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COMITÉ ORGANIZADOR
Junta Directiva de la SEFC
Presidenta
África Mediavilla
Vicepresidente
Carlos Rodríguez
Secretaria
Caridad Pontes
Tesorero
Ferrán Torres
Vocales
Antonio Portolés
Cristina Avendaño
Macarena Rodríguez
Lucía Llanos
COMITÉ CIENTÍFICO
Xavier Carné
Fernando de Andrés
Jesús Frías
Javier Galiana
Mar García-Sáiz
Joan Ramón Laporte
Alfonso Moreno
Rosa Morros
Javier Soto
Román Valiente
Coordinador C. Científico: A. Portolés
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
I. ENSAYOS CLÍNICOS
1. ALMUDENA (Almacenamiento Único De Ensayos Aceptados). Una Base de Datos para la
gestión de la información deL CEIC-R ante el
Dictamen Único.
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Introducción: Los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) en su trabajo diario reciben, evalúan, manejan y
archivan una ingente cantidad de información sobre datos
administrativos, técnicos y requisitos legales, que originan
documentos de uso interno (listas guía de evaluaciones, convocatorias, actas) y otros documentos legalmente exigibles (informes, dictamen, certificaciones). Una gestión adecuada y
ágil de esta información es imprescindible para el correcto
funcionamiento de estos comités.
Objetivos: Desarrollar una herramienta que, incorporando la información previamente almacenada, facilite la
gestión de la información que maneja el CEIC-R y sea compatible con la información de otros CEIC. Esta herramienta
pretende:
1. Mejorar el almacenamiento y la visualización de la información
2. Permitir consultas rápidas de la información almacenada
3. Confeccionar informes administrativos y técnicos estandarizados sobre cada uno de los protocolos
4. Realizar informes periódicos y actualizados
5. Optimizar la información, eliminando registros duplicados
y evitando la realización de tareas repetitivas
Material y métodos: Se realizó un análisis de la
situación, en relación con la información hasta el momento
almacenada y sobre las posibles necesidades futuras (RD.
223/2004). Teniendo en cuenta los recursos informáticos
disponibles, el capital humano involucrado, la actividad desarrollada por el CEIC-R y la planificación de la carga laboral,
se rediseño la base de datos informatizada.
Resultados: Durante el mes de Abril 2004 se rediseñó
la base de datos en MS ACCESS según el modelo relacional
en un entorno multiusuario con acceso restringido.
La base consta de una tabla madre donde se recogen los
datos administrativos (código del ensayo, código EUDRACT,
título, plazos, decisión inicial, decisión final, situación actual
y fecha prevista de finalización). Existen 7 tablas hijas:
– Datos técnicos (objetivo, diseño, patología, variables,
población y tratamiento).
– Investigadores.
– Evaluaciones de cada miembro del comité.
– Decisiones.
– Datos de seguimiento (enmiendas, ampliaciones, cambios
de investigador y notificaciones).
– Versiones (Protocolo, hoja de información al paciente).
– Personas de contacto.
Toda la información se encuentra codificada en 26 tablas
auxiliares, entre las que destacan: Componentes del CEIC, Investigadores, Promotores y Monitores.
La introducción y visualización de la información se realiza a partir de su propio interfaz gráfico. De forma intuitiva,
permite buscar el estudio por el código del CEIC-R y consultar los datos disponibles, incluido el tiempo transcurrido y los
plazos para el Dictamen Único.
Existe otro módulo que admite la recepción y carga en
la BD de las valoraciones realizadas por los componentes del
CEIC-R. Eventualmente podría ser utilizada para las valoraciones desde CEIC externos.
Se han diseñado varios modelos de informes que permiten la obtención automática de, por ejemplo, Dictamen,
Seguimiento, Acta y Memoria de actividades.
ALMUDENA contiene información de 300 estudios, que
suponen la actividad del CEIC-R desde el 2001 y requiere un
espacio mínimo en disco de 3 MB.
Conclusiones: La base de datos ALMUDENA ha permitido optimizar las actividades desarrolladas por el CEIC-R, ha
facilitado el registro y acceso a la información almacenada, la
comunicación de los miembros del CEIC-R con su secretaría,
evitando la realización de tareas repetitivas. Además, permite
obtener salidas inmediatas de los informes correspondientes
a cada estudio y de la actividad realizada.
2. Modificaciones en las Hojas de Información
para el Paciente (HIP) solicitadas por los
Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC)
en ensayos multicéntricos (ECM).
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Objetivo: Una de las tareas clave en la evaluación por
los CEIC de cada protocolo de ensayo clínico, es la revisión
de la HIP. El objetivo de este estudio fue revisar la evaluación
de las HIP realizada por los CEIC en España, a través de los
cambios requeridos para obtener su aprobación.
Material y métodos: Estudio prospectivo de 187 solicitudes de 24 ECM internacionales sometidos en 2002-03 y
para los que el proceso completo de evaluación por CEIC y
la Agencia Española del Medicamento estaba completado en
julio de 2003, revisados por 62 CEIC, para ensayos a realizar
en 85 hospitales y 29 centros de atención primaria. Las variables principales de evaluación fueron las características relacionadas con las HIP y tipo de modificaciones solicitadas por
los CEIC a realizar en las HIP.
Resultados: Los 24 ensayos (8, 10 y 6 de fases II, III y
IV, respectivamente) pertenecían a 10 áreas terapéuticas
diferentes; 17 eran doble-ciego y 14 controlados con placebo. En 101 de las 183 solicitudes aprobadas se requirieron
aclaraciones, de las cuales 118 estaban relacionadas con las
HIP. Estas 118 modificaciones fueron solicitadas por 38 CEICs (61%; 38/62), en 66 solicitudes (36%; 66/183), con una
media de 1.8 (intervalo 1-7; mediana 1) por solicitud. En sólo dos de los protocolos (8%; 2/24) no se solicitó modificación alguna en la HIP. El número de páginas de las HIP
varió de 3 a 6, con una media de 2082 palabras (intervalo
1151-3108; mediana 2054). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de palabras de las HIP
de ensayos fase II, III y IV.
En la tabla se observa el tipo de modificaciones requerido por los CEIC.
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XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Riesgo/beneficio y
Acontecimientos adversos
Cambios tipográficos e información
sobre logística
Protección de Datos Personales
Añadir información
Explicación de procedimientos
Palabra/Frase dificil de entender
Suprimir información
Total
N
%
32
27.1
23
20
14
14
10
5
118
19.5
16.9
11.9
11.9
8.5
4.2
100.0
Conclusión: El contenido general y la calidad de las HIP
fue suficientemente correcta ya que aunque el número de
CEICs que solicitaron modificaciones no es bajo (61%), la
mayor parte de los cambios fueron menores y afectaron sólo
al 36% de las solicitudes presentadas, con una mediana de 1
cambio por solicitud. Estos datos sugieren que existe una notable homogeneidad en la evaluación de las HIP entre CEIC.
3. Características de los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) y requerimientos solicitados al promotor para la evaluación de ensayos
clínicos multicéntricos (ECM) internacionales
(2002-03).
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Objetivo: Describir la composición de los CEIC involucrados en la evaluación de ECM, y aspectos administrativos
de las solicitudes de ECM.
Material y métodos: Estudio prospectivo de las solicitudes de ECM internacionales iniciadas a partir de enero de
2002, y cuyo proceso ético-administrativo (CEIC y Agencia
Española del Medicamento) estuviese concluído en julio de
2003.
Resultados: 187 solicitudes (24 protocolos; 8, 10 y 6 en
fases II, III y IV, respectivamente; con 18 medicamentos en
investigación pertenecientes a 10 áreas terapéuticas), que
fueron evaluados por 62 CEIC (de los que 9 eran de ámbito
Regional). Los CEIC tenían un número mediano de 14 miembros (intervalo: 5-31), entre los que había médicos (mediana
8; intervalo 2-23), legos (2; 1-3), abogados (1; 1-3), farmacéuticos (1; 1-3) y diplomados en enfermería (1; 1-3).
Además, varios CEIC contaban con personal de control de
calidad, farmacólogos de Universidades y representantes de
las autoridades sanitarias autonómicas (esto era habitual en
los CEIC regionales). En todos los casos el presidente era un
médico, excepto en uno que era farmacéutico; el 85% de los
presidentes eran varones.
Las reuniones de los CEIC eran mensuales en el 81% de
los casos. Los CEIC requirieron una mediana de 9 copias (intervalo 1-20) del dossier completo del ECM, y una mediana
de 15 copias (intervalo:6-26) adicionales del protocolo.
Además de lo anterior, el 22% de los CEIC solicitaron una mediana de 14.5 copias (intervalo 4-22) adicionales de la hoja
de información para el paciente. El número mediano de páginas de los protocolos y de los dossieres completos fue de 72
(intervalo: 53-112; media 73,3), y de 237 (intervalo 102-677,
media 275,5), respectivamente. La documentación debía
someterse a los CEIC con un mínimo de 15 días (mediana)
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(intervalo 7-25) antes de la reunión. La comunicación con el
promotor se hizo mediante correo electrónico (18 CEIC, 29%)
o/y fax (54 CEIC, 87%). Se aprobaron todas las solicitudes, excepto cuatro –que fueron aprobadas por el resto de CEIC involucrados. 65% (40/62) de los CEIC requirieron entre 240 y
1.502 € (mediana 580 €) para la evaluación del ECM.
Conclusiones: La composición de los CEIC es variable
aunque está claramente dominada por los profesionales sanitarios y, en particular, por los médicos que, además de ser el
colectivo más numeroso, ostentan casi el monopolio de la
presidencia. La mayoría de CEIC cumple con el número mínimo de miembros (n=9) que exige el RD 223/2004. El
número de copias de la documentación –que es muy extensa- sugiere que la totalidad de los miembros tiene acceso a
una copia. La reunión mensual es la norma. Una mayoría
(65%) de CEIC requiere para la evaluación del ECM el pago
de una cantidad muy variable (varía hasta en más de 6 veces).
4. ¿Está el sistema de evaluación ético-administrativa de ensayos clinicos multicéntricos (ECM)
preparado para cumplir con el calendario que
establece el RD 223/2004? Datos de 2002-2003.
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Objetivo: Revisar el tiempo requerido en la evaluación
de ECM por los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), con objeto de conocer si es factible el
cumplimiento del requisito establecido en el RD 223/2004
respecto a que todo el proceso esté concluido en 60 días.
Material y métodos: Estudio prospectivo de las solicitudes de ECM internacionales iniciadas a partir de enero de
2002, y cuyo proceso ético-administrativo (CEIC y AEMPS)
estuviese concluído en julio de 2003.
Resultados: 187 solicitudes (24 protocolos; 8, 10 y 6 en
fases II, III y IV, respectivamente; con 18 medicamentos en
investigación pertenecientes a 10 áreas terapéuticas), que
fueron evaluados por 62 CEIC. ECM a realizar en 85 hospitales y 29 centros de Atención Primaria. Todas las solicitudes
fueron aprobadas excepto 4 –que fueron aprobadas por el
resto de CEIC involucrados. La mediana de tiempo desde la
presentación del dossier de los ECM a los CEIC hasta la
aprobación del mismo fue de 48 días (intervalo 7-188), y desde la presentación hasta la recepción de la aprobación en las
oficinas del promotor fue de 62 días (intervalo14-236). El pago de una tasa de evaluación acelera significativamente
(p<0.002) el proceso completo: 60 vs 81 días. A pesar de
que el 87% de los CEIC utilizan el fax como medio de comunicación con el promotor, entre la fecha de aprobación por
los CEIC y la de recepción en la oficina del promotor hay un
lapso de tiempo (mediana) de 10 días (intervalo 0-195). En el
55% (101/183) de las solicitudes aprobadas, 41 CEIC requirieron 307 aclaraciones, de las que el 40% se refirieron al
protocolo, y el 38% a la hoja de información para el paciente.
Para los 22 ECM de los que la AEMPS no requirió información adicional, sólo en 16 de ellos (73%) se recibió la comunicación de aprobación en la oficina del promotor en
&#61603; 60 días.
Conclusiones: En este estudio, sólo el 50% y el 73% de
las evaluaciones realizadas por CEIC y AEMPS se realizaron
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
dentro del tiempo (60 días) estipulado en el RD 223/2004.
Con una mejora en el proceso administrativo consistente en
usar el correo electrónico en la comunicación al promotor de
la aprobación, se ahorrarían 10 días (mediana), si aquélla se
hiciera el mismo día de la reunión del CEIC.
5. Tiempos de gestión de contratos con los centros en ensayos clínicos multicéntricos (ECM) en
España.
en marcha de los mismos. Este fue el caso en un centro, lo
que demuestra que es una alternativa posible.
6. Controversias metodológicas y éticas sobre el
uso de placebo en ensayos clínicos en psiquiatría.
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Objetivo: La firma de contratos con los centros participantes en ECM es uno de los factores que influye en el tiempo requerido para su puesta en marcha. El objetivo de este
estudio fue revisar las características y tiempos requeridos en
la gestión de contratos en ECM realizados en España.
Material y métodos: Estudio prospectivo de 192 contratos firmados para 24 ECM internacionales sometidos en
2002-03 y para los que el proceso completo de evaluación
por CEIC y la Agencia Española del Medicamento, así como
el de la firma del contrato, estaba completado en julio de
2003, a realizar en 78 centros (64 hospitales y 14
centros/áreas de atención primaria) en 15 Comunidades
Autónomas. Las variables principales de evaluación fueron las
características relacionadas con los modelos de contrato y
tiempos requeridos para su gestión.
Resultados: En 69 de los 78 centros (88%; 181/192
contratos) se utilizó el modelo propio de cada centro. Los
contratos requirieron una mediana de 2 firmas/centro (intervalo 1-4, media 1,9). El centro retuvo una mediana del 20%
de la subvención al equipo investigador (media 18%, intervalo 0-60%). Se discutieron cambios en el 23% (45/192) de los
contratos firmados. Sólo en 37 contratos (19%; en 13 centros)
fue posible el inicio de las gestiones antes de la aprobación
del CEIC. Se requirió la firma del investigador –además de la
del gerente- en el 66% (126/192) de los contratos.
Tiempo (días) desde aprobación del CEIC hasta que el
contrato firmado se recibe en las oficinas del promotor:
– Media: 52.4
– Mediana: 50
– Intervalo: 0 – 150
En un centro la firma del contrato se produjo el mismo
día en que se aprobó el protocolo por el CEIC. En 26 contratos (14%; en 8 centros) se requerió la firma de más de 2
personas por parte del centro. El tiempo (mediana) de gestión
en este caso fue 77 días, superior (p = 0.0002) a la observada en los centros en que se necesitaban dos firmas o menos
(47 días).
Conclusión: En la gran mayoría de los centros implicados en los ECM analizados en este estudio, el modelo de contrato utilizado fue el de cada centro, lo que supone una complejidad adicional en la gestión del mismo. El tiempo
requerido para dicha gestión se incrementó de forma significativa cuando el número de firmantes por parte del centro
fue superior a 2. Dada la influencia que dicho tiempo tiene
en la puesta en marcha de ECM, sería aconsejable la gestión
paralela de los contratos y los procesos de aprobación, de forma que el plazo establecido por el RD 223/2004 para el proceso de aprobación englobara también el necesario para la
gestión de contratos, permitiendo así una más rápida puesta
Objetivos:
– Analizar el uso de placebo en ensayos clínicos de psiquiatría y su implicación sobre el dictamen motivado del comité
ético.
– Establecer, de forma descriptiva, si existen trastornos
psiquiátricos que ofrezcan mayor objeción por parte del
comité ético al uso de la rama placebo, si ésta se justifica
desde el punto de vista científico y metodológico, y si se encuentran respaldadas por las guías clínicas de la EMEA.
– Analizar los problemas intrínsecos a los ensayos clínicos en
psiquiatría y las posibles soluciones que hagan posible ensayos clínicos con validez interna sin que por ello se transgreda la ética de los pacientes. Necesidad del uso de una
rama placebo para cumplir estos objetivos.
Método:
– Revisión de los ensayos clínicos en psiquiatría evaluados en
el comité ético del Hospital Clínic de BCN durante los últimos 7 años a través de la base de datos EPIAAC.
– Analisis descriptivo del número de EC en psiquiatría con rama placebo.
– Número de rechazos en el dictamen motivado y la proporción de éstos de la rama placebo respecto al total.
– Tipo de trastorno psiquiátrico que ofrece mayor objeción
al uso de rama placebo.
– Descripción de los motivos de rechazo por parte del comité y
en qué medida se respaldan por las guías clínicas de la
EMEA para cada trastorno psiquiátrico.
– Revisión bibliográfica sobre la controversia ética. Corrientes a
favor y en contra del uso de una rama placebo. Conclusiones y soluciones para la realización de EC en psiquiatría
ética y metodológicamente válidos.
Resultados: EC analizados: 96. Con rama placebo:
35/96 (36.4%) Control activo: 61/96 (63.5%). Rechazos totales: 6/96,Rechazos con placebo: 4/6, Rechazos con control activo:2/6. Tipo de trastorno psiquiátrico: 2/4 de rechazos con placebo pertenece a EC en esquizofrenia; 1/4 a
trastorno de pánico y 1/4 a agorafobia. Todos los rechazos
con control activo se refieren a esquizofrenia. No existe
ningún EC en depresión mayor con placebo rechazado. Motivos de rechazo: 4/6 de los EC rechazados han sido por motivos metodológicos y de diseño. 2/6 por uso de placebo en
un ensayo considerado por el comité como de poca relevancia clínica. Tipo de tastorno: Existen más objeciones a la realización de EC en esquizofrenia (tanto con control activo
como con placebo). No existen rechazos al uso de placebo
en depresión mayor. En este sentido, se respaldan las directrices de la EMEA para la realización de EC. Se detectan más
restricciones al uso de placebo en esquizofrenia. La situación
es intermedia en los trastornos de ansiedad generalizada y
pánico.
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XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Conclusiones: En la revisión bibliográfica se constata la
necesidad del uso de una rama placebo en los EC, con el fin
de obtener datos absolutos sobre la magnitud del efecto, y
garantizar así la validez interna del EC. Se detecta así mismo
la necesidad del uso creciente de EC con un diseño de tres
ramas (placebo + control activo+ fármaco experimental), especialmente cuando se pretende demostrar la no inferioridad. Hemos constatado un paralelismo entre las recomendaciones de las guías clínicas de la EMEA y los dictámenes del
comité ético.
7. Comparación de una pauta intravenosa frente
a terapia oral en la erradicación de Helicobacter
Pylori de pacientes afectos de úlcera gastroduodenal sangrante.
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Introducción: La infección por H. pylori más frecuente
en todo el mundo. El 50% de la población mundial está infectada. En úlcera duodenal se han descrito prevalencias de
la infección próximas al 100%. En la gástrica es algo menor y
oscila entre el 60% y el 100%
La pauta más consensuada consisten en la toma por vía
oral y durante siete días un inhibidor de la bomba de protones y dos antibióticos. Con esta pauta se consigue porcentajes de erradicación entorno al 80%.
Está claro que hay una importante relación entre la erradicación de H. pylori y las complicaciones futuras de los pacientes con úlcera sangrante. Con la erradicación se previene
muy eficientemente recidivas tanto ulcerosas como hemorrágicas.
Es frecuente el ingreso de los pacientes con úlcera gastroduodenal sangrante, sobre todo si es grave. Por ello nos
propusimos la realización de un Ensayo Clínico (E.C.) con una
hipótesis que investigara si la administración por vía intravenosa de una pauta corta de tratamiento antibiótico durante
el ingreso hospitalario conseguiría erradicar H. Pylori, comparándola con la pauta clásica administrada por via oral.
Objetivos: Comparar la eficacia en la erradicación del
H. pylori de pacientes con úlcera gastro-duodenal sangrante
de dos regímenes de tratamiento:
Omeprazol, Claritromicina y Amoxicilina-Clavulánico intravenoso.
Omeprazol, Claritromicina y Amoxicilina oral.
Material y métodos: Se trata de un E. C. con dos brazos de tratamiento, paralelo, aleatorizado, doble ciego con
doble enmascaramiento. Para conseguir el doble enmascaramiento que exigía el diseño del estudio se procuró que,
el aspecto y las propiedades organolépticas las muestras fueran similares. Para la administración oral, se reenvasaron uniformemente de las formas farmacéuticas sólidas observando
la identidad del color, tamaño y forma. Dada la imposibilidad
técnica de conseguir placebos para administración intravenosa, el enmascaramiento se consiguió introduciendo la
misma en bolsas de aluminio opacos. Finalmente mediante
termosellado se procedió al cierre del mismo.
Fueron incluidos pacientes entre 18 y 75 años, con una
úlcera gastro-duodenal sangrante demostrada por endoscopia
digestiva e infección por H. pylori, demostrada por el test de
6 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
la ureasa. La hemorragia debió estar controlada al final de la
endoscopia.Fueron excluidos pacientes con Hemorragia Digestiva Alta (H.D.A.) no ulcerosa y/o test de la ureasa negativo. El ensayo fue promovido por la Sociedad Andaluza de patología Digestiva y en el participaron ocho hospitales.
Se realizó análisis “por protocolo” y por “intención de
tratar”. Se comparó mediante chi-cuadrado y Regresión Logística.
Resultados: De los 75 pacientes incluidos, se erradica
el H. pylori en el 50% (n=19) de los pacientes con la pauta
intravenosa y en el 78.4% (n=29) de los pacientes con la pauta oral. Chi2 =6.55 (p=0.01).
Mediante Regresión Logística comprobamos que los pacientes con pauta oral tenían una probabilidad casi cuatro veces mayor de erradicación que con pauta intravenosa
(OR=3.63; IC95% 1.32 a 9.93).
Resultados similares obtuvimos en el análisis por protocolo.
Conclusiones: Esta pauta intravenosa no se puede recomendar como pauta alternativa a la oral según el consenso de Maastrich que exige porcentajes de erradicación superiores al 80%.
8. Eficacia analgésica de cimicoxib, un nuevo inhibidor selectivo de la COX-2: estudio de
búsqueda de dosis en pacientes sometidos a
cirugía del tercer molar.
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Introducción y objetivos: Cimicoxib es un nuevo inhibidor selectivo de la COX-2, sintetizado y desarrollado en
el área de I+D del Grupo Uriach, que ha demostrado actividad analgésica y antiinflamatoria en modelos experimentales,
así como un buen perfil de seguridad en estudios previos de
fase I. “In vitro” su actividad inhibidora de la COX-2 es dos
veces mayor que la de rofecoxib y 10 veces mayor que la de
celecoxib. Se presenta un estudio de búsqueda de dosis de
cimicoxib en un modelo de dolor agudo.
Material y métodos: Ensayo clínico a doble ciego, paralelo, controlado con placebo y rofecoxib. Fueron incluidos
251 pacientes de ambos sexos y edades comprendidas entre
18 y 45 años que, tras cirugía del tercer molar, presentaron
dolor con una puntuación de, al menos, 50 en una escala
analógica visual (VAS) de 100 mm y, a la vez, evaluado como
moderado o severo en una escala verbal (VRS) de cuatro categorías. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a
uno de cinco grupos de tratamiento con dosis únicas de cimicoxib (50, 100 ó 200 mg), rofecoxib (50 mg) o placebo, administrados en forma de solución por vía oral. La respuesta
se evaluó a tiempos predefinidos durante un periodo de 24
horas, mediante VAS, VRS y una escala de alivio del dolor de
cinco categorías. La variable principal del estudio consistió en
alivio total del dolor en el intervalo de 0 a 6 horas después
de la administración (TOTPAR-6). Las variables secundarias
fueron TOTPAR-8, TOTPAR-10, TOTPAR-12, diferencias en
la intensidad del dolor (PID), alivio del dolor (PR), alivio máximo del dolor (PPR), así como el tiempo hasta el inicio de la
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
analgesia y la proporción de pacientes que necesitaron medicación de rescate y la evaluación global por parte del paciente
en una escala de cinco categorías. Se registraron y evaluaron
los acontecimientos adversos. El análisis estadístico de las
variables de eficacia se realizó mediante un ANCOVA y los
tests de Tukey y Dunnet. Las variables de tiempo se
analizaron mediante el test de log-rank.
Resultados: Los valores de TOTPAR-6 (SD) en los diferentes grupos de tratamiento fueron: placebo: 6.7 (7.9); cimicoxib 50 mg: 15.1 (6.9); cimicoxib 100 mg: cimicoxib 100
mg: 14.1 (7.3); cimicoxib 200 mg: 12.1 (7.4); rofecoxib 50
mg: 15.7 (7.3) (p < 0.05 en todos los grupos de tratamiento
activo con respecto al placebo). No existieron diferencias significativas entre las diferentes dosis de cimicoxib y rofecoxib.
Los resultados de las variables secundarias apoyaron de forma consistente la superioridad de cimicoxib y rofecoxib con
respecto al placebo. La mediana del tiempo hasta el inicio de
la analgesia fue inferior a 30 minutos para todas las dosis de
cimicoxib y para rofecoxib. Todos los tratamientos fueron
bien tolerados.
Conclusiones: Cimicoxib administrado a dosis únicas
por vía oral es un analgésico eficaz y bien tolerado en el
tratamiento del dolor agudo.
9. Estudios post-autorización de tipo observacional. Seguimiento y análisis.
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planteado. En cuanto a los proyectos no aprobados (n=3), uno
de ellos presentaba el mismo problema antes apuntado, que
no fue clarificado; en otro se comprobó que las condiciones
de uso del fármaco no eran coincidentes con las indicadas en
la ficha técnica del mismo, y, por último, un estudio no fue autorizado por las autoridades sanitarias competentes de la comunidad autonónoma. En cuanto a las HIP y Consentimiento
Informado, todas ellas se ajustaban a los puntos definidos en
el Anexo 6 del Real Decreto 561/93 aplicable en este periodo, a excepción de la alusión a la contratación del seguro específico, que no es preceptivo para estos estudios.
Conclusiones: El número de EPAO presentados al CEIC es relativamente pequeño si comparamos con el total de
ensayos clínicos evaluados. Sin embargo, teniendo en cuenta que en la mitad de los proyectos analizados se pidieron
aclaraciones/modificaciones, o bien, fueron rechazados, se
considera adecuada la decisión de someter estos estudios al
Comité, a fin de asegurar que su planificación y ejecución es
ética y científicamente válida. El punto más conflictivo es establecer claramente la disociación entre la prescripción del
fármaco estudiado y la decisión del clínico de incluir al paciente en el estudio.
10. Ensayos clínicos de extensión. Descripción y
análisis.
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Objetivo: 1) Evaluar el impacto de la Circular nº15/2002
(Anexo VI) de la Agencia Española del Medicamento (AEM) que
marca las directrices sobre estudios post-autorización de tipo
observacional (EPAO) para medicamentos de uso humano, sobre la carga de trabajo del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC). 2) Realizar un análisis descriptivo de las características de los mismos. 3) Analizar el dictamen final del CEIC para
cada estudio, y los motivos y/o aclaraciones que motivaron las
decisiones tomadas. 4) Comprobar si las Hojas de Información
al Paciente (HIP) se ajustaban a lo estipulado en la legislación.
Método: A partir de nuestra base de datos de estudios
clínicos, se realizó una búsqueda de aquellos EPAO presentados para evaluación por el CEIC entre julio de 2002 y abril
de 2004.
Resultados: De julio de 2002 hasta abril de 2004 se presentaron al CEIC 529 estudios clínicos, de los que el 3.8%
(n=20) eran EPAO. Solamente dos fármacos aparecen en más
de un estudio: darbepoetin alfa e infliximab. Mayoritariamente
se trataba de estudios con pacientes ambulatorios (14 vs 4 con
ingresados, y 2 estudios con pacientes de ambos tipos). También fue mayoritaria la promoción por parte de la industria farmacéutica (18 estudios frente a 2 impulsados por fundaciones
o grupos de investigadores sin ánimo de lucro). En cuanto al
dictamen del CEIC, sólo 18 proyectos llegaron a ser evaluados
(otros dos fueron cancelados por el promotor). De ellos, 10 estudios obtuvieron un dictamen favorable en la primera reunión
del Comité, mientras que en 5 se pidieron aclaraciones y/o
modificaciones, consideradas satisfactorias una vez emitidas,
por lo que fueron aprobados posteriormente. En todos ellos
menos uno (n=4), el CEIC consideró que no quedaba claramente disociada la prescripción del fármaco, de la inclusión
del paciente en el estudio, tal y como éste se encontraba
4
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56
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7 - 17
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Objetivo: 1) Analizar los ensayos clínicos de extensión
(ECE) presentados para su evaluación por el Comité Ético de
Investigación Clínica (CEIC) del centro en el periodo 19972003, ambos inclusive; 2) Clasificar los fármacos en estudio
y sus indicaciones; 3) Describir si los estudios de extensión se
presentan junto al protocolo original o como un nuevo ensayo; 4) Analizar el número de estudios finalizados antes de
la fecha prevista de cierre, y sus causas; 5) Evaluar en qué medida este tipo de estudios se realizan en el hospital al que
pertenece el CEIC evaluador o son tutelas de otros centros.
Método: A partir de nuestra base de datos de ensayos
clínicos, se realizó una búsqueda de aquellos ECE presentados para evaluación por el CEIC entre 1997 y 2003.
Resultados: De enero de 1997 a diciembre de 2003 se
presentaron al CEIC 1.667 ensayos clínicos, de los que 52
(3.1%) eran estudios de extensión de otros ensayos presentados previamente. 7 (13%) de ellos se presentaron junto al protocolo original, mientras que 45 (87%) como un nuevo ensayo.
Respecto al lugar donde se llevó a cabo el estudio, en 40 (77%)
ocasiones se realizó en el propio centro, mientras que 12 (23%)
estudios fueron una tutela de otro centro que no disponía de
CEIC para su evaluación. En cuanto a las patologías estudiadas,
la más frecuente fue la diabetes, con 10 (19.2%) estudios,
seguida por la demencia/Alzheimer, con 9 (17.3%), las enfermedades psiquiátricas y neurológicas, con 7 (13.5%) estudios
cada una, enfermedades oncológicas, con 6 (11.5%) y las enfermedades reumatológicas, con 5 estudios (9.6%). Con 9
(26%) fármacos se realizó más de un estudio de extensión durante este período, siendo los que tuvieron más estudios la insulina glargina, con 5 (9.6%), y la insulina glulisina (no comercializada), con 4 (7.7%). De los estudios presentados, 4 (7.7%)
fueron finalizados antes de la fecha prevista de cierre.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 7
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Conclusiones: Los ECE se utilizan para evaluar la seguridad a largo plazo de fármacos que han demostrado su relación
favorable beneficio/riesgo en ensayos previos, y/o para facilitar a los pacientes que puedan resultar beneficiados el acceso al fármaco hasta su comercialización (uso expandido).
Pueden presentarse como un subestudio del protocolo original, como una enmienda al mismo, o como un ensayo nuevo. Esta segunda opción no ha sido evaluada aquí, y no está
permitida por el nuevo RD223/04. La forma de presentación
más frecuente es como un nuevo ensayo. En gran parte se trata de ensayos que se realizan en el propio hospital. Aunque
representan un pequeño porcentaje de los ensayos presentados al CEIC, dan una visión de los fármacos cuyo desarrollo
clínico resulta más exitoso y que con más probabilidad van a
comercializarse en breve. También muestran las patologías en
las que se están desarrollando más fármacos, que en el período estudiado fueron la diabetes y la demencia/Alzheimer. Para
algunos fármacos, puede llegar a realizarse más de un estudio
de extensión, pudiendo ser estudios realizados en diferentes
centros o estudios encadenados en el tiempo .
11. Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones orales de aceclofenaco.
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Introducción: Los estudios de bioequivalencia constituyen hoy en día, y más aún con la aparición en el mercado
de los fármacos genéricos, una práctica habitual en las
unidades de ensayos clínicos.
Aceclofenaco, es un potente antiinflamatorio no esteroideo que pertenece a la familia de los ácidos fenilacéticos. Está en el mercado español desde 1992 y sin embargo,
en nuestro país no existía comercializado como genérico hasta la realización de este ensayo.
Objetivos: El objetivo principal de este estudio fue la
evaluación de la bioequivalencia de dos formulaciones orales
de aceclofenaco.
Como objetivo secundario se valoró el perfil de seguridad de ambas formulaciones.
Material y métodos: Se realizó un ensayo clínico de
bioequivalencia con aleatorización ciega, cruzado 2X2 (dos
secuencias y dos periodos) con dos formulaciones orales
(comprimidos de 100 mg) de aceclofenaco (formulación test
de Laboratorios Simbec Ibérica S.L. frente a formulación de
referencia, Airtal®; de Laboratorios Almirall Prodesfarma S.L.)
administradas en dosis únicas a 24 voluntarios sanos (12 hombres y 12 mujeres).
El periodo experimental fue de 2 días (1 para cada formulación) con un periodo de blanqueo entre ambos de 7 días.
Se extrajeron un total de 18 muestras sanguíneas por sujeto y tratamiento.
Se calcularon los parámetros que definen la biodisponibilidad en magnitud y velocidad AUC(0-t), AUC(0-inf.), Cmax,
tmax y Cmax/AUC(0-inf.) con sus valores directos y transformados logarítmicamente mediante un ANOVA de dos factores (formas farmacéuticas y orden de administración). Se
hallaron los límites fiduciales al 90% y el cálculo de test doblemente unilateral de Schuirmann a partir del error o varianza
residual. Se consideró un nivel de significación aplicado en
las pruebas estadísticas del 5%.
Resultados: Los resultados de los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos fueron: (Ver Tabla 1)
En cuanto a la seguridad se refiere ambos fármacos
fueron bien tolerados y ninguno de los voluntarios presentó
alteraciones destacables en lo que se refiere a la seguridad
clínica o analítica.
Conclusiones: De los resultados de nuestro estudio se
desprende que la formulación test es bioequivalente en extensión a la formulación de referencia habida cuenta de que
las ratios de los parámetros tanto para la Cmax, AUC0-t y
AUC0-infinito, cómo para Tmax se ajustan a los intervalos de
aceptación reconocidos.
12. Evaluación de la eficacia y seguridad del
tratamiento con hormona de crecimiento (rhGH)
en niños con talla baja familiar (TBF).
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Introducción: El tratamiento con rhGH a dosis farmacológicas en niños con talla baja sin déficit de GH requiere
evaluación de su eficacia y efectos metabólicos. Especial interés tienen los niveles de IGF1 e IGFBP3 por la eventual asociación aumento de IGF1 libre-neoplasias. Hay que considerar también el potencial efecto modulador de GH sobre la
actividad CYP3A en niños.
Objetivos: Determinar, mediante ensayo clínico de fase
IV la eficacia del tratamiento farmacológico con rhGH en
niños con TBF sobre el crecimiento así como los efectos
metabólicos sobre el sistema GH-IGF1, hormonas tiroideas,
Tabla 1
TEST
media (DE)
mediana (rango)
REFERENCIA
media (DE)
mediana (rango)
RATIO T/R
Tmax
T-R
AUC(0-t) (µg h/ml)
Ln AUC(0-t) (µg.h/ml)
AUC (0-•) (µg.h/ml)
Ln AUC(0-•) (µg.h/ml)
Cmax (µg/ml)
7,24(4,06)
1,83(0,57)
7,62(4,04)
1,90(0,53)
3,91(2,11)
7,18(3,40)
1,84(0,54)
7,65(3,66)
1,91(0,54)
3,58(1,87)
100,89
98,53
99,54
98,93
109,24
92,1-109,7
91,2-106,5
90,8-108,3
91,3-107,2
92,5-126,0
Ln Cmax (µg/ml)
1,23(0,53)
1,14(0,55)
109,77
90,1-133,8
Tmax (h)
1,69(0,90)
1,78(1,15)
93,0
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N=24
8 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
;
LIMITES DE
CONFIANZA
TEST
SCHUIRMANN
p{r£0,80}<0,05; p{r 1,20}<0,05
p{r £0,80}<0,05; p{r 1,25}<0,05
p{r£0,80}<0,05; p{r 1,20}<0,05
p{r £0,80}<0,05; p{r 1,25}<0,05
p{r £0,75}<0,05
p{r 1,25}>0,05
p{r £0,75}<0,05
p{r 1,33}>0,05
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
metabolismo glucídico y lipídico, actividad enzimática
CYP3A, y otros parámetros bioquímicos básicos, y los acontecimientos adversos ligados al tratamiento.
Material y métodos: 17 niños prepuberales (8 varones
y 9 mujeres) de 6.4±2,3 años de edad afectos de TBF sin déficit de GH (respuesta de GH a test de estimulación) (10
ng/ml), tratados con 0.5 mg/kg/s de rhGH líquida durante un
año, y a 10 de estos niños durante dos años. Parámetros: a)
Auxológicos: talla (T), peso (P), edad ósea (EO), velocidad de
crecimiento (VC), pliegue tricipital (PT), pliegue subescapular
(PSE). Los resultados se expresan en SDS (Z-Score) en relación
a controles del “Centro Andrea Prader”; de Zaragoza; b)
Metabólicos: niveles séricos de IGF1, IGFBP3, H. tiroideas
(FT3-FT4-TSH), glucemia, hemoglobina glicosilada (HbA1c),
colesterol, HDL, LDL, ApoA, ApoB, triglicéridos, creatinina,
urea, GOT, GPT, LDH, fosfatasa alcalina y actividad CYP3A
en orina (22,00-8,00h) evaluada mediante el cociente 6bhidroxicortisol (HPLC) y cortisol libre.
