pueden orientar el
diagnostico si además encontramos disfunción orgánica. A
continuación se muestran algunos datos clínicos que
debemos indagar en neonatos, lactantes y escolares que
están bajo sospecha de un error innato del metabolismo.6
Datos clínicos que sugieren un Error innato del
metabolismo
Neonatos y lactantes
Dismorfias
Crisis convulsivas
Hipotonía
Disfunción hepática y hepatomegalia
Encefalopatía y coma
Anormalidades oftalmológicas, en el pelo y el tejido graso
CONCLUSIÓN
La MSUD es una entidad bastante rara confirmada mediante
un Tamiz ampliado, la cual pudo manejarse de forma oportuna
en nuestro hospital estableciendo un plan de tratamiento
específico teniendo una evolución favorable. Se estableció
además un plan dietético estricto libre de aminoácidos
ramificados como tratamiento ambulatorio.
Antes de la llegada del programa de tamizaje ampliado a los
recién nacidos, muchos pacientes con enfermedades
metabólicas quedaban sin diagnóstico o en un
subdiagnóstico. Actualmente gracias a los avances
teconológicos en este rubro, los servicios hospitalarios
pueden ofrecer mayor capacidad de diagnóstico y de
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Escolares
Encefalopatía y coma inexplicable
Eventos vasculares cerebrales isquémicos
Síndrome extrapiramidal
Ataxia aguda
Disfunción hepática
Falla cardiaca
Neuropatía periférica
Ataxia crónica
Miopatía, rabdomiolisis
Vómitos crónicos inexplicables
Trastornos psiquiátricos intermitentes
Regresión mental, mioclonías
Crisis convulsivas.
REVISION DE LALITERATURA(MSUD)
FISIOPATOLOGIA
Los aminoácidos de cadena ramificados en un primer paso
se metabolizan a sus correspondientes α-cetoácidos de
cadena ramificada y posteriormente mediante el complejo
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CASO CLÍNICO
multienzimático deshidrogenasa (BCKD), se produce una
descarboxilación oxidativa. La enfermedad de jarabe de arce
es causada por la deficiencia de BCKD y se caracteriza por el
acúmulo de los aminoácidos ramificados y sus cetoácidos
en todos los líquidos corporales (plasma, orina, LCR) que
son neurotóxicos, sobretodo la leucina (Figura 4). Además
por este bloqueo metabólico se genera aloisoleucina,
compuesto formado por racemización no enzimática a partir
de la isoleucina, encontrándose sistemáticamente en los
pacientes con jarabe de arce.3
El efecto principal de los metabolitos acumulados se produce
en el cerebro, ocasionando en efecto tóxico directo7 que se
traduce en disfunción y eventualmente muerte de las
neuronas. Por una combinación de edema citotóxico y de
edema intersticial producido por la liberación de mediadores
inflamatorios, se genera edema cerebral, responsable a su
vez de abombamiento de fontanelas y de diastásis de suturas,
que precipitan a un desenlace fatal de la enfermedad.8
FIGURA 4. Esquema general de la patología MSUD.
DIAGNÓSTICO
Basado en la presentación clínica y respuesta bioquímica a
la administración de tiamina, estos pacientes se dividen en
cinco fenotipos clínicos y bioquímicos diferentes: clásica,
intermedia, intermitente, sensible a tiamina y deficiencia de
dihidrolipoil deshidrogenasa. En los pacientes con esta
enfermedad se detecta un aumento cualitativo de aminoácidos
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ramificados en plasma, se puede apreciar por métodos
utilizados en screening (cromatografía en capa fina) durante
el periodo neonatal. Los aminoácidos valina, isoleucina, y
aloisoleucina se encuentran aumentados en plasma, orina, y
líquido cefalorraquídeo determinados por cromatografía de
intercambio iónico, cromatografía de alta resolución o
electroforesis alto voltaje.
El diagnóstico diferencial es con la acidemias orgánicas que
afectan lo aminoácidos de cadena ramificada como la
academia metilmalónica, isovalérica, y propiónica.