Resultados: Inicio vs un año (n:17): a) P. Auxológicos:
incremento de T (-2.4±0.5 vs -1.3±0.5 SDS, p<0.001), P
(p<0.001), VC (0.0±1.2 vs 4.5±1.8 SDS, p<0.001) y EO (1.2±0.8 vs -0.8±1.1 SDS, p=0.01). Descenso de PT
(p<0.001) y PSE (p=0.004). b) P. Metabólicos: aumento de
IGF1 (155.0±150.9 vs 540.4±216.2 ng/ml, p<0.001), IGFBP3 (3.6±1.2 vs 4.9±1.2 mg/ml, p<0.001) y glucemia
(70.8±9.0 vs 84.6±7.7 mg/dl, p<0.001). Un año vs dos años
(n:10). a) P. Auxológicos: incremento de T (-1.3±0.5 vs 0.7±0.4 SDS, p<0.001) y de P (p<0.001). b) P. Metabólicos:
aumento de HDL (p=0.022) y Apo A (p=0.045). Inicio vs dos
años (n:10): a) P. Auxológicos: incremento de T (-2.3±0.4 vs
&#8211;0.7±0.4 SDS, p<0.001), P (p<0.001) y de VC
(0.0±1.3 vs 3.2±1.5 SDS, p<0.001). Descenso de PT
(p=0.005). b)P. Metabólicos: aumento de IGF1 (86.4±91.2
vs 534,4±280.8 ng/ml, p<0.001) y de IGFBP3 (3.29±1.19
vs 4.84±1.30 mg/ml, p<0.001). Actividad CYP3A: inicio vs
un mes: no cambios significativos.
Conclusiones: los resultados obtenidos sugieren que: 1)
La administración de rhGH a dosis de 0.5 mg/Kg/s durante
dos años promueve eficazmente el crecimiento en niños con
TBF con mayor incremento de talla que de edad ósea (1.6 y
0.5 SDS, respectivamente), 2) El tratamiento induce aumento tanto de IGF1 cmo de IGFBP3, no altera los metabolismos
tiroideo, glucídico y lipídico ni los otros parámetros bioquímicos básicos, y no ocasiona acontecimientos adversos, 3) La
administración de rhGH durante un mes en niños con TBF
no modifica la actividad enzimática CYP3A.
13. Estudio farmacocinético y de actividad antihistamínica H1 de bilastina tras su administración única y repetida en voluntarios sanos.
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voluntarios sanos se reconoce como un buen modelo para
comparar potencia y curso temporal del efecto de los antihistamínicos H1 en la clínica.
Objetivo: Evaluar la farmacocinética y actividad antihistamínica H1 periférica de tres dosis de Bilastina tras administración oral única y después de 7 días de tratamiento.
Metodología: Veinte voluntarios jóvenes sanos de ambos sexos participaron en un ensayo doble ciego, cruzado y
aleatorizado con 5 periodos de tratamiento a dosis oral única durante 7 días y con un periodo de blanqueo intertratamiento de 15 días: Bilastina 20mg, Bilastina 40mg, Bilastina 80mg , Hidroxicina 25mg como estándar positivo y
placebo como estandar negativo.
A nivel basal y a diferentes tiempos postmedicación tras la
administración de la primera y última dosis de cada tratamiento se cuantificó la reactividad cutánea (pápula y evaluación subjetiva de la sensación de picor) tras administración intradérmica (en la zona ventral del antebrazo) de 0.05 ml de una solución
de histamina 100&#61549;g/ml. Así mismo, también se realizaron extracciones de muestras sanguíneas para la posterior
cuantificación del principio activo mediante LC-MS/MS.
Las variables farmacodinámicas se analizaron mediante
ANOVAs evaluando la similitud de las condiciones basales, el
efecto tras la dosis única, el efecto residual tras la primera dosis, el efecto tras la administración repetida, el efecto sobreimpuesto con la última dosis y el efecto residual tras la última
dosis. Las variables farmacocinéticas se obtuvieron mediante
aproximación no-compartimental.
Resultados: Todos los tratamientos activos mostraron
una clara actividad antihistamínica H1. Aunque la magnitud
del efecto fue similar en todas las condiciones de tratamiento tras la administración repetida, hidroxicina mostró un retraso en el inicio del efecto tras la adminstración de la
primera dosis en comparación a las 3 dosis de bilastina. Se
observó un efecto dosis-dependiente a +1 horas tras administración de bilastina, no hallándose diferencias entre las 3
dosis a partir de ese momento. Bilastina 80 mg fue el
tratamiento que produjo la mayor disminución de la sensación subjetiva de picor. La relación niveles plasmáticos/efecto muestra la presencia de histéresis. Su magnitud se incrementa al incrementarse la dosis y disminuye tras admistración
repetida.
Conclusión: Todos los tratamientos presentaron una evidente actividad antihistamínica H1 de magnitud similar entre ellos y entre la administración única y repetida, a excepción de un pequeño retraso en el inicio del efecto con
hidroxicina tras la administración única. No se observó una
relación directa entre concentración de fármaco administrado y efecto farmacológico.
14. Proyecto DEC-net: The European register of
clinical trials on medicines for children – Drug
Evaluation in Children.
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Introducción: Bilastina es un compuesto piperidínico
que ha mostrado actividad antihistamínica periférica H1 tanto en estudios “in vitro” como en modelos experimentales “in
vivo”. La evaluación del grado de inhibición de la pápula inducida tras administración intradérmica de histamina en
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Introducción y objetivos: La información y la investigación sobre terapéutica farmacológica en pediatría en Europa es escasa y ello dificulta la toma de decisiones en la prác-
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 9
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
tica clínica. Con el objetivo de mejorar esta situación, se
planteó un proyecto para crear un registro de los ensayos
clínicos en pediatría realizados en distintos países europeos
(DEC-net) que obtuvo reconocimiento y financiación dentro
del Quinto Programa Marco de la Unión Europea, en el programa temático sobre “Calidad de Vida”.
Material y método: Se formó una red de centros de distintos países europeos (Italia, Francia, Reino Unido y España)
con interés y experiencia en la investigación en pediatría,
coordinada por el Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri de Milán. Los elementos básicos del proyecto son: (1)
diseño y construcción de una base de datos que almacene la
información de los ensayos clínicos del registro y de un sitio
web que permita consultar información seleccionada sobre
los ensayos; (2) plan de difusión del proyecto y de colaboración con los distintos actores implicados en los ensayos clínicos en pediatría en los distintos países.
Resultados: Se ha finalizado el diseño y construcción
de la base de datos y del sitio web y se ha empezado la identificación de los ensayos clínicos y su inclusión en el registro.
La base de datos estructura su contenido en bloques referentes a: (1) título del ensayo, patología estudiada y características de los pacientes incluidos; (2) diseño y objetivo; (3)
aspectos organizativos (centros en los que se realiza, promotor); (4) seguimiento del desarrollo del ensayo y los resultados. El sitio web se estructura también en bloques que incluyen, entre otros: (1) búsqueda de información sobre
ensayos clínicos en curso o comunicación de nuevos ensayos
identificados, (2) artículos seleccionados y normativas sobre
ensayos clínicos en pediatría, (3) información sobre el proyecto DEC-net; (4) notícias. Desde el 1 de julio de 2004 el registro es consultable por profesionales sanitarios y también por
la población general a través de la página web www.decnet.org . Para los planes de difusión y colaboración con los
distintos actores, cada país ha seguido las vías que ha considerado más convenientes, aunque se ha elaborado una carta
común de presentación y solicitud de colaboración en el
proyecto. En España se ha contactado con distintos organismos que se han considerado fundamentales para dar a conocer el proyecto, apoyarlo y/o identificar ensayos clínicos y sus
promotores: asociaciones de pediatras, autoridades reguladoras, comités éticos, etc. Se está contactando con investigadores independientes y otros promotores para solicitar su
colaboración. La presente comunicación se enmarca dentro
de las estrategias de los planes de difusión y colaboración
contemplados en el proyecto DEC-net.
Conclusión: Disponer de un registro de los ensayos
clínicos que se están realizando en niños, o se acaban de
finalizar, puede mejorar la comunicación y colaboración
entre investigadores, facilitar el acceso y reclutamiento de
pacientes en estos ensayos e identificar situaciones en las
que es necesario investigar. El paso fundamental para que
sea posible es la colaboración de las distintas partes implicadas.
10 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
15. Comparación de la velocidad de absorción de
S(+)– ibuprofeno en dos especialidades farmacéuticas: ibuprofeno (arginato) y dexibuprofeno.
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Objetivos: El objetivo principal de este estudio ha sido
la valoración de la velocidad de absorción de S(+)-ibuprofeno tras la administración oral de una dosis única de Espidifen (Zambón S.A), que contiene 600 mg de ibuprofeno
arginato racémico en forma de granulado soluble y Atriscal
(Lacer), comprimidos recubiertos con 400 mg de dexibuprofeno.
Material y métodos: Ensayo clínico en Fase I, abierto,
controlado, cruzado y aleatorizado en 24 voluntarios sanos
de ambos sexos con una edad comprendida entre 18 y 34
años, con un índice de masa corporal entre 20 y 24,93
kg/m2. Se administraron dos dosis únicas, una de ibuprofeno
arginato y otra de dexibuprofeno, separadas por un período
de lavado de 7 días. Se determinaron las concentraciones de
R(-)-ibuprofeno y S(+)-ibuprofeno hasta 12 horas tras la administración del fármaco. Los parámetros AUC0-12h, AUC,
Cmax fueron comparados mediante la utilización de un
ANOVA que incluía tres fuentes de variación: secuencia, periodos de administración y formulación, después de realizar
la transformación logarítmica (Ln) de los datos. El análisis de
la tmax se realizó mediante el test de los signos (corrección
de Tukey).También se analizaron otros parámetros farmacocinéticos (semivida de eliminación, áreas parciales,
Cmax/AUC) Por otro lado, se determinó el valor del
aclaramiento de inversión de R(-)-ibuprofeno a S(+)-ibuprofeno tras la administración de Espidifen.
Resultados: Desde el punto de vista clínico y analítico,
las dos formulaciones estudiadas, Espidifen y Atriscal fueron
bien toleradas. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambas formulaciones en los
parámetros farmacocinéticos AUC0-12h o AUC de S(+)ibuprofeno. En cambio, sí se observaron diferencias en los
parámetros Cmax y tmax, de forma que se alcanzaron valores
de Cmax superiores (46%, IC 90% entre 34 y 61%) en mucho menor tiempo (1,64 horas antes, IC 90% entre 1,38 y
1,92 h) tras la administración de Espidifen.
El aclaramiento de S(+)-ibuprofeno no influído por la inversión tras la administración de Espidifen fue 3,73 L/h, similar al observado tras la administración de Atriscal (3,97 L/h).
La comparación de los parámetros farmacocinéticos de
ambos enantiómeros mostró que la biodisponibilidad de
S(+)-ibuprofeno era un 64% superior a la de R(-)-ibuprofeno,
poniendo de manifiesto el fenómeno de interconversión, no
existiendo diferencias en la fase de absorción.
Conclusiones: La administración de 400 mg de dexibuprofeno presenta la misma biodisponibilidad que 600 mg
de ibuprofeno arginato racémico. Sin embargo, las diferencias observadas tanto en el valor de la Cmax como en el tiempo en que ésta se obtiene (tmax) hacen esperar que el efecto terapéutico analgésico se manifestará antes y de forma más
intensa tras la administración de Espidifen, con una duración
total similar. Este fenómeno es debido a una modificación en
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
el proceso de absorción, consecuencia de la presencia de
arginina, así como al proceso de inversión del enantiómero
R(-)-ibuprofeno.
16. Bilastina, un nuevo antagonista H1 sin efectos sobre el SNC: estudio tras administración
única y repetida en voluntarios sanos.
17. Evaluación de la variación de la fosfatemia
en voluntarios sanos tras la administración de
una solución evacuante de 250 ml de fosfato
sódico (Enema Casen®).
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Introducción: Para que un nuevo compuesto con actividad antihistamínica represente una alternativa últil a los múltiples antagonistas H1 disponibles actualmente, el programa
de desarrollo no sólo debe contemplar el demostrar que
posee una potencia antihistamínica H1 periférica equivalente
o superior al resto, sino que también debe evidenciar la
ausencia de efectos sedantes, cardiovasculares o problemas
de interacción relacionados.
Objetivo: Evaluar el efecto sobre el Sistema Nervioso
Central (SNC) y la tolerabilidad de tres dosis de Bilastina
(20mg, 40mg, 80mg) tras administración oral única y después
de 7 días de tratamiento.
Metodología: Veinte voluntarios jóvenes sanos de ambos sexos participaron en un ensayo doble ciego, cruzado y
aleatorizado con 5 periodos de tratamiento a dosis oral única durante 7 días y con un periodo de blanqueo intertratamiento de 15 días: Bilastina 20mg (B20), Bilastina 40mg
(B40), Bilastina 80mg (B80), Hidroxicina 25mg (H25) como
estándar positivo, y placebo (PLA) como estándar negativo.
A nivel basal y a diferentes tiempos postmedicación tras
la administración de la primera y última dosis de cada
tratamiento se evaluó el efecto sedante sobre el SNC mediante 4 pruebas objetivas de rendimiento psicomotor (test de
fusión-centelleo, tiempo simple de reacción, test de cancelación de símbolos, test de motricidad fina) y escalas de
evaluación subjetiva del estado de ánimo (depresión, actividad, enojo, ansiedad, somnolencia).
A cada una de las variables obtenidas se les aplicó
ANOVAs analizando la similitud de las condiciones basales,
el efecto tras la dosis única, el efecto residual tras la primera
dosis, el efecto tras la administración repetida, el efecto sobreimpuesto con la última dosis y el efecto residual tras la última dosis.
Resultados: A nivel de rendimiento psicomotor, el máximo deterioro se halló tras la primera administración de H25
y, aunque de magnitud inferior, con B80, no hallándose diferencias significativas entre B40, B20 y PLA. Dicho deterioro
fue de magnitud inferior tras la administración de la última
dosis en comparación a la primera administración.A nivel subjetivo, los sujetos refirieron sentirse más somnolientos y pasivos con H25, B80 y B40 en comparación a B20 y PLA. Todos los tratamientos evaluados presentaron un buen perfil de
tolerabilidad.
Conclusión: Bilastina fue bien tolerada y no presentó
un efecto sedante sobre el SNC diferente de placebo cuando se administró a la dosis terapéutica (20mg). Sólo con la
dosis de 80mg , y especialmente tras la primera administración, se halló un efecto sedante, aunque inferior, al
obtenido con Hidroxicina.
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Introducción y objetivos: Enema Casen® es una solución evacuante de fosfato sódico. Se han descrito efectos adversos como hiperfosfatemia, hipocalcemia e hipernatremia
tras la administración de este medicamento que, aunque su
frecuencia es baja, en algún caso han presentado carácter
grave. Su aparición se ha relacionado con la absorción intestinal del contenido electrolítico de Enema Casen®.
El objetivo del estudio fue evaluar la absorción de electrolitos tras la administración de una solución de Enema
Casen® y determinar su relevancia clínica. Se valoró la tolerancia como objetivo secundario.
Material y métodos: Ensayo clínico en Fase IV, unicéntrico, de dosis única, abierto, controlado, cruzado y aleatorizado, en 24 voluntarios sanos de edades comprendidas entre 36 y 68 años. Se realizaron extracciones sanguíneas en
dos ocasiones, tras la administración de la solución evacuante
(250 ml) y en situación control, sin tratamiento. Se compararon los parámetros farmacocinéticos de fósforo, calcio, sodio
y potasio en sangre, y de fósforo en orina, analizando su
relación con el tratamiento, tiempo de retención del enema,
edad y aclaramiento de creatinina.
Resultados: Se registraron trece acontecimientos adversos (no graves) en nueve voluntarios. La severidad de los AA
fue leve en todos los casos. En la mayoría de los casos la
relación de los AA con la medicación se valoró como “no
relacionada”. Un caso de malestar general se consideró
“relación posible” mientras que los dos casos de dolor abdominal y la hematoquecia se consideraron “relación probable”.
Se observó incremento en las concentraciones sanguíneas de fósforo y sodio y descenso en las concentraciones
de potasio y calcio tras la administración del enema, en
relación con la situación control. Las modificaciones más importantes afectaron al fósforo. La concentración máxima media de fósforo tras la administración del enema fue de 5,6 ±
1,3 mg/dl, (basal = 3,7 ± 0,5 mg/dl). Este incremento se relacionó con el tiempo de retención del enema (r2= 0,452, p<
0,001). No se encontró relación con la edad ni aclaramiento
de creatinina. Se observaron cifras por encima de los límites
de la normalidad de fósforo en sangre (5 mg/dl) en 14 de los
24 voluntarios y solo cuatro voluntarios presentaron alguna
determinación de fósforo en sangre igual o por encima de 7
mg/dl (hiperfosfatemia grave). Estas elevaciones fueron puntuales, limitadas en el tiempo, y en relación con tiempos de
retención del enema elevados, superiores a 15 minutos (media de 29 +/-11,7 minutos), siendo la media global del grupo
15,3 +/-11,5 minutos. Tras la administración del enema se
incrementó la eliminación urinaria de fósforo durante las 12
horas siguientes.
Conclusión: La administración de Enema Casen® produjo un incremento de la natremia y la fosfatemia en voluntarios sanos. El incremento en las concentraciones de fós-
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 11
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
foro fue leve y no tuvo significado clínico en la mayoría de
los casos. Las modificaciones en las cifras de sodio, calcio y
potasio no fueron clínicamente significativas. Seis horas después de la administración del enema los valores de fósforo
en sangre fueron similares a los observados en la situación
control.
19. Ensayo clínico piloto, aleatorizado, en grupos paralelos, ciego y controlado con tratamiento convencional para evaluar la eficacia de plasma rico en factores de crecimiento en el
tratamiento de las úlceras cutáneas: resultados
a las 4 semanas de seguimiento.
18. Ensayo cínico piloto, aleatorizado, doble
ciego, en grupos paralelos y controlado con
placebo para evaluar un alimento funcional.
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Introducción: El plasma rico en factores de crecimiento
(PRGF), obtenido del centrifugado controlado de una muestra
de plasma del propio paciente podría servir como estroma y facilitar la migración de las células implicadas en la regeneración
y tener un papel en el tratamiento de las úlceras cutáneas.
El objetivo del presente ensayo clínico es la evaluación de
la eficacia y seguridad del uso de plasma autólogo rico en factores de crecimiento, en el tratamiento de las lesiones ulceradas.
Material y métodos: De los 16 pacientes inicialmente
calculados, se analizaron finalmente 14 (7 hombres y 7 mujeres), con edades comprendidas entre los 23 y 76 años
(53,29+20,15 media+DE), valorándose 14 úlceras (29% por
presión, 64% venosas y 7% de otro origen) en un ensayo clínico piloto, aleatorizado, en grupo paralelos, ciego y controlado con tratamiento convencional. Cada paciente fue sometido a una valoración previa de la herida, procediéndose
posteriormente a la medida de las variables objeto del ensayo
en situación basal y a la aplicación de PRGF o tratamiento
convencional (limpieza, desbridado y cura húmeda con suero
fisiológico, con gasas estériles como únicos apósitos secundarios) según cuadro de aleatorización.
Los pacientes acudieron una vez por semana durante
cuatro semanas a consulta para valorar el estado de la lesión
y proceder a la aplicación del tratamiento. La respuesta al
tratamiento se valoró mediante el registro fotográfico de la
herida y posterior análisis de las variables de eficacia del ensayo: porcentaje de superficie recuperada y área de la lesión
(calculada utilizando el software Mouseyes).
El PRGF se obtuvo en cada caso mediante la extracción
de 20 cc de sangre unos minutos antes de comenzar la cura,
utilizando tubos venojet de 4.5 cc. con citrato sódico al 3.8%
como anticoagulante. Posteriormente se centrifugó a 1.800
rpm durante 8 minutos a temperatura ambiente en una centrífuga modelo PRGF system® (BTI Biotechnology Institute
SL). El plasma así obtenido se separó en fracciones mediante
pipeteado. Una vez obtenidas las fracciones de plasma, se
procedió a activar cada fracción obtenida añadiendo 50 microlitros de cloruro cálcico al 10% por cada cc. de las misma.
Para la valoración estadística de los resultados obtenidos
se utilizaron las pruebas no paramétricas de Mann-Whitney
y Wilcoxon.
Resultados: En el momento inicial, ambos grupos de
tratamiento resultaron comparables. A las cuatro semanas el
porcentaje de superficie recuperada en grupo tratado
mediante PRGF (59,08±23,89%) es significativamente superior (p<0,01) al grupo control (3,05±35,30%). Al comparar
la evolución en cada uno de los grupos, en el grupo tratado
con PRGF se observa un descenso significativo (p<0,05) respecto al área inicial (5,21±5,01 a 2,13±1,89, cm2), mientras que en el grupo control no aparece ninguna modificación
significativa (9,07±8,37 a 8,74±8,82 cm2).
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Introducción: Los llamados “alimentos funcionales” (alimentos con un potencial efecto beneficioso para la salud más
allá del propio valor nutricional) están adquiriendo un creciente papel en el tratamiento de diversas enfermedades.
Aquí se presenta la evaluación de un alimento funcional
aplicando la metodología habitual para la evaluación de
medicamentos.
Objetivo: El objetivo principal de este ensayo fue evaluar de forma preliminar la eficacia para descender los niveles de colesterol de un producto lácteo alimenticio en forma
de yogur bebible, actualmente comercializado.
Material y métodos: Se incluyeron 32 pacientes adultos (entre los 24 y los 57 años, con una media de 42 años, 19
hombres y 13 mujeres) con cifras de colesterol superiores a
120 mg/dl en un ensayo piloto, aleatorizado, doble ciego, en
grupos paralelos y controlado con placebo. Los pacientes consumieron durante 3 semanas (un envase al día) de
Benecol®de Kaiku (con 2 g de estanol vegetal por envase) o
placebo (yogur bebible sin estanol). De los 32 pacientes, 17
recibieron tratamiento con Benecol®y los otros 15 placebo.
Además, todos ellos siguieron unas normas dietéticas. Al inicio y al final del tratamiento se valoraron: colesterol-LDL, colesterol-total, colesterol-HDL e índice LDL/HDL. Se realizó
un análisis estadístico “por intención de tratar” mediante las
pruebas no paramétricas apropiadas.
Resultados: Al inicio ambos grupos de tratamiento resultaron comparables. Al finalizar el ensayo, en el grupo activo (con estanol) los niveles de colesterol-LDL fueron significativamente inferiores (p<0,01) comparados con los del
grupo placebo, con un descenso sobre el nivel inicial del
10,2% y 1,5% respectivamente. Al comparar la evolución en
cada uno de los grupos, en el grupo activo se observó un descenso significativo (p<0,01) respecto al nivel basal (157+/30 frente a 140+/-1,0 34 mg/dl), colesterol-total (235+/-34
frente a 219+/-35 mg/dl) e índice LDL/HDL (3,2+/-1,0
frente a 3,0+/-1,2), sin cambios significativos en el colesterolHDL (48+/-1,0 frente a 53); sin embargo, en el grupo placebo no hubo ningún cambio significativo (c-LDL 168+/-25
frente a 164+/-23, c-total 245+/-31 frente a 237+/-23, cHDL 51+/-12 frente a 51+/-12 y LDL/HDL 3,4+/-0,6 frente
a 3,3+/-0,8).
Conclusión: El consumo de un yogur diario conteniendo 2 g de estanol vegetal durante 3 semanas reduce significativamente Los niveles de colesterol comparado con placebo.
No obstante, será necesario realizar nuevos ensayos confirmatorios, en más pacientes y a más largo plazo.
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XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Discusión y conclusiones: A pesar del pequeño tamaño
muestral, debido a que el presente es un estudio piloto, y a
falta de nuevos ensayos clínicos confirmatorios con un mayor
número de pacientes, los resultados aquí presentados sugieren la eficacia del plasma rico en factores de crecimiento
en la cicatrización de úlceras cutáneas.
20. El impacto del reclutamiento en el Ensayo
Clínico. ¿Es necesario un plan de contingencia?
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Introducción y objetivos: El reclutamiento de pacientes
es la etapa crítica en los ensayos clínicos de fase II y III, y determina que el desarrollo clínico de nuevos fármacos se realice en los plazos establecidos. El objetivo de este estudio es
describir y evaluar las medidas a tomar en situaciones de reclutamiento inferior al previsto a partir de la experiencia de
un ensayo de Fase III realizado en España.
Material y Métodos: Estudio retrospectivo, originado en
un ensayo de Fase III, multicéntrico, doble-ciego, randomizado en el que se evaluaba la eficacia y seguridad de una nueva entidad química. El tamaño de muestra era de 646 pacientes, previstos en 6 meses. Participaron 98 centros
investigadores de 10 comunidades autónomas, 5 monitores
y un coordinador clínico. Se describen las acciones implementadas para mejorar el reclutamiento y su efectividad en
dos periodos del ensayo. El primero cuando la inclusión representaba el 32,8% (a los 5 meses de estudio) y con una tendencia decreciente (-42,6% en la tasa mensual de inclusión)
en los últimos tres meses. El segundo, 6 meses más tarde,
cuando el porcentaje de inclusión era del 61,3.
Resultados: Las primeras medidas implementadas incluyeron modificaciones en el protocolo, ampliación de centros y la realización de reuniones de investigadores. Con estas acciones, se obtuvo un incremento de tasa de
reclutamiento mensual medio del 5,6% en los 6 meses posteriores. Se incorporaron 24 centros, de los cuales 20 incluyeron el 12,9% del total de la muestra. El índice de asistencia a las reuniones fue del 52,7%.
Las siguientes medidas tuvieron como objetivo aumentar la presión a los investigadores y monitores. Se duplicó la
frecuencia de llamadas y de envío de newsletters a los investigadores, aumentando la competitividad de su contenido. El
coordinador realizó visitas institucionales. El incremento de
presión a los monitores se consiguió con teleconferencias semanales y reuniones mensuales.
Se instauró un premio por objetivos a investigadores y
monitores. En el caso de investigadores, por número de pacientes incluidos y completados correctamente (para evitar el
riesgo de disminuir la calidad) y en el caso de monitores, por
fecha de finalización del estudio.
El resultado de estas actividades supuso un incremento
del 61,3% en el reclutamiento mensual.
Todas las acciones descritas significaron un incremento
del presupuesto del ensayo clínico del 3%.
Conclusiones: Las medidas realizadas aumentaron la
tasa mensual de reclutamiento. Se obtuvieron mejores resultados con las acciones basadas en aumentar la presión a investigadores y monitores por parte del promotor. Sin embar-
go, el hecho de implementarlas simultáneamente no permite
obtener la efectividad individual.
El incremento de presión permitió aumentar la tasa de
reclutamiento un 61,3% en los 4 meses posteriores hasta la
finalización del estudio.
Debido al impacto del reclutamiento en los plazos y costes
de los ensayos clínicos, es necesario elaborar, antes de iniciar
el estudio, un plan de contingencia con las medidas a realizar y
establecer en qué situaciones se deben implementar.
21. Obtención del consentimiento informado
(CI) en ensayos clínicos (EC): proceso de obtención, comprensión y percepciones de los pacientes.
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Introducción y objetivos: El CI es la aplicación práctica del derecho de autonomía de los pacientes que participan
en una investigación clínica. La evaluación del proceso de obtención del CI forma parte del seguimiento de los EC y es una
de las responsabilidades atribuidas a los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC). Los objetivos del estudio son describir y evaluar: 1) el proceso de obtención del CI en pacientes incluidos en EC en el HUVH; 2) el conocimiento y
percepciones de los pacientes sobre la información recibida
y el proceso de obtención del CI.
Metodología: Estudio prospectivo realizado en el HUVH entre noviembre del 2001 y junio del 2002. Se hizo una
entrevista personal estructurada a los pacientes incluidos en
un EC en los tres meses posteriores a su inclusión. Se excluyeron los participantes de EC de extensión. Se contrastó la
información de la entrevista con el protocolo del EC para
evaluar el conocimiento de los pacientes.
Resultados: Se identificaron 457 pacientes de los cuales
se pudo hacer la entrevista completa a 140; los principales
motivos de exclusión fueron el rechazo a participar de un servicio del hospital (121) y la imposibilidad de localizar al paciente (94). Los 140 pacientes con entrevista completa participaban en 40 EC. La media de edad fue de 52 años (20-88) y
un 51% eran mujeres. Los principales resultados de las entrevistas realizadas y consideradas fiables (139) fueron los siguientes: 1) Proceso: la mayoría de los pacientes referían haber
firmado la hoja del CI (99%), y un 69% lo hizo en la misma
visita en la que le informaron del estudio. Un 86% refería que
se les dio o enseñó una hoja de información al paciente (HIP),
de los cuales un 85% la leyó antes de firmar. Un 98% recibió
información verbal sobre el estudio, y un 71% de los pacientes hizo preguntas a la persona que les informaba antes
de firmar. Las preguntas más frecuentes estaban relacionadas
con los posibles efectos indeseados del tratamiento, los riesgos, y la posibilidad de retirada del EC. 2).
Conocimientos: Un 75% de los pacientes conocían el
objetivo principal del EC. Un 31% de los pacientes negaba la
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 13
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
posibilidad de efectos perjudiciales del tratamiento. De los
pacientes que participaban en un EC aleatorio, un 47% consideraba que el tratamiento lo decidía el médico. Únicamente
un 58% de los pacientes que participaban en EC controlados
con placebo conocía la posibilidad de recibirlo. 3) Percepciones: un 87% de los pacientes consideraba suficiente la información recibida y un 78% que había tenido tiempo suficiente para decidir. Un 61% comprendió toda la información
de la HIP y un 10% consideró que había entendido poco.
Conclusiones: En general se cumplen los principales
requisitos legales referentes al proceso de obtención del CI
en el contexto de los EC. Sin embargo, a pesar de que la
mayoría de los pacientes está satisfecha con la información
recibida, hay aspectos relevantes de los EC que no son bien
conocidos por los pacientes por lo que el proceso podría
mejorarse.
22. Importancia del farmacólogo clínico en el
funcionamiento de un CEIC.
Situación actual en el Hospital Universitario
Ramón y Cajal.
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En cuanto al tiempo empleado en la evaluación de un
protocolo desde su presentación, la media (DS) de días invertidos fue la siguiente: 51,9(69,3) y 33,5(64,2) en los periodos
2003 y 2004, respectivamente, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0.005).
Los datos relativos al seguimiento fueron: de los 455 EC
registrados en nuestra base de datos, en el periodo 2003
teníamos información de 27, en el periodo 2004 ampliamos
a 169, y quedan pendientes 259. Según los datos de que
disponemos, en la actualidad el número de pacientes incluidos en ensayos clínicos en nuestro hospital es de: 1259, sin
embargo en el periodo 2003 solo figuraban 174 en nuestra
base de datos.
Conclusiones: A la vista de los resultados obtenidos, las
acciones realizadas han supuesto un aumento en el número
de protocolos evaluados, una reducción en el tiempo hasta
su aprobación, y un mayor conocimiento de la situación actual de todos los estudios que se llevan a cabo en el hospital.
23. Información sobre placebo en los impresos
de consentimiento informado.
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Objetivo: Evaluar el papel del farmacólogo clínico en la
evaluación, aprobación y seguimiento de los ensayos clínicos
que se presentan al CEIC del hospital.
Material y métodos: Se ha realizado una revisión de la
base de datos y los archivos del CEIC. Se compara la información registrada en el primer semestre del año 2003, en el que
no se contaba con un farmacólogo clínico, con el primer semestre del año 2004, en el que ya se dispone de este especialista contratado por el hospital. Se recoge información sobre: número y descripción de los protocolos evaluados y
tiempo invertido desde que se presenta el estudio hasta que
se obtiene la aprobación.
Uno de los objetivos prioritarios ha sido la realización
del seguimiento de los ensayos aprobados. Con este fin se llevaron a cabo diferentes acciones: reunión con los servicios
más implicados en la investigación, dos reuniones generales
con los investigadores del hospital y envío a cada investigador
de una ficha de sus ensayos clínicos junto con una hoja de
seguimiento. En este sentido se evalúa la información recibida teniendo en cuenta el número de pacientes incluidos en
ensayos clínicos en nuestro hospital.
Resultados: El nº total de estudios presentados al CEIC
en el periodo referido del año 2003 fue de 95, de los cuales
49 eran ensayos clínicos(EC), 7 estudios observacionales(EO)
y 39 proyectos de investigación(PI). En el mismo periodo del
año 2004 el número total fue de 105 distribuidos de la siguiente forma: 62 EC, 21 EO y 22 PI. Del total de los ensayos
clínicos evaluados en el año 2003, 43 fueron promovidos por
la industria farmacéutica y 6 por investigadores o entidades
sin intereses comerciales; en el 2004 las cifras fueron de 46
y 16 respectivamente. El CEIC responsable de la evaluación
fue en el 2003: Ramón y Cajal 34, Regional 15 y en el 2004:
RyC 41, R 21. Analizando las fases de los EC presentados la
relación 2003-2004 fue la siguiente: Fase I 1/1, Fase II 8/16,
Fase III 37/23, Fase IV 3/20.
14 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
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Introducción: La utilización de placebo como grupo de
control en los ensayos clínicos es objeto de debate, especialmente tras la publicación de la última versión de la Declaración de Helsinki (Edimburgo, 2000). En las publicaciones
sobre el uso de placebo en ensayos clínicos se sugiere que se
explique de forma clara en el consentimiento, se detallen los
posibles riesgos y las alternativas disponibles. De esta manera
se supone que los sujetos podrán aceptar o rechazar su participación con pleno conocimiento de causa. Parece de interés conocer como se explica el placebo en los impresos de
consentimiento informado.
Objetivos: Evaluar la información sobre el placebo que
se proporciona en las hojas de información-consentimiento
a los posibles participantes en ensayos clínicos con finalidad
terapéutica.
Material y métodos: Se seleccionaron todos los ensayos
clínicos con finalidad terapéutica (fases II, III y IV) de entre los
presentados para su evaluación en el Comité Ético de Investigación Clínica del Institut Municipal d Assistència Sanitaria
de Barcelona (CEIC-IMAS). El período seleccionado fue de
1999 a 2003. De cada ensayo clínico se recogieron las principales características de diseño, el uso de placebo (control
puro, uso en ensayos add-on, uso para facilitar el enmascaramiento [doble simulación]). Se revisaron las hojas de información para recoger las explicaciones sobre el placebo, los
riesgos asociados y alternativas.
Resultados: El placebo se utilizó en un total de 117 ensayos clínicos. Se utilizó como control puro en un 80% de ellos,
en un 15% como add-on y en un 5% para facilitar el enmascaramiento. El objetivo del estudio fue el tratamiento de una
enfermedad o síntoma en un 70% de ensayos y la prevención
en un 30%. En cuanto a las enfermedades, el uso de placebo
fue más frecuente en Neurología (Alzheimer, accidente vascular cerebral), Psiquiatría (depresión), osteoarticular (osteoporo-
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
sis) y Dermatología (psoriasis). En las hojas de información se
explicó el placebo de forma muy similar en una proporción
muy elevada de estudios. Destaca el hecho de que el placebo
no se explica en muchos estudios de add-on o cuando se utiliza para facilitar el enmascaramiento. Sólo en un porcentaje
mínimo de casos se explican los riesgos que pueden acompañar a
la utilización del placebo (empeoramiento, retraso de terapia) y
nunca se mencionan ni el efecto placebo ni los efectos indeseables que podría ocasionar el placebo (efecto nocebo). La explicación sobre placebo apenas llega a cinco palabras en la mayoría de impresos. Las expresiones más utilizadas para explicar
el placebo fueron “una sustancia/producto sin actividad farmacológica” “una sustancia/fármaco no activa/o”, “una
sustancia/fármaco no activa/inactiva sin efectos farmacológicos”.
Conclusiones: La información sobre placebo en los impresos de consentimiento es muy limitada y parece deficiente
en la mayoría de los casos. Esta información no reúne las
condiciones deseables para asegurar que los participantes entienden de forma clara lo que significa recibir placebo en un
ensayo clínico, y por ello que su consentimiento sea realmente informado. Los promotores, investigadores y CEIC deberían hacer un esfuerzo para mejorar la situación.
24. Un meta-análisis sobre la eficacia del oxibato sódico (GHB) en la narcolepsia. Financiado en
parte con una ayuda del FIS (02/0824).
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Introducción: La narcolepsia es una enfermedad de tipo
crónico caracteriza por una excesiva somnolencia durante el
día, alteración del sueño nocturno y alteraciones de la fase
REM del sueño. Las principales manifestaciones de la enfermedad son: fatiga y somnolencia excesiva diurna, crisis catapléjicas, parálisis de sueño y alucinaciones hipnagónicas. Las
cataplejías son episodios caracterizados por pérdida súbita y
bilateral del tono muscular de unos segundos a varios minutos. En 2002, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó
el oxibato sódico (hidroxibutirato, GHB) como fármaco huérfano para el tratamiento de las crisis catapléjicas de la narcolepsia. Existiendo algunos ensayos clínicos que avalan su
uso, hasta la fecha no se ha realizado ningún meta-análisis sobre la eficacia de este fármaco para esta indicación.
Objetivos: Realizar un análisis de la eficacia del oxibato sódico en el tratamiento de las crisis catapléjicas de la narcolepsia mediante la técnica del meta-análisis.
Material y métodos: Se buscaron los ensayos clínicos
de eficacia de oxibato sódico en la narcolepsia en MEDLINE
(1 julio de 2004). Además se consultó la Cochrane Library
Plus (número 2, 2004), Para ampliar la búsqueda se revisó la
bibliografía de los trabajos encontrados. Sólo se seleccionaron
aquellos que eran controlados, con asignación aleatoria y
doble ciego. La calidad de los ensayos se evaluó mediante la
escala de Jadad. Se ampliaron los detalles de los estudios revisando la información pública de la documentación de registro de oxibato que se encuentra en la página web de la
FDA. El análisis estadístico se realizó utilizando el programa
RevMan 4.2 de la Colaboración Cochrane.
Resultados: Tras la revisión sólo se encontraron un total de cuatro ensayos clínicos controlados que evaluaban la
eficacia definida como número de crisis catapléjicas semanales. Todos ellos fueron comparativos entre oxibato y placebo. Un ensayo no pudo incluirse al presentar un diseño distinto (empeoramiento de las crisis en pacientes estabilizados).
Los tres estudios obtuvieron una puntuación igual o superior a
3 en la escala de Jadad. El número total de sujetos fue de
318 pacientes. El análisis de los resultados conjuntos se realizo utilizando la diferencia media de episodios. Dado el bajo número de estudios y sujetos, así como por la aparición de
heterogeneidad se utilizó el modelo random. Los resultados
del meta-análisis muestran que el número de ataques catapléjicos por semana se redujo de forma significativa con el
tratamiento con oxibato sódico en comparación con placebo. La magnitud del efecto medio del tratamiento fue de un
diferencia de -4.89 (IC 95%= -5.04 y -4.74) crisis catapléjicas semanales menos a favor del oxibato.
Conclusiones: El oxibato sódico reduce de forma significativa la frecuencia de crisis catapléjicas en los pacientes con
narcolepsia.
25. Utilidad práctica de una base de datos de
voluntarios sanos en una Unidad de Fase I.
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Introducción y objetivos: En marzo de 1999 la Unidad
de Fase I del Hospital Clínic de Barcelona creó una base de
datos (BD) de voluntarios, con la intención de facilitar el procedimiento de selección para ensayos clínicos, evitando el tedioso y largo sistema del reclutamiento mediante anuncio. La
BD se ha ido actualizando semanalmente. Cinco años después, el objetivo es evaluar la eficacia real de ésta a la hora
de seleccionar personas para participar en ensayos clínicos.
Material y métodos: Presentamos una descripción del
funcionamiento de la BD. Se ha revisado la BD y se ha comparado con los listados de personas que se contactaron para
los distintos estudios y con las listas de personas que, finalmente, participaron en alguno de los estudios realizados en
la Unidad de Fase I.
Resultados: Desde el 10 de marzo de 1999 hasta el 3
de junio de 2004 se han incluido un total de 483 sujetos de
ambos sexos, 227 varones y 256 mujeres, con edades comprendidas entre 19 y 57 años. De las 177 personas que han
participado en ensayos clínicos en la Unidad, todas fueron
seleccionadas a partir de la BD, excepto para aquellos estudios realizados con pacientes. De los 483 sujetos incluidos en
la base de datos, 49 están excluidos permanentemente, 204
están excluidos a valorar según tipo de estudio u otras circunstancias y 230 son personas válidas en general para participar
en ensayos en fase I. Del total de personas disponibles para
participar (tras valorar los criterios de selección para los distintos ensayos realizados), se sometió a las pruebas de selección a 177 y llegaron a participar en algún ensayo clínico 121.
De los 483 sujetos incluidos en la BD, 121 han participado
en algún ensayo clínico. De los que han participado, 87 lo
han hecho sólo en uno, el resto han participado en más de
una ocasión y un voluntario ha participado en el 75 % de los
ensayos realizados.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 15
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Conclusiones:
1. La BD ahorra el tiempo invertido en el proceso de selección de sujetos para un ensayo clínico.
2. Del total de sujetos de la BD, solo se han utilizado un 37%,
de los cuales un 28 % han participado en más de un ensayo clínico.
3. Es necesario una actualización periódica puesto que los
voluntarios tienen, también, un tiempo de “vida media”
de disponibilidad en participar en ensayos clínicos.
4. La BD permite identificar el tiempo transcurrido desde el
último ensayo realizado por un mismo sujeto.
5. Dado que hay un porcentaje de personas que repiten participación en ensayos clínicos, sería útil, sino indispensable, disponer de una BD común a las Unidades de Fase I
más cercanas geográficamente, para poder identificar el
tiempo transcurrido desde el último ensayo realizado por
un sujeto en cualquier otra Unidad.
26. ¿Es accesible la información para la evaluación independiente de un fármaco antes de su
autorización?
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Introducción: La evaluación independiente de los
nuevos fármacos por parte de los médicos, comités farmacoterapéuticos y agencias independientes de evaluación es
esencial para decidir sobre su aplicación en diferentes ámbitos. Desgraciadamente, la información disponible para esta evaluación no está publicada en su totalidad y es preciso
recurrir a los informes de evaluación de las agencias reguladoras. Sin embargo estos informes con frecuencia no permiten
una evaluación completa e independiente de los datos. Algunos estudios estiman que sólo el 30% de los resultados de
ensayos clínicos presentados para la evaluación están publicados a fecha de su autorización.
Objetivos: 1. Determinar cuántos de los EC evaluados
para la autorización del fármaco están publicados en el momento de su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA). 2. Evaluar la relación entre el resultado favorable /desfavorable del estudio y su publicación/no
publicación.
Material y métodos: Se consultaron las listas de fármacos autorizados por la Agencia Española del Medicamento
(AEM) entre enero de 2002 y abril de 2004, seleccionándose
los últimos 33 fármacos aprobados por procedimiento centralizado por la EMEA. Se revisaron los informes de
aprobación de la EMEA de cada fármaco, obteniendo información acerca de Ensayos Clínicos en los que se había basado la evaluación de la eficacia y seguridad del producto. Se
realizó una búsqueda bibliográfica en Medline, limitada por
tipo de publicación (“Clinical Trial”), y se identificaron las
versiones publicadas de los estudios incluidos en la evaluación de la EMEA. Asimismo, se estudió si los resultados de
cada ensayo habían sido considerados como favorables o no
favorables.
Resultados: De los 33 fármacos seleccionados se han
evaluado un total de 141 estudios, de los cuales 84 estaban
16 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
publicados (59%)en el momento de esta revisión. Tomando
la fecha de su autorización como índice, sólo 33 (23%) estaban publicados. De los 84 estudios publicados a fecha de
nuestra revisión, 71 (84%) eran favorables, y el resto (16%)
desfavorables (OR 2.32; IC95% 1.034-5.209). De los 71 estudios considerados favorables, 27 (38%) se habían publicado antes de la fecha de autorización y 44 (62%) se publicaron
posteriormente o no llegaron a ser publicados (OR 0.77;
IC95% 0.297-2.055).
Evaluación
Favorable
No Favorable
A fecha de autorización
Publicado
No publicado
27
44
6
7
OR, 0.77 IC95% (0.29-2.05)
Evaluación
Favorable
No Favorable
A fecha de revisión
Publicado
No publicado
71
40
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OR, 2.32 IC95% (1.03-5.21)
Conclusiones: A fecha de autorización, la información
accesible a un investigador independiente es escasa y confirma la dificultad para una evaluación autónoma de los
nuevos fármacos en el mercado. En el momento de la autorización no se ha detectado un sesgo de publicación en
relación con el resultado favorable/desfavorable del ensayo,
pero cuando tomamos como fecha índice la de la búsqueda
bibliográfica se detecta una tendencia a una mayor probabilidad de que se publiquen aquellos ensayos con resultados
favorables.
27. Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones de carvedilol en dosis única (25 mg), en
voluntarios sanos.
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Objetivo: Evaluar la biodisponibilidad/bioequivalencia
de dos formulaciones de carvedilol en comprimidos de 25
mg, mediante la determinación y contraste de sus parámetros farmacocinéticos.
Material y Métodos: Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, abierto,con dos periodos, separados por un periodo de
lavado de 7 días . En cada periodo se administró por vía oral
una dosis única de una de las formulaciones (comprimidos
de 25 mg), experimental o control. Se realizaron 15 extracciones de sangre, a lo largo de 24h en cada periodo, para la
determinación de los niveles de carvedilol en plama y el cálculo de los parámetros farmacocinéticos. Se determinaron los
siguientes parámetros farmacocinéticos para cada formulación: Cmax, AUClast,, AUCinf , tmax. Los tres primeros
parámetros fueron comparados mediante el test de ANOVA
y el último mediante el test de wilcoxon.
Sujetos: Se incluyeron 24 voluntarios de ambos sexos
(13 hombres y 11 mujeres), con una edad (media ± DE) de
22.83 ± 2.43 años, un peso (media ± DE) de 66.67 ± 7.98
kg y una estatura (media ± DE) de 172.4 ± 6.29 cm.
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Resultados: Los ratios Experimental/Control (%) con sus
intervalos de confianza al 90 %, establecidos a partir de las variables farmacocinéticas Ln-transformadas fueron: Cmax 98.39
(88.26 a 109.67), AUClast 98.44 (95.3 a 101.76) y AUCinf
98.14 (95.13 a 101.24). No se encontraron efectos periodo o
secuencia estadísticamente significativos. En cuanto al parámetro
Tmax el intervalo de confianza al 90 % de la diferencia de las
medianas, fue de 0 a 0.125 h (ratio 100 a 113.63 %).
Se registraron 9 acontecimientos adversos durante el estudio, todos ellos considerados leves.
Conclusiones: El contraste de todos los parámetros se
encontró dentro del intervalo de BE. Ambas formulaciones se
consideran, por tanto, bioequivalentes.
No se produjeron hallazgos relevantes en cuanto a tolerabilidad de la formulación.
de los sujetos eran muy superiores a los valores medios de estos parámetros como se puede observar en la tabla adjunta.
Además, en este mismo voluntario, no se obtuvieron concentraciones detectables del metabolito ODV a lo largo del estudio. Se realizó a posteriori la genotipación del CYP2D6*4 en
dicho voluntario, resultando ser el único del estudio homocigoto para dicha mutación.
N=32*
“OUTLIER”
AUC 0-inf (ng/ml*h) 878,69 (725,49)
7022,81
AUC 0-t (ng/ml*h)
851,54 (706,44)
5258,53
t1/2 (h)
5,02 (2,25)
24,71
AUC 0-inf (ng/ml*h) 2657,73 (494,43)
ND
AUC 0-t (ng/ml*h)
2535,83 ( 513,09) ND
t1/2 (h)
9,93 (2,22)
ND
VENLAFAXINA
ODV
*media aritmética (DE). ND= No Detectable.
28. Genotipación de voluntarios participantes en
ensayos clínicos fase I: herramienta útil para disminuir la variabilidad.
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Introducción: La Venlafaxina es un antidepresivo derivado de la feniletilamina indicado en el tratamiento de la depresión y de transtornos de ansiedad generalizada. Actúa inhibiendo la recaptación de serotonina y en menor grado de
noradrenalina. Es metabolizado en el hígado en un 90-95%
a través del Citocromo P450 (CYP) 2D6 dando lugar a varios
metabolitos, uno de los cuales, la O-desmetilvenlafaxina
(ODV), tiene la misma actividad biológica que su predecesor.
La deficiencia enzimática del CYP2D6, que afecta a un 510% de la raza blanca, tiene repercusión clínica ya que modifica la eficacia y perfil de reacciones adversas de la Venlafaxina. Dentro de los metabolizadores lentos del CYP2D6 la
mutación más frecuente es la G1934A o CYP2D6*4.
Objetivo: Determinar el posible efecto en términos farmacocinéticos en la población metabolizadora lenta del
CYP2D6 sobre la respuesta terapéutica a la Venlafaxina.
Material y métodos: El estudio en fase I de bioequivalencia de Venlafaxina se desarrolló en la Unidad de Ensayos
del Centro de Farmacología Clínica del Dpto. de Farmacología y Terapéutica de la Universidad Autónoma de Madrid
en 33 voluntarios sanos, varones y mujeres. Se controlaron
los factores que pudieran influir en la farmacocinética de Venlafaxina: todos los voluntarios eran no fumadores, no recibieron otros fármacos, incluidos anticonceptivos orales, la
edad fue similar en hombres y mujeres y el tiempo de administración del fármaco y de ingesta de alimentos fue el mismo
cada día de ingreso. El análisis farmacocinético se realizó con
un método no compartimental con el programa WinNonlin
2.0 (Pharsight Corporation, Cary USA). Para el genotipado de
la mutación CYP2D6*4 se realizó en la muestra de DNA extraída de sangre total del voluntario (Purogene, Gentra Systems. USA), una PCR en Tiempo Real (LightCycler, Roche
Molecular Biochemicals) utilizando sondas de hibridación fluorescente (según protocolo de Bjerke J modificado).
Resultados: La observación de los resultados inviduales
de los 33 voluntarios participantes en el estudio, mostró que
el AUC y la vida media de eliminación de venlafaxina en uno
Conclusiones: Ser portador de la mutación CYP2D6*4
de forma homocigota repercute en el comportamiento cinético de la Venlafaxina que sufre un metabolismo deficiente
dando lugar a concentraciones elevadas del principio activo
e indetectables de uno de sus metabolitos ODV lo que tendría repercusión en la práctica clínica. Podemos concluir que
la genotipación previa de los voluntarios participantes en ensayos clínicos fase I es una herramienta a considerar para disminuir la variabilidad que se presenta en estos estudios detectando posibles “outliers” antes de iniciar el mismo.
29. Aspectos éticos de los estudios farmacogenéticos revisados por CEICs durante el año
2003.
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Introducción: Los estudios farmacogenéticos tienen cada vez mayor importancia en el diseño y realización de los
ensayos clínicos pero pueden ser origen de nuevos problemas para los comités éticos de investigación clínica (CEICs),
encargados de evaluar los aspectos metodológicos, éticos y
legales.
Objetivos:
1. Estimar la frecuencia de los estudios farmacogenéticos evaluados por los CEICs en España durante el año 2003.
2. Identificar los aspectos que se incluyen en las hojas de información al paciente (HIP).
3. Conocer la valoración de los CEICs sobre algunas de las implicaciones éticas de la investigación farmacogenética.
Material y métodos: Se realizó una encuesta dirigida a
los CEICs acreditados en España. El formulario incluía 40 preguntas con respuesta cerrada agrupadas en tres apartados: estimación del número de ensayos clínicos y estudios farmacogenéticos evaluados durante el 2003; frecuencia con la que
se omiten aspectos relevantes en las HIP de los proyectos
evaluados; y cuestiones generales relacionadas con los problemas éticos que plantea este tipo de investigación. El cuestionario se envió en mayo de 2004 a los presidentes de los
CEICs acompañado de una carta en la que se explicaba la finalidad del estudio junto con un sobre para la respuesta.
Transcurrido un mes se envió una segunda carta de refuerzo.
El análisis estadístico de los resultados se realizó con SPSS.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 17
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Resultados: De los 132 CEICs acreditados, han respondido 53 (40%). De éstos un 57% evaluaron estudios farmacogenéticos (EFG) durante el 2003. Este porcentaje corresponde
a 30 CEICs de los cuales un 27% evaluaron más de 11 EFG
durante ese año. Respecto al tipo de EF, se diferenció entre los
que el análisis farmacogenético era un subestudio del ensayo
clínico y los que era uno de los objetivos del ensayo. La mayoría de los estudios evaluados se incluyen en la primera categoría aunque 16 CEICs (53%) evaluaron también estudios correspondientes a la segunda. En este último caso, el número de
EFG evaluados a lo largo del año fue siempre inferior o igual
a 10. En relación con las características de las HIP de los protocolos evaluados durante 2003, algunos aspectos se incluyeron siempre o casi siempre: información sobre los riesgos derivados de la participación, la voluntariedad de la
participación y aspectos relacionados con los procedimientos
del estudio. Por lo contrario, se informó escasamente (nunca
o algunas veces) sobre los intereses comerciales y patentes derivados de su uso, diversos aspectos relacionados con las muestras (duración y lugar de almacenamiento, criterios sobre su
destrucción, etc.) y sobre la información genética identificable. Finalmente, se observó cierta variabilidad en la valoración
de los CEICs sobre aspectos como los riesgos asociados a estas investigaciones, los criterios sobre la utilización de muestras identificables y anonimizadas, o la necesidad de informar
a sujetos y familiares sobre los resultados del estudio.
Conclusiones: Una proporción relevante de los CEICs
ha evaluado EFG. La información que recibe el sujeto de investigación sobre los EFG es deficiente. No existe respuesta
uniforme de los CEICs ante los diversos problemas éticos que
plantean las investigaciones farmacogenéticas.
30. Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones en suspensión de ibuprofeno en voluntarios sanos.
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pensión oral tiene como ventajas una rápida absorción y un
ajuste más fácil de la dosis, lo que es de especial interés en
su uso pediátrico.
Objetivos: Evaluar la bioequivalencia de dos formulaciones de ibuprofeno en suspensión oral en voluntarios
sanos.Como objetivo secundario se valoró el perfil de seguridad de ambas formulaciones.
Material y métodos: Se efectuó un ensayo abierto,
aleatorizado, cruzado 2x2 (dos secuencias y dos periodos)
con dos suspensiones orales al 2% (una formulación test o experimental -ibuprofeno Aldo-Unión, de Lab. Aldo-Unión
S.A.- frente a una formulación de referencia o control -Dalsy®, de Lab. Knoll-) de ibuprofeno administradas en dosis
única (20 ml) a 24 voluntarios sanos (12 hombres y 12 mujeres) y con un periodo de blanqueo de una semana.
Se extrajeron un total de 18 muestras sanguíneas por sujeto y periodo.
Se calcularon los parámetros que definen la biodisponibilidad en magnitud y velocidad AUC(0-t), AUC(0&#61605;), Cmax, tmax y Cmax/AUC(0-&#61605;) con sus
valores directos y transformados logarítmicamente mediante
un ANOVA de dos factores (formas farmacéuticas y orden de
administración). Se hallaron los límites fiduciales al 90% y el
cálculo de test doblemente unilateral de Schuirmann a partir
del error o varianza residual del modelo del ANOVA y el cálculo del intervalo de confianza del 90% no paramétrico según
el método de Tukey para el tmax. El nivel de significación estadísticas aplicado fue del 5%.
Resultados: Finalmente se evaluaron 23 sujetos ya que
uno de los voluntarios decidió retirarse del estudio antes de
la segunda dosis.
Los resultados de los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos fueron: (Ver Tabla 1)
Ambas formulaciones fueron bien toleradas.
Conclusiones: De estos resultados se desprende que la
formulación test es bioequivalente en extensión a la formulación de referencia puesto que los intervalos de confianza
para Cmax, AUC0-t y AUC0-&#61605; se ajustan a los intervalos de aceptación establecidos.
Aunque en nuestro estudio los intervalos de confianza
no paramétricos para la tmax no indican bioequivalencia, el
resultado del parámetro Cmax/AUC apoya la bioequivalencia en cuanto a la tasa o velocidad de absorción.
Introducción: El ibuprofeno es uno de los antiinflamatorios no esteroideos más prescritos. La formulación en sus-
Tabla 1
Ibuprofeno
AUC(0-inf)(ng h/mL), media (D.E.)
Test
Referencia
Razón T/R
Intervalos de confianza
128,87 (30,11)
117,19 (27,85)
1,11
1,061-1,144
Ln AUC(0-inf) (ng h/mL), media (D.E.)
4,82 (0,24)
4,73 (0,25)
1,02
1,061-1,151
Cmax (µg/mL), media (D.E.)
40,41 (8,05)
38,41 (6,19)
1,06
0,99.-1,115
Ln Cmax (µg/mL), media (D.E.)
3,67 (0,23)
3,63 (0,17)
1,01
0,978-1,120
0,319 (0,0516)
0,34 (0,07)
0,96
0,870-1,011
-1,15 (0,167)
-1,09 (0,207)
1,04
0,887-1,012
1,00 (0,50-4,00)
0,75 (0,25-2,50)
-
1,153-1,773
Cmax/AUC(0-inf) (h-1), media (D.E.)
LnCmax/AUC(0-inf) (h-1), media (D.E.)
Tmax (h), mediana (intervalo)
18 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
31. Actividad del Comité Ético de Investigación
Clínica del Hospital Clínico San Carlos en los últimos 5 años. Utilidad de una base de datos.
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32. Actividad y funcionamiento del Comité de
Ética en Investigación Clínica, Regional de la Comunidad de Madrid en el periodo 2002-2003.
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Introducción: El Comité Etico de Investigación Clínica
(CEIC) del Hospital Clínico San Carlos (HCSC), posee una
base de datos específica donde viene recogiendo su actividad desde el año 1999. Esta base de datos no es sólo una
herramienta administrativa, sino que puede resultar útil para
realizar análisis de actividad y el impacto de ciertas medidas.
Objetivos: Describir la actividad del CEIC del HCSC registrada en su base de datos y describir el potencial impacto
de la entrada en vigor del Real Decreto 223/2004 sobre el
número de ensayos clínicos presentados.
Material y métodos: Se realizó un análisis descriptivo
de los datos registrados en la base de datos del CEIC del
HCSC desde enero de 1999 hasta junio de 2004. Las variables que se consideraron para el análisis fueron las siguientes: código de estudio, tipo de financiación (Laboratorio/FIS/Otros), fecha de recepción del protocolo, fecha de
evaluación por el CEIC, aprobación y fecha de aprobación.
Resultados: Desde 1999 se ha incrementado el
número de estudios presentados en el Comité, pasando desde 160 (Laboratorio=114/FIS=34/Otros=12), hasta los 306
del año 2003 (Laboratorio=205/FIS=71/Otros=30). A lo
largo de estos años el número de proyectos FIS se ha ido incrementando pasando de 34 en el año 1999 hasta los 71 del
2003.
Para los estudios promovidos por los laboratorios farmacéuticos, el periodo mediano desde la recepción a la evaluación fue de 16 días; el 75% de ellos se encontró evaluado en
un periodo de 22 días. El periodo mediano desde la evaluación
a la aprobación fue de 9 días, y el 75% de los estudios está resuelto en 25 días.
Se ha podido observar que en el primer y segundo
trimestre del 2004 el número de estudios registrados en el
Comité ha disminuido (62/55 respectivamente) respecto al
mismo periodo del año anterior (106/73).
Conclusiones: El número de proyectos FIS presentados
ha ido incrementándose a lo largo de estos años. La disminución observada en el primer semestre del 2004 se atribuye al
cambio de fecha en la convocatoria, y por los datos de julio
se percibe un incremento de los mismos. La disminución del
número de estudios promovidos por los laboratorios farmacéuticos en el primer semestre coincide con la entrada en
vigor del nuevo Real Decreto. El repunte observado en Julio
permite inferir que se mantendrá la tendencia previa.
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Características metodológicas: Ensayos clínicos (153):
El 61% de los ECM eran de carácter internacional. El Objetivo principal, en el 67,3% de los protocolos se definía como eficacia y seguridad, en 33 eficacia, 6 seguridad, 6
búsqueda de dosis, 3 farmacocinética y los otros 2 fueron,
uno preferencia de los pacientes y otro acceso expandido.
Fase: el 50% se correspondía con la fase III y el 41% con la
fase IV. Sólo 13 protocolos eran de de fase II. Diseño: El 82%
fueron controlados, de ellos: 118 paralelos, 2 cruzados, y 6
otros diseños. En el 18% no tenían grupo control. Aleatorización: Prácticamente todos los estudios controlados eran
aleatorizados (97,6%). Enmascaramiento: En el 61 % de los
estudios estaba previsto el enmascaramiento, generalmente
de carácter doble-ciego (n=73), y en el 36,5% no se enmascaraban. Tipo de control: Más del 50% utilizaban como comparador un grupo con tratamiento activo, y en el 37,4 un
grupo placebo. En 7 protocolos se comparaba el grupo experimental con tratamiento activo más placebo y 2 con un
grupo sin tratamiento. Otros estudios (28): El 78,6% de los
estudios eran multicéntricos nacionales y 6 internacionales.
Objetivo principal: Efectividad en 8 protocolos, en 6 efectividad y seguridad y en 6 seguridad. Otros objetivos fueron:
validación de un cuestionario, farmacogenética, intención
de uso, patrones de utilización, adherencia, incidencia e impacto en salud. Diseño: en el 71,4% de los estudios era no
controlado. De los que tenían grupo control: 6 en paralelo,
1 pareado. Tipo de control: 5 tratamiento activo, 2 no
tratamiento.
Evaluación y dictamen: Ensayos clínicos: Se emitió dictamen en 151 ECM: el 94% se aprobaron y se rechazaron
9.Dos ensayos clínicos fueron cancelados. Se rechazaron el
18,5% (5/27) de los ensayos clínicos con diseño no controlado y el 3,2% (4/124) de los diseños en los que existía grupo
de comparación (p=0,010). Los cinco ensayos clínicos sin
grupo control que fueron rechazados eran multicéntricos nacionales. Entre los ensayos clínicos se rechazaron el 13,3%
(8/60) de los ensayos nacionales y el 1,1% (1/91) de los internacionales (p=0,003). Otros estudios: Se emitió dictamen en
26 estudios: se aprobaron 20 y se rechazaron 6 (23,1%). Dos
estudios observacionales fueron cancelados. El diseño observacional se asoció con una mayor frecuencia de rechazos R
(p=0,011).
Plazos de respuesta: Considerando todos los protocolos evaluados por el CEIC-R en el periodo de estudio
(n=181), el tiempo medio del CEIC-R fue de 62,5 días (70
en 2002 y 55 en el 2003). Sin embargo, este tiempo está en
consonancia con la calidad del proyecto: si la decisión inicial
del CEIC-R fue aprobación condicional, el tiempo medio fue
de 51,2 días, si se solicitaron aclaraciones menores fue de
65,3 días, que se prolongaron a 83,5 en el caso de aclaraciones mayores.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 19
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
33. Diseño, análisis y conclusión prematura de
un ensayo clínico secuencial por rechazo de la
hipótesis de trabajo.
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Introducción: La finalización prematura de estudios es
un problema relativamente común en la investigación clínica. Diversas causas, entre las que se encuentran información
procedente de otros estudios, problemas logísticos o evidencia clara a favor de la hipótesis nula o alternativa, son las que
habitualmente la motivan. Cuando esto sucede, únicamente
se puede obtener inferencias estadísticas si se ha establecido a priori algún tipo de metodología secuencial adecuada.
A pesar que puede haber justificaciones varias, el tema ético es clave para plantearse un diseño de estas características. En efecto, deja de ser ético aleatorizar pacientes cuando se tiene suficiente evidencia de que, o bien hay un
tratamiento que es más eficaz, o bien que los resultados no
van a ser concluyentes, como en el caso que se presenta a
continuación.
Material y método: Se diseñó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, unicéntrico, promovido por un investigador de un hospital de la red pública,
en pacientes con accidente cerebrovascular agudo, para estudiar la eficacia de la profilaxis antibiótica con levofloxacino
en la incidencia de infecciones a los 7 días. Se predeterminó
incluir 240 pacientes para el análisis principal por intención
de tratar, con el fin de detectar una reducción en las infecciones del 30% al 15%, con una protección frente a errores
estadísticos tipo I y tipo II de 0,05 y 0,20 respectivamente. Se
aplicó un diseño secuencial basado en funciones de gastos de
alfa que permitiera finalizar tanto en caso franca superioridad
como en caso de falta de evidencia de eficacia a mitad del
estudio.
Resultados: Se realizó el análisis intermedio de manera
ciega tras la inclusión de 130 sujetos obteniéndose un 18,2%
de infecciones en el grupo A (12/66) y 17,2% de infecciones
en el grupo B (11/64). En el análisis secuencial se obtuvo que
el valor del estadístico de contraste Z (estadístico de distribución normal) fue 0,149, inferior al valor crítico de 0,492, por
lo que se concluyó que había suficiente evidencia para
descartar la hipótesis de trabajo. Se transmitió la recomendación de finalización al Steering Committee, se desvelaron
los códigos de aleatorización y se analizó el estudio. Entre
otros resultados, se observó una mayor mortalidad tanto a los
7d como a los 90d en el grupo de profilaxis, que aunque no
estadísticamente significativa, llamaba la atención.
Conclusiones: La metodología secuencial permitió la finalización prematura de una estrategia de profilaxis que no
ofrecía ventajas a los pacientes en los términos concretos del
diseño clínico, y que potencialmente podría haber supuesto
un riesgo innecesario para los nuevos pacientes.
20 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
II. FARMACOECONOMÍA
34. Cálculo de la utilidad de los medicamentos
integrando variables de eficacia, seguridad y
costo.
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Introducción: Aunque existen procedimientos para determinar la utilidad de los medicamentos en términos de calidad de vida, costo/beneficio, costo/efectividad y similares, no
se ha desarrollado ninguno que integre simultáneamente eficacia / seguridad / costo.
Objetivo: Construir un modelo matemático que integre
las tres variables arriba indicadas y produzca resultados cuantitativos y con significación estadística, que sean fáciles de interpretar y de utilizar en la práctica médica.
Método: Partiendo de supuestos teóricos en los que se
asume que, por lo general, la mejor manera de evaluar un fármaco es compararlo con otro de referencia, se diseñó un
modelo consistente en el cálculo de una ratio de tres proporciones y un intervalo de confianza global, en la que cada una
de las proporciones corresponde a cada una de las variables
indicadas. Con tales proporciones se puede calcular la odds
ratio (OR), o el riesgo relativo (RR), y a partir de ellos los indicadores derivados UOR o URR (utilidad, cuando se considera la seguridad), y CUOR y CURR (cuando además se considera el costo). Dichos indicadores y sus intervalos de confianza
se representan en escala logarítmica para evaluar su significación estadística. El modelo se validó cargándolo con valores
simulados y, posteriormente, aplicándolo a datos de ensayos
clínicos obtenidos de la literatura. Por último, se aplicó a los
resultados de un meta-análisis de eficacia de venotónicos y se
comparó con los resultados del Pharmadecision.
Resultados: El modelo permite conocer visualmente y
fácilmente la utilidad de un medicamento, en comparación
con otro, tomando como base datos de su eficacia, de su seguridad y de su costo de manera integrada. La aplicación del
modelo a los resultados de algunos ensayos clínicos puso en
evidencia la necesidad de que sus conclusiones deberían ser
revisadas. En el caso de los venotónicos se objetivó que cuando sólo se considera la variable eficacia estos medicamentos
pueden resultar útiles para la pesadez de piernas, pero si se
añaden las variables de seguridad y costo, su utilidad resulta
no significativa. En comparación con Pharmadecision, nuestro modelo tiene la ventaja de ser fácilmente interpretable y
de obtener resultados con significación estadística.
Conclusión: El modelo desarrollado, por su fácil manejo e interpretación, puede resultar de utilidad en la toma de
decisiones tanto por los profesionales sanitarios como para
los gestores de la salud.
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
III. FARMACOVIGILANCIA
35. Diabetes mellitus-hipertrigliceridemia severa-pancreatitis aguda. Reacciones adversas
metabólicas relacionadas con neurolépticos
atípicos: a propósito de un caso con olanzapina.
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Objetivos: El desarrollo de neurolépticos con menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales ha convertido
a los neurolépticos atípicos en los fármacos de elección para
el tratamiento de trastornos mentales. Sin embargo, el aumento de notificaciones de series de casos relacionados con
trastornos del metabolismo por neurolépticos ha obligado a
monitorizar más estrechamente a estos pacientes. Nuestro objetivo es presentar un caso grave de diabetes mellitus (DM)hipertrigliceridemia (HTG)-pancreatitis aguda (PA) asociados
al tratamiento con neurolépticos y revisar la literatura científica al respecto.
Material y métodos: Caso clínico de un varón de 28
años con sobrepeso y antecedentes de tabaquismo y esquizofrenia de 3 años de evolución en tratamiento con
Zyprexa® (olanzapina) a la dosis de 10 mg/día. Antecedentes
familiares: 1 tía con DM tipo II. Presenta desde hace 3 días
polidipsia, poliuria, dolor en epigastrio y hemiabdomen derecho, estreñimiento, vómitos en posos de café y deterioro del
estado general que motivan su ingreso.
Resultados: Exploración física: FR=56 rpm; FC=132
lpm; sudoroso, TA=95-70/60-50 mmHg, Tª=37,8ºC, lengua
negruzca con restos hemáticos en orofaringe. Abdomen distendido, difícilmente depresible, doloroso a la palpación en
epigastrio y flanco derecho. Tacto rectal y resto exploración
anodinos. Pruebas complementarias: leucocitos=15500/mm3
(N=89%);
TP=63%;
fibrinógeno=858
mg/dL;
glucemias>700
mg/dL;
BUN=35
mg/dL;
creatinina=2,6mg/dL (basal=0,7); Na=119 mEq/L; lipasa=571 U/L. amilasa=168 U/L; triglicéridos=2291 mg/dL;
colesterol total=459 mg/dL; HbA1c=11,3%; fructosamina=409 mmol/L. Equilibrio ácido-base (venoso): pH=7,22;
pCO2=21,4 mmHg; HCO3=8,6 mmol/L, EB:=-17 mmol/L;
osmolaridad:=329 osm/kg; Cl=111 mEq/L; Mg=2,4 mg/dL.
Ecografía abdominal: Hígado brillante con infiltración grasa difusa homogénea. TAC abdomino-pélvico: Páncreas aumentado de tamaño con afectación de grasa peripancreática, líquido peripancreático y en ambos espacios pararrenales [criterio
Balthazar: severidad moderada]. Diagnósticos: Deshidratación
hiperosmolar, debut de DM II (situación predisponente: sobrepeso, esquizofrenia, olanzapina), pancreatitis aguda no
litiásica moderada secundaria a hipertrigliceridemia versus
olanzapina, dislipemia primaria o secundaria a DM descompensada, olanzapina o pancreatitis. Tras recibir tratamiento de
soporte, nutrición parenteral, cobertura antibiótica con
imipenem y retirada y sustituición de olanzapina por quetiapina, la evolución clínica fue favorable con recuperación a los
10 días, persistiendo dislipemia y DM. Se notificó el caso al
Centro de Farmacovigilancia de Canarias.
Conclusiones: DM, dislipemia y pancreatitis aguda están descritas por separado como reacciones adversas a neurolépticos atípicos . El diagnóstico etiológico de estas reacciones no es fácil ya que algunas podrían ser causa o
consecuencia de las otras. La relación fármaco–reacción queda categorizada como probable al aplicar el algoritmo de
causalidad de Karch-Lasagna por no existir reexposición y no
estar descrito en la literatura científica ningún caso que interrelacione las tres reacciones en un mismo paciente. La sustitución del fármaco en estos casos conviene hacerse por otro
asociado con menor aumento de peso, menor incremento de
niveles de triglicéridos, menos cambios de la glucemia y
menor frecuencia asociada de casos de pancreatitis aguda.
Analizando el perfil del paciente, el fármaco más adecuado
hubiese sido la risperidona.
36. Ingresos hospitalarios por eritema polimorfo en los HH.UU. Virgen del Rocío (1995-2002).
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Objetivos: Describir las principales características clínicas y asistenciales de los pacientes que ingresaron por eritema
polimorfo (EP) en nuestro hospital, durante el período de estudio (Enero 1995-Junio 2002); 2) Analizar los casos asociados al uso de medicamentos.
Método: Identificación de todos los potenciales casos
de EP (código 695.1 del CIE9) identificados a partir del Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD); 2) Estudio de validación mediante supervisión sistemática de las HªCª, recogida de datos mediante protocolo estructurado, y evaluación
siguiendo los criterios de causalidad del Sistema Español de
Farmacovigilancia.
Resultados: Datos asistenciales y demográficos:De los
53 pacientes ingresados por EP, el 32% procedían de fuera
del Área hospitalaria (nuestro hospital dispone de U. Quemados) y su estancia hospitalaria fue: mediana=8días (rango:6-56). Edad media=39,2 (DE=24,9); sexo: 30 (57%) mujeres. Datos sobre calidad de la información:En 42 (79%) de
los casos constaba informe del dermatólogo y en 28 (53%)
existía informe de biopsia cutánea. En todos los pacientes se
realizó hemograma y VSG pero sólo 28 (54%) tenían información sobre cultivo, serología y aglutininas. En 50 (94%)
de las HªCª constaba información sobre los fármacos tomados antes del ingreso. Características y evolución clínica:Tipo
de EP: Eritema Multiforme (n=22; 41%); Síndrome de
Stevens-Johnson (n=10;19%); Necrolisis Epidérmica Tóxica
(n=21;40%). Etiología: a) farmacológica (n=25;47,5%); b)
infecciosa (n=5;9,4%); c) mixta [a+b] (n=14;26,4%); d) desconocida (n=7;13,2%); e) otras (n=2;3,8%). Factores contribuyentes: 2 VIH, 2 LES, 3 embarazos. Descripción lesiones: afectación palmoplantar (n=21;40%); ampollas
(n=28;55%); lesiones diana (n=16;30%); afectación mucosas (n=43;83%); desprendimiento (n=21;40%);
afectación > 30% SCT (n=17;33%).Tratamiento EP: corticosteroides y/o antihistamínicos (n=45;87%). Evolución
clínica: complicaciones (n=15;29%), las más frecuentes
fueron sepsis+fallo multórgánico (n=4) y úlceras
corneales/oculares (n=4); en 4 casos (7,5%) el desenlace fue
mortal.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 21
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Fármacos implicados: Se analizan separadamente los
65 fármacos implicados en los 25 EP de causa farmacológica
y los 26 implicados en los 14 EP de causa mixta. Los más frecuentes fueron: EP de causa farmacológica: 6 antiepilépticos
(2 fenitoina, 2 carbamazepina, 1 lamotrigina, 1 valproico); 5
analgésicos/AINE (2 indometacina, 1 diclofenaco, 1 AAS, 1
dipirona); otros: 3 deflazacort, 2 alopurinol, 2 indapamida, 2
diltiazem, 2 famotidina, 1 nevirapina (asociada a estavudina
y didanosina). EP de causa mixta: 3 penicilinas (2 amoxicilina, 1 benzilpenicilina); 3 cefalosporinas (cefalexina, cefuroxima, cefonicida); 2 macrólidos (eritromicina, azitromicina) Un
caso asociado a fenitoina, pudo haberse evitado al existir antecedentes del mismo cuadro clínico tras una exposición previa al fármaco.
Conclusiones: 1) La utilización del CMBD permite estudiar de forma efectiva los ingresos por EP a pesar de la muy
baja incidencia de la enfermedad; 2) A pesar del abordaje retrospectivo, la validación de todos los potenciales casos de
cualquier causa mediante la aplicación de procedimientos estandarizados de evaluación permite obtener información clínica de suficiente calidad, siendo ésta consistente con los resultados obtenidos en otros estudios; 3) La interpretación de
dichos resultados se ve dificultada por el carácter plurietiológico del EP, la politerapia y la presencia de factores de confusión.
37. RAM evitables: estudio de las prescripciones
con potencial de interacción sobre CYP450 en
pacientes ancianos.
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Introducción: Los errores de medicación se asocian con
un incremento elevado de la morbi-mortalidad y un aumento considerable del coste en medicamentos. Entre los errores
de medicación se desconoce la contribución de las interacciones farmacológicas aunque si se sabe que éstas aumentan
conforme se incrementa el número de fármacos que recibe
el paciente. La senilidad implica un mayor número de fármacos prescritos y una superior complejidad de los regímenes
terapéuticos, así como un mayor número de prescriptores
para un mismo paciente. Por otra parte, los riesgos asociados
a las interacciones fármaco-fármaco son evitables al existir la
posibilidad de prescribir fármacos alternativos o instaurar
regímenes posológicos diferentes.