CUADRO CLINICO
El complejo fisiopatológico está relacionado a la acumulación
de los aminoácidos en el plasma y órganos en especial
leucina, referida anteriormente como Leucinosis. Las
intoxicaciones leves pueden aparecer con aumentos mínimos
de la concentración de leucina en plasma. Los eventos
catastróficos se presentan en neonatos después de un parto
fisiológico o cuadros de sepsis y por ejercicio, cirugía, o
traumas en niños mayores. En neonatos con un MSUD
clásico, el parto normal, desencadena un catabolismo
endógeno de proteínas elevando los niveles de los 3
aminoácidos independientemente si se inicio la vía oral o
no. A las 48 hrs después del parto, en pacientes sin
tratamiento, se presenta cetonuria, con olor característico a
jarabe de Maple utilizado en la preparación de alimentos,
mostrándose irritables, pobre tolerancia a la vía oral,
hiporreactividad, alteraciones del tono como hipotonía o
distonía. Al 4to día de vida los signos neurológicos son la
distonía, irritabilidad o letargia, alteración del patrón
respiratorio hasta la apnea, crisis neonatales, y signos
focales de edema cerebral, culminando con un estado de
coma. Por el tiempo que requiere el diagnostico definitivo,
muchos niños requieren manejo en una Unidad de Cuidados
Intensivos Neonatales aplicando medidas urgentes para la
eliminación de los aminoácidos como la diálisis o la
hemodiálisis, así como para manejar la severa encefalopatía
ya establecida. En niños mayores los signos clínicos
incluyen fatiga muscular, vómitos, dolor abdominal y en
descompensaciones agudas, muestran discapacidad
intelectual, trastornos de sueño, anorexia, hiperactividad,
alucinaciones, distonía, ataxia, estupor y coma. La muerte es
debida a edema cerebral con herniación transtentorial. El
síndrome neurológico esta relacionado al edema subcortical
de la sustancia gris con isquemia secundaria.
Existen 5 formas clínicas de presentación, que incluye la
forma clásica, intermedia, intermitente, que muestran
fluctuación del cuadro clínico y variabilidad de presentación
en el tiempo; una sensible a tiamina que responde a dosis
intermitentes de esta vitamina, y la forma atípica que cursa
con acidosis láctica, pirúvica y elevación de alanina.
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CASO CLÍNICO
PRONÓSTICO
En la forma clásica de la enfermedad el pronóstico es malo,
ya que puede evolucionar con múltiples episodios de
cetoacidosis desencadenados por infecciones,
vacunaciones, estrés y ayunos prolongados. 9 Dicho
pronóstico depende de varios factores que deben ser
evaluados conjuntamente: edad de diagnóstico,
concentración de leucina a dicha edad, concentración media
de leucina durante los primeros años, etc. Con tratamientos
eficaces iniciados los primeros 10-20 días de vida se consigue
desarrollo psicomotor normal a los 3-5 años de edad. Las
formas intermedias, intermitentes y sensibles a tiamina tienen
mejor pronóstico.
Existe en la actualidad experiencia muy limitada en el
trasplante hepático, 10 aunque en un futuro próximo
constituirá una alternativa al tratamiento, igual que la terapia
génica.
TRATAMIENTO
Es necesario diferenciar la fase en la que se encuentra el
paciente (fase aguda o fase de mantenimiento). Los objetivos
en la fase de descompensación metabólica aguda se basan
en tres puntos: eliminar los metabolitos tóxicos, soporte
nutricional y conseguir anabolismo. El primer aspecto se
consigue con diálisis peritoneal, hemodiálisis o
exanguinotransfusión, siendo desde el punto de vista
práctico la diálisis peritoneal la más efectiva.11
La técnica escogida debe iniciarse con urgencia en pacientes
metabólicamente descompensados, aunque existe
controversia sobre las indicaciones precisas. Es fundamental
inducir anabolismo con fórmulas alimentarias exentas de
aminoácidos de cadena ramificada, o con nutrición parenteral
si su estado es crítico. Se acepta que las indicaciones de
iniciar al mismo tiempo diálisis peritoneal o hemodiálisis son:
la no tolerancia de la alimentación por sonda nasogástrica,
concentración de leucina plasmática superior a 2.500-3.000
nmol/l (32-39 mg/dl), síntomas neurológicos graves, edad
mayor de 11-15 días de vida; así mismo, debe iniciarse una
de estas técnicas si tras 24 horas de nutrición oral/parenteral
hay deterioro clínico y/o concentración de leucina ha
descendido menos de 500 nmol/L (6,5 md/dl), permaneciendo
por encima de 1000 nmol/L (13 mg/dl). La tiamina ha
demostrado efectividad en las formas respondedoras, por lo
que todo paciente con reciente diagnostico se deberá a
someter a ensayo clínico de tres semanas para evaluar si
corresponde a las formas sensibles a dicho suplemento.12
En la fase de mantenimiento, el objetivo del tratamiento es
mantener las concentraciones plasmáticas de los AACR en
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los niveles próximo posible a los valores normales,1 limitando
la ingesta de los mismos, mientras que se provee una nutrición
que mantenga el desarrollo y crecimiento. Las fórmulas
comerciales disponibles se basan en una dieta libre de
aminoácidos de cadena ramificada que brinden un aporte de
2-3 g/kg/día de equivalente proteico y de 20 a 24 Kcal/oz de
aporte calórico. Los controles se deben realizar midiendo
semanalmente los aminoácidos de cadena ramificada durante
la fase inicial, para luego hacerlos menos frecuentes.2
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www.saludtab.gob.mx/revista
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