Objetivo: Determinar las prescripciones con potencialidad de producción de reacciones adversas por interacciones
farmacológicas en pacientes acianos de cara a su evitación.
Material y método: Se han analizado las prescripciones
a 312 pacientes ancianos (edad media 82,68±7,68 años) en
el momento de su ingreso en una residencia de ancianos de
titularidad pública (Borja, Zaragoza). Se ha estudiado para cada fármaco prescrito su vía de eliminación en asociación con
la patología de órganos de depuración con atención especial
a las vías metabólicas del citocromo P450, y se ha determinado para cada prescripción los fármacos interactuantes. Exceptuando las interacciones por inducción enzimática, se han
clasificado el resto en tres grupos de menor a mayor potencialidad de reacciones adversas medicamentosas graves
basadas en la evidencia científica de fuentes con calidad de
evidencia.
22 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
Resultados: Los resultados arrojan que en casi un 10%
de los casos se cooprescribieron fármacos sustratos e inhibidores de una misma vía metabólica. Las prescripciones con
interacciones que no representaron riesgo de yatrogenia
medicamentosa grave (grupo 1) fueron un 3.21% de total; las
interacciones que exigieron modificación de pautas (grupo 2)
supusieron otro 3,21% de las prescripciones; y aquéllas de
elevado potencial tóxico (grupo 3) que exigieron una monitorización del paciente o búsqueda de alternativa terapéutica fueron un 2,54% del total de las prescripciones. Los
citocromos implicados con mayor frecuencia fueron el
CYP2D6 y el CYP3A4, éste último presente en un 35% de los
casos de potencial de interacción, incluidos los de inducción.
Conclusión: Los resultados sugieren la necesidad de establecer métodos de vigilancia sobre las interacciones medicamentosas en la prescripción a pacientes geriátricos.
38. Los niveles plasmáticos de nevirapina, a las
dos semanas de tratamiento, no predicen ni el
rash asociado a nevirapina ni la toxicidad hepática.
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Introducción: El rash y la toxicidad hepática son los dos
efectos adversos más frecuentes asociados al uso de nevirapina. El presente estudio tenía como objetivo evaluar si los niveles valle de nevirapina, a las dos semanas de tratamiento,
podían predecir la aparición de rash o de toxicidad hepática.
Material y Métodos: Nuestro estudio, es un subestudio
farmacocinético del Previhne-II, un ensayo clínico multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, cuyo objetivo
era evaluar la eficacia de la cetirizina en la prevención del
rash asociado a nevirapina. Se incluyeron pacientes con infección por el VIH-1 confirmada, tanto naive como experimentados a tratamiento antirretroviral, para los que se consideraba iniciar un régimen antirretroviral con nevirapina. El
día 15 de estudio, se obtuvieron los niveles valle de nevirapina. El seguimiento clínico de los pacientes, se realizaba al inicio del estudio y a los 15, 30 y 90 días.
Resultados: Se incluyeron 217 pacientes en el ensayo
clínico y se obtuvieron niveles de nevirapina en 141 de ellos
(30% mujeres). Al inicio del estudio, la carga viral media y el
recuento de linfocitos CD4 fueron de 11000 copias/mL y de
341 células/mm3 respectivamente. De entre todos los pacientes con niveles de nevirapina, se detectaron 18 pacientes
(12,4%) con rash y 6 pacientes (2,8%) desarrollaron hepatotoxicidad. El tiempo medio de aparición del rash fue de 14
días. La cetirizina no previno ni la incidencia ni la severidad
del rash asociado a nevirapina. No se observaron diferencias
en la concentración de nevirapina entre el grupo de cetirizina (2,89 mg/L) y el de placebo (2,66 mg/L) (p=0.30). Se asociaron dos variables con un aumento del riesgo de presentar
rash: el estado no avanzado de la enfermedad (estadío “no
C”, según criterios de clasificación CDC) y el peso del paciente. La incidencia de rash fue superior en aquellos pacientes con menor peso. Por otro lado, los pacientes que
pesaban más de 65,3 Kg tuvieron niveles de nevirapina
menores (2,61 mg/L) que aquellos pacientes que pesaban
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
menos de 65,3 Kg (3,38 mg/L) t Student = 0,003. Sin embargo, no encontramos diferencias en las concentraciones de
nevirapina entre los pacientes que presentaban rash y los que
no lo presentaban (2,79 mg/L versus 2,80 mg/L p=0,82). Los
niveles de nevirapina fueron superiores en hombres que en
mujeres (3,19 mg/L versus 2,64 mg/L t Student=0,049),
parece por tanto, que el género podría ser un factor independiente que provocase la aparición de niveles bajos de nevirapina. También obtuvimos niveles de nevirapina en los 6 pacientes que desarrollaron hepatotoxicidad. No hubieron
diferencias en los niveles de nevirapina entre los pacientes
con y sin toxicidad hepática (3,26 mg/L versus 3,00 mg/L
p=0,88).
Conclusiones: Los niveles de nevirapina, a las dos semanas de tratamiento, no predicen ni la aparición del rash asociado a nevirapina ni la hepatotoxicidad.
39. Papel de las interacciones farmacológicas en
los episodios de hipertensión observados en pacientes hipertensos en tratamiento.
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Introducción: La prescripción de algunos medicamentos en sujetos hipertensos controlados puede originar una alteración de la eficacia de la medicación hipertensiva, como
ocurre con los AINE, lo que puede originar un descontrol de
la enfermedad hipertensiva.
Objetivo: Determinar el papel de la prescripción reciente de fármacos en la presentación de episodios de elevación tensional en pacientes hipertensos controlados.
Material y métodos: La recogida de los datos, iniciada
en 2001, se llevó a cabo en el Centro de Salud de Taco (Santa Cruz de Tenerife). La historia farmacológica y los datos demográficos de todos los pacientes a los que se detectó una elevación de las cifras tensionales superior al promedio de los
últimos seis meses fueron registrados tomando como modelo el formato de la tarjeta amarilla.
Resultados: De un total de 254 pacientes hipertensos
seguidos en el consultorio y tratados según protocolos consensuados, 42 sufrieron episodios de hipertensión en el período 2001-2004, siete de ellos con repetición. Se trataba 41
mujeres y 6 hombres, de más de 65 años en un 50% y con
sobrepeso. Un 75% de ellos tomaban más de cuatro fármacos. Aunque en ninguno se pudo constatar la introducción
reciente de fármacos, 17 de ellos estaban en tratamiento
crónico con AINE y también en 17 se registró el uso crónico
de psicofármacos. Todos afirmaron ser buenos cumplidores
de la medicación.
Conclusiones: Aunque el presente es solamente un estudio piloto, las elevaciones de tensión arterial en pacientes
hipertensos tratados no parecen deberse a interacciones farmacológicas agudas. El uso crónico de determinados fármacos y algunas características biopatológicas podrían poseer un
papel más relevante.
40. Parkinsonismo inducido por fármacos: análisis de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas (RAD) contenidas en la base de
datos FEDRA (2000-2004).
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Introducción: El parkinsonismo farmacológico es motivo frecuente de consulta. La lista de fármacos potencialmente
inductores es larga. Existe limitada información sobre la capacidad real de los fármacos para inducir parkinsonismo.
Objetivos: Analizar las notificaciones contenidas en la
base FEDRA (base de datos del “Sistema Español de Farmacovigilancia”) relativas a parkinsonismo inducido por fármacos al objeto de establecer fármacos implicados, conocimiento previo de la RAD, datos demográficos de los pacientes,
severidad y evolución del parkinsonismo.
Material y métodos: Búsqueda en FEDRA (2000-mayo
2004) de todas las notificaciones de sospecha de RAD (tipos
1, 2, 5 y 8) codificadas según diccionario de RAD (OMS) bajo el término preferente 106 (parkinsonismo, trastorno extrapiramidal).
Resultados: N=166.
1) Notificaciones:
a) Tipo: tarjeta amarilla (n=146; 88%); industria (n=14;
8,4%); literatura (n=5; 3%); doble (n=1; 0,6%). b)Origen: extrahospitalario (n=100; 60%); hospitalario
(n=64; 39%); desconocido (n=2; 1%). c) Notificador:
farmacéuticos (n=58; 34,9%); generalistas (n=56;
33,7%); especialistas (n=47; 28,3%); ATS/DUE (n=3;
2%); otros(n=1; 1%); desconocido (n=1; 1%).
2) Datos demográficos: a)Sexo: mujeres (n=117; 70,5%).
b)Edad: >65 años (n= 77; 46,4%); 18-65 años (n=68;
41%); <18 años (n=21; 12,6%).
3) RAD: a)Gravedad: leves (n=56; 34%); moderadas
(n=102; 61%); graves (n=8; 5%). b)Demanda asistencial:
desconocida (n= 74; 45%); extrahospitalaria (n=50; 30%);
ingreso (n=22; 13%); urgencias (n=18; 11%); prolongación hospitalización (n=2; 1%). c)Tratamiento: desconocido (n= 123; 74%); farmacológico (n=43; 26%). d)Desenlace: recuperado sin secuelas (n=133; 89%); no
recuperado al cargar (n=15; 10%); secuelas (n=2; 1%).
4) Codificación: a)Secuencia temporal: desconocida (n=59;
35,5%); 48 horas (n= 45; 27,1%); semana 1 (n=31;
18,7%); semana 2 (n=8; 4,8%); mes 1 (n=8; 4,8%); mes
2 (n=7; 4,2%); tras 2 meses (n=6; 3,6%); después de 1
año (n=2; 1,2%). b)Efecto retirada-no retirada del fármaco sospechoso: mejoría tras retirada (n=136; 82%);
mejoría sin retirada (n=1; 1%); mejoría sin retirar fármaco
pero con tratamiento (n=1; 1%); no mejoría tras retirar fármaco sospechoso (n=2; 1%); no se retira fármaco sospechoso y no mejora (n=7; 4%); no información (n=19;
11%). c)Conocimiento previo: bien conocido (n= 140;
84%); conocido por referencias ocasionales (n=10; 6%);
desconocido (n=16; 10%). d)Causas alternativas: descartada (n=124; 75%); no descartada (n=7 casos; 4%); no información (n=35; 21%). e)Factores contribuyentes: no información (n=162; 98%). f)Categorías probabilidad:
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 23
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
posibles (n=82; 48%); probable (n=80; 48%); condicional
(n=6; 4%).
5) Fármacos: total (n=365); sospechosos (n= 190; 52%);
a)Especialidades y principios activos: monocomponentes
(n=324; 88,8%). b)Grupos terapéuticos y fármacos: digestivo y metabolismo (n=29; 14%) (metoclopramida, cleboprida); cardiovascular (n=21; 10%) (trimetazidina); SN
(n=127; 62%) (ISRS, neurolépticos y benzodiazepinas);
respiratorio (n=26; 12%) (tietilperazina).
Conclusiones: El perfil de paciente con parkinsonismo
secundario a fármacos se corresponde con una mujer,
relación con la edad, inicio dentro de las primeras semanas.
La mayoría son leves-moderadas, requieren asistencia
extrahospitalaria y se recuperan sin secuelas tras suspender el
fármaco. Para la mayoría de los fármacos es bien conocida
esta asociación. Sin embargo, en un número significativo de
casos dicha asociación es desconocida o conocida por referencias ocasionales sin que aparezca información en la ficha
técnica (ej.: valproico, trimetazidina). Estos fármacos debieran incorporarse a la lista de fármacos inductores parkinsonismo. Así mismo, las fichas técnicas de estos fármacos debieran incorporar esta información.
41. Hepatotoxicidad relacionada con la absorción
de paraquat y diquat a través de piel intacta.
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Introducción: La hepatotoxicidad por paraquat y diquat
se ha descrito en animales asociada a toxicidad pulmonar y
renal, y en casos aislados de intoxicación accidental o suicida en humanos. Ambos herbicidas biperidilos presentan una
escasa absorción dérmica (0.3%) que da lugar a cuadros tóxicos cuando existe un extenso daño cutáneo.
Caso: Un varón agricultor de 69 años de edad acude a
urgencias por dolor continuo en el costado derecho y abdominal. Desde hacía dos semanas presentaba coluria y la exploración física objetivó ictericia subconjuntival, conjuntivitis y hepatomegalia. Analítica: AST 115UI/L (normal <37), ALT 255
UI/L (normal < 41), Fosfatasa alcalina 731 UI/L (normal 35129), GGT 510 UI/L (normal <61), bilirubina total 9.7 mg/dL
(normal <1.3) IP 60 %. No se hallaron anticuerpos para el virus
de la hepatitis A, B y C; tampoco anticuerpos antinucleares o
antimitocondriales. La ecografía y la colangiografía endoscópica retrógrada fueron normales. Una primera biopsia hepática
evidenció la presencia de colestasis intrahepática y de necrosis en el epitelio biliar ductal, asociado a una infiltración de
neutrófilos e histocitos en los tejidos intraductales y periductales. No se apreciaban signos de daño por alcohol o fibrosis.
Se inició tratamiento empírico con esteroides intravenosos, vitamina B12 intramuscular, suplementos de folato, ácido ursodesoxicólico y N-acetil-cisteina. Tras ser reinterrogado el paciente reconoció el uso de herbicidas paraquat-diquat con los
que fumigaba sin protección. Se determinó el contenido en
lipoproteínas peroxidadas (LDL-p=38.5; HDL-p=45.2 mmol/L
(normal<10 mmol/L). Un mes más tarde la bilirrubina había
ascendido a 17.5 mg/dl y había aparecido una anemia
macrocítica normocrómica (hemoglobina 11.8 g/dL, hemato-
24 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
crito 31.8%, VCM 103.6 fL). Se inició tratamiento compasivo
con el antioxidante curcumina (100 mg bid). El curso clínico
siguió empeorando y una segunda biopsia evidenció una degeneración bilio-ductal y baloniforme de los hepatocitos con
signos de colestasis. Seis meses después de la exposición al
paraquat-diquat, el paciente mejoró de forma progresiva con
normalización de los valores analíticos y pruebas de imagen.
Conclusión: Es la primera ocasión que una intoxicación
por paraquat-diquat se acompaña exclusivamente de hepatotoxicidad sin daño pulmonar o renal y que es debida a la
absorción a través de piel intacta.
42. DRUG SAFETY UNIT (DSU) PARA EL ESTUDIO SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol
Intervention on Outcomes and Rehospitalisation
in Seniors with heart failure). Experiencia de una
unidad de farmacovigilancia centralizada durante el desarrollo de un ensayo.
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Introducción: En Enero de 2000 se nos encomendó la
creación de una unidad de farmacovigilancia centralizada
para el estudio SENIORS, diseñado para evaluar el efecto de
la adición de nebivolol o placebo al tratamiento habitual de
2000 pacientes ancianos con ICC crónica. Se definió como
variable principal un end-point combinado de fallecimiento
de cualquier causa más hospitalización de causa cardiovascular, estimando un tiempo medio de seguimiento de 1.5
años. Han participado en el estudio 198 centros de 11 países europeos.
Objetivos: Nuestra DSU ha tenido como objetivo
cumplir los requerimientos en farmacovigilancia de los distintos países participantes, preservando al mismo tiempo el
carácter ciego del estudio. El hecho de que los eventos primarios sean a su vez acontecimientos adversos graves (AAGs)
supone una dificultad práctica ya que frecuentes notificaciones expeditivas con revelación del tratamiento podrían
comprometer la validez del estudio. Se ha buscado compatibilizar el mantenimiento del doble ciego con una evaluación
permanente y rigurosa de los datos de seguridad generados.
Material y métodos: Con el fin de preservar el carácter ciego
del estudio durante su fase clínica, se solicitó de las autoridades sanitarias la exención de la obligatoriedad de notificar aquellas reacciones adversas graves que constituyesen
simultáneamente end points del estudio (guideline CPMP/ICH
377/95). Para que este planteamiento resultase aceptable debía garantizarse una evaluación permanente de la información de seguridad generada, así como su adecuada comunicación periódica a autoridades y CEICs implicados. Con este
fin ha existido una estrecha interrelación de nuestra DSU con
los comités del estudio (Steering Committee, Clinical Event
Review Comittee y, más específicamente, Data Safety Review
Committee : DSMC).
Resultados: La fase experimental del estudio se inició
en Septiembre de 2000 y ha finalizado en Febrero de 2004
con un total de 2141 pacientes incluídos. Un estadístico independiente realizó 4 análisis intermedios con carácter abier-
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
to (unblinded interim analyses). Sus resultados fueron evaluados también de forma abierta por el DSMC, según guidelines
ad hoc incluyendo criterios de interrupción prematura. Sus
dictámenes fueron comunicados a nuestra DSU sin revelar en
ningún momento el código de tratamiento. Los citados análisis intermedios no generaron ningún dato de seguridad alarmante que aconsejase finalizar prematuramente el estudio.
Por nuestra parte procesamos y evaluamos individualizadamente 2074 formularios de AAGs remitidos por los investigadores. Se efectuaron más de mil contactos para suministrar información a las autoridades sanitarias y a los 142
CEICs implicados.
No fue notificado expeditivamente ningún AAG a las autoridades de la UE durante la fase clínica del estudio. Únicamente un país no comunitario (Ukrania) requirió notificación
expeditiva (sin revelación del tratamiento) de todos los AAGs
ocurridos en centros de su territorio nacional (382 notificaciones).
Conclusiones: Ha sido posible conciliar los requerimientos regulatorios en materia de farmacovigilancia con las exigencias metodológicas propias de un estudio de estas características. Se ha realizado una evaluación continua e
independiente de los datos de seguridad generados, siendo
éstos comunicados inmediatamente a las autoridades sanitarias y comités éticos sin comprometer el carácter doble
ciego del estudio.
43. Concordancia entre clínicos en la atribución
de causalidad a fármacos en una serie de 126
casos de hepatopatía aguda grave. GEMHAB
(Grup d Estudi Multicèntric d Hepatotoxicitat
Aguda de Barcelona).
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tó el grado de acuerdo. Un caso atribuido a paracetamol se
consensuó no atribuirlo a ningún fármaco y 4 casos no atribuidos a ningún fármaco se modificó a amoxicilina+ácido
clavulánico (2), diclofenaco (1) y azitromicina (1). En 47 casos (37,3%) el grado de acuerdo fue del 100%, entre 80% y
87,5% en 35 casos (27,8%), entre 75% y 66,67% en 22 casos
(17,5%) e igual a 62.5% en 21 casos (16,7%); en 1 caso
(0,8%) no se llegó a un acuerdo.
La mediana de fármacos tomados en los 90 días previos
al diagnóstico fue de 7 (mínimo 0 y máximo 28), sin observarse diferencias entre los diferentes grados de concordancia.
Se atribuyeron a amoxicilina-clavulánico 18 casos y a diclofenaco 6 (medianas de concordancia 100%; 62,5%-100%).
A isoniazida se atribuyeron 13 casos, a ticlopidina 8, a ebrotidina y a nimesulida 4 y 3 casos a droxicam, eritromicina y
glibenclamida respectivamente (medianas de concordancia
entre 87,5% y 81,25%). Se atribuyeron 2 casos a cada uno de
los siguientes fármacos: amitriptilina, captopril, clorpromazina (medianas = 93,75%), amiodarona, disulfiram, enalapril,
fenitoína y fitoterapia (medianas entre 87,5% y 81,25) y
paroxetina (mediana = 62,5%).
En 15 casos la patología hepática no se atribuyó a
ningún fármaco, aunque sólo en uno de éstos el paciente no
había tomado fármacos durante los 90 días anteriores al
diagnóstico.
Conclusiones: Existe una elevada concordancia entre
los clínicos en la atribución de causalidad en una serie de casos de patología hepática aguda grave.
El número de principios activos y el patrón de lesion
hepática no parecen influir en el grado de acuerdo de la decisión.
Fármacos muy conocidos por su potencial hepatotóxico
tienen falta de unanimidad en la atribución de causalidad. Esto podría sugerir que existe una secuencia temporal atípica o
la toma simultánea de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos.
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Objetivos: La atribución de causalidad a un sólo fármaco en la práctica clínica no es fácil. Se pretende: 1) evaluar la
concordancia entre clínicos en la atribución de causalidad de
los casos con patología hepática aguda grave de etiología no
infecciosa, obstructiva ni metabólica, 2) describir los fármacos señalados como causales y 3) evaluar si el número de fármacos, el principio activo atribuido y el patrón de lesión
pueden influir en el grado de acuerdo.
Material y métodos: Ocho digestólogos/hepatólogos
realizaron la atribución de causalidad de 126 casos consecutivos recogidos prospectivamente desde enero de 1993 a diciembre de 1999 en 12 hospitales de la provincia de
Barcelona. La atribución de causalidad se hizo primero individualmente y después en reunión de consenso para los casos con porcentaje de acuerdo <=50%. Los clínicos
disponían de datos referentes a: edad, sexo, patrón de lesión
hepática, diagnóstico final, desenlace y uso de fármacos en
los 90 días previos al diagnóstico.
Resultados: La concordancia mediana en la atribución
individual fue de 81,25% (mínimo 25%, máximo 100%). La
concordancia final después de la reunión de consenso fue de
87,5% de mediana (0-100%), no existiendo diferencias entre
los diferentes patrones de lesión hepática. En 5 casos la reunión de consenso modificó la decisión y en el resto aumen-
44. Efectos adversos de antipalúdicos contenidos
en la base de datos del programa internacional
de farmacovigilancia de la OMS.
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Introducción: La vigilancia de reacciones adversas (RA)
a medicamentos utilizados en enfermedades asociadas a la
pobreza se encuentra en una fase inicial. Recientemente se
ha iniciado un sistema de notificación espontánea de sospechas de RA en África, dentro del programa de la OMS. El
Hospital Clínic de Barcelona dispone de centros médicos en
países africanos. Nuestra propuesta es iniciar estudios de farmacovigilancia con antipalúdicos en estos centros, empezando por las poblaciones más sensibles (gestantes, niños). El
primer paso, sin embargo, es revisar los datos sobre RA a antipalúdicos existente en la base de datos de la OMS.
Objetivo: Describir los perfiles de RA, por aparatos y sistemas, de los 10 antipalúdicos más utilizados a partir de la
base de datos de la OMS en Uppsala.
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XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Material y métodos: Se identificaron las notificaciones
de sospechas de RA a antipalúdicos incorporadas a la base de
datos del Centro Colaborador del Programa Internacional de
Farmacovigilancia de la OMS hasta marzo de 2004. Las RA
descritas en ellas, se clasificaron en órganos y sistemas siguiendo el diccionario de la OMS; se realizó un recuento de las
malformaciones congénitas notificadas.
Resultados: El número total de notificaciones de RA a
antipalúdicos fue de 18.351. Por fármacos el número de notificaciones/RA fue: mefloquina 8.665/24.656, cloroquina
2.492/4.257, artesunato 1.994/6.574, quinina 1.886/4.141,
primaquina 1.302/4.265, proguanil o proguanil-atovacuona
1.090 (con 1.447 RA a proguanil y 585 a proguanil-atovacuona), sulfadoxina-pirimetamina 711/1.373, halofantrina
141/300, y amodiaquina 70/127.
Las RA más frecuentes para la mefloquina fueron las
psiquiátricas (27,8%) y las neurológicas (18%); para la cloroquina fueron las cutáneas (21,8%) y las de los órganos de los
sentidos (12,1%); para el artesunato, las digestivas (31,9%) y
las neurológicas (22%); para la quinina, las hematológicas
(22,4%) y las digestivas (13,6%); para la primaquina, las digestivas (30,6%) y las neurológicas (19.8%); para el proguanil
y el proguanil-atovacuona, las cutáneas (27,3% y 16,1% respectivamente) y las digestivas (20,9% y 19,7% respectivamente); para la sulfadoxina-pirimetamina, las cutáneas
(29,9%) y las hepáticas (12,5%); para la halofantrina, las cardiovasculares (18,3%) y las hepáticas (15,7%); y para la
amodiaquina, las hepáticas (32,3%) y las hematológicas
(25,2%). El número de RA consistentes en malformaciones
congénitas fue de 70 por mefloquina, 23 por cloroquina, 6
por proguanil, 6 por proguanil-atovacuona, 3 por sulfadoxina-pirimetamina y 2 por halofantrina.
Conclusiones: Destacan les RA hepáticas por halofantrina y amodiaquina, las hematológicas por quinina y amodiquina, las cutáneas por cloroquina, sulfadoxina-pirimetamina y proguanil, las psiquiátricas por mefloquina, y las
cardiovasculares por halofantrina. La mayor limitación de estos datos proviene de la heterogeneidad de su procedencia
y de que describen RA asociadas al uso de estos medicamentos para la profilaxis de viajeros de países occidentales. Se requieren estudios de monitorización intensiva y registros de
RA en poblaciones autóctonas de países endémicos.
45. Estudio de la influencia del polimorfismo de
la isoenzima CYP2D6 en el perfil farmacocinético de los enantiomeros de tramadol y sus respectivos metabolitos, y en el desarrollo de
acontecimientos adversos.
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Objetivos: Tramadol (1R,2R-tramadol/1S,2S-tramadol,
50:50) es un analgésico que combina el efecto analgésico
opioide con el de los inhibidores de recaptación de monoaminas. Es metabolizado en el hígado originando O-desmetiltramadol (M1), farmacológicamente activo, y N-desmetiltramadol (M2). Este proceso está catalizado por varias
isoenzimas del sistema CYP450, y posee propiedades enan26 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
tioselectivas. Una de ellas, CYP2D6, está implicada en la Odesmetilación de tramadol. El objetivo principal de este estudio ha sido la valoración de la influencia del polimorfismo de
la isoenzima CYP2D6 en el perfil farmacinético de tramadol
y en el desarrollo de efectos adversos en 24 voluntarios sanos,
5 de los cuales han sido fenotipados como metabolizadores
lentos.
Material y métodos: Ensayo clínico en Fase I, en el que
se incluyeron 24 voluntarios de ambos sexos en los que se
determinó el fenotipo metabolico de tramadol racémico
según la técnica de Borlak y cols. (2003) tomando la antimoda de Levo y cols. (2003); resultando que el 20,8% de los individuos de la población eran metabolizadores lentos (PM)
de tramadol racémico. Se administró a todos voluntarios 100
mg de tramadol por vía oral en dosis única. Se determinaron
las concentraciones de los respectivos enantiomeros de tramadol, M1 y M2. El análisis farmacocinético de los datos así
obtenidos se realizó de forma simultanea en cada uno de los
enantiomeros. Así mismo se determinaron los niveles de
adrenalina en plasma.
Resultados: Ambos enantiomeros de tramadol alcanzaron concentraciones superiores en el grupo de voluntarios
PM que se reflejaron en el valor del AUC, siendo esta diferencia 1,98 y 1,74 veces superior para R(+)-, y S(-)-tramadol,
respectivamente. De la misma forma, se observaron diferencias similares en los valores de aclaramiento de cada uno de
los enantiomeros que se relacionaron con alteraciones en el
metabolismo primario de tramadol en el grupo PM que, a su
vez, presentaban un marcado grado de enantioselectividad
en el caso de la biotransformación a M1. Los valores de la
constante de velocidad de formación de R(+)-M1 fueron despreciables (media: 0,026h-1) en voluntarios PM, en comparación con los obtenidos en los voluntarios con fenotipo normal (media: 0,74h-1). Sin embargo, la repercusión de este
fenómeno en la eliminación de R(+)-tramadol es moderada,
ya que está contrarrestada por una mayor eliminación de
R(+)-M1 en este grupo de voluntarios. Por otro lado, el
polimorfismo de la isoenzima CYP2D6 afecta de forma indirecta al proceso de N-desmetilación de tramadol alterando
la eliminación de ambos enantiomeros de M2, obteniéndose
valores de AUC 7,4 y 8,69 superiores para R(+)- y S(-)-tramadol en el grupo de voluntarios PM.
La incidencia de efectos adversos fue nula en voluntarios PM. Se observó un incremento estadísticamente significativo en las concentraciones plasmáticas de adrenalina en
aquellos voluntarios en los que se manifestaron efectos adversos, existiendo una relación exponencial entre la concentración de adrenalina en plasma y el intervalo de tiempo en
el que se manifiesta un efecto adverso.
Conclusiones: La isoenzima CYP2D6 juega un papel
primordial en metabolismo y eliminación de los enantiomeros
de tramadol, así como en la aparición de efectos adversos.
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
46. Hiperventilación central secundaria a topiramato.
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Bibliografía:
• Laskey AL, Korn DE, Moorjani BI, Patel NC, Tobias JD. “Central hyperventilation related to administration of
topiramate”.Pediatr Neurol 2000;22:305-308.
• Waterhouse EJ, Garnett WR, King D, Towne AR. Migraine
patients with topiramate-induced shortness of breath. Neurology 54 (Suppl. 3):266 (plus poster), 11 Apr 2000.
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Objetivos: Presentar el caso clínico de una paciente que
presenta un Sd de hiperventilación central por topiramato.
Material y métodos: Paciente de 39 años de edad con
los siguientes antecedentes:
Fumadora de 20-30 cigarrillos diarios (desde hace 20
años). Laminectomía L4-L5 (hace 5 años). Tiroidectomía total por bocio multinodular. Artrodesis lumbar por patología
degenerativa de columna (hace 3 meses) Desde ésta última
intervención está en tratamiento con diversos analgésicos, incluidos opiáceos y topiramato (100/24h) por una lesión del
plexo braquial derecho. Pese a ser fumadora no tiene antecedentes ni episodios previos de afección respiratoria importante, nunca estuvo ingresada ni tuvo disnea en relación
con esfuerzos o reposo. Nunca presentó clínica sugerente de
asma bronquial. Acude al hospital por presentar disnea de
una semana de evolución. En la exploración física destaca:
taquipnea a 36 rpm en reposo, AP: No roncus ni sibilancias.
Mínimos estertores crepitantes en bases. Abdomen: Hepatomegalia dolorosa a 1 cm del reborde costal derecho.
Miembro superior derecho edematoso, parético “escapula
alata”. Resto normal.
Resultados: GAB: pH 7.37 pO2 81 pCO2 26 HCO315.7 BEb -7.3 SO2 95.9. Hemograma normal, BQ normal,
D-dímeros negativos. RXtórax: Sin alteraciones significativas.
CTtorácico: No defectos de repleción en las arterias pulmonares. Enfisema pulmonar de predominio en vértices. CT
cuello: Sin alteraciones significativas. ECOdopplerMSD: No
evidencia de material ecogénico en interior de yugular, subclavia ni humeral. ECOcardiograma: Normal. Gammagrafía
de ventilación-perfusión pulmonar: Baja probabilidad de TEP.
La ausencia de alteraciones en la exploración física y pruebas
complementarias practicadas que justifiquen las alteraciones
gasométricas, junto con la cantidad de fármacos que toma la
paciente para su “plexopatía” hacen pensar en un Sd de
hiperventilación de probable origen farmacológico. Se decidió retirar el topiramato y mantener a la paciente en observación. En dos días la taquipnea y sensación de disnea de la
paciente habían desaparecido, tendiendo a la normalización
los hallazgos gasométricos: pH 7.44, pCO2 32.2, pO2 89,
HCO3- 22, SO2 97.2. La causalidad de la reacción adversa
se estableció como probable según el algoritmo de Karch y
Lasagna modificado por Naranjo y colaboradores. La reacción adversa fue notificada al “Sistema Español de Farmacovigilancia” mediante tarjeta amarilla.
Conclusiones: La hiperventilación es una reacción adversa infrecuente descrita en pacientes en tratamiento con
topiramato como compensación de una acidosis metabólica.
En nuestro caso los datos de la gasometría hacen pensar en
un trastorno primario de alcalosis respiratoria con compensación metabólica no descrito hasta ahora en la literatura
aunque no puede descartarse la acidosis metabólica como
causa primaria o incluso un trastorno mixto.
47. Estudio comparativo del efecto de la heparina no fraccionada y anticoagulantes orales vs.
bemiparina sobre los niveles séricos de potasio
en el tratamiento a largo plazo de la trombosis
venosa profunda.
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Introducción: Los pacientes tratados con heparina
pueden presentar un aumento de los niveles de potasio (K)
en los primeros días de tratamiento, aunque la incidencia de
hiperpotasemia relevante es baja. Existen muy pocos datos
sobre una posible relación entre el tratamiento a largo plazo
con heparina e hiperpotasemia.
Objetivos: Analizar las variaciones de K sérico en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) tratados con heparina no fraccionada (HNF) + anticoagulantes orales (AO)
o bemiparina durante 3 meses.
Métodos: Se incluyeron pacientes con TVP incluidos en
un reciente ensayo clínico (Kakkar y cols.; Thromb Haemost.
2003; 89: 674-80) y tratados con HNF 30.000 UI/d (mediana) durante 7 días + AO vs. bemiparina 115 UI/kg/d durante
10 días + bemiparina 3.500 UI/d hasta completar 3 meses
de tratamiento. Se definió la hiperpotasemia como [K] sérico
> 5,5 mmol/l. Se excluyó a los pacientes sin una determinación de [K] al día 84 y a aquellos con una hiperpotasemia
basal. Se comparó el porcentaje de pacientes con hiperpotasemia durante los 84 días de estudio en ambos grupos
de tratamiento. Asimismo, se compararon ambos grupos con
respecto a los niveles de K basales y a los 84 días. Los valores
se mostraron como porcentajes (pacientes con [K] sérico >
5,5 mmol/l) o mediana (niveles de K) en cada grupo. Los respectivos valores de p se calcularon por el test exacto de comparación de proporciones mediante el programa StatXact
5.0.3, y el test de Wilcoxon, respectivamente.
Resultados: Se consideraron elegibles un total de 251
pacientes, de los cuales se excluyeron 36 que no tenían una
determinación de potasio al día 84 y un paciente con hiperpotasemia basal, por lo que finalmente se incluyeron para el
análisis 214 pacientes (103 HNF+AO vs. 111 bemiparina).
Los grupos eran comparables en cuanto a características demográficas y niveles basales de K (4,34 mmol/l vs. 4,33
mmol/l; P = 0,730). No hubo variaciones significativas entre
HNF+AO y bemiparina en la mediana de niveles K al día 84
(4,48 mmol/l vs. 4,42 mmol/l; P = 0,698). Cuatro pacientes
desarrollaron una hiperpotasemia, todos ellos en el grupo
HNF+AO durante el tratamiento inicial, frente a ningún caso en el grupo de bemiparina a largo plazo [3,9% (4/103) vs.
0,0% (0/111); Dif. = 3,9%; IC 95% = 0,5% a 9,7%; P =
0,036). El rango de las hiperpotasemias osciló entre 5,70 y
6,40 mmol/l, con incrementos individuales desde el nivel
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 27
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
basal entre 0,78 y 1,25 mmol/l, habiéndose normalizado los
niveles de K al día 84. Ninguno de los casos fue sintomático
ni requirió suspender la medicación del estudio.
Conclusiones: El tratamiento a largo plazo con bemiparina parece presentar un menor riesgo de hiperpotasemia que
el tratamiento convencional con heparina no fraccionada y
anticoagulantes orales.
48. Detección precoz y tratamiento de eventos
psiquiátricos en pacientes con hepatitis C crónica en tratamiento con interferón pegilado
(peginf) a-2a y ribavirina (RBV).
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Conclusiones: Los primeros resultados apoyan las ventajas de realizar un cribado psiquiátrico en pacientes con
HCC antes de iniciar el tratamiento antivírico. Esto podría
contribuir a la detección precoz de depresión y a su correcto manejo terapéutico así como a una mejor adherencia al
tratamiento con PEGINF, mejorando tanto la calidad de vida
de los pacientes como disminuyendo la morbi-mortalidad de
su patología de base.
49. Reacciones adversas musculoesqueléticas y
hepáticas inducidas por tioureas.
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Introducción: La incidencia de reacciones adversas
psiquiátricas durante el tratamiento de la hepatitis C crónica
(HCC) con interferon pegilado y ribavabirina es de un 20 30%. Estos eventos son los responsables de la suspensión del
tratamiento en un 10-20% de los casos.
Objetivo: Mejorar la detección precoz y el tratamiento
de los trastornos psiquiátricos en pacientes con HCC antes y
durante el tratamiento antivírico.
Material y métodos: Se realizó una evaluación psicopatológica de 85 pacientes (63 varones), con una media de
edad de 44,89 años con HCC (la mayoría con genotipo 1)
antes y durante el tratamiento con PEGINF y RBV (a los 1, 3
y 6 meses). Para ello se emplearon los test PHQ (“Patients
Health Questionnaries”;) y el HADS (“Hospital Anxiety and
Depression Scale”;). Los pacientes con un cribado positivo
fueron remitidos al Servicio de Psiquiatría de nuestro centro
para evaluación, y en los casos que fue necesario, se inició
tratamiento con citalopram.
Resultados: Los pacientes presentaron antecedentes de
depresión, ansiedad o ambas en 31 (36,47%), 31 (36,47%) y
21 (24,70%) respectivamente. El PHQ fue positivo en 22 pacientes (25,88%), 14 basales, 3 al primer mes, 4 al tercer mes y
1 al sexto mes. Todos ellos tuvieron un diagnóstico tras la
evaluación por psiquiatría. Los diagnósticos fueron de
trastorno depresivo (86,36%), un paciente de trastorno de
pánico y uno de ansiedad. Todos ellos requirieron tratamiento con citalopram. El tratamiento con citalopram fue en general bien tolerado con sólo una suspensión por intolerancia
gástrica. Ningún paciente suspendió el tratamiento antivírico
por causa de efectos adversos psiquiátricos.
Introducción: Metimazol y carbimazol son tioureas de
eficacia clínica bien establecida en el tratamiento del hipertiroidismo. Su utilización terapéutica se ha asociado a la aparición de alteraciones músculoesqueléticas y hepáticas, pero
las características de presentación y evolución de estas reacciones adversas no han sido bien definidas.
Objetivo: En este trabajo hemos analizado el tipo, periodo de latencia, periodo de recuperación y evolución de las
reacciones adversas musculoesqueléticas y hepáticas publicadas en la literatura científica internacional.
Métodos: Realizamos una búsqueda en Medline, en el
periodo del 1/01/1990 al 31/12/2000, utilizando las palabras
clave: metimazol, carbimazol, toxicity, side effects, adverse
effects, adverse reactions, safety, e incluyendo el límite “human”. En cada caso obtenido se analizó el tratamiento antitiroideo recibido y la reacción adversa, clasificandola por
órgano y sistema. Para las reacciones que afectaban al sistema
músculoesquelético o al hígado y vías biliares se analizó: 1)
tipo de reacción, 2) periodo de latencia, 3) periodo de recuperación y 4) evolución.
Resultados: Las alteraciones musculoesqueléticas fueron
el 25,9 % de las reacciones adversas a carbimazol y el 10%
de las correspondientes a metimazol, mientras que las alteraciones hepáticas suponían el 14,8 % de las reacciones a
carbimazol y el 10 % a metimazol. Las alteraciones músculoesqueléticas incluían 5 casos de artritis, 6 de miopatía, 3 de
síndrome de lupus, y 2 de vasculitis cutáneas. Todas ellas
evolucionaron favorablemente. En las alteraciones del hígado y las vías biliares se recogieron 8 casos de colestasis hepática, 2 de aumento de enzimas hepáticas, 1 de colangitis esclerosante y 1 de hepatitis. Evolucionaron favorablemente el
70 % de los casos. Los periodos de latencia y recuperación
Tabla 1
Artritis
Carbimazol
Metimazol
Miopatía
PL
PR
15,4 ± 3,6
28,2 ± 9
6,4 ± 4,5
23,6 ± 8,2
PL
36,4 ± 13
33,6 ± 8,5
PR
10,9 ± 3,6
6,4 ± 0,5
PL = periodo de latencia.
PR = periodo de recuperación.
Los valores numéricos representan la media (en días) ± el error estándar de la media. (*) n = 1.
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Colestasis hepática
PL
PR
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45 ± 14
15*
223 ± 74
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de la artritis, miopatía y colestasis se encuentran recogidos en
la tabla 1. (Ver Tabla)
Conclusiones: La artritis y la miopatía fueron las alteraciones musculoesqueléticas más frecuentes para metimazol y carbimazol, reversibles y mostraron periodos de latencia y recuperación similares para ambas tioureas. La colestasis
hepática fue la alteración hepática mas frecuentemente publicada para estos fármacos, mostrando periodos de latencia y
recuperación prolongados para metimazol y datos no concluyentes para carbimazol.
50. Mayor potencial alergénico de ketoprofeno
respecto al resto de AINE tópicos.
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(piroxicam, etofenamato, fepradinol, indometacina, aceclofenaco, bencidamida, naproxeno). Sin embargo, para diclofenaco y piketoprofeno (AINE de alto consumo) el número de
casos es muy pequeño. Por contra, para ketoprofeno, que
representa la mayoría de casos, su consumo es la mitad de
diclofenaco e incluso inferior a piketoprofeno. La ROR de ketoprofeno y reacciones de fotosensibilidad frente al resto de
AINE tópicos y de reacciones adversas (no-fotosensibilidad),
fue de 3,9 (CI al 95% 2,4- 6,4); la PRR fue 3,4 (CI al 95% 2,15,5), ambos indicadores considerados señal.
Conclusiones: Parece confirmarse que el potencial
alergénico de ketoprofeno es muy superior al de otros AINE
tópicos, a pesar de que su consumo es inferior a otros, debido quizás a que tras radiación ultravioleta se transforme en
un fotoproducto más activo.
C
C
Objetivos: Existe escasa evidencia de la eficacia de los
AINE tópicos, si bien son ampliamente utilizados en los
trastornos músculo-esqueléticos. Recientemente, Francia ha
modificado las condiciones de utilización de ketoprofeno, debido al gran número de reacciones de fotosensibilidad comunicadas. Se han descrito diferencias en potencia alergénica
de los AINE tópicos y en su consumo, por lo que interesa
comprobar si el número de casos se corresponde con ambas
diferencias.
Material y Métodos: El estudio (1996 a 2001 incluidos)
fue retrospectivo y observacional en los Servicios de Dermatología del Hospital de Cruces y Galdakao y de Alergología
del ambulatorio de Deusto (en total el 73 % de la población
de Bizkaia), ya que el diagnóstico se hace fundamentalmente
en dichos servicios. Para la prueba de parche se utilizó la serie estándar europea “True Test” y para la de fotoparche la
batería estándar del grupo español de fotobiología. Además,
a través de la Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco se
recogieron los casos de alergia y fotoalergia notificados espontáneamente, en el mismo área y periodo, así como, la odds
ratio de notificación (ROR) y la relación entre las proporciones
de notificación (PRR) en la base de datos FEDRA del Sistema
Español de Farmacovigilancia. Las unidades de cada AINE
tópico vendidas se obtuvieron a partir de la base de datos
RAEFAR (Ministerio de Sanidad y Consumo).
Resultados: Se recogieron 156 casos de reacciones a
AINE tópicos, 70 (46,7 %) alergia y 86 (53,3 %) fotoalergia. El
más frecuente fue ketoprofeno, 89 casos (43,6% del total), 14
(22%) de alergia y 75 (81,8%) de fotoalergia. En menor cuantía piroxicam (20 casos), la mayoría (13) alergia, salicilatos (13
casos), la mayoría (12 casos) alergia y 1 fotoalergia, etofenamato (11 casos), todos de alergia. Destaca el pequeño
número de casos de diclofenaco (3 alergias, ninguna fotoalergia). El ketoprofeno fue el que más alergias de contacto
produjo, 17 casos (22,1%), salicilatos 12 (17,1%) y etofenamato 11(14,3 %). La mayoría de fotoalergias fueron por ketoprofeno, 72 (81,8 %), el resto cifras muy inferiores. El más
vendido fue diclofenaco (554.332 unidades), lejos de piketoprofeno (346.563), ketoprofeno (310.095), piroxicam
(156.977), etofenamato (146.298), aceclofenaco (112.142) y
restantes. Analizado conjuntamente el consumo de cada AINE
y el número de casos, hay concordancia para la mayoría
51. ¿Es el tiempo de protrombina un parámetro
útil para predecir lesión hapática grave en pacientes con intoxicación por paracetamol?
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Introducción: El tiempo de protrombina (TP) es un marcador sensible de disfunción hepatocelular aguda grave. Sin
embargo en pacientes con sobredosificación de paracetamol
se ha comunicado la ocurrencia ocasional de alteraciones del
TP, sin otra evidencia de lesión hepática.
Objetivos: Analizar en pacientes con sobredosificación
por paracetamol y perfil hepático normal, la evolución del TP,
y la influencia sobre el mismo de la infusión intravenosa de
N-acetilcisteína (NAC).
Material y métodos: Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de series de casos para evaluar todos los ingresos en
Urgencias con un diagnóstico de intoxicación por paracetamol en un hospital de tercer nivel entre 1989 y 2002. Los criterios de inclusión en el estudio fueron la ausencia de evidencia de lesión hepática (ALT < 40 U/L), haber recibido una
infusión de NAC y tener > 2 determinaciones de TP. Se excluyó a pacientes que habían ingerido otros medicamentos
conjuntamente con el paracetamol. Se utilizó un protocolo
estructurado para recoger las variables demográficas y aspectos relacionados con el tratamiento.
Resultados: De 65 ingresos con intoxicación por paracetamol, 18 (10 varones), cumplían los criterios de inclusión.
La edad media fue de 23 años y el promedio de paracetamol
ingerido fue de 186 mg/kg. La media de determinaciones de
TP por paciente fue 4.8. Los valores medios del TP basal
fueron 89.6% a una media de 8.6 horas tras la ingestión de
paracetamol. Tras la infusión de NAC el TP había descendido a las 14 horas un 21% (intervalo 4.8 – 53.4%) con respecto a los niveles basales (p< 0.0001). Un 22% de los pacientes
(4/18), tuvieron un TP < 50%. La primera determinación de
TP tras el inicio de la infusión de NAC, a las 8 horas evidenció una reducción del 16%. Tras la finalización de la infusión
de NAC los valores del TP regresaron a la normalidad en todos los pacientes. No obstante, el 50% de los pacientes (9/18)
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 29
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
fueron trasladados desde Urgencias a una Unidad de hospitalización (UMI, Medicina Interna).
Conclusiones: La alteración del TP en pacientes con intoxicación por paracetamol que no tienen evidencia bioquímica de lesión hepática parece principalmente secundaria
a la sobrecarga de NAC infundido al inicio del tratamiento.
Así, una alteración aislada del TP en este contexto clínico no
debe ser utilizada como criterio de gravedad, ya que puede
ocasionar hospitalizaciones y/o prolongaciones innecesarias
de la estancia hospitalaria del paciente. Este hecho particular
debe ser incluido en las recomendaciones y guías de práctica clínica en uso para el cuidado de los pacientes con intoxicación por paracetamol.
Conclusiones: Se pretende crear una red colaborativa
multicéntrica y multidisciplinar, con profesionales interesados
en dar respuesta a un área de incertidumbre, mediante una
metodología estandarizada que facilite la recogida de datos
y cree una cultura farmacoepidemiológica.
53. Hepatotoxicidad asociada a los nuevos antidepresivos.
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52. Estudio de seguimiento de la historia natural de la hepatopatía tóxico-medicamentosa:
metodología.
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Introducción: La hepatopatía de origen tóxico-medicamentoso es una incidencia adversa potencialmente grave de
muchos tratamientos farmacológicos de uso común. Uno de
los aspectos menos conocidos de la hepatopatía tóxica es si
tras la retirada del agente responsable, la enfermedad es completamente reversible.
Objetivos: Establecer la historia natural de las lesiones
hepáticas de carácter tóxico. Identificar los factores que se
relacionan con una posible persistencia de alteraciones hepáticas. Valorar tolerancia farmacológica alternativa que facilite
el consejo terapéutico.
Material y Métodos: Se trata de un estudio de
seguimiento prospectivo y parcialmente retrospectivo de una
cohorte de pacientes con hepatopatía de naturaleza medicamentosa identificados a través del Registro de Hepatopatías
asociadas a medicamentos enfuncionamiento desde 1994. El
seguimiento será un mínimo de 3 años por paciente o hasta
su retirada del estudio. Se cumplimentará un protocolo de
recogida de datos en cada visita de seguimiento que incluye:
identificación del paciente, datos bioquímicos, talla, consumo
de alcohol, y evaluación diagnóstica ante un incremento de
alaninoaminotransferasa (ALT) y/o fosfatasa alcalina (FA). Se
efectuará una biopsia hepática al final del estudio en los pacientes sin resolución del cuadro. Resultados: Desde enero
del 2004 se han recogido 110 casos procedentes de 16
Unidades de Hepatología/Farmacología Clínica. 11 casos
fueron excluidos por enfermedad asociada o trasplante hepático. 17 han finalizado el estudio, y en 2 casos hubo un nuevo episodio de toxicidad hepática. Los principales grupos terapéuticos involucrados fueron antiinfecciosos, cardiovascular
y SNC.
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Introducción: El perfil de seguridad de los clásicos y de
los nuevos antidepresivos es bien conocido, debiendo considerar el daño hepático como circunstancia importante para
valorar su relación beneficio-riesgo. Recientemente se han
comunicado varios casos de daño hepático relacionados con
los nuevos antidepresivos.
Objetivos: Definir el tipo y las características de daño
hepático asociado a los nuevos antidepresivos.
Material y métodos: Se han analizado todos los casos
de hepatopatía asociada a los nuevos antidepresivos y remitidos a un Registro en funcionamiento desde 1994. Todos los
casos sospechosos de hepatotoxicidad se recogieron utilizando un protocolo estructurado, y aplicando posteriormente la
escala diagnóstica de CIOMS.
Resultados: Se han recogido 12 casos de hepatotoxicidad, 10 por fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRIs), uno por nefazodona, y otro por mirtazapina. 9
fueron mujeres. 5 pacientes presentaron síntomas de hepatitis
aguda con ictericia, y uno desarrolló fallo hepático fulminante.
Conclusiones: 1. La ausencia de manifestaciones de hipersensibilidad sugieren un mecanismo idiosincrásico de tipo metabólico como mecanismo patogénico. 2. El daño hepático inducido por los SSRIs puede tener un periodo de
latencia largo hasta su presentación, y en numerosas ocasiones dar una sintomatología inespecífica, lo que dificulta el
diagnóstico y subraya la importancia del médico en su reconocimiento.
54. Medicación aversiva: ¿está justificada su utilización?
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Introducción: El disulfiram (derivado del thiuram) y la
carbimida cálcica son fármacos empleados frecuentemente
en el tratamiento de la deshabituación alcohólica. Los efectos adversos más comunes son cansancio, dermatitis alérgica,
neuritis óptica. También se han descrito casos de daño hepático colestásico.
Objetivos: Analizar los casos de hepatotoxicidad relacionados con estos fármacos remitidos a un Registro operativo desde 1994, y evaluar su beneficio-riesgo.
Material y métodos: Se utilizó un protocolo estructurado de recogida de datos ,donde se analizó el papel del disul-
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
firam y la carbimida cálcica, y se excluyeron otras causas alternativas de daño hepático. Se aplicó la escala de CIOMS
para establecer un diagnóstico de causalidad.
Resultados: Se recogieron 4 casos de hepatotoxicidad.
2 pacientes presentaron síntomas de hepatitis aguda con ictericia. En todos los casos la medicación fue prescrita para
deshabituación alcohólica. La duración media del tratamiento fue de 71 días. La dosis diaria ingerida de alcohol fue de
108 g. Todos los pacientes fueron ingresados, y un paciente
desarrolló fallo hepático fulminante y falleció. La escala de
CIOMS clasificó los casos de probables a definidos.
Conclusiones: Se ha establecido una relación causal en
estos pacientes entre el daño hepático y el disulfiram o la carbimida cálcica. Este tratamiento requiere el compromiso del
paciente de dejar de beber, y supone un riesgo cuando se administra con otros fármacos en pacientes con daño hepático
no conocido. Debe considerarse la dificultad añadida de atribuir causalidad en esta población ya que la enfermedad de
base actua como un factor de confusión.
IV. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA
55. Disminución del riesgo de neoplasias linfoides en usuarios de insulina.
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Fundamentos: La diabetes mellitus tipo 2 ha sido asociada a neoplasias linfoides. La hiperinsulinemia parece ser
un factor de riesgo común para distintos cánceres. La posible
relación entre el tratamiento de la diabetes y el riesgo de
cáncer no ha sido estudiada.
Pacientes y método: Estudiamos 565 casos incidentes
de linfoma y 601 controles hospitalarios en un estudio de casos y controles multicéntrico realizado en el Estado español.
Las neoplasias linfoides fueron clasificadas según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. La información sobre el diagnóstico y tratamiento de la diabetes mellitus se obtuvo a través de una entrevista personal junto con
información sobre otros factores de riesgo conocidos o
sospechados para las neoplasias linfoides.
Resultados: En nuestro estudio, la diabetes mellitus fue
un factor de riesgo para las neoplasias linfoides (OR = 1.73,
IC95%= 1.13-2.67), y particularmente para el Mieloma
Múltiple (OR = 2.56, IC95%= 1.28-5.17). La duración de la
diabetes no se asoció al riesgo de linfoma. El tratamiento regular con insulina fue protector para las neoplasias linfoides (OR
= 0.44, IC95%= 0.20-0.99) con un menor riesgo en los
usuarios de más larga duración (OR para el uso de más de 9
años = 0.27, IC95%= 0.08-0.96). Los antidiabéticos orales
no se relacionaron con el riesgo de sufrir un linfoma.
Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que la diabetes
mellitus es un factor de riesgo para las neoplasias linfoides. El
efecto protector de la insulina exógena podría relacionarse
con la estimulación continuada del sistema inmunitario por
la insulina, un patrón que se ha sugerido también para algunas vacunas y otros agentes que suponen una estimulación
crónica del sistema inmunitario.
56. Recursos terapéuticos utilizados en una
unidad especializada en dolor crónico.
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Introducción: Dada la alta prevalencia del dolor crónico
en la población general española (23%), es importante saber qué
recursos terapéuticos se aplican en una Unidad de Dolor (UD)
multidisciplinaria, y cual es su adecuación según el tipo de dolor ya que condiciona la resolución más o menos exitosa de éste.
Objetivos: Descripción de los recursos terapéuticos utilizados en pacientes con dolor crónico en una UD.
Material y métodos: Diseño: Estudio descriptivo y transversal sobre la utilización de medicamentos. Sujetos: Pacientes
con dolor crónico de más de 3 meses de evolución. Período
de estudio: De enero a diciembre del 2001. Ámbito: Consultas ambulatorias de una UD hospitalaria y multidisciplinaria.
Variables: Sexo, edad de los pacientes y tipo de dolor (neuropático, nociceptivo, mixto y psicosomático); tratamientos
farmacológicos prescritos y técnicas aplicadas. Análisis: Descriptivo, utilizando el paquete estadístico SPSS (V_11.2)
Resultados: Los pacientes con dolor crónico visitados
durante el año 2001 fueron 1.178; 730 (62,0%) mujeres y
448 (38,0%) hombres. La media de edad fue de 62,75 años
(IC95% 61,93-63,58). El dolor más frecuente fue de tipo nociceptivo (39,0%), seguido del mixto (33,8%) y del neuropático (25,4%). Fueron pocos los casos de dolor catalogados como psicosomáticos (1,8%).
Se identificaron 2.635 prescripciones farmacológicas y
1.610 técnicas para el alivio del dolor. Los fármacos prescritos
fueron los antidepresivos (20,8%), los analgésicos (17,0%), los
AINE (13,2%), los opióides menores (12,7%), los antiepilépticos (10,3%), los ansiolíticos (6,9%) y otros (19,1%).
Los antidepresivos fueron utilizados en una proporción
similar en el dolor nociceptivo (21,5%), mixto (23,6%) y neuropático (24,8%). Igualmente los ansiolíticos fueron utilizados
en una proporción similar en el dolor nociceptivo (7,8%),
mixto (6,6%) y neuropático (5,9%). Y también los analgésicos
fueron prescritos de manera similar en el dolor nociceptivo
(18,1%), mixto (15,1%) y neuropático (17,8%). Sin embargo,
los AINES fueron prescritos en una proporción similar en el
dolor nociceptivo (18,2%) y mixto (19,9%), pero en una proporción muy inferior en el dolor neuropático (7,2%). Los
opióides menores fueron indicados en una proporción similar para el dolor nociceptivo (16,0%) y mixto (15,8%), pero
en una proporción ligeramente inferior en el neuropático
(11,0%). Los antiepilépticos fueron utilizados de manera similar en el dolor nociceptivo (7,2%) y mixto (9,0%). Sin embargo, en el dolor neuropático la proporción de utilización de
antiepilépticos fue mayor (21,8%).
Las técnicas analgésicas fueron indicadas de manera similar en el dolor nociceptivo (55,9%) y mixto (58%), pero en
una proporción menor en el dolor neuropático (33,5%).
Conclusiones: La prescripción farmacológica fue la más
frecuente entre todos los procedimientos terapéuticos. No se
correspondió la baja proporción de pacientes con dolor psicosomático con el alto número de prescripciones de antidepresivos y ansiolíticos, lo que hace suponer que los psicofármacos son una alternativa habitual de tratamiento analgésico
coadyuvante en los pacientes con dolor crónico.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 31
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
57. Estudio piloto sobre los factores que pueden
influir en los valores del intervalo QT en una
muestra de 125 pacientes de un Centro de
Salud.
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Objetivos: Determinar la influencia que sobre el intervalo QT tienen las enfermedades cardiovasculares, neurovegetativas o metabólicas, los antecedentes personales o familiares de reacciones sincopales y muerte súbita, y los
tratamientos farmacológicos.
Material y Métodos: Muestra de 125 pacientes de un
CAP del área de Santiago de Compostela que acudían al centro por cualquier causa y se encontrasen en ritmo sinusal. Tras
consentimiento informado, fueron recogidos datos de filiación
y antropométricos. Se realizó entrevista personal basada en
cuestionario estructurado sobre patología actual, tratamiento
farmacológico actual -así como medicamentos administrados
en las últimas dos semanas por cualquier motivo- y antecedentes personales y familiares de reacciones sincopales,
arritmias o muerte súbita. Posteriormente se realizó un ECG
de doce derivaciones. Análisis de los datos mediante procedimientos de estadística descriptiva y t-test de Student para
variables continuas de muestras independientes (duración
QTc (QT corregido) y su dispersión DQTc).
Resultados: Los 125 pacientes estudiados presentaban
edades comprendidas entre 17 y 89 años. De ellos, 32,8%
eran varones y 67,2% mujeres. El índice de masa corporal
(IMC) fue de 27,4 kg/m2 en hombres y 24,5 kg/m2 en mujeres (p=0,005).
Los intervalos de QTc menores de 420 ms presentan
mayor prevalencia (77%) frente a otros rangos de QTc. Los
valores de DQTc menores de 60 ms son mucho más frecuentes (79%). Las mujeres presentaron intervalos QTc significativamente mayores que los hombres (diferencia: 9 ms;
p=0,026), no observándose diferencias significativas con respecto a valores de DQTc. Los pacientes mayores de 60 años
presentaron una mayor duración de QTc, así como aquellos
con IMC>25kg/m2.
Las enfermedades de carácter leve (síndromes catarrales,
traumatismos leves, dolores óseos) fueron predominantes
(80%). Únicamente el 10% presentaba enfermedades cardiovasculares. Los antecedentes personales de reacciones sincopales o arritmias fueron detectadas en un 31% de los pacientes, y un 12% de los mismos tenía antecedentes familiares
de muerte súbita. En los pacientes con antecedentes personales de reacciones presincopales + arritmias y familiares de arritmia, los valores de QTc eran significativamente más altos
(423,33 (26,41) vs 406,33 (16,6) ms; p=0,025, y
418,06(20,4) vs 408,38 (17,66) ms; p=0,047). Los pacientes
con enfermedad actual cardiovascular presentaban un significativo aumento de QTc (422 (19) vs 408 (17) ms; p=0,006)
con respecto a los que no la padecían.
Conclusiones: Los antecedentes personales o familiares
de reacciones sincopales o arritmias, o la combinación de ambas, se asocia a valores más altos del intervalo QTc, lo mismo
que la presencia de enfermedad cardiovascular. Se planteará
un nuevo estudio que trate de responder a la duda de si exis-
32 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
ten polimorfismos de los genes codificadores de canales iónicos cardiacos que puedan explicar estos hallazgos. El aumento congénito o adquirido del intervalo QT puede constituir
un factor adicional de riesgo de arritmias cardiacas producidas por fármacos que prolonguen el intervalo QT. Al ser reducida la proporción de pacientes que recibía tratamiento
farmacológico, y ser excepcionales las coincidencias para un
determinado principio activo, no fue posible estudiar la
influencia de los tratamientos sobre el intervalo QT.
58. Uso terapéutico del cannabis: resultados de
una entrevista prospectiva en Cataluña.
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Introducción: En los últimos años algunos movimientos
ciudadanos han manifestado su interés por el uso terapéutico del cannabis. Sin embargo, hay pocos datos publicados sobre la experiencia de estos pacientes en nuestro país.
Objetivos: Describir las características de las consultas
telefónicas realizadas a nuestro centro sobre aspectos terapéuticos del cannabis y la experiencia de los usuarios que se han
tratado con este remedio.
Método: Entrevista telefónica estructurada en el momento de la consulta y seguimiento telefónico mediante entrevista unas semanas después.
Resultados: Entre enero de 2001 y junio de 2003 se
atendieron 50 consultas telefónicas, la mayoría mujeres con
cáncer de mama. También consultaron pacientes con alteraciones neurológicas y osteoarticulares. Las preguntas más
frecuentes se referían a información general sobre la eficacia
del cannabis, la manera de prepararlo, tomarlo y las dosis. De
los 30 pacientes que lo usaron, 19 (63%) manifestaron
mejoría sintomática: 12 de los 20 pacientes con náuseas secundarias a la quimioterapia antineoplásica, 10 de los 20 con
vómitos y 9 de los 11 pacientes con dolor. La vía de administración más utilizada fue la oral. Las dosis fueron muy variables. Los efectos indeseados, aunque bien tolerados fueron
frecuentes, sobre todo la sedación y la somnolencia.
Conclusiones: Determinados grupos de pacientes buscan en el cannabis un remedio alternativo para su enfermedad. A pesar de las limitaciones metodológicas, nuestros
resultados sugieren que una proporción importante mejora
sintomáticamente, aunque tiene problemas para encontrar la
dosis adecuada. Hacen falta ensayos clínicos de búsqueda de
dosis y que evalúen la eficacia de extractos estandarizados de
cannabis en las indicaciones de interés.
59. Estudio de utilización de psicofármacos en
atención primaria.
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Objetivo: Conocer el perfil de utilización de psicofármacos: antidepresivos (AD) y ansiolíticos / hipnóticos (A/H) en dos
Servicios de Atención Primaria (SAP) del Institut Català de la Salut.
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Material y método: Diseño: Estudio epidemiológico observacional transversal de prescripción-indicación en los SAP
Baix Llobregat Litoral (BLL) y Mataró-Maresme (MM). Periodo de estudio: Febrero - marzo de 2002. Población: Pacientes
tratados con AD y/o A/H, que consultan por cualquier motivo en los centros de Atención Primaria. Muestra: La selección
de la muestra de médicos fue distinta según la SAP: en el SAP
BLL se incluyeron todos los médicos (n=133), en el SAP MM se seleccionó una muestra aleatoria simple de 42 médicos
del total (n=113), calculada en base al consumo de AD y A/H
del año 2001 en Dosis Diaria Definida/1000 habitantes/dia.
Los médicos participantes incluyeron 10 pacientes consecutivos, que cumplian los criterios de inclusión. La participación fue voluntaria y el análisis anónimo. Variables: Se estudió: edad, sexo, fármacos prescritos (tipo y número), pautas
de tratamiento, motivo de la prescripción y profesional que
la inició. Análisis y pruebas estadísticas: Análisis descriptivo
del perfil de utilización y distribución por edad y sexo. Para
comparar proporciones, se utilizó la prueba de c2, para medias la t de Student y el análisis de la varianza. La significación
estadística se estableció en el 5%.
Resultados y discusión: La respuesta fue del 58,3%
(n=102) de los profesionales, obteniéndose datos de 998 pacientes. Se evaluaron 1.613 fármacos: 43% (n=693) fueron
AD y el 57% (n=920) A/H. Los subgrupos más prescritos
fueron: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (31,6%), benzodiacepinas (BZD) de t1/2 corta
(32,9%), y BZD de t1/2 larga (19,8%). Los dos SAP fueron
comparables excepto en el porcentaje de pacientes que
tomaban sólo AD, y el inicio de prescripción de AD por el
médico de primaria, ambos superiores en el SAP BLL
Características de los pacientes: El 76 % eran mujeres.
Edad media de 52,24 años (rango: 16-96). El 19,9% (n=199)
de los pacientes recibían sólo tratamiento con AD, el 34,3%
(n=342) sólo con A/H y el 45,8% (n=457) tratamiento combinado. La media de fármacos por paciente fue de 1,6. Un
50,2% (n=501) tomaba un solo fármaco, un 39,2% (n=391)
dos, un 10,6% (n=106) tres o más.
Características de los tratamientos: Los fármacos más
prescritos fueron: alprazolam (27,3%), fluoxetina (25,1%),
paroxetina (23,4%) y lorazepam (19,8%). Los motivos principales de prescripción fueron: depresión mayor o distimia
(60,2%, n =417) para los AD y ansiedad generalizada (33,3%,
n=306) e insomnio (23,9%, n=220) para los A/H. El 39,8%
(n=268) de los AD y el 51,0% (n=441) de los A/H se habían
prescrito hacía más de un año, y el 99,3% de los tratamientos combinados fueron prescritos a pautas fijas.
Conclusión: El perfil de utilización de psicofármacos
descrito en nuestras SAP, nos plantea la necesidad de reconducir tanto la hiperprescripción de benzodiacepinas como
evaluar porqué el consumo es superior en la mujer y cuales
son los motivos para mantener los tratamientos combinados.
60. Perfil terapéutico y polifarmacia en el paciente de edad hospitalizado.
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Introducción: Dentro del marco de un Programa de Actuación para mejorar el uso de medicamentos en nuestros pa-
cientes ancianos es preciso cuantificar el consumo y describir
el perfil como medios para alcanzar un diagnóstico de
situación. Los datos proporcionados por la creciente literatura sobre el particular no son siempre extrapolables.
Objetivos: Caracterizar el perfil terapéutico de la
población mayor de 65 años atendida en nuestro ámbito hospitalario. Evaluar la polifarmacia (número de tomas y medicamentos /día).
Pacientes y métodos: Hemos realizado un estudio de
utilización de medicamentos (EUM) transversal, en el que se
ha recogido mediante muestreo aleatorio a partir de la Intranet hospitalaria el perfil terapéutico de la población de
edad asistida en nuestro hospital. Durante un periodo de 3
meses se ha recogido información sobre tratamientos en el
Servicio de Medicina Interna en 200 pacientes de ambos
sexos, edad media (74,1+/- 6,3). Se ha cumplimentado una
encuesta sistematizada y abierta diseñada en nuestro Servicio, en la que se recogen datos básicos de filiación, patologías,
medicamentos previos al ingreso, medicamentos prescritos
durante la estancia y número de tomas / día, tanto previas como durante la estancia hospitalaria. Los medicamentos se
clasifican según la ATC .
Hemos realizado un estudio descriptivo con el fin de
caracterizar el perfil terapéutico de la población asistida, evaluando la polifarmacia en los pacientes de nuestro ámbito.
Resultados: Se ha obtenido el perfil terapéutico y cuantificado el consumo por grupos. Habiendo cuantificado el
número medio de medicamentos al ingreso (4.2+/-3), número
medio de tomas diarias en el tratamiento previo (8,7 +/-7,3) y
número medio de medicamentos al alta (5,12 +/-6,9).
Conclusiones: La prescripción hospitalaria supera a la
ambulatoria, siendo similares ambos perfiles y siendo los fármacos más prescritos, antiulcerosos, insulinas, heparinas y antibióticos.
El elevado número de tomas/día dificulta el cumplimiento e incrementa el riesgo de interacciones y reacciones adversas.
61. Utilización de fármacos “Unlicensed” y Offlabel” en Pediatría.
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Introducción: La insuficiente evaluación de fármacos en
pediatría, junto a la ausencia de formulaciones farmacéuticas
adaptadas, ha llevado a un importante grado de utilización
de medicamentos fuera de las condiciones de uso autorizadas. Existen dos posibilidades: “Unlicensed drugs” y “Offlabel use”, es decir, fármacos no autorizados en niños y el uso
de fármacos autorizados pero de manera no conforme, o discrepante en algún punto, con las recomendaciones de la ficha
técnica.
Objetivos: Determinar la frecuencia del uso de prescripciones unlicensed (UL) y off-label (OL) en una muestra ambulatoria y otra hospitalaria de la ciudad de Málaga. Describir
el grado de exposición a fármacos y perfil terapéutico.
Material y métodos: Estudio observacional transversal.
Población: niños 0-16 años. Ambitos: ambulatorio (niños que
consultaron en dos cupos de pediatría de un Centro de Salud
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 33
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
urbano) y hospitalario (niños ingresados en la Unidad de
Neonatología del Hospital Materno Infantil). Variables: sociodemográficas, motivo de consulta/ingreso, tratamiento
prescrito (nº fármacos, indicación, dosis, duración, via) y datos
sobre el estado de cada fármaco (existencia de ficha técnica,
información sobre su uso pediátrico, contraindicación en
niños, modificación de la preparación, formulación elaborada en la farmacia del hospital ..). Análisis descriptivo de los
resultados recogidos.
Resultados: Se incluyeron 242 niños (180 de APS y 62
de Neonatología). La edad media en la muestra ambulatoria
fue de 5 años (rango 0-16 años); en la muestra hospitalaria el
85% eran neonatos,(72.6% pretérmino) Los motivos de consulta más frecuentes en APS fueron de origen respiratorio
(33%), dermatológico (16.7%), y ORL (15.6 %); en neonatología fueron la prematuridad-bajo peso (32.3%), seguidas
de las causas respiratorias o distrés (19.4%), infecciosas
(16.1%) y digestiva (12.9%). El 56% de las consultas en APS
cursaron sin prescripción farmacológica y, entre los tratados,
el 63% recibía un único fármaco; en neonatología un 38.7%
niños no recibía fármacos y el 73.7% recibía 3 o menos. Los
más prescritos en APS fueron los analgésicos (28.8%), dermatológicos (23.8%), antiasmáticos (18.8%), activos sobre órganos y
sentidos (15%) y antihistamínicos sistémicos (13.8%); los antimicrobianos en un 12.5% de las consultas. En Neonatología
los más empleados fueron los antibióticos (60.5% de los niños
recibía alguno), seguidos de vitaminas D3 y C (26.3%), y antiasmáticos (26.3%). Un 68% de los niños ambulatorios recibía
algún fármaco sin ficha técnica, mientras que esto ocurría en
el 76% de los niños hospitalizados. El 20% de los niños en APS
recibían al menos un fármaco Ul/OL: como UL un 2.5% de
las prescripciones (ej. utilización de ciprofloxacino en un
menor de 7 años) y como OL un 17.5% (ej budesonida en
lactantes cuando en ficha técnica es para mayores de 3 años).
A nivel hospitalario el 47.4% recibían al menos un UL/OL, la
mayor parte como UL debido a elaboración-manipulación del
medicamento en la farmacia.
Conclusiones: Existen datos de buena calidad en la prescripción (menor exposición a fármacos que otras series y razonable uso de antimicrobianos en APS). Pero un 20% de los
niños atendidos en Primaria y un 47.7% de los neonatos
recibe al menos un fármaco no investigado para su grupo de
edad.
rante un mes (marzo 2004) sobre los pacientes a los que se les
había prescrito un AUR. La calificación de los AUR viene determinada por la comisión de profilaxis y política de antibióticos del HCSC. Así se consideró AUR a: Cefepime, Ertapenem,
Imipenem, linezolid, Meropenem y Piperacilina/Tazobactan.
La comisión elaboró un protocolo de utilización de dichos antibióticos en octubre del 2003, el cual sirvió de referencia para
considerar si un antibiótico fue seleccionado de manera correcta. La información que se obtuvo incluía datos demográficos, clínicos y si la dispensación llevaba autorización previa
por microbiología o se hizo por unidosis. La unidad de estudio fue la prescripción del antibiótico.
Resultados: Fueron evaluados 115 prescripciones de
AUR. El promedio de edad de 62,6 años (DS 16,9). El 60,9%
de los pacientes fueron del sexo masculino. La duración de
tratamiento fue de (media ± DS): 5 ± 4.1 días. En el uso por
servicio, las mayores frecuencias correspondieron a Medicina interna 26(22,6%), Cirugía 24(20,9 %), Oncología
19(16,5%) y Hematología 14(12,2%). Las infecciones fueron
mas frecuentes a nivel abdominal y pulmonar [44(38,3%),
27(23,5%) respectivamente]. La dispensación fue autorizada
por microbiología en 62(53,9%) de los casos y el tratamiento
se realizó de forma empírica en 101 (87,8%). Siguiendo las
directrices del HCSC la selección de los antibióticos fue adecuada en 88(76,5%). La frecuencia de uso por antibiótico fue:
Piperacilina/Tazobactan 49(42,6 %), Imipenem 44 (38,3%) y
cefepime 11(9,6). En cuanto a las prescripciones autorizadas
por microbiología vs las que requirieron unidosis no se encontró diferencia en adecuación a la selección del antibiótico, mientras la adecuación de la dosis se asocio a la autorización por microbiología (p < 0,01).
Conclusiones: La mayor parte de las prescripciones de
antibióticos restringidos se realizaron de forma empírica. La
mayor parte de las prescripciones se adecuaron a los criterios
de uso establecidas por la comisión de antibióticos. La dosis
prescrita fue mas adecuada en el grupo de prescripciones autorizadas por microbiología, respecto a las realizadas por
unidosis.
62. Estudio de utilización de antibióticos de uso
restringido.
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Introducción: Los antibióticos constituyen unos de los
grupos terapéuticos más utilizados a nivel hospitalario. Por
ello sus prescripciones merecen un seguimiento especial con
el fin de evitar un uso indiscriminado. Esto adquiere una gran
importancia cuando hablamos de los antibióticos de uso restringido (AUR).
Objetivo: Describir el patrón de prescripción AUR en el
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
Material y métodos: Se realizo un estudio piloto, observacional, prospectivo, en el que se recabó información du34 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
63. Estudio de utilización de medicamentos en
pacientes neurológicos visitados en una consulta externa hospitalaria.
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Introducción: La elevada oferta farmacológica actual
junto con el aumento de la esperanza de vida poblacional en
nuestro entorno y con ello, de las enfermedades crónicas,
conlleva un aumento de prescripción en los distintos ámbitos
sanitarios. El conocimiento de las interacciones farmacológicas ayuda a mejorar la prescripción y prevención de efectos
indeseados.
Objetivo: Analizar el consumo de medicamentos en una
cohorte de pacientes visitados en una consulta de neurología
de un hospital de tercer nivel, detectar los principios activos
y grupos farmacológicos más consumidos y sus potenciales
interacciones.
Material y Métodos: Estudio piloto, observacional,
transversal, mediante encuestas médicas realizadas a pa-
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
cientes que acudieron a una Consulta de Neurología durante
un período de 2 meses. Los medicamentos se agruparon
según la Clasificación Anatómico Terapéutica. Se analizaron
las posibles interacciones farmacológicas mediante el “The
Medical Letter Adverse Drug Interactions Program”.
Resultados: 171 pacientes. Edad media 58,6±17,1
años. Patología neurológica: Vascular (40,47%), Epilepsia
(14,76%), Cefalea (12,38%), Desmielinizantes (7,61%), Demencias (5,71%), Extrapiramidal (3,3%) y Otros (16%). Fármacos por paciente 5,1±3,4. Sin tratamiento 7 (4,09%) pacientes. En el 61% de los pacientes se detectaron posibles
interacciones (2,8±3,6). Existen diferencias significativas entre el número de fármacos en los pacientes con vs sin interacciones 6,6±3,2 vs 2,4±1,9 fármacos; p<0.0001. Los grupos más prescritos fueron psicofármacos (53,6% pacientes),
antitrombóticos (49,3% pacientes) y antiácidos (32,3% pacientes). En un 11,5% de los pacientes se sospechó una reacción adversa medicamentosa.
Conclusiones: El elevado número de prescripciones,
mayoritariamente psicofármacos, coincide con el de estudios
previos. Únicamente un 4,09% de los pacientes no tomaba
ningún tratamiento.
Se detectó un número elevado de potenciales interacciones, algunas de relevancia clínica importante.
La yatrogenia que se deriva de la elevada prescripción y
las potenciales interacciones ponen de manifiesto la necesidad de implementar estudios de racionalización terapéutica
e intervencionistas.
64. Comorbilidad psiquiátrica en consumidores
recreacionales de MDMA.
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Introducción: El consumo de 3,4-metilenodioximetamfetamina (MDMA, éxtasis), se relaciona con neurotoxicidad
de tipo serotonérgico en animales. Este tipo de neurotoxicidad podría aparecer en los consumidores de éxtasis y relacionarse con un aumento del riesgo de problemas psiquiátricos en los consumidores de la sustancia.
Objetivos: Mediante este estudio se pretendía estudiar
la comorbilidad psiquiátrica en un grupo de consumidores de
éxtasis, comparándola con un grupo control, que no consumían ninguna droga de abuso.
Material y métodos: Se incluyeron un total de 69 participantes, 40 usuarios de éxtasis y 29 controles. Se realizó
una evaluación de patología psiquiátrica y de abuso de sustancias mediante la versión en castellano del Psychiatric Research Interview for Substance and Mental Disorders (PRISM).
Los sujetos se evaluaron al inicio del estudio y posteriormente,
al cabo de un año de seguimiento.
Resultados: Un total de 63 sujetos completaron el estudio, 37 del grupo éxtasis (18 varones; edad media= 24+4)
y 26 del grupo control (9 varones; edad media: 22+3). No
se encontraron diferencias en cuanto al sexo en los grupos,
aunque los consumidores de éxtasis eran de edad superior
(p=0.024). Al inicio los usuarios de éxtasis presentaban cri-
terios de abuso/dependencia para el MDMA y otras drogas
de abuso, y un incremento de comorbilidad psiquiátrica en
el eje I, comparado con el grupo control (14 vs 1; p=0.007).
No se encontraron diferencias en cuanto a los diagnósticos
dentro del Eje II. Tras un año de seguimiento, se encontró una
reducción en el diagnóstico de abuso/dependencia para MDMA en el grupo de consumidores de MDMA (14 vs 6;
p=0.021), y una mejora significativa de la comorbilidad
psiquiátrica (Eje I) (14 basal vs 3 tras un año; p=0.001).
Además se observó una reducción en el consumo de MDMA
y estimulantes y un aumento del consumo de cannabis durante el periodo estudiado.
Conclusiones: Los usuarios de éxtasis presentaban una
mayor comorbilidad psiquiátrica en el eje I al inicio del estudio, que tiende a disminuir durante el periodo observado. La
reducción en el diagnóstico de abuso de la sustancia parece
asociada a una marcada reducción en el consumo durante el
estudio.
65. ¿Qué se incluye en los registros de medicación crónica de Atención Primaria?
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Objetivo: Conocer el perfil de los usuarios de medicación
crónica y evaluar los tratamientos incluidos en los registros de
medicación crónica (RMC) de los centros de AP (CAP)
Material y método: Estudio descriptivo transversal. Durante una semana del marzo de 2.004 se recogieron de forma secuencial de 10 a 20 RMC de cada facultativo. Se
recogió información demográfica del paciente (edad, sexo,
régimen de la Seguridad Social), fármacos autorizados, pauta posológica y periodo de revisión establecido. Se avaluó la
inclusión de determinados fármacos no recomendados en los
RMC como fármacos de eficacia dudosa (FED), antibióticos,
AINE y ansiolíticos. También se identificó la existencia de
tratamientos duplicados en un mismo paciente.
Resultados: Se recogieron 2.648 RMC correspondientes
a 21 CAP que incluían un total de 13.051 fármacos. La edad
media (DE) fue de 65,8 (13,5) años con un rango entre 16 y
100 años. La media (DE) de fármacos crónicos por paciente
fue de 4,9 (3,2) con un rango entre 1 y 26 fármacos. El 59%
eran mujeres con una media de edad y número de fármacos
superior a los hombres. El 26,5% de pacientes tenían 7 o más
fármacos crónicos (8,3% >=10 fármacos). El promedio (DE)
de fármacos fue diferente entre CAP, desde un mínimo de 3,8
(2,3) a un máximo de 7 (4,2), y aumentaba con la edad de
los pacientes, desde 3,7 (2,7) en menores de 60 años a 6,2
(3,4) en mayores de 80 años.
El 27% de los pacientes eran activos con una media (DE)
de 3,6 (2,5) fármacos y el 68% eran pensionistas con 5,5 (3,3)
fármacos (en el 5% no constaba el régimen de la SS). Solo en
el 16,5% de los registros el periodo de revisión de la medicación crónica era inferior a un año.
Los grupos terapéuticos más prescritos fueron cardiovascular (34%) [67% antihipertensivos y 19% hipolipemiantes],
sistema nervioso (20%) [28% analgésicos, 34% ansiolíticos y
17% antidepresivos] y digestivo (18%) [30% antiulcerosos y
34% antidiabéticos]. Los 10 subgrupos más prescritos en orden decreciente fueron: estatinas, benzodiacepinas, analgési-
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 35
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
cos, inhibidores de la bomba de protones, IECA, antiagregantes, dihidropiridinas, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, biguanidas y antagonistas de la aldosterona. El 12% de las prescripciones fueron genéricos con
un rango entre centros desde 4% a 20%.
De los fármacos no recomendados, el 11% de los RMC
contenían un FED, el 1% un antibiótico y el 14% un AINE como medicación crónica. La inclusión de ansiolíticos en los
RMC fue muy elevada (29% con un rango entre centros desde 18% hasta 47%).
En 229 pacientes (9%) se detectaron duplicidades de
tratamientos con escasa o nula justificación, siendo las más
frecuentes benzodiacepinas (22%), analgésicos (10%) y AINE
(6%).
Conclusión: El número de fármacos incluidos en los
RMC es elevado, especialmente en los pacientes de mayor
edad. Parece que existe una amplia variabilidad entre centros
en los criterios de inclusión de fármacos en los RMC. La inclusión de ansiolíticos en los RMC debería limitarse y resulta
imprescindible la revisión de las duplicidades en este grupo.
66. El periodo post-cerivastatina, ¿quién ocupó
su lugar en atención primaria-Girona?
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Conclusiones: A pesar de que cerivastatina fue comercializada en España en 1998 en presencia de otras cinco estatinas (pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina y
atorvastatina) sin haber mostrado pruebas de superioridad
real en términos de prevención de morbimortalidad fue capaz de hacerse con un promedio del 13,1% del total del uso
de estatinas en Atención Primaria – Girona. Aún más: no
parece en absoluto justificable con el nivel de evidencia
disponible en aquel momento y atendiendo a la “relativa juventud” de la molécula (la última en aparecer y en el contexto de una retirada por razones de seguridad) que éste 13,1%
se redistribuyera mayoritariamente (+ 8,6%) hacia atorvastatina. Atorvastatina pasó así a ser la estatina más utilizada por
delante incluso de simvastatina (36,8% vs 34,8%) y la que creció más respecto a su valor previo (crecimiento relativo del
30,5%).
67. Evolución en la intoxicaciones por drogas de
abuso: La epidemia del GHB. Financiado en
parte con una ayuda del FIS (02/0824).
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Objetivo: En Agosto de 2001 la Agencia Española del
Medicamento suspendió la comercialización de las especialidades farmacéuticas que contenían cerivastatina a solicitud
del laboratorio farmacéutico Bayer, S.A por su asociación a
un mayor riesgo de aparición de rabdomiolisis.
Se analiza el perfil de utilización de estatinas en el momento de la retirada así como la redistribución posterior de
su uso en las 23 Áreas Básicas de Salud (ABS) de Atención Primaria en Girona cuya entidad proveedora es el Institut Català
de la Salut (ICS).
Material y métodos: Se obtuvieron los datos de dispensación de hipolipemiantes para el total de las 23 ABS. Se
analizaron el trimestre previo a la aparición de la nota de la
Agencia Española del Medicamento que modificaba la ficha
técnica y el prospecto de las especialidades farmacéuticas que
contenían cerivastatina (abril – junio 2001) y el último
trimestre de 2001 (en que cerivastatina ya había sido retirada del mercado).
Estos datos se obtuvieron con la aplicación informatizada de farmacia del Institut Català de la Salut. Los datos de
consumo se expresan como porcentaje de DHD. Las poblaciones se obtuvieron a través del SIAP (Sistema Informático
para Atención Primaria).
Resultados: El % de uso de cerivastatina sobre el total
de estatinas era del 13,1% en el momento de ser retirada. Los
porcentajes de las otras estatinas antes – después de la retirada fueron: atorvastatina 28,2% – 36,8% (+ 8,6%), fluvastatina 2,3% - 2,3% (queda igual), lovastatina 8,9% - 9,8% (+
0,9%), pravastatina 14,9% - 16,3% (+ 1,4%) y simvastatina
32,6% - 34,8% (+ 2,2%). El porcentaje relativo de incremento respecto al valor previo fue del 30,5% para atorvastatina,
10,1% lovastatina, 9,4% pravastatina , 6,7% simvastatina y fluvastatina permaneció igual.
36 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
Introducción: El gamma-hidroxibutirato (GHB), también
llamado ácido gamma-hidroxibutírico u oxibato sódico, o
erróneamente denominado “éxtasis líquido” es una droga de
abuso que ha experimentado un auge muy importante en su
consumo. Se han descrito numerosos casos de intoxicación
por esta sustancia durante los últimos años. La intoxicación
por GHB se caracteriza fundamentalmente por la disminución del nivel de conciencia en un paciente joven, que se recupera espontáneamente en 1-2 horas desde el ingreso en el
hospital y en el que generalmente se encuentra consumo concomitante de otras drogas de abuso como la MDMA, cocaína, alcohol y cannabis. Parece que en los últimos años ha sido durante meses la droga que ha generado más visitas a los
servicios de urgencias de determinados hospitales.
Objetivos: Analizar la frecuencia de intoxicaciones por
las diferentes drogas de abuso en el Hospital del Mar
(Barcelona) durante un período de seis meses del 2003, evaluar la frecuencia de intoxicaciones por GHB, del resto de
drogas de abuso y tóxicos, y comparar los resultados con
datos de un periodo similar del año 1994 en el mismo centro, para analizar las tendencias.
Material y métodos: Se realizó un estudio transversal descriptivo de la frecuencia de las intoxicaciones por drogas de
abuso en el servicio de urgencias de un hospital del área metropolitana de Barcelona en el periodo de Enero a Julio del
2003. Se introdujeron los datos en el programa estadístico
SPSS y se procedió a compararlos con los datos del año 1993.
Resultados: El número total de intoxicaciones por
cualquier causa (medicamentos, drogas de abuso, otros tóxicos) en el periodo estudiado fue de 444. La causa principal
de intoxicación fue el consumo de alcohol con 142 casos
(32%). El GHB fue la segunda causa global de intoxicaciones
tras el alcohol con un total del 79 casos (17.8%) y se situó
además como primera droga de abuso ilegal, en cuanto al
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
número de intoxicaciones, por encima de cocaína (17.5%),
heroína (8.5%), cannabis (6.7%) y MDMA (4.9%).
Durante el mismo periodo del año 1994 se produjeron un
total de 100 casos de intoxicaciones por cualquier causa. La
principal causa de intoxicación eran las benzodiacepinas (22%),
seguidas del alcohol (19%) y heroína (15%). Durante este periodo no se produjeron intoxicaciones por GHB o MDMA.
Conclusiones: Durante el periodo estudiado el GHB fue
la segunda causa de intoxicación por cualquier sustancia, y la
primera en cuanto a drogas de abuso ilegales. Se confirma la
tendencia al alza en el consumo de esta droga de abuso en
nuestro medio. El personal sanitario debe estar alerta ante
este importante aumento en el número de intoxicaciones por
la sustancia.
68. Estudio de utilización de atosiban. Resultados de la aplicación de un protocolo de uso.
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40% de las prescripciones y el tratamiento no fue completo
en el 31.4%. Se registró tratamiento tocolítico previo y
tratamiento tocolítico concomitante en el 68.6% y 71.4% de
las prescripciones, respectivamente. La mediana de días hasta el parto fue de 8.5 (rango intercuartil 2-22.7) días y el
número de partos a término fue de 4 (11.8%). Se encontró
asociación estadísticamente significativa entre fracaso terapéutico y tratamiento incompleto o ausencia de tratamiento tocolítico concomitante. El porcentaje de fracaso terapéutico
sería mayor en las prescripciones realizadas fuera de la edad
gestacional indicada en la ficha técnica, aunque no sería estadísticamente significativo. No se comunicaron reacciones
adversas graves durante el período del estudio.
Conclusiones: Un elevado porcentaje de las prescripciones se adecuaron a la al protocolo. El fracaso del
tratamiento se asoció significativamente con el tratamiento
incompleto de atosibán, pero también con la ausencia de
tratamiento tocolítico concomitante, lo que sugiere a este último como factor a considerar en la respuesta.
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Objetivos: evaluar condiciones de utilización de atosibán y su adecuación al protocolo de uso.
Material y métodos: se diseñó un protocolo de uso de
atosibán consensuado con el Servicio de Ginecología. Se registraron las prescripciones de atosibán desde diciembre de
2002 hasta mayo de 2004. Se recogió información sobre la
edad, tipo de gestación (única o múltiple), edad gestacional
al inicio del tratamiento con atosibán y en el momento del
parto, adecuación a la ficha técnica (sin comprobación de criterios tocológicos) y al protocolo. Como motivos de adecuación al protocolo se consideraron gestación múltiple, intolerancia, contraindicación o fracaso terapéutico con
ritodrine (tratamiento de referencia). Se consideraron las siguientes conductas terapéuticas: atosibán como tratamiento
tocolítico primario; inicio con ritodrine a dosis plena, aparición de intolerancia y sustitución por atosibán por intolerancia; e inicio con ritodrine a dosis plena, disminución de dosis por intolerancia, seguido de atosibán. Se registró si el
tratamiento se había completado y si existía tratamiento tocolítico previo y/o concomitante. El fracaso terapéutico con
atosibán se definió por una prolongación de la gestación
menor de 7 días desde el inicio del tratamiento.
Resultados: se registraron un total de 35 prescripciones
de atosibán correspondientes a 33 mujeres con diagnóstico
de amenaza de parto prematuro, con las siguientes características (media ± DE): edad 32 ± 5.3 años, edad gestacional al
inicio del tratamiento 29.7 ± 3.3 semanas, edad gestacional
al parto 32.1 ± 3.7 semanas. Del total de las prescripciones,
29 (82.9%) se adecuaron a la ficha técnica (sin comprobación
de los criterios tocológicos) y 33 (94.3%) al protocolo. Los motivos de adecuación al protocolo fueron gestación múltiple
(60%), intolerancia a ritodrine (25.7%), fracaso terapéutico
con ritodrine (5.7%) y contraindicación con ritodrine (2.9%).
Se observaron las siguientes conductas terapéuticas en las
prescripciones: atosibán como tratamiento tocolítico primario
en 24 (68.6%); inicio con ritodrine a dosis plena seguido de
atosibán por intolerancia en 7 (20%); inicio con ritodrine a
dosis plena, disminución de dosis por intolerancia, seguido
de atosibán en 4 (11.4%). Hubo fracaso terapéutico en el
69. Consumo pediátrico de inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina en Cataluña.
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Introducción: Un reciente metaanálisis de ensayos clínicos publicados y no publicados pone de manifiesto que la
relación beneficio-riesgo de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de la depresión en niños y adolescentes es desfavorable. Aunque
ninguno de los ISRS tiene autorizada la indicación en el
tratamiento de la depresión en niños y adolescentes, datos
de diversos países sugieren que estos medicamentos son prescritos en este grupo de población.
Objetivo: Analizar el perfil de utilización de los ISRS en
la población pediátrica en Catalunya.
Métodos: Se identificaron las prescripciones de ISRS a
partir de los datos de la tarjeta de identificación sanitaria (TIS)
en Cataluña en menores de 18 años durante el año 2003.
Resultados: Durante el año 2003, 5.448 menores de 18
años recibieron por lo menos una prescripción de un ISRS. El
fármaco más prescrito fue fluoxetina, seguida de paroxetina, sertralina, citalopram y fluvoxamina. Se registró un aumento relacionado con la edad en el número de pacientes tratados, y un
elevado número de prescripciones en los grupos de 2 y 3 años.
Conclusiones: A pesar de las limitaciones de nuestro es- tudio
(datos de dispensación a cargo del Institut Català de la Salut
sin información sobre indicaciones, dosis, duración y
cumplimiento del tratamiento) los datos sugieren que se prescriben ISRS en Cataluña a menores de 18 años en indicaciones
no autorizadas y que los más prescritos durante el 2003 fueron
fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram y fluvoxamina.
Una vez más, se pone de manifiesto que la regulación de
medicamentos y su utilización no siempre corren paralelos.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 37
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
70. Estudio de utilización de clopidogrel.
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71. Un nuevo instrumento para evaluar la medicación crónica.
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Introducción: El consumo de clopidogrel ha experimentado un incremento considerable desde su comercialización.
Se desconoce en que grado este incremento está motivado
por la sustitución de la ticlopidina o por la incorporación de
nuevas indicaciones terapéuticas para el clopidogrel.
Objetivos: Evaluar la idoneidad de la utilización del
clopidogrel en atención primaria (AP).
Material y método: Estudio observacional retrospectivo. Se estudiaron todos los pacientes a los que se había prescrito clopidogrel durante el período de enero a marzo del
2.003 en un centro de AP. Las variables recogidas fueron edad
y sexo de los pacientes, antecedentes patológicos, tratamientos cardiovasculares concomitantes, tratamientos antiagregantes previos y actuales, motivo de la prescripción y duración del tratamiento. Se evaluó la idoneidad del tratamiento
mediante cuatro categorías: tratamiento justificado, admisible, injustificado y no evaluable según la adecuación del
tratamiento a las indicaciones autorizadas, a la asociación de
otros antiagregantes, a la duración del tratamiento y a la contraindicación a otros antiagregantes.
Resultados: Se recogieron datos de 99 pacientes de 103
identificados durante el período de estudio. La edad media
(DE) fue de 70,5 (11,1) años. El 33% eran mujeres con una media de edad superior a los hombres. Como antecedentes patológicos destacan: hipertensión arterial (55%), dislipemia
(45%), diabetes mellitus (32%), cardiopatía isquémica (24%),
patología cerebrovascular (9%) y arteriopatía periférica (6%). El
21% de los pacientes recibían 4 o más tratamientos cardiovasculares, siendo los más prescritos estatinas (43%) e IECA (28%).
Los motivos más frecuentes de prescripción del clopidogrel fueron: accidente cerebrovascular (29%), angina inestable
(15%), accidente isquémico transitorio (14%), arteriopatía
periférica (9%) e infarto agudo de miocardio (8%). En las mujeres fue más frecuente la indicación cerebrovascular (62%),
mientras que en los hombres fueron similares la cerebrovascular (33%) y la cardiopatía isquémica (37%). La duración media (DE) del tratamiento fue de 17,3 (10,3) meses, sin diferencias entre sexos o indicaciones. En 23% se asoció a otro
antiagregante, mayoritariamente AAS (91%) a la dosis de 100
mg (65%).
El 29% de los pacientes recibían tratamiento antiagregante previo a la prescripción del clopidogrel (69% AAS, 14%
ticlopidina). Sólo el 13% presentaban alguna contraindicación
al AAS.
En el 65% de pacientes el clopidogrel fue prescrito en
alguna indicación autorizada. Si aplicamos los criterios de
idoneidad prefijados, en el 12% se consideró justificado, en
el 20% admisible y en el 58% injustificado (10% fueron no
evaluables).
Conclusiones: La patología cerebrovascular constituye
el principal motivo de prescripción del clopidogrel. La sustitución de la ticlopidina fue mínima. La asociación de AAS
no se restringe a la angina inestable. El uso de clopidogrel solo se ajusta a las indicaciones autorizadas en 2 de cada 3 pacientes, y únicamente en 1 de cada 3 se consideraría adecuado desde un punto de vista de uso racional. En resumen,
el uso de clopidogrel no se ajusta a una deseable segunda
línea de tratamiento en la prevención de acontecimientos
cardiovasculares.
38 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
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Introducción: Los centros de atención primaria (CAP)
disponen de diferentes sistemas de registro de medicación
crónica (RMC) para facilitar su prescripción. Existen dudas
sobre la idoneidad de la inclusión o no de determinados fármacos en los RMC como ansiolíticos, AINE y fármacos de eficacia dudosa (FED). Otros se considerarían proscritos como
antibióticos y especialidades dermatológicas mayoritariamente empleados en procesos agudos. Otros criterios a considerar serían número de fármacos incluidos, existencia de
tratamientos duplicados y ausencia de fecha de revisión del
RMC.
Objetivo: Evaluar diferencias entre CAP en distintos indicadores aplicados a los RMC y su relación con la puntuación del estándar de calidad (EQ) de prescripción farmacéutica.
Material y métodos: Estudio descriptivo transversal. Durante una semana del marzo de 2.004 se incluyeron de forma secuencial entre 100 y 200 RMC por CAP. Se recogieron
datos demográficos, fármacos autorizados, pauta posológica
y periodo de revisión establecido. Se establecieron los siguientes indicadores: número de fármacos por RMC, prescripción de genéricos, proporción de RMC con ansiolíticos,
AINE, FED, antibióticos y tratamientos dermatológicos y existencia de duplicidades. Se estableció un índice global (IG) con
los anteriores indicadores de 0 a 18 puntos.
También se recogieron los valores del EQ del año 2.003
de cada centro. El EQ incluye una serie de indicadores globales y específicos para los principales grupos terapéuticos,
con objetivos definidos y puntuación asignada a cada uno de
ellos, que permite obtener una suma total. Se evaluaron las
correlaciones existentes entre los indicadores de los RMC y
los correspondientes del EQ, así como las puntuaciones totales del IG y del EQ.
Resultados: Participaron en el estudio 21 CAP. La media (DE) de fármacos crónicos por paciente fue de 4,9 (3,2)
con un rango entre 1 y 26 fármacos. El 12% de los fármacos
incluidos eran genéricos (rango 4% a 20%). El 30% de RMC
contenían un ansiolítico (rango 18% a 47%), el 12% un AINE
(rango 5% a 21%), el 11% un FED (rango 3% a 26%), el 1%
un antibiótico (rango 0% a 5%), el 6% una especialidad dermatológica (rango 0% a 13%) y el 9% un tratamiento duplicado (rango 0% a 26%). La puntuación total media (DE) del
EQ fue de 49,1 (19,6) puntos, con un rango entre 22 y 91.
No se detectó ninguna relación entre los diferentes indicadores de medicación crónica y la puntuación total del
EQ, excepto para los valores de uso de genéricos (r de Pearson 0,71, p<0,05). Tampoco existía relación entre la proporción de ansiolíticos y AINE en los RMC y los valores de ambos grupos del EQ.
El IG medio (DE) fue de 8,3 (4,6) con un rango entre 1
y 16 puntos. Los valores totales del IG y de EQ presentaron
una correlación positiva (r de Pearson 0,47, p<0,05).
Conclusiones: Existe una amplia variabilidad entre CAP
en los indicadores de prescripción crónica seleccionados. Un
IG permitiría discriminar mejor entre CAP en aspectos cualitativos y de idoneidad de la medicación incluida en los RMC,
de forma similar al EQ.
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
FARMACOCINÉTICA / MONITORIZACIÓN
72. Índice nivel / dosis de hidroxicarbazepina:
influencia de la edad y de la comedicación.
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Objetivos: El índice nivel / dosis (IND) de los nuevos
antiepilépticos puede utilizarse para ajustar la dosis en circunstancias especiales así como valorar el cumplimiento terapéutico. La actividad de la oxcarbazepina (OXC) se debe a
su metabolito activo, la hidroxicarbazepina (OHC). Hemos
estudiado la influencia de la edad y de la comedicación
antiepiléptica sobre el IND de OHC expresado como nivel
valle estable de OHC / dosis diaria de OXC en mg/kg.
Material y métodos: Este estudio retrospectivo se llevó
a cabo a partir de 185 muestras procedentes de 106 pacientes
epilépticos entre 1 y 80 años de edad (19 niños y 87 adultos),
52 de los cuales eran varones y 95 estaban en régimen ambulatorio, y que recibían tratamiento con OXC administrado en
2 tomas diarias en monoterapia (n = 41) o en combinación
con otros AEDs (n = 65), de los cuales 8 con lamotrigina, 7
con fenobarbital, 11 con fenitoína, 10 con topiramato, 14 con
valproato y 15 con dos AEDs). La relación entre el IND de
OHC y la edad del paciente o bien la influencia de la presencia concomitante de AEDs inductores se estableció por análisis de covarianza. La concentración de OHC se determinó mediante cromatografía líquida con detector ultravioleta.
Resultados: El IND medio fue de 0,70 ± 0,26 (M ±
DE). El análisis de la covarianza mostró una influencia de la
edad (P < 0,001) así como una diferencia significativa (P <
0,001) entre el grupo de no inductores (OXC en monoterapia
o OXC + lamotrigina, topiramato o valproato) y el de inductores (OXC + fenobarbital o fenitoína). El IND aumentó con
la edad (r2 = 0,14, P < 0,001) siendo aproximadamente el
52% en niños de 6 años o menos que en pacientes mayores
de 45, y disminuyó en presencia de inductores, siendo
aproximadamente el 68% en el grupo de inductores que en
los pacientes en monoterapia. La correlación entre el IND y
la edad en pacientes en monoterapia fue de r2 = 0,48, P <
0,001. En el grupo de no inductores el IND fue 0,59 ± 0,24
en pacientes de 11 años o menos (n = 16) y 0,81 ± 0,23 en
mayores de 11 (n = 62). En el grupo de inductores fue de
0,25 ± 0,11 en pacientes de 11 años o menos (n = 3) y de
0,57 ± 0,18 en mayores de 11 (n = 25).
Conclusiones: El IND de la OHC aumentó con la edad
del paciente y disminuyó en presencia de AEDs inductores
en pacientes epilépticos tratados crónicamente con OXC. La
influencia de estos factores podría ser clínicamente relevante
de modo que tanto la edad del paciente como la presencia
de inductores deberían tenerse en consideración al evaluar
tanto el cumplimiento terapéutico como la dosis requerida
de OXC para alcanzar la concentración deseada de OHC.
73. Uso de ciclospodrina (CsA) en niños con
uveítis de causa no infecciosa: monitorización,
eficacia y toxicidad del tratamiento.
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Introducción: La CsA es un fármaco útil en el tratamiento de las uveítis no-infecciosas, de origen autoinmune; se emplea, generalmente, cuando la respuesta a los corticoides no
es adecuada. La experiencia de uso en niños es aún limitada;
hay series de casos publicadas pero aportan pocos datos relativos a la monitorización de niveles sanguíneos de CsA.
Objetivos: Describir 3 casos de niños con uveítis tratados con CsA, analizando aspectos relacionados con la farmacocinética y monitorización de la CsA y con su eficacia y
toxicidad.
Tabla 1
Dosis de CsA (mg/kg/día)
Rango
Media ± DE
Duración tto (meses)
Nº determinaciones
Niveles sanguíneos de CsA (ng/ml)
Rango
Media ± DE
CV%
% en intervalo terapéutico
Indices nivel/dosis de CsA
Rango
Media ± DE
CV%
#
Caso 1: varón, 5a
Caso 2: mujer, 10a
Caso 3: varón, 9a
2 – 11.4
6.4 ± 2.4
13
11
2.3 – 11.6
6.4 ± 2.6
13 (continúa)
15
2.9 – 7.8
5.6 ± 1.6
14 (continúa)
8
30.1 – 166.41
85 ± 41.8
49%
27%
0 – 450.21
149.7 ± 133.8
89%
33%
27.9 – 196.9
118.3 ± 53.9
46%
63%
4.6 – 37.6
15.4 ± 9.8
64%
0 – 64.5
25 ± 18.6
74%
9.6 – 35.4
20.9 ± 8.6
41%
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 39
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Material y métodos: Los casos de uveítis se identificaron
a través de la monitorización de los niveles de CsA y las historias clínicas fueron revisadas y analizadas conjuntamente
con el Servicio de Pediatría.
Resultados: En los 3 pacientes el tratamiento con CsA
se inició tras una respuesta insuficiente a corticoides. Respecto al tratamiento con CsA cabe destacar la necesidad de emplear dosis altas (>10 mg/kg) en 2 de los pacientes para conseguir niveles de CsA adecuados y la gran variabilidad
intraindividual en los niveles sanguíneos de CsA (altos coeficientes de variación en los casos 1 y 2). (Ver Tabla 1)
En los casos 1 y 2 se observó una correlación positiva y
significativa entre los niveles de CsA (e indices nivel/dosis de
CsA) y las dosis de prednisona utilizadas que podría explicarse
por una interacción farmacocinética.
En el caso 2 se detectó, además, un problema de incumplimiento terapéutico que fue confirmado tras la realización de una curva temporal de niveles de CsA en la que se
observó una adecuada absorción oral (C2 1354 ng/ml) y una
semivida de eliminación de 4 horas.
En todos los casos la evolución clínica oftalmológica fue
adecuada, consiguiéndose la inactividad del cuadro clínico;
2 de los pacientes continúan aún en tratamiento.
En ninguno de los pacientes se observaron problemas de
toxicidad; la función renal y la tensión arterial fueron estrechamente monitorizadas.
Conclusión: El manejo de la CsA en los niños con uveítis
resultó difícil, con problemas para alcanzar niveles sanguíneos
dentro del intervalo terapéutico y una gran variabilidad intraindividual; en 2 de los pacientes la variabilidad puede explicarse por una interacción farmacocinética con la prednisona y por irregularidades en la toma de la CsA
(incumplimiento terapéutico). A pesar de ello, en todos los
casos el tratamiento con CsA fue eficaz y seguro, no observándose problemas de toxicidad.
74. ¿Podrían los niveles plasmáticos de lopinavir
predecir las alteraciones en la distribución de la
grasa corporal en los pacientes infectados por el
VIH?
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Objetivos: La terapia antirretroviral que incluye inhibidores de la proteasa vírica para el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH, podría estar asociada a alteraciones tanto en la distribución de la grasa corporal, como
en los niveles de lípidos en sangre.
Formulamos la hipótesis de que los niveles plasmáticos
de lopinavir a las dos semanas de haber iniciado el tratamiento (steady-state), podrían predecir el grado de alteración en
la distribución de la grasa corporal y de los niveles plasmáticos de lípidos tras 6 meses de tratamiento.
Materiales y métodos: Se pretende incluir a 30 pacientes adultos infectados por el VIH para los que se considere lopinavir-ritonavir (LPV/r) 400/100mg BID, como
parte de su tratamiento antirretroviral. Hasta el momento,
7 pacientes han sido incluidos en el estudio; todos ellos
dieron su consentimiento informado para participar en el
mismo.
40 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
A las dos semanas y a los 6 meses después de haber iniciado el tratamiento, se determinó el perfil farmacocinético
(basal - 12 horas) de lopinavir (Cmin µg/ml, Cmax µg /ml,
AUC µg h/ml). Los niveles de lopinavir se determinaron mediante análisis cromatográfico; el método analítico fue validado en el laboratorio de Farmacología Clínica.
Previo inicio del tratamiento, a los 3 y a los 6 meses se
determinaron los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre.
La grasa corporal se cuantificó mediante bioimpedancia
(BIA) y densitometría (DEXA) previo inicio del tratamiento y
a los 6 meses de haberlo iniciado.
Resultados: En Enero de 2004, 7 pacientes habían completado el estudio. El perfil farmacocinético para cada uno de
los pacientes a las 2 semanas y a los 6 meses fueron muy similares.
Los niveles de triglicéridos y de colesterol a los 6 meses
se incrementaron en un 85% y 50% de los pacientes, respectivamente, comparados con los niveles basales.
Las medidas de grasa mediante BIA y DEXA mostraron
una alta correlación (Rho Spearman r, r 0,8, p<0,05) entre
ambos métodos. Se encontró correlación positiva entre los
parámetros Cmin, Cmax y AUC, para lopinavir a las 2 semanas y con el incremento en la grasa corporal a los 6 meses (r
0,9; p <0,01). Los niveles encontrados para Cmin de LPV
mostraron una alta correlación con la AUC de LPV tanto a las
2 semanas como a los 6 meses de tratamiento (r 0,9, p
<0,01).
Conclusión: Los niveles plasmáticos de Lopinavir
pueden predecir cambios en la grasa corporal.
75. Teicoplanina: nueva pauta de administración
en pacientes con infecciones osteoarticulares.
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Introducción: Las infecciones osteoarticulares requieren estancias hospitalarias y tratamientos antibióticos
prolongados. La teicoplanina es uno de los antibióticos de
elección para infecciones por estafilococos meticilin-resistentes. La pauta recomendada actualmente es de 400 mg
(ó 6 mg/kg) cada 24 horas (400 mg/12 h, 3 dosis, seguido de
400 mg/24 h). La larga semivida de eliminación de la teicoplanina, podría permitir intervalos de administración más
amplios facilitando el abordaje ambulatorio y minimizando
los costes.
Objetivo: Analizar la eficacia y seguridad de la teicoplanina, individualizando la dosis por monitorización.
Material y métodos: De mayo/03 a mayo/04, se incluyeron 13 pacientes con infecciones osteoarticulares (3 artritis sépticas, 4 osteomielitis, 1 espondilodiscitis y 5 infecciones
de prótesis). Se analizaron 62 muestras de sangre, mediante
inmunoanálisis de fluorescencia polarizada, en dos puntos:
Cmín y Cmáx. Las dosis e intervalos de teicoplanina se ajustaron de acuerdo con parámetros farmacocinéticos, teniendo
siempre en cuenta la evolución clínica de la infección. Para las
comparaciones de múltiples medias se realizó un test ANOVA.
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Resultados: De las 62 muestras obtenidas, el intervalo
establecido entre dosis fue, en 4 (6,5%) de 12 horas (t1/2 =
11,2 ± 3,16 h); en 16 (25,8%) de 24 h (t1/2 = 17,08 ± 0,8
h), en 17 (27,4%) de 48 h (t1/2 = 28,13 ± 8,3 h); en 20
(32,3%) de 72 h (t1/2 = 42,76 h) y en 5 (8,1%) de 96 h (t1/2
= 70,64 ± 6,3). De acuerdo con estos datos, en 12 pacientes
se amplió el intervalo de administración (cuatro a 48 h, siete
a 72 h y uno a 96 h) con el objetivo de alcanzar Cmáx >50
mg/l (50,2-73,2) y Cmin <25 mg/l (19,8-24,79). La dosis de
teicoplanina por peso y día se redujo al prolongar el intervalo: 8,70, 8,94, 5,63, 3,73 y 2,12 mg/Kg/día para los intervalo de 12, 24, 48, 72 y 96 horas respectivamente (P<0,001).
Las medias de las Cmin no mostraron diferencias significativas (P = 0,839). Doce pacientes evolucionaron favorablemente, en uno se continuó el tratamiento con linezolid al alta hospitalaria. En el último paciente se cambió de antibiótico
según antibiograma. No se detectaron efectos adversos.
Conclusiones: En tratamientos de infecciones osteoarticulares con teicoplanina, el alargamiento de la semivida de
eliminación del antibiótico obliga a incrementar los intervalos de administración entre dosis, con buena eficacia clínica.
Con el ajuste de dosis se alcanzan Cmax y Cmin dentro de
los límites deseados, sin diferencias significativas. Durante el
tratamiento se mantienen concentraciones plasmáticas muy
por encima de la CMI habitual para estafilococos, con ahorro
de la dosis/día y posibilidad de tratamiento ambulatorio. Son
necesarios más datos que confirmen nuestros resultados.
76. Modelización de PK/PD de los efectos sobre
la presión arterial de terazosina en voluntarios
sanos.
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La media de la TA sístolica y diastólica basal en decúbito
supino fue de 118,92 ± 6,32 mmHg y 67,8 ± 5,86 mmHg
respectivamente. La media de la FC basal fue de 65,75 ±
7,27 latidos por minuto. La dosis de 2 mg de terazosina
provocó un descenso medio en la TA sistólica de 9,25 ±
4,27 mmHg (9,78%) y en la diastólica de 12,04 ± 7,25
mmHg (19,54%). El descenso de la TA sistólica fue estadísticamente significativo hasta pasadas tres horas de la administración del fármaco. El descenso de la TA diastólica fue significativo durante todo el intervalo analizado (0-13 horas
postadministración). La relación entre efecto observado y
concentraciones medidas en plasma se describió utilizando
un modelo de efecto máximo (Emax) con compartimento del
efecto con una buena correlación entre las cifras observadas
y los valores estimados por el modelo. El valor de la constante de desequilibrio entre el plasma y la biofase (Keo) fue
de 0,4 h-1, un valor moderado que refleja la rapidez con la
que se manifiesta la actividad &#945;1-antagonista en el organismo tras la administración de terazosina. Se observó un
incremento medio de la FC de 6,13 ± 2,3 l.p.m., 3 horas
después de la administración del fármaco, aunque no pudo
establecerse ninguna relación de este efecto con las concentraciones plasmáticas.
Conclusión: Se observó un efecto hipotensor de terazosina tanto en la presión siastólica como en la diástolica en
voluntarios sanos. Los efectos hemodinámicos de la terazosina pueden caracterizarse con un modelo del compartimento del efecto para predecir con buena exactitud los efectos
faramacodinámicos de la terazosina. La aplicación de este
modelo a la terapia antihipertensiva permitiría un control más
racional de las cifras de presión arteria.
77. Monitorización de las concentraciones C-0 y
C-2 de ciclosporina (CsA) en trasplantados pulmonares estables.
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Introducción y objetivos: Terazosina es un &#945;1antagonista utilizado en pautas de dosis única diaria para
tratamiento de la hipertensión arterial esencial y como
tratamiento sintomático de la hiperplasia benigna de próstata. Igual que ocurre tras la administración de otros fármacos
antihipertensivos, el establecimiento de la idónea puede ser
un proceso largo, basado en el procedimiento del ensayoerror, con continuos reajustes de la dosis pautada. El objetivo de este estudio fue desarrollar un modelo que permita predecir el efecto que produce terazosina sobre la tensión arterial
(TA) tomando como base datos de concentración plasmática
obtenidos tras la administración de este fármaco por vía oral.
Material y métodos: Estudio realizado en 24 voluntarios sanos
(12 varones y 12 mujeres) con una dosis única de tera- zosina
(Deflox ®, Laboratorios Abott) de 2 mg por vía oral. Se
realizaron extracciones sanguíneas hasta las 13 horas postadministración. Se registraron las cifras de TA y frecuencia cardiaca (FC) y se estableció una relación con los niveles plasmáticos
obtenidos. También se registraron los efectos adversos (EA).
Resultados: No se observaron EA graves. Tres episodios
de mareo prolongado (12,5% de los pacientes) que cedió con
el decúbito supino fueron catalogados como EA moderados.
Se objetivaron EA leves tales como mareo que no requirió
decúbito, cefalea o dolor abdominal en otros 11 voluntarios.
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Objetivos: La estrategia de monitorización clásica con
la CsA ha sido la determinación de niveles en el mínimo (C0). Hoy se sabe que existe una estrecha relación entre C-2 y
la exposición global a la CsA, que determina el grado de inmunosupresión (eficacia) y la toxicidad (tolerabilidad) mejor
que C-0, en el trasplante renal y hepático. Nuestro objetivo
ha sido valorar en pacientes trasplantados pulmonares estables (más de 6 meses postrasplante sin episodios de rechazo
agudo) en los que se había individualizado la dosis en función de C-0: a) la adecuación de C-2 al intervalo propuesto
por Glanville et al. y b) la variabilidad intrapaciente en C-0 y
en C-2 en los pacientes con más de una determinación.
Material y métodos: El estudio se ha realizado de mayo
de 2002 a junio de 2004 en 28 pacientes con trasplante pulmonar que recibían Neoralâ, sin episodios de rechazo agudo
en los seis meses previos al estudio. Se incluyeron 200 muestras simultáneas de C-0 y C-2 (1 paciente con una determinación, 4 con dos y 23 con tres o más determinaciones). En los
27 pacientes con más de una determinación en los que se estudió la variabilidad intrapaciente no hubo cambios en la do-
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 41
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
sis diaria de CsA. La concentración de CsA se determinó en
sangre total con EDTA mediante inmunoanálisis de fluorescencia polarizada. La variabilidad intrapaciente en C-0 y C-2 se
expresó mediante los coeficientes de variación (CV), comparándose mediante la t de Student para pares de muestras.
Resultados: Para el conjunto de las 200 muestras la
concentración de CsA fue de 213 ± 67 ng/ml (M ± DE) para
C-0 y de 681 ± 266 ng/ml para C-2. El 59,6% de las muestras se encontraban dentro del intervalo de 125 a 225 ng/ml
propuesto para C-0 (Kahan BD et al. Consensus Document:
Hawk s Cay Meeting on Ther Drug Monit 1990; 36:15106), el 4,5% por debajo y el 35,9% por encima del mismo. El
60,3% de las muestras se encontraba en valores > 600
ng/ml, propuestos para C-2 en trasplantados de más de 6
meses de evolución (Glanville y cols. J Heart Lung Transplant
2004, 23:214) y el 39,7 % por debajo del valor de referencia. No se observaron diferencias significativas en la variabilidad intrapaciente de C-0 frente a C-2 en los 27 pacientes
con más de una muestra (20,48 ± 14,19 vs 23,04± 12,22,
p=0,380).
Conclusiones: a) Un alto porcentaje de nuestros pacientes en situación estable, sin signos de rechazo presentan
concentraciones en C-2 inferiores a las propuestas por
Glanville, creemos que aún deben perfilarse mejor los rangos
diana para C-2. b) La variabilidad intrapaciente de C2 es similar, pero no inferior, a la encontrada en C0.
78. Estudio de la velocidad de absorción y de la
biodisponibilidad de paracetamol en solución
oral pediátrica.
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Objetivo: Estimar la velocidad de absorción y la
biodisponibilidad del paracetamol tras la administración de
la especialidad pediátrica Gelocatil Infantil solución oral
(Laboratorios Gelos, S.L.).
Material y métodos: Estudio abierto en 16 voluntarios
sanos adultos. Se administraron 2,5 ml de solución (100
mg/ml), correspondientes a una dosis total de 250 mg de
paracetamol, en ayunas junto a 237,5 ml de agua. Se obtuvieron muestras de sangre a las 0 (inmediatamente antes de
la administración), 10 min., 20 min., 0,5 h, 0,75, 1 h, 1,5 h,
2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h y 12 h después de la administración. La determinación de la concentración plasmática de
paracetamol se realizó, siguiendo un método validado, mediante extracción líquido-líquido con acetato de etilo y determinación por cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) con columna de fase inversa y detector de ultravioleta, utilizando teobromina como estándar interno.
Resultados: El estudio se desarrolló sin desviaciones del
protocolo, y el diseño del esquema de muestreo farmacocinético se mostró adecuado para los objetivos del estudio.
Los datos farmacocinéticos de los 16 sujetos que completaron
el estudio permitieron estimar la rápida y elevada biodisponibilidad del paracetamol: tmáx (h) 0,33 (0,17-0,75) [mediana
(intervalo)] , Cmáx (mg/l) 5,9 (1,5) [media (desviación estándar)], AUCo-t (mg .h/l) 15,4 (3,9) y AUCo-oo (mg .h/l) 16,7
42 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
(4,1). Los correspondientes valores extrapolados a una dosis
de 1 g resultaron aproximadamente 60 mg.h/l para el AUC y
24 mg/l para la Cmáx, y se consideraron muy similares a los
descritos para otras especialidades en solución oral (Gelocatil
Solución oral; Farré y cols., Dolor 2002) o en comprimidos
de liberación inmediata (Gelocatil 650 mg comprimidos;
Farré y cols., Dolor 2001). La velocidad de absorción de estas especialidades resultó comparable a la descrita para las
formulaciones efervescentes.
Conclusiones: La biodisponibilidad del paracetamol tras
la administración de la especialidad pediátrica Gelocatil Infantil Solución oral, estimada en voluntarios sanos adultos, resultó rápida y elevada, y similar a la obtenida con otras especialidades de la gama Gelocatil.
79. Estudio de la velocidad de absorción y de la
biodisponibilidad de 1g de paracetamol en solución oral.
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Objetivo: Estimar la velocidad de absorción y la
biodisponibilidad del paracetamol tras la administración de
la especialidad Gelocatil Solución Oral (Laboratorios Gelos,
S.L.).
Material y métodos: Estudio abierto en 18 voluntarios
sanos. Se administraron 15,4 ml de solución (65 mg/ml), correspondientes a una dosis total de 1 g de paracetamol, en
ayunas junto a 224,6 ml de agua. Se obtuvieron muestras de
sangre a las 0 (inmediatamente antes de la administración),
10 min., 20 min., 0,5 h, 0,75, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h,
8 h, 10 h y 12 h después de la administración. La determinación de la concentración plasmática de paracetamol se realizó, siguiendo un método validado, mediante extracción
líquido-líquido con acetato de etilo y determinación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con columna de
fase inversa y detector de ultravioleta, utilizando teobromina
como estándar interno.
Resultados: El estudio se desarrolló sin desviaciones del
protocolo, y el diseño del esquema de muestreo farmacocinético se mostró adecuado para los objetivos del estudio.
Los datos farmacocinéticos de los 18 sujetos permitieron estimar la rápida y elevada biodisponibilidad del paracetamol:
tmáx (h) 0,33 (0,17-0,75) [mediana (intervalo)], Cmáx (mg/l)
24,33 (6,48) [media (desviación estándar)], AUCo-t (mg.h/l)
63,99 (16,08) y AUCo-oo (mg.h/l) 68,13 (17,94). Estos resultados se consideraron muy similares a los descritos en un estudio previo con la misma fórmula en solución oral administrada a una dosis de 650 mg de paracetamol (Gelocatil
Solución oral; Farré y cols., Dolor 2002) y con una especialidad en comprimidos de liberación inmediata (Gelocatil 650
mg comprimidos; Farré y cols., Dolor 2001). La velocidad de
absorción de estas especialidades resultó comparable a la descrita para las formulaciones efervescentes.
Conclusiones: La biodisponibilidad del paracetamol tras
la administración de la especialidad Gelocatil Solución oral, estimada en voluntarios sanos, resultó rápida y elevada, y similar
a la obtenida con otras especialidades de la gama Gelocatil.
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
80. Diferencias en los resultados analíticos en la
monitorización de digoxina mediante dos técnicas (FPIA y MEIA): el problema de los productos
“digoxin-like” o dlis.
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Introducción: La digoxina es un fármaco que requiere
frecuentemente monitorizar su concentración plasmática debido a su estrecho margen terapéutico y a factores que pueden
alterar su farmacocinética y en consecuencia provocar intoxicación. La determinación de sus niveles se realiza mediante diversas técnicas de inmunoanálisis: FPIA (inmunoanálisis de fluorescencia polarizada), MEIA (enzimoinmunoensayo de
micropartículas), ICIA (inmunoanálisis de captura iónica), RIA
(radioinmunoanálisis). Las sustancias inmunorreactivas digoxin-like ó DLIS son sustancias endógenas que pueden dar falsos
positivos en situaciones como la insuficiencia renal, DM, HTA,
enfermedad hepática, embarazo y neonatos.
Objetivo: Comunicar los problemas que surgieron en la
interpretación de los niveles de digoxina realizados con dos
técnicas analíticas a partir de un caso clínico.
Material y método: Revisión de la historia clínica y
datos analíticos obtenidos mediante las técnicas de detección
de digoxina, FPIA (técnica de rutina) y MEIA (técnica de urgencias).
Resultados: Paciente de 80 años con antecedentes de
epilepsia, obesidad, DM tipo 2 de larga evolución, HTA, fibrilación auricular crónica, insuficiencia renal crónica secundaria
a nefroangioesclerosis y/o DM (creatinina basal 2,2 mg/dL,
ClCr 21,3 ml/min), y estenosis de ambas arterias renales. En
tratamiento con espironolactona 100 mg/día, furosemida
80mg/día, doxazosina mesilato 8mg/día, metildigoxina 0,1
mg/día, fenobarbital 100mg/día, insulina humulina 20:80, Nacetilcisteína 480mg/día, claritromicina 500mg/día.
Ingresó para realizar arteriografía con contraste yodado.
Tras su realización presentó reagudización de la insuficiencia
renal (creatinina 4,4 mg/dL), requiriendo hemodiálisis (HD).
La monitorización de digoxina se inició a los 3 días de
la arteriografía. Con dosis de 0,25 mg/día, la concentración
plasmática determinada por MEIA fue 1,12 ng/mL por lo que
se continuó con el mismo tratamiento. La creatinina siguió
empeorando hasta 5,5 mg/dL al quinto día requiriendo HD.
El paciente presentó bradicardia asociada a una concentración plasmática de digoxina por FPIA de 2,08 ng/mL suspendiendose su administración. Al séptimo día, presentaba
una creatinina de 2,8 mg/dL y una frecuencia cardíaca normal, reintroduciéndose la digoxina a dosis de 0,125 mg. A las
24 horas presentó nuevamente bradicardia a pesar de tener
1,04 ng/mL de concentración plasmática (MEIA). La frecuencia cardíaca se normalizó a la retirada del fármaco. Posteriormente se reintrodujo la digoxina a dosis de 0,125mg/48 horas presentando en dos ocasiones bradicardia a pesar de que
los niveles de digoxina (MEIA), oscilaban entre 0,48 y 0,77
ng/mL. Tras 72 horas de administrada la última dosis, presentaba una creatinina entre 2 y 2,5mg/dL. Posteriormente se
emplearon las dos técnicas analíticas el mismo día para confirmar la diferencia en los niveles de digoxina y se obtuvieron
1,5 ng/mL (FPIA) y 0,52 ng/mL (MEIA).
Conclusiones: La utilización de diferentes técnicas
analíticas puede dificultar el ajuste de la dosis por la variabilidad de los niveles plasmáticos de digoxina:
A) FPIA: niveles más altos debido a la interferencia con las
sustancias DLIS.
B) MEIA: niveles más bajos por menor interferencia con los
DLIS y por la posible interferencia negativa con espironolactona.
Determinados factores pueden hacer que aumenten los
niveles plasmáticos de digoxina, pudiendo provocar una intoxicación digitálica: insuficiencia renal aguda, claritromicina, espironolactona, edad y obesidad.
81. Pauta de administración de los aminoglucósidos en la endocarditis enterocócica.
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Introducción: El tratamiento aceptado clásicamente
para la endocarditis por enterococo sensible a penicilina +
gentamicina propone un intervalo de administración del
aminoglucósido de 8 horas, así como unas concentraciones
plasmáticas (Cp) de gentamicina de 3-5 mg/L para Cmax y <
1 mg/L para Cmin. En este estudio se analiza la pauta de administración de AMG en un grupo de pacientes a los que se
ajustó la dosis adecuándola a sus características farmacocinéticas tras monitorización de las Cp.
Métodos: Estudio retrospectivo de las endocarditis por
Enterococcus, ingresadas en los hospitales de nuestro área entre 1984 y 2004, tratadas con ampicilina o penicilina +
aminoglucósido en las que se monitorizaron niveles plasmáticos y que cumplían todos los criterios de inclusión. Las Cp de
aminoglucósidos se determinaron por inmunofluorescencia
polarizada. Los cálculos farmacocinéticos se realizaron mediante una fórmula estándar de modelo monocompartimental.
Resultados: En el estudio se incluyeron 12 pacientes,
11 de los cuales recibieron gentamicina y uno netilmicina,
con una edad media de 72 años (rango 41-84) . Se realizaron
42 determinaciones de Cp: 6 con un intervalo de administración de 8 h, 14 de 12 h, 21 de 24 h y 1 de 48 h. La semivida de eliminación media para cada uno de los intervalos de
administración fue de 6,02 ± 2,3 h para el de 8 h, 5,9± 2,22
h para el intervalo de 12 h, 9,25 ± 2,85 h para el de 24 h y
12,86 h para el de 48 h (sólo dispusimos de una determinación con este intervalo). El 75% de los pacientes con intervalos iniciales de 8-12 horas presentaban niveles tóxicos
(Cmin ? 1,5 mg/L) en la primera determinación por lo que se
modificaron de acuerdo con las características farmacocinéticas de cada paciente. La duración media del tratamiento fue
de 30,8 ± 13,4 días (rango 9-50). Las medias de días de
tratamiento fueron de 5,3±2,4 (2-9) con intervalo de 8 horas, 14,1±16,7 (3-43) con 12 h, 22,5±9,01 (13-42) con 24
h, 8 días con intervalo de 48 h. En 7 pacientes no se utilizó
en ningún momento el intervalo de 8 h. La evolución clínica
fue favorable en 8 pacientes y 4 fallecieron.
Con los datos farmacocinéticos obtenidos de este grupo
de pacientes, en caso de pretender mantener una Cmax diana de 3 mg/L y una Cmin < 1mg/L, tal como se propone en
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 43
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
la literatura, sólo en el 15% de las determinaciones se podría
haber aplicado un intervalo de 8 h.
Conclusiones: El intervalo de administración de AMG
en el tratamiento de la endocarditis por enterococo debe individualizarse, al igual que se hace en el resto de indicaciones
clínicas, de acuerdo a las características farmacocinéticas del
paciente mediante la monitorización de las Cp para evitar
toxicidad. No se encontraron diferencias en la evolución clínica de la enfermedad en los pacientes estudiados.
lización de gentamicina en dosis única diaria en la endocarditis por S. bovis ó S. viridans altamente sensible a penicilina.
83. Efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del dexketoprofeno trometamol.
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82. Influencia del intervalo de administración de
los aminoglucósidos en el pronóstico de la endocarditis infecciosa por streptococcus viridans.
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Introducción: existe discusión en la literatura sobre el
intervalo de dosificación más adecuado para los
aminoglucósidos en las endocarditis infecciosas. Analizamos
si existe alguna relación entre el pronóstico de nuestros pacientes con endocarditis por S.viridans ó S. bovis, y el intervalo de la dosificación de gentamicina.
Métodos: revisión retrospectiva de todas las historias de
pacientes diagnosticados de endocarditis por S.viridans y S.
bovis con CIM para penicilina <=0.1 µg/mL ingresadas en
nuestros hospitales desde 1986 hasta 2003 y cuyo tratamiento incluía la gentamicina. Se aceptaron únicamente pacientes
con endocarditis según los criterios de Dukes, sin insuficiencia renal al ingreso. Para el estudio estadístico se utilizó el programa SPSS 11.0. Los datos se expresan como media ±
desviación estándar.
Resultados: 47 pacientes con endocarditis cumplían los
criterios de inclusión mencionados (34 por S.viridans y 13
por S. bovis). De ellos 37 fueron sobre válvula nativa y 10 en
prótesis. El porcentaje de días en tratamiento con una dosis
única, dos dosis, o tres dosis diarias de gentamicina, respecto al total de tratamiento, no presento diferencias estadísticamente significativas entre los 7 pacientes que fallecieron
durante el ingreso (17±33, 73±30, 13±18, respectivamente) y los que no (25±37, 47±41, 29±38, respectivamente), ni entre los 12 pacientes que requirieron intervención quirúrgica durante el ingreso (11±25, 59±39, 32±34,
respectivamente) y los restantes (28±39, 47±41, 24±37,
respectivamente).
Conclusiones: en nuestros pacientes con endocarditis la
dosificación en una o varias dosis diarias de gentamicina no
parece influir en el pronóstico. Nuestros datos apoyan la uti-
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Introducción: El dexketoprofeno trometamol (DKP.TRIS)
es un AINE del grupo de los ácidos arilpropiónicos comercializado por vía oral y parenteral (intramuscular e intravenosa)
para el tratamiento del dolor, que ha demostrado su eficacia
y seguridad en diferentes modelos de dolor. Es bien conocido que la eliminación de los AINEs puede verse reducida en
los pacientes con insuficiencia renal.
Objetivos: Determinar la influencia de la disfunción renal en la farmacocinética del DKP.TRIS en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada.
Material y métodos: Veinticuatro sujetos fueron incluidos en un estudio abierto y de grupos paralelos. Atendiendo
a su función renal, fueron asignados a uno de los siguientes
grupos: Voluntarios sanos (VS) (aclaramiento de creatinina [Cl
Cr] >=80 mL/min; n = 8), insuficiencia renal leve (IRL) (Cl
Cr >=50 y < 80 mL/min; n = 8) e insuficiencia renal moderada (IRM) (Cl Cr >=25 y < 50 mL/min; n = 8). Cada sujeto recibió una dosis única por vía oral de 12,5 mg de
DKP.TRIS en ayunas. Antes de la administración del fármaco
y posteriormente a diferentes tiempos, se obtuvieron muestras de sangre hasta las 24 ó 48 horas en los grupos de IRL y
IRM, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de
dexketoprofeno se determinaron mediante HPLC con detección ultravioleta. El límite de cuantificación fue de 80 ng/mL.
Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental.
Resultados: Los aclaramientos medios de creatinina
(±DE) basales fueron los siguientes: 100.6±15.9 mL/min en
VS; 63.1±9.5 mL/min en pacientes con IRL y 42.0±5.3
mL/min en pacientes con IRM. Respecto al valor medio
obtenido para los VS, los valores medios de AUC fueron del
orden del 12% y 29% superiores en los pacientes con IRL e
IRM, respectivamente. Los valores medios de Cmax fueron
también superiores en los grupos de IRL (22%) y de IRM
(38%), en comparación con el grupo de VS. No se observaron
diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes
grupos de sujetos con respecto a los parámetros farmacocinéticos analizados (test ANOVA(sexo, grupo) realizado
tras la transformación logarítmica de valores para todos los
parámetros, excepto para el tmax (test de la U de MannWhitney)). Los principales resultados fueron los siguientes:
(Ver Tabla)
Tabla 1
VS (media±DE)
IRL (media±DE)
IRM (media±DE)
Cmax (mcg/mL)
tmax* (h)
AUC0-inf (h mcg/mL)
t1/2 (h)
1.40±0.3
1.71±0.4
1.93±0.4
0.50 (0.50-0.75)
0.50 (0.25-1.00)
0.50 (0.50-0.52)
1.94±0.4
2.18±0.4
2.50±0.7
1.13±0.2
1.14±0.2
1.18±0.2
*mediana (rango)
44 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
+
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XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Conclusiones: La farmacocinética del dexketoprofeno
trometamol no se modificó de manera importante en los pacientes con insuficiencia renal. Incluso en el grupo de pacientes con IRM, no se observaron aumentos estadísticamente
significativos de los parámetros de exposición sistémica y de
la semivida de eliminación. El ajuste de la dosis del DKP.TRIS
en pacientes con disfunción renal responde a una actitud
conservadora basada en el riesgo potencial de nefrotoxicidad
atribuible a los AINEs, ya que no se justifica por los cambios
observados en la exposición sistémica.
VI. OTROS
84. Interacciones entre medicamentos prescritos
al alta desde un Servicio de Medicina Interna.
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Hansten. El resto de las interacciones serían clase 4 ó 5 de
Hansten. La interacciones más frecuentes serían entre anticoagulantes orales (ACO) y otros medicamentos, las siguientes
en frecuencia implican a la digoxina. Las medidas que se han
de tomar para disminuir el riesgo, fueron seguidas en el 100%
de los casos cuando se trata de ACO y otros fármacos. En las
interacciones de digoxina y otros fármacos las medidas de
control (digoxinemia y/o potasio sérico) se realizaron en el
22% y 100% de los casos respectivamente durante el ingreso, y en el 1% y 43% de los casos en los tres meses siguientes
de ser dados de alta. Un paciente reingresó después de un
mes con niveles por encima de rango de digoxina (3.3 ng/ml),
habiendo sido dado de alta con dos potenciales interacciones
(digoxina-IBP, digoxina-furosemida).
Conclusiones: La frecuencia de interacciones en pacientes dados de alta desde el área médica es alta. La relevancia clínica teórica de las mismas es mínima si se tomasen
las medidas de control adecuadas.
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Objetivos: Las interacciones medicamentosas pueden
tener como resultado un fracaso terapéutico o efectos adversos, que además de suponer un riesgo para el paciente
conllevan prejuicios sanitarios. Por ello, es importante conocer, en la práctica clínica cotidiana, la frecuencia de estas interacciones y la posible repercusión de las mismas. Se diseñó un estudio transversal retrospectivo con los siguientes
objetivos: 1) estimar el número de pacientes dados de alta
desde un Servicio de Medicina Interna con interacciones
medicamentosas potenciales; 2) analizar la relevancia clínica teórica de las mismas; 3) en las interacciones clasificadas
como relevantes, determinar si existió repercusión clínica
real; 4) abordar estrategias encaminadas a aumentar la percepción del clínico sobre el riesgo que pueden comportar
estas interacciones y las medidas que podrían tomarse para
minimizarlo.
Material y Métodos: La población del estudio la forman
todos los pacientes dados de alta desde el Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario de Santiago durante el año 2002 (1117 pacientes). Se extrae una muestra
aleatoria (n=412 pacientes). Se identifican las potenciales interacciones usando la Guía de Terapia Farmacológica Medimecum 2003. Para la clasificación según la relevancia clínica
teórica se usa la propuesta por Hansten y cols. Se procede a
la revisión de las historias clínicas de los pacientes con al
menos una interacción para determinar repercusión clínica
real. Para realizar el cuarto punto se realizó una sesión con
los miembros del servicio de Medicina Interna donde se expusieron los resultados y se discutieron los mecanismos para
mejorar la situación.
Resultados: El 39.9% de los pacientes incluidos en el
estudio presentaban al menos una interacción [IC 95%, 35%45%]. Se encuentran un total de 329 interacciones teóricas.
El número medio de medicamentos es significativamente
mayor en el grupo con interacción (p<0.001). El 52.6% de
las interacciones encontradas eran clase 3 según Hansten, es
decir, aquellas en las que ha de tomarse alguna medida de
control adicional para disminuir el riesgo de efectos indeseables. No se encontró ninguna interacción clase 1 ó 2 de
85. Variabilidad intraindividual del cociente 6bhidroxicortisol/cortisol libre en orina: Influencia
de la fase del ciclo menstrual y tiempo de
muestreo.
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Introducción: El cortisol se metaboliza a 6b-hidroxicortisol por el CYP3A, isoforma implicada en el metabolismo de
gran parte de fármacos y otros xenobióticos así como de esteroides endógenos. Debido a la naturaleza no invasiva del
método, existe creciente interés en la utilización del cociente
6b-hidroxicortisol/cortisol libre en orina como marcador de
actividad CYP3A.
Objetivo: Disponer de información sobre la variabilidad
intraindividual a lo largo de días sucesivos y distintas etapas
de cara a su uso fiable en el diseño de estudios epidemiológicos que evalúen la asociación entre actividad CYP3A y respuesta terapéutica o patología asi como la influencia del ciclo menstrual y el tiempo de muestreo.
Material y Métodos: En este estudio se partió de 10 voluntarios sanos (edad media 31±9.07), de los que 3 eran
varones y 7 mujeres. En todos ellos se recogieron muestras de
orina de 24h y de la noche (22h-8h) en 5 días sucesivos de
la semana. En las mujeres se obtuvieron estas muestras en la
primera y segunda fase del ciclo menstrual. La concentración
de 6b-hidroxicortisol se determinó por HPLC y la de cortisol
por polarización de fluorescencia (TDX). Resultados: El coeficiente de variación intraindividual (CV) de las relaciones
metabólicas de los participantes fue de 26±15% en la orina
de la noche y de 25±7% en la de 24 h, con una elevada correlación entre ambas (r=0.67, p<0.001). El ciclo menstrual
no influyó a la vista de los resultados obtenidos al comparar
las muestras de la semana del primer ciclo con las de la semana del segundo en 6 mujeres (p>0.05 en todos los casos).
Conclusión: Los resultados indican que la relación
metabólica del cortisol puede evaluarse de forma fiable y confortable en la muestra de la noche y que la variabilidad intraindividual permite la utilización del marcador de actividad
CYP3A en estudios epidemiológicos.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 45
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
86. Frecuencia de las variantes alélicas A-392G
CYP3A4 y A6986G CYP3A5 en una población española.
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Introducción: La subfamilia CYP3A juega un papel
dominante en el metabolismo de la mayor parte de los fármacos existentes, así como en el de esteroides endógenos y
algunos procarcinógenos. La actividad CYP3A varia ampliamente entre los diferentes individuos como consecuencia de
factores tales como los mecanismos de control homeostático, enfermedades y estímulos inductores e inhibidores de
diferentes fuentes, así como de las mutaciones genéticas. En
este sentido, entre las secuencias génicas candidatas destacan la mutación CYP3A4*1B en la región promotora del gen
CYP3A4, que determina alta actividad CYP3A4, y la mutación en el intrón del gen CYP3A5 consistente en la transición A6986G que provoca una alteración en la maduración
con producción de CYP3A5 mRNA aberrante. Se ha especulado con la posibilidad de que la causa del fenotipo de alta actividad CYP3A pudiera radicar en el desequilibrio de ligamiento (“linkage disequilibrium”) entre CYP3A4*1B y
CYP3A5*1.
Objetivo: Determinar la contribución genética en nuestra población a la variabilidad CYP3A.
Material y Método: En este trabajo se ha determinado
en 206 individuos sanos no emparentados de la misma
región geográfica española, la presencia de los alelos
CYP3A4*1A, CYP3A4*1B, CYP3A5*1 y CYP3A5*3, mediante PCR específica de alelo, así como la frecuencia de la
combinación haplotípica CYP3A4*1B / CYP3A5*1 .Resultados: En relación a las variantes alélicas en la región 5´, la frecuencia de alelos en nuestra población ha sido 95,6 % para
CYP3A4*1A y 4,4 % para CYP3A4*1B y para las variantes
alélicas del intrón 3 del gen CYP3A5, existe una frecuencia
alélica de 9,7 % para el alelo puro CYP3A5*1 y 90,3 % para
el CYP3A5*3.
Conclusión: Los resultados indican que, aunque el componente genético puede ser elevado para la variabilidad
CYP3A, las variantes alélicas determinadas no juegan un papel clave, sugiriendo la existencia de otras mutaciones desconocidas hasta ahora que afecten la actividad CYP3A.
87. Condroitín sulfato reduce la translocación
nuclear del factor de transcripción NF-kB y no
modifica el estado de activación de la proteína
activadora-1 (AP-1).
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Introducción: Condroitín sulfato (CS) es un fármaco de
acción sintomática lenta efectivo en el tratamiento de la artrosis. Existen datos que sugieren que, además, CS modifica el
curso de la enfermedad artrósica. No obstante, los mecanismos responsables del efecto antiinflamatorio del CS aún no
han sido totalmente establecidos.
46 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
Objetivos: Estudiar el efecto del CS sobre la activación
de los factores de transcripción AP-1 (Activator Protein-1) y
NF-?B (Nuclear Factor– ?B).
Métodos: Condrocitos procedentes de rodillas de conejos fueron tratados con 200 µg/ml de CS (Bioibérica Farma) o
el vehículo correspondiente durante 24 horas. A continuación,
se estimularon las células con 5 ng/ml de IL-1ß durante 48 horas más. La translocación nuclear de las proteínas AP-1 y NF?B, determinada por inmunofluorescencia, fue expresada como el cociente entre el número de núcleos teñidos con los
anticuerpos secundarios respecto al número total de núcleos,
parámetro que se cuantificó usando la técnica de tinción del
ácido nucleico con la sonda azul fluorescente DAPI. Paralelamente, se determinaron las concentraciones de óxido nítrico
(ON) en el sobrenadante de los cultivos celulares.
Resultados: Los datos obtenidos demuestran que la IL1ß induce la translocación nuclear de NF-?B. Así, el cociente
NF-?B/DAPI incrementa en células incubadas con IL-1ß
(0,870 ± 0,035) comparado con condrocitos no tratados
(0,013 ± 0,003) (p<0,05). CS disminuye dicho cociente en
células estimuladas con IL-1ß (0,771 ± 0,032; p<0,05). Los
condrocitos tratados con IL-1ß presentan un mayor grado de
activación de la proteína AP-1 respecto a células control (el
cociente AP-1/DAPI aumenta de 0,18 ± 0,12 a 0,55 ± 0,12;
p<0,05). No obstante, al incubar los condrocitos con CS y IL1ß simultáneamente, dicho cociente no disminuye, siendo
de 0,48 ± 0,15. La concentración de ON en condrocitos
tratados con IL-1ß (8,49 ± 2,20 µM/mg de proteína) es muy
superior a la observada en cultivos controles (0,47 ± 0,13
µM/mg de proteína) (p<0,05). El tratamiento con CS no impide el incremento de los niveles de ON inducido por IL-1ß
(9,60 ± 2,18 µM/mg de proteína).
Conclusión: El presente estudio sugiere que el efecto
clínico del CS podría ser parcialmente causado por una reducción en la activación del factor de transcripción NF-?B.
Este efecto sobre el NF-?B no está asociado a la disminución
en la producción de ON, aunque la activación de NF-?B induce la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa-2 (NOS2). Esta aparente contradicción podría explicarse por la regulación de la enzima NOS-2 por otros factores de transcripción,
además de NF-?B. En resumen, la disminución de la translocación nuclear-transactivación de NF-?B inducida por CS podría constituir un nuevo mecanismo de acción del CS.
88. Las condiciones meteorológicas influyen en la
sintomatología de las enfermedades reumáticas.
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Introducción: En la práctica clínica habitual, muchos pacientes con dolor articular lo atribuyen a ciertas condiciones
meteorológicas. Existe poca información publicada al respecto y la mayoría es contradictoria.
Objetivo: El objetivo del presente estudio fue evaluar
el efecto de las condiciones climáticas en pacientes reumáticos.
Material y métodos: El presente trabajo se realizó con
pacientes del Instituto Poal de Reumatología de Barcelona y
los datos fueron analizados por Bioibérica Farma. Consistió
en un estudio prospectivo, a doble ciego que incluyó 92 pa-
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
cientes con afecciones reumáticas (80 con artrosis, 12 con artritis reumatoide) comparados con un grupo control de 42 sujetos. La evaluación del dolor (EAV de Huskisson) y la capacidad funcional (Health Assessment Questionnaire -HAQ-) se
determinaron diariamente durante un mes y las variables
climáticas estudiadas fueron: temperatura, humedad y presión atmosférica.
Resultados: Los resultados obtenidos se sometieron a
análisis de regresión binaria. Nuestros datos demuestran que
los pacientes artrósicos experimentan un aumento del dolor
articular en respuesta a una disminución de la presión, indicando que las condiciones de baja presión atmosférica exacerban el dolor en estos pacientes. El presente estudio también sugiere que algunas variables meteorológicas inciden en
la aparición del dolor en la artritis reumatoide, pues hemos
observado que las bajas temperaturas aumentan el riesgo de
dolor articular.
Conclusión: Estos datos sugieren que en el futuro podría ser posible modular los tratamientos farmacológicos y no
farmacológicos para algunos pacientes artrósicos en función
de la previsión meteorológica y evitar, en la medida de lo
posible, el dolor articular y la incapacidad funcional asociados a la enfermedad, mejorando así su calidad de vida.
89. Estudio del efecto del condroitín sulfato y el
ácido hialurónico sobre la síntesis de estromelisina (MMP-3) en condrocitos humanos in
vitro.
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90. Tecnologia I*net aplicada a la investigación
clínica en el entorno hospitalario.
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Resultados: Los datos obtenidos revelan que tanto CS
como AH inhiben la síntesis de MMP-3 inducida por IL-1ß .
Concretamente, CS reduce la expresión de MMP-3 a todas
las concentraciones testadas (p<0,05), siendo los valores de
2092 ± 546 ng/105 células en ausencia de CS y AH, 1686
± 89 ng/105 células (10 µg/ml de CS), 1544 ± 420 ng/105
células (50 µg/ml de CS), 1511 ± 314 ng/105 células (100
µg/ml de CS), 1492 ± 392 ng/105 células (150 µg/ml de CS),
1535 ± 314 ng/105 células (200 µg/ml de CS) y 1611 ± 209
ng/105 células (1000 µg/ml de CS). Los condrocitos tratados
con AH también presentan una inhibición de la síntesis de
estromelisina a distintas concentraciones de AH (p<0,05):
1526 ± 339 ng/105 células (50 µg/ml de AH), 1602 ± 365
ng/105 células (100 µg/ml de AH), 1601 ± 668 ng/105 células (150 µg/ml de AH), 1560 ± 349 ng/105 células (200
µg/ml de AH) y 1490 ± 145 ng/105 células (1000 µg/ml de
AH).
Conclusión: El presente trabajo demuestra que el CS y
el AH inhiben la síntesis de MMP-3 (enzima proteolítica inductora de la destrucción del cartílago) en cultivo de condrocitos procedentes de pacientes con artrosis primaria. Este efecto aporta un nuevo dato respecto al mecanismo de acción de
dichos fármacos que contribuiría a explicar su efecto clínico
en pacientes artrósicos.
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Introducción: Condroitín sulfato (CS) y el ácido
hialurónico de 500-730 kDa (AH) son fármacos de acción sintomática lenta efectivos en el tratamiento de la artrosis. Existen datos que sugieren que, además, CS y AH modifican el
curso de la enfermedad artrósica. Su eficacia terapéutica radica en distintos mecanismos de acción, como: aumento de la
síntesis de proteoglicanos, disminución de los niveles de radicales libres y de PGE2, reducción de la producción de óxido
nítrico e inhibición de la apoptosis.
La estromelisina (MMP-3) es una enzima destructora del
cartílago que juega un papel relevante como mediador en la
respuesta inflamatoria articular. No obstante, hasta la fecha,
no se han realizado estudios que valoren el efecto del CS y
del AH sobre la síntesis de MMP-3 en cultivos de condrocitos procedentes de pacientes afectos de artrosis.
Objetivo: Analizar el efecto del CS y del AH (500-730
kDa) sobre la síntesis de MMP-3 inducida por IL-1ß en condrocitos obtenidos de pacientes con artrosis primaria.
Métodos: El modelo celular in vitro de estudio utilizado
fueron condrocitos obtenidos a partir de cartílago procedente
de pacientes afectos de artrosis de cadera sometidos a artroplastia. Los cultivos de condrocitos (n=3) se utilizaron en el
segundo subcultivo y se incubaron durante 48 horas con 2,5
ng/ml de IL-1ß en ausencia o presencia de distintas concentraciones de AH 500-730 kDa (Hyalgan®, Bioibérica Farma)
ó, alternativamente, de CS (Condro san®, Bioibérica Farma)
(10, 50, 100, 150, 200 y 1000 µg/ml). Los niveles de expresión de la MMP-3 fueron determinados en el sobrenadante
de los cultivos mediante la técnica ELISA.
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Objetivos: Ante estos inconvenientes, desarrollamos un
sistema basado en páginas web activas que permitiera el volcado de datos via INTERNET así como la creación dinámica
de un Cuaderno de Recogida de datos (C.R.D.) electrónico.
Material y Métodos: Gestión de formularios en la
Unidad de Investigación:
El sistema de programación en páginas ASP ha permitido separar, por una parte, la definición de las variables necesarias en cada investigación o estudio y por otra parte, el propio C.R.D.
El Coordinador (personal de la Unidad de Investigación)
gestiona la creación de nuevos estudios y la estructura que
cada estudio debe adoptar. A través de formularios web e
hipertexto se va creando la plantilla adecuada. Una vez creada la plantilla, se crea el C.R.D. correspondiente.
Si es necesario la modificación de un C.R.D. ya creado,
los datos previamente volcados se importan al nuevo C.R.D.
porque quedan almacenados en copias de respaldo. Esto permite la modificación del C.R.D. en cualquier momento y de
una forma rápida y dinámica. Como ejemplo si en la evolución de un estudio, se constata el olvido de una variable se
puede añadir fácilmente.
Además el sistema permite controlar los usuarios conectados en cada instante. Todos los cambios son registrados, incluyendo el nombre del usuario, la fecha del cambio y la dirección I.P. del ordenador.
Acceso del usuario: El investigador entra en el sistema
identificándose con una clave que sólo le permite acceder y
modificar sus propios pacientes. Sin embargo todos los pacientes están en una base de datos común. Esta herramienta
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 47
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
es especialmente atractiva y útil para estudios multicéntricos.
El aspecto del C.R.D. es muy intuitivo y no son necesarios
conocimientos de informática para poder volcar los datos. Sólo tiene que ir pinchando con el ratón las posibles respuestas.
El sistema está alojado en una página segura y los datos
viajan encriptados. Además cuenta con todas las garantías
según la Ley de Protección de Datos.
Las variables están precodificadas previamente lo que
permite un volcado rápido de los datos. Además hay un control de calidad en la entrada por el que los datos fuera de rango se detectan como erróneos.
El volcado puede realizarse desde cualquier ordenador
con conexión a internet.
La codificación del tipo de variable nos va a informar posteriormente del análisis estadístico que vamos a poder realizar.
Resultados: Se han realizado más de 50 estudios.
Conclusiones: Creemos que se trata de una sofware intutitivo y útil en investigación sobre todo multicéntrica.
91. Influencia de los contaminantes en el consumo de medicación de rescate en pacientes asmáticos.
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Introducción: La prevalencia y severidad de enfermedades alérgicas ha aumentado en los países industrializados, y muy especialmente en individuos que viven en
ambientes urbanos y contaminados.
Objetivos: Uso de medicación de rescate (Agonistas B2
inhalados) en pacientes asmáticos en dos ciudades con muy
distinto nivel de contaminación.
Material y Métodos: Estudio de cohortes. Se estudiaron
a los pacientes en dos años consecutivos durante la época
polínica (desde el 1 de mayo hasta el 15 de junio). Se reclutaron 66 pacientes de Puertollano (ciudad muy contaminada) y 71 de Ciudad Real (no contaminada).
Pacientes diagnosticados de asma estacional, con edades
entre 14 y 49 años, sintomatología leve-moderada en los dos
años previos, sensibilizados a gramíneas y/o olivo. No se incluyeron pacientes con asma grave o perenne o aquellos con
inmunoterapia específica en los dos años previos.
Se recogieron datos clínicos basales de los pacientes entre los que se incluyeron prick test a distintos alergenos y proteina catiónica de eosinófilo. Asimismo se midieron diariamente a lo largo del estudio los síntomas de los pacientes, los
niveles de pólenes de gramíneas, olivo y malezas así como el
nivel de ozono (pico toxico a partir de 180 microg/m3), SO2,
NO2 y PM10.
Se comparó mediante Tstudent el uso de agonistas Beta2 en ambas ciudades así como la contaminación media
en las mismas. Mediante Regresión Lineal se estudió la
relación entre consumo de Beta2 y los distintos contaminantes.
Resultados: Completaron el estudio un total de 137 pacientes. La edad media fue de 30 años. La mayoría (70%)
eran varones.
El consumo de medicación de rescate fue significativamente más alto en Puetollano (p<0.001). Los niveles medios
de ozono, SO2, NO2 y PM10 fueron significativamente superiores en Puertollano (p<0.05).
48 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
De todos los contaminantes estudiados el uso de medicación se relacionó específicamente con los picos de ozono
en esta ciudad (p=0.015).
Conclusiones: Los pacientes que viven en Puertollano
necesitan una mayor medicación de rescate para el control
de los síntomas asmáticos. Este consumo está en relación con
los picos de Ozono de esta ciudad.
92. Estudio piloto de las características del uso
compasivo de medicamentos en un hospital terciario.
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Introducción y objetivos: El uso compasivo de medicamentos es frecuente en los hospitales terciarios, pero se
dispone de poca información sobre la magnitud global del
problema. Los objetivos del presente estudio piloto han sido
cuantificar el número de solicitudes de uso compasivo, estimar el gasto que generan en nuestro hospital y evaluar la información disponible sobre la eficacia y la relación beneficioriesgo de cada solicitud.
Material y método: Durante un periodo de cinco meses
(de agosto a diciembre de 2003) se contabilizaron las solicitudes de uso compasivo de nuestro hospital y mediante un
protocolo estructurado se recogió información sobre el fármaco, la indicación y el motivo de la solicitud del uso compasivo (fármaco no comercializado en España, indicación no
aprobada y/o población de edad no autorizada). Además para
las treinta primeras solicitudes también se analizó: las pruebas (evidencias) disponibles y sus limitaciones, el coste de cada tratamiento solicitado y la existencia de posibles alternativas terapéuticas.
Resultados: Durante el periodo de estudio se contabilizaron 91 solicitudes de uso compasivo sobre 40 fármacos
distintos. Los subgrupos terapéuticos más solicitados fueron
los inmunosupresores (L04), antivíricos sistémicos (J05), antidiabéticos (A10) e inmunomoduladores (L03); los fármacos:
talidomida (14 ocasiones), micofenolato mofetil (7), insulina
glargina (6) y sirolimus y cidofovir (5 ocasiones cada uno). En
41 ocasiones (45%) el fármaco solicitado no estaba comercializado en España, en 26 (29%) la indicación no estaba autorizada, en 16 (18%) no lo estaban ni la indicación ni la
población de la edad solicitada y en 8 (9%) no lo estaba la
población de la edad solicitada. Para 14 de las 30 primeras
solicitudes analizadas se disponía de resultados de ensayos
clínicos aleatorizados pero para 16 solo de estudios observacionales o casos individuales. Las principales limitaciones halladas fueron la validez interna de los estudios (23 ocasiones,
77%), el tipo de beneficio documentado (más sobre síntomas
o estado funcional que sobre acontecimientos clínicos mayores o mortalidad, 19, 63%) y las dudas sobre la relación beneficio riesgo (14, 47%). En más de la mitad de los casos
(17,57%) el costo del tratamiento mensual superó los 600 €
y la relación coste-efectividad generó dudas en el 53% de las
ocasiones. Finalmente, sólo en 9 casos (30%) se identificó alguna alternativa farmacológica a la solicitada.
Conclusiones: Si bien es cierto que, habitualmente, el
uso compasivo se solicita en situaciones sin alternativas terapéuticas claras, las pruebas de eficacia disponibles en el mo-
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
mento de la solicitud tienen limitaciones importantes y,
además, los medicamentos solicitados son de costes elevados
y no estan exentos de toxicidad grave. En este contexto se debería debatir como mejorar la información en las solicitudes
y sobre los resultados obtenidos y, por otro lado, quién deber
asumir el gasto generado. El seguimiento del uso compasivo
en los hospitales puede ser útil como observatorio para identificar posibles propuestas de investigación.
93. Comisión farmacoterapéutica hospitalaria y
evaluación de las solicitudes de inclusión de
medicamentos.
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Objetivo: Descripción de la actividad del servicio de farmacología clínica y de las decisiones de la comisión farmacoterapéutica (CF) respecto a la inclusión de nuevos medicamentos en la Guía farmacoterapéutica (GF) del hospital.
Método: Estudio prospectivo en el que se seleccionaron
las peticiones de inclusión de nuevos medicamentos a la GF
del hospital (enero del 2002 hasta junio de 2004). Se recogió
información sobre el tipo de medicamento solicitado, los criterios de selección y la conclusión de los informes de evaluación elaborados por el servicio de farmacología clínica y la
decisión de la CF - constituida por médicos de diferentes especialidades, farmacéuticos, personal de enfermería y de la
dirección del hospital-, así como también de las condiciones
propuestas para su inclusión en la GF.
Resultados: Durante el período de estudio se solicitaron
40 medicamentos, de los que 27 (67,5%) fueron de reciente
comercialización, y 12 (30%) de grupos no incluidos en la GF.
La conclusión del informe del servicio de farmacología fue favorable en 17 (42,5%) casos, desfavorable en 14 (35%), y
abierta para su discusión por la CF en 9 (22,5%). Los criterios
principales que se argumentaron en la conclusión del informe
fueron la eficacia del medicamento en 30 (75%) casos, el
coste en 28 (70%), la toxicidad en 20 (50%) y la comodidad
de administración en 8 (20%). Los principales motivos que
justificaron una conclusión favorable fueron una relación beneficio/riesgo favorable y beneficio/coste favorable o similar
a la de los fármacos disponibles (76%); y los que fundamentaron una conclusión desfavorable fueron una relación beneficio/riesgo similar a los fármacos disponibles y beneficio/coste desfavorable (60%).
La decisión de la CF fue aceptar la inclusión en 25
(62,5%) casos y no aceptarla en 15 (37,5%). La comisión decidió denegar la inclusión en la mayoría de los casos (79%)
en los que la conclusión del informe del servicio de Farmacología fue desfavorable, y aceptarla en la mayoría de los que
la conclusión del informe fue favorable (94%) o abierta (67%).
La CF planteó condiciones en casi todos los casos en los que
se aceptó la inclusión (23,92%), que básicamente fueron un
uso restringido en poblaciones específicas (16,64%), un protocolo de uso (9,36%) y de seguimiento del medicamento
(5,20%).
Conclusión: Es posible una evaluación sistemática y rigurosa de las solicitudes de inclusión de nuevos medicamentos en la GF del hospital. Hay una alta concordancia entre las
conclusiones de los informes de evaluación del servicio de
farmacología clínica y las decisiones de la CF. Son necesarios
estudios que evalúen el seguimiento de las condiciones de
uso planteadas por las CF.
94. El uso compasivo de medicamentos en un
hospital universitario.
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Introducción: Se entiende por uso compasivo (UC) la
utilización de medicamentos en investigación o especialidades
farmacéuticas en indicaciones no autorizadas (“off-label”), en
pacientes individuales, al margen de un ensayo clínico. En España se requiere un informe individualizado del médico, la
autorización del paciente, del Director del Centro y de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
En nuestro centro, las solicitudes de uso UC requieren,
como paso previo a su autorización por el Director, un informe técnico realizado por el Servicio de Farmacología Clínica y un informe económico del Servicio de Farmacia.
Material y métodos: Presentamos una descripción de
las solicitudes de UC realizadas en nuestro centro y el coste
que han representado durante los años 2003 y 2004. Se ha
analizado la base de datos específica y se han revisado los formularios de solicitud. Las solicitudes se han agrupado por Servicios y se ha calculado el coste acumulado para cada uno de
ellos.
Resultados: Desde 1 de enero de 2003 hasta 31 de
mayo de 2004, se recibieron un total de 698 solicitudes de
UC. El fármaco más solicitado es el misoprostol, análogo de
la prostaglandina E1 autorizado como tratamiento de la úlcera péptica utilizado sistemáticamente en Obstetricia y Ginecología como adyuvante en procedimientos abortivos y para
la dilatación cervical en el legrado uterino.
Excluido este fármaco, un 28 % de las solicitudes en 2003
y un 53% en 2004 se concentra en Hematología y Oncología.
Las enfermedades que más frecuentemente fueron objeto de una solicitud de UC fueron: melanoma maligno,
cáncer de mama metastásico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer escamoso de supraglotis, carcinoma papilar de
tiroides y trasplante hepático. En el 91% de los casos se trata
de solicitudes “off-label”. El resto corresponde a productos
en fase de investigación. Los productos en investigación más
solicitados fueron enfuvirtide y gefitinib. Las especialidades
farmacéuticas en uso “off-label” más solicitadas fueron (misoprostol a parte) talidomida, temozolomida, TSH recombinante, paclitaxel, docetaxel y rapamicina. El gasto estimado
por UC ascendió a 238.000 € en 2003 y a 98.000 € en 2004
(periodo enero-mayo). El gasto también se concentra en los
servicios de Hematología y Oncología, que suponen un 50%
en 2003 y un 80% en 2004.
Conclusiones: Los Servicios de Hematología y Oncología son los que con mayor frecuencia solicitan el UC; el
coste de los tratamientos onco-hematológicos supone la
mayor parte de todo el gasto en UC.
Las solicitudes de utilización de medicamentos en indicaciones no autorizadas superan las de productos aún no
comercializados.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 49
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
Es preceptivo que el médico realice un informe de
seguimiento al final del tratamiento. La ausencia de este informe es una constante, hecho que impide obtener datos de
efectividad y puede perpetuar la solicitud de uso de algunos
medicamentos de nulo beneficio para el paciente.
95. Tratamiento con peginterferon alfa 2b y ribavirina en enfermos no respondedores a tratamientos previos con interferon estándar en
monoterapia o combinado con ribavirina.
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Introducción: En la actualidad, el tratamiento de elección de la hepatitis crónica por virus C es la administración
del interferón pegilado y ribavirina, una combinación que
parece especialmente eficaz en enfermos tratados por
primera vez. Sin embargo, existe escasa información de los
resultados de esta pauta de tratamiento en enfermos no respondedores a tratamientos previos.
Objetivos: Valorar la respuesta al tratamiento en enfermos que no han respondido a tratamientos anteriores.
Métodos: Se trataron a 124 enfermos no respondedores o
recidivantes a diferentes modalidades de tratamientos con interferón pegilado alfa 2b y ribavirina. Al 6ºmes se valoró cualitativamente el ARN del virus C por PCR. A los pacientes que presentaban PCR positiva se les suspendió el tratamiento, mientras
que si la PCR era negativa se continuaba hasta finalizar el año.
Resultados: La respuesta al final de tratamiento fue del
35,4 % (44/124 enfermos) y la respuesta viral sostenida del
29,8% (37/124 enfermos). La respuesta no estuvo en relación
con el tratamiento recibido anteriormente, pese a que los enfermos recidivantes respondieron mejor. El tratamiento fue
bien tolerado, siendo la irritación en el punto de inyección y
el síndrome gripal (astenia, artromialgias y febrícula) los que
se presentaron en cerca del 85 % de los tratados. Se requirió
la suspensión de la medicación en 5 (4%) enfermos y se redujo la dosis en otros 18 (14.5%).
Conclusión: El tratamiento con interferón pegilado alfa
2b y ribavirina consigue una respuesta viral sostenida del
29,8% (37/124) de los enfermos no respondedores a
tratamientos previos.
96. Deterioro cognitivo y comprensión de las
prescripciones en el paciente de edad.
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bargo, existen pocos estudios que describan el grado de correlación entre ambos parámetros, nivel cognitivo y cumplimiento de la prescripción en el paciente de edad.
Objetivos: Determinar el grado de déficit cognitivo en
la población atendida mayor de 65 años y su influencia en la
comprensión y cumplimiento de las prescripciones.
Pacientes y Métodos: Hemos realizado un estudio descriptivo transversal para determinar la intensidad de deterioro cognitivo en pacientes atendidos en el hospital, grado de
comprensión de las prescripciones y cumplimiento de las mismas. Para ello seleccionamos mediante muestreo aleatorio
simple un total de 85 pacientes de ambos sexos mayores de
65 años. Se excluyen los pacientes con motivo de ingreso
neurológico, psiquiátrico o sensorial.
Utilizamos el Mini-Mental Test de Folstein para explorar
las funciones cognitivas: funciones mentales (memoria, orientación en el tiempo, en el lugar) y funciones perceptivas (esquema corporal, relación espacial). Se establecen tres niveles
de deterioro cognitivo: 30-24 puntos indican que no hay deterioro, 23-18 puntos indican deterioro cognitivo moderado
y 17-0 puntos deterioro cognitivo grave.
Mediante los tests de Batalla y Morisky-Green, modificados por nosotros, evaluamos el conocimiento de la enfermedad y la actitud del enfermo respecto al tratamiento, respectivamente. El grado de comprensión se clasifica en 6
categorías: desde comprensión máxima (0), hasta “no comprende nada”; (6). Respecto al cumplimiento se establecen 3
categorías: cumplidor (0), dudoso (1) y no cumplidor (2). Se
registra el nivel de colaboración familiar para las tomas de la
medicación, así como las patologías que motivan la demanda asistencial.
Resultados: La frecuencia de deterioro cognitivo con
afectación grave es del 27% y leve 33%, superiores a las descritas para nuestro medio (en población no hospitalizada). El
cumplimiento arroja unos valores de 52% (0), 28% (1) y 20%
(2). La atención familiar se asocia con elevadas tasas de
cumplimiento. La comprensión de la prescripción distribuidas
en las categorías de 0 a 6 son: 40%, 12%, 4%, 4%, 24%, 8%,
y 8%, respectivamente. Las puntuaciones obtenidas en el
Mini Mental se correlacionan inversamente con la comprensión de las prescripciones.
Conclusiones: Las herramientas diagnósticas y psicométricas utilizadas son válidas y aplicables en el ámbito del
problema objeto del estudio.
El Mini Mental Test puede tener valor predictivo para la
identificación de pacientes de edad con problemas para la
comprensión de las prescripciones y el cumplimiento.
97. Comparación de las indicaciones y la posología en las fichas técnicas aprobadas por la
EMEA y la FDA.
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Introducción: El cumplimiento terapéutico constituye
un problema multidimensional y complejo que afecta a todas las fases del proceso clínico, se encuentra ente los principales problemas sanitarios y puede suponer mayores dificultades en el anciano.
Entre otros factores, el deterioro cognitivo, puede ser
causa de incumplimiento no intencional y medible. Sin em50 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
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Introducción: Existen evidencias de la variabilidad en
las indicaciones terapéuticas y la posología de un mismo
medicamento entre varios países, tanto en Europa como en
los Estados Unidos. La Agencia Europea del Medicamento
(EMEA) y más concretamente, el Comité de Especialidades
Farmacéuticas (CPMP) realiza con algunos medicamentos un
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
procedimiento centralizado de evaluación. El proceso se resume en un informe público (EPAR) donde se concede o
rechaza la autorización para su comercialización y además,
se proporciona información diversa sobre el desarrollo y
características (ficha técnica o SPC) del producto medicinal,
que será común para todos los estados miembros.
Objetivos: El objetivo de este estudio es comparar las
fichas técnicas de los medicamentos aprobados por la EMEA
por procedimiento centralizado de evaluación y las aprobadas
por la FDA, evaluando las indicaciones terapéuticas, la
posología y las diferentes formas farmacéuticas.
Material y métodos: En la web de la EMEA, se buscaron
los medicamentos autorizados con procedimiento centralizado de evaluación (EPAR) de síntesis química (lista B) y después, los mismos en la web de la FDA. De cada medicamento se recogieron los datos siguientes: 1) EMEA-SPC:
Therapeutic indications, Posology and method of administration y Pharmaceutical forms. 2) FDA-Label: Indications and
usage, Dosage and administration y How supplied, para su
posterior comparación.
Resultados: La lista de productos medicinales seleccionados en la EMEA fue de 74, de los cuales 64 también se
hallaban en la FDA (86,48%). La comparación entre ambas
fichas técnicas de cada medicamento específico resultó, principalmente, en una variación tanto en el número y como en
la precisión de sus indicaciones, con menos diferencias en lo
referente a la posología y las formas de presentación farmacéuticas. En general, las indicaciones en la FDA son más numerosas para un mismo medicamento, incluyendo antiinfecciosos para uso sistémico, agentes antineoplásicos e
inmunoestimulantes, los del sistema musculoesquelético, hipoglucemiantes orales, etc. Para una misma patología, algunos
medicamentos pueden utilizarse de primera elección en la
FDA cuando, en la EMEA, están autorizados de segunda elección. Respecto a la posología, la FDA recomienda empezar
por dosis más bajas en algunas patologías psiquiátricas. También hemos encontrado que la FDA tiene autorizadas más formas de presentación.
Conclusiones: Un mismo medicamento puede variar
en sus indicaciones terapéuticas, posología y formas de presentación según la agencia reguladora que lo autorice.
98. ¿Publicamos lo que presentamos en los Congresos de la Sociedad Española de Farmacología
Clínica (SEFC)?
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99. Proyecto de mejora del uso de antibióticos
en la comunidad coordinado entre oficinas de
farmacia y centros de atención primaria.
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años 1994, 1996 y 1998. Para conocer su destino, así como
las causas relacionadas con la ausencia de publicación, se ha
pasado una encuesta por e-mail a los correspondientes autores. Para los resúmenes sin respuesta, se ha realizado una
búsqueda por PubMed. Las variables recogidas referentes al
resumen han sido: año del congreso, tipo y área temática de
la presentación, especialidad de los autores, instituciones implicadas; y las referentes a la publicación: revista, año, factor
de impacto y temática de la revista. Para el cálculo de los patrones de publicación se han utilizado las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, y para la evaluación de las variables
predictoras la regresión de Cox.
Resultados: Se han analizado un total de 248 resúmenes
(39, 15.7%, presentaciones orales y 209, 84.3%, pósteres). Un
29.8% (74) de los resúmenes analizados fueron publicados.
De las 38 revistas donde se publicaron, 30 eran revistas indexadas con factor de impacto (media 2.53; rango 0.29-8.32).
El 29% (20) de los resúmenes se publicaron en revistas de farmacología, el 19% (13) en revistas de atención primaria y el
16% (11) en revistas de medicina general. Se conocieron los
motivos de la ausencia de publicación de 102 resúmenes
(58.6%), siendo el más mencionado por los autores la falta de
tiempo (39, 22.4%) y secundariamente la falta de interés para
ser publicado (29, 16.7%). Un 65.6% de los resúmenes publicados lo fueron en los dos años siguientes a la presentación.
A los 10 años, la proporción acumulada de resúmenes publicados fue del 33.8%. De los factores analizados (año del congreso, tipo de presentación, temática del resumen, instituciones implicadas y especialidad de los autores), el único que
ha mostrado una asociación significativa con el hecho de publicar ha sido la vinculación a un departamento universitario
de alguno de los autores (HR 2.0, IC 95% 1.2-3.3).
Conclusiones: Casi uno de cada tres resúmenes presentados en los congresos de la SEFC han sido publicados, y lo
han sido principalmente en los dos años siguientes a su presentación. Estos resultados son inferiores a los obtenidos en
otros estudios de diferentes especialidades. La relación entre
los motivos de no publicación y los objetivos de los congresos deberían ser una fuente de debate.
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Introducción: El objetivo final de la investigación es la
comunicación o divulgación de los resultados a la comunidad
científica. Dicha divulgación se hace con la publicación en
revistas médicas o bien con la presentación en los congresos
científicos.
Objetivos: Principal: Determinar la proporción de
resúmenes publicados en revistas médicas de los presentados
en los congresos de la SEFC.
Secundarios: Analizar las revistas donde se han publicado los resúmenes, las variables predictoras de publicación y
las causas relacionadas con su ausencia.
Material y métodos: Estudio restrospectivo de los
resúmenes presentados en los Congresos de la SEFC de los
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Objetivos: Promover un uso más racional de los antibióticos en la población así como la utilización de una guía
farmacológica local sobre recomendaciones de tratamiento
antibiótico ambulatorio.
Material y métodos: Estudio antes-después realizado en
5 Áreas Básicas de Salud (ABS) de Girona (Banyoles, Figueres,
Girona 1, Girona 2 y Sant Feliu de Guíxols) con 5 ABS control (Olot, Roses, Santa Coloma de Farners, Girona 3 y Blanes).
Se realizaron 2 sesiones (diciembre 02 y enero 03) sobre antibióticos dirigidas al personal de las oficinas de farmacia (OF)
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 51
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
y de los Centros de Atención Primaria (CAP) de cada ABS participante. Las sesiones fueron conducidas conjuntamente por
el coordinador de farmacia (farmacólogo o farmacéutica) del
Servicio de Atención Primaria (SAP), un farmacéutico de la
OF y un médico del CAP. Previamente se realizaron sesiones
de formación de los ponentes. La acción se apoyó con información en las OF y en los CAP dirigida a la comunidad a
través de trípticos y pósters elaborados para dicho cometido
(“Antibióticos: 5 consejos”). La actuación se difundió en los
medios de comunicación locales. Como recomendaciones de
tratamiento antibiótico para el personal sanitario se consideraron las recogidas en el tríptico local “Tratamiento y profilaxis de las infecciones adquiridas en la comunidad sin criterios
de ingreso”, fruto de un proyecto previo de coordinación
atención primaria-Hospital Universitari Doctor Josep Trueta
de Girona. La intervención finalizó en marzo 03.
Se evaluaron 2 tipos de variables en el mismo periodo
anual antes-después de la intervención:
1. Indicadores del grupo de antibióticos del estándard de calidad de prescripción del Institut Català de la Salut (DHD65
antibióticos, % de penicilinas, DHD65 quinolonas sistémicas, % de uso de antibióticos recomendados).
2. Resolución de la dispensación en la OF de las demandas
de antibiótico sin prescripción (derivación al médico, dispensación de especialidad farmacéutica publicitaria, consejo sanitario o dispensación de antibiótico).
Resultados: Las demandas sin prescripción se mantuvieron respecto a datos previos de 2001 (18% en grupo intervención, 23,8% en control). Éstas se resolvieron más frecuentemente sin dispensación en el grupo intervenido (64,8%
frente a 35,1% control) y más en comparación con datos de
2001 (64,8% frente a 36,4%).
Los indicadores de prescripción mejoran en el grupo intervenido, aunque en menor grado que en el grupo control
(las ABS intervenidas tenían peores indicadores a priori, el periodo de tiempo estudiado es corto).
Conclusiones: Al margen de los resultados mesurables,
la unión multidisciplinar de esfuerzos (médicos, enfermeras,
farmacólogo, farmacéuticos y autoridades sanitarias) para
afrontar un problema de salud pública y planificar una interacción con el actor principal (el usuario del sistema de salud)
ha merecido la pena. Esta comunicación entre diferentes profesionales ha facilitado su coordinación en las ABS en que se
ha llevado a cabo la intervención, ha impactado positivamente en el circuito de dispensación de demandas sin prescripción de antibióticos y creemos que a largo plazo nos
aportará una más importante mejora de los indicadores de
calidad de prescripción y de seguimiento de las guías farmacológicas locales.
100. Clasificación pronóstica del neuroblastoma
por microarrays de expresión génica. Metodología estadística de clasificación multivariante.
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Introducción: Las técnicas de análisis de microarrays
permiten medir y evaluar la expresión genética de gran can52 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
tidad de genes al mismo tiempo en una única muestra. Esta
nueva metodología permite explorar y estudiar algunas
hipótesis que hasta el momento no eran abordables, y se
está utilizando actualmente, entre otros, para intentar pronosticar la evolución de tumores y predecir la respuesta farmacológica.
Se presenta un ejemplo práctico aplicando esta
metodología para la clasificación pronóstica de Neuroblastomas con el fin de fabricar un chip con fines
diagnósticos/pronósticos.
Material y métodos: Se analizaron datos procedentes
del Departments of Pediatrics, and Pathology, Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center, New York, correspondientes
a 37 muestras de Neuroblastomas -18 loco-regionales y 19
metastáticos (Estadio 4)-.
El estudio con microarrays se llevó a cabo utilizando el
Genechip Human Genome U95 SetTM de Affymetrix (Santa
clara, California) con 63.175 genes/EST. El análisis estadístico
se limitó al chip A, el primero de los cinco de esta presentación de Affymetrix, con más de 12.500 genes de los que
se conoce su descripción.
Se utilizaron dos estrategias de análisis estadístico: (1)
Método tradicional, seleccionando genes mediante |Log2(RatioLRvsST4)| >=1 y aplicando la t de Student bajo hipótesis
de igualdad (Log2(Ratio)=0). (2) Análisis Multivariante no supervisado, seleccionando previamente genes mediante ajustes
por False Discovery Rate (FDR) para, posteriormente, clasificar las muestras mediante Clusters Jerárquicos, clusters KMeans, Self-Organizing Map y Análisis de Componentes principales.
Los diferentes métodos fueron implementados en SAS
8.02. y JMP 5.0.1.
Resultados: Mediante el análisis tradicional se identificaron 8 genes susceptibles de discriminar entre los distintos
tumores, mientras que con la técnica de FDR sólo 3 de éstos
genes (33149_at, 35637_at y 38872_at) mostraron aportar
información significativa. Posteriormente se estudio el posible papel de estos 3 genes seleccionados como predictores
pronósticos y de clasificación tumoral, no pudiéndose obtener una buena clasificación por ninguna de las técnicas estadísticas empleadas, dado que más del 50% de las muestras
quedaron mal distribuidas.
Conclusiones: No se pudo aproximar una buena clasificación por ninguna de las técnicas estadísticas empleadas
en el presente estudio. La técnica de extracción de las muestras, propia de este tipo de tumor, que añade variabilidad no
controlable a los resultados, y el hecho de utilizar únicamente
el Chip A podrían ser motivos suficientes que dificulten la obtención de resultados concluyentes, en la línea de otros grupos de investigación que trabajan en la misma línea que el
presente trabajo.
Resulta importante controlar el mayor número posible
de fuentes de variación, que si bien en estudios observacionales puede ser difícil, no así en ensayos clínicos controlados, donde es posible utilizar estas técnicas para evaluar respuestas farmacológicas.
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
101. ¿Qué medicamentos se prescriben en el
hospital cuando se da de alta a un paciente?
102. ¿Influyen los incentivos económicos en la
prescripción farmacéutica?
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Introducción y objetivos: En los últimos años y con el objeto de reducir el gasto en medicamentos, a los médicos que
trabajan en el ámbito de atención primaria se les ha planteado
como un objetivo el control de la prescripción. Dado que en
nuestro país la prestación farmacológica está ligada a un modelo de receta oficial y que estas recetas se realizan fundamentalmente en los ambulatorios, se ha planteado una problemática en la relación entre la atención hospitalaria y la ambulatoria,
es la llamada prescripción inducida. Desde la atención primaria
se han publicado algunos trabajos que ponen de manifiesto esta problemática. Sin embargo desde el hospital no se suele
abordar esta situación tan peculiar de nuestro sistema de salud.
Nosotros planteamos un estudio con el objetivo principal de
describir los medicamentos prescritos al alta de los pacientes
de diferentes servicios de medicina y cirugía así como del área
de urgencias. Un segundo objetivo fue comprobar que los
medicamentos prescristos está recogidos en la Guía Farmacoterapéutica del hospital y en los Estándares de Calidad de la Prescripción de Atención Primaria (EQPF), utilizados como indicadores para mejorar la prescripción.
Material y métodos: Se utilizó como unidad de medida las prescripciones farmacológicas de los diferentes principios activos. La fuente de información fueron las hojas del
alta hospitalaria y de urgencias. Las hojas del alta de urgencias se seleccionaron de manera aleatoria: dos días de cada
mes del primer semestre de 2003 y de cada día se incluyeron
uno de cada 10 informes clínicos. De las hojas del alta hospitalaria se hizo una primera selección de servicios. Se excluyeron los servicios quirúrgicos a excepción de los que representaban un número importante de altas o de los servicios
médicos-quirúrgicos como oftalmología y otorrinolaringología.
De los servicios incluidos se hizo una muestra aleatoria proporcional al número de altas por servicio. De cada informe
se recogió información sobre el servicio de procedencia y los
principios activos prescritos.
Resultados: Se incluyeron 619 informes de urgencias y
135 informes de alta de pacientes que habían estado hospitalizados. Esto supuso un total de 1537 prescripciones: 1.041
de urgencias y 496 (32%) de informes de alta. Los principios
activos que suponian el 50% de la prescripción global fueron:
paracetamol 134 (8,7%), metamizol 127 (8,3%), omeprazol
98 (6,4%), diclofenaco 86 (5,6%), ibuprofeno 85 (5,5%),
amoxicilina-ácido clavulánico 66 (4,3%), tobramicina oftálmica 45 (2,9%), dexametasona oftálmica 31 (2%), furosemida
22 (1,4%), cloramfenicol oftálmico 21 (1,4%), bromuro de
ipratropio 19 (1,2%) y ácido acetilsalisílico 19 (1,2%). Evaluando la prescripción global, un 86,8% de los principios activos
prescritos están incluidos en el nomenclator del hospital. Con
respecto a los EQPF: el 44% de los antihipertensivos, el 82%
dels AINEs, el 60% de los antibióticos, el 69% de los
hipolipemiantes, el 95% de los antiasmáticos y el 57% de los
antidepresivos están incluidos.
Conclusiones: Se tendría que estudiar la posibilidad de
abordar el tratamiento farmacológico de los principales
problemas de salud conjuntamente entre los diferentes niveles asistenciales.
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Introducción: El Institut Català de la Salut implantó a
principios del año 2.003 un nuevo modelo retributivo para
los médicos de Atención Primaria con un complemento de
productividad variable, que incluía diferentes objetivos asistenciales y de prescripción farmacéutica (PF).
La PF se monitoriza mediante unos estándares de calidad (EQ) que pretenden incrementar la eficiencia, limitar el
consumo de novedades terapéuticas y de especialidades de
eficacia dudosa y mejorar la calidad de la prescripción de los
principales grupos terapéuticos, reduciendo la variabilidad
entre profesionales. Los EQ incluyen distintos indicadores con
objetivos definidos y puntuación asignada a cada uno de
ellos. Se puede obtener un máximo de puntuación de 130
puntos. A partir de la puntuación del EQ del año 2.002, a cada facultativo se le asignaron unos objetivos de mejora y/o
mantenimiento para el año 2.003.
Objetivo: Valorar los cambios interanuales en la PF tras
la implementación del nuevo modelo retributivo y su impacto
en el gasto farmacéutico.
Material y método: Se incluyeron los facultativos de
medicina de familia (MF) que participaban en el nuevo
modelo retributivo del área del Barcelonés Nord i Maresme.
Los datos recogidos para cada facultativo fueron la puntuación total de los EQ correspondientes a los años 2.002 y
2.003, el objetivo fijado y su nivel de consecución. También
se recogió el gasto farmacéutico de cada facultativo de ambos años. Se evaluó la consecución de los objetivos según el
nivel de partida y su impacto económico según el grado de
consecución.
Resultados: 208 MF participaron en el nuevo modelo
retributivo. La puntuación total del EQ aumentó de 54 a 62
puntos. Este resultado supuso la consecución, en menor o
mayor medida, de los objetivos fijados para el 84% de los MF
(22 el 50% del complemento, 42 el 75% y 110 el 100%). Los
MF se distribuyeron en 6 categorías según la puntuación de partida 2.002: A: 0-20 puntos 12%, B: 21-40 puntos 22%, C: 41-60 puntos 23%, D: 61-80 28%, E: 81-100
13% y F: 101-130 puntos 2%. Los incrementos en el EQ
2.003 fueron mayores en las categorías inferiores y se produjeron decrementos en las categorías superiores (A +23, B
+13, C +9, D +3, E -1 y F -8 puntos). La consecución de los
objetivos propuestos fue mayor en las categorías superiores
(A 29%, B 66%, C 96%, D 98%, E 96% y F 100%).
El gasto farmacéutico anual medio fue inversamente proporcional al valor del EQ (344.512 € en la categoría A vs
240.853 € en la categoría E), y al grado de consecución del
objetivo (406.349 € en los que no cumplieron vs 286.341 €
en los que cumplieron el 100%). Además, el incremento interanual fue menor en los MF que consiguieron el 100% del
objetivo prefijado (2,3%).
Conclusiones: El EQ parece un instrumento útil para
discriminar entre perfiles de prescripción de diferentes facultativos, tanto desde un punto de vista cualitativo como cuantitativo, de forma que los que obtienen puntuaciones superiores del EQ y los que mejor cumplen los objetivos tienen
menor gasto farmacéutico.
Santander, 28-29-30 de octubre de 2004 • 53
XIX Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
103. ¿Se utiliza correctamente el concepto de
uso compasivo en España?
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Introducción: En nuestro país fuera del uso autorizado
de un medicamento, las únicas figuras legales para poder
administrar un fármaco son el ensayo clínico, la medicación
extranjera y el uso compasivo (UC) . El reciente Real Decreto de Ensayos clínicos 223/2004 insiste en definir este último como: “la utilización en pacientes aislados y al margen
de un ensayo clínico de medicamentos en investigación, incluidas especialidades farmacéuticas para indicaciones o
condiciones de uso distintas a las autorizadas”. Esta definición es una fuente importante de confusión al incluir dentro del UC el concepto de uso fuera de indicación (“off-label”) y se separa claramente de lo establecido en el ámbito
europeo y que recoge el nuevo reglamento 726/2004 del
Parlamento Europeo y del Consejo y que entrará en vigor en
el año 2006.
Objetivos: Analizar las solicitudes de medicamentos por
procedimiento de UC durante el año 2003 en el Hospital
Puerta de Hierro como muestra de las solicitudes de los hos-
54 • Santander, 28-29-30 de octubre de 2004
pitales en España y evaluar si estas se adecuan a la definición
europea “armonizada” de uso compasivo.
Material y métodos: Revisamos de forma sistemática todas las solicitudes y autorizaciones de medicamentos por procedimiento de UC durante el año 2003. Se realiza un análisis descriptivo de los medicamentos e indicaciones implicadas
así como de aspectos administrativos.
Resultados: Durante el año 2003 se recogieron 137 solicitudes para utilizar medicamentos bajo las condiciones de
“uso compasivo”, con un total de 28 principios distintos. El
90% de estas solicitudes fueron autorizados con un tiempo
medio entre la fecha de la solicitud y la respuesta de autoridad competente de 15 días (1-68). Del total de las solicitudes
sólo el 19% se ajustan a la definición europea de uso compasivo. La mayoría son casos de usos no autorizados “off label”
de medicamentos caros. Sólo existe un caso de uso “off label” de un medicamento clásico. Se detectan solicitudes y autorizaciones innecesarias.
Conclusiones: La mayoría de las solicitudes/autorizaciones realizadas en nuestro hospital según el procedimiento
de UC, no se ajustan a la definición europea de UC y corresponden a la figura del “uso off-label”. En los usos “off-label”
las autoridades sanitarias y los Servicios de Farmacia utilizan
el UC como obstáculo para la utilización de medicamentos
caros. El procedimiento actual del UC es una carga administrativa sin valor añadido de tipo médico o científico.