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PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN RECIDIVA O
REFRACTARIA, EN PEDIATRIA
(Recidivas LAL/SEHOP-2008)
Sociedades Españolas de Hematología y Oncología
Pediátricas
Versión 3 Septiembre 2010
Responsable protocolo: Dra Isabel Badell Serra
INDICE
1. Introducción
3
2. Objetivos
7
3. Estudio em la recidiva
8
4. Definición de grupos de tratamiento
10
5. Esquemas generales del protocolo
13
6. Descripción del protocolo, según grupos de riesgo
16
7. Normas de administración de fármacos
17
8. Tratamiento de soporte
46
9. Evaluación de la toxicidad
51
10. Comité grupo SHOP de Leucemias y otros colaboradores
52
11. Centros de referencia para estudios biológicos
53
12. Consentimiento informado
55
13. Acondicionamientos GETMON del TPH en LAL
60
14. Bibliografía
64
15. Hojas de recogida de datos
66
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
2
1.-INTRODUCCIÓN
El grupo SHOP fue fundado en el año 1989 por miembros de las Sociedades Españolas
de Hematología y Oncología Pediátricas, bajo la dirección de los Dres. Cubells y
Bezanilla. El grupo SHOP fue creado con el objetivo de mejorar el diagnóstico y
tratamiento de la Leucemia y el Linfoma en el niño. Este grupo cooperativo español está
constituido actualmente por treinta y nueve centros que tratan a sus pacientes
pediátricos afectos de leucemia o linfoma siguiendo los protocolos SHOP.
Desde el año 1989 hasta la actualidad, se han desarrollado cuatro protocolos
terapéuticos sucesivos SHOP para la leucemia aguda linfoblástica infantil. Se trata de los
protocolos LAL/SHOP-89, LAL/SHOP-94, LAL/SHOP-99 y LAL/SHOP-2005 en los que
se han incluido un total de 1559 pacientes hasta Mayo 2009.
Los aspectos más destacables de estos protocolos se resumen en la Tabla 1. El primer
protocolo LAL/SHOP-89 incluyó un total de 250 pacientes con edades entre uno y
dieciocho años, diagnosticados de leucemia aguda linfoblástica entre 1989 y 1993 en
diecinueve hospitales. El segundo protocolo LAL/SHOP-94, incluyó un total de 423
pacientes diagnosticados en veinticuatro centros, durante los años 1994 al 1998. El
tercer protocolo del grupo, el LAL/SHOP-99, incluyó un total de 527 pacientes
pertenecientes a veinticinco centros. El protocolo más reciente del grupo, y actualmente
vigente, es el LAL/SHOP-2005 que ha incluido hasta Mayo del 2009 un total de 359
pacientes pertenecientes a treinta y nueve centros.
La supervivencia libre de evento (SLE) en la serie global de pacientes en el protocolo
LAL/SHOP-89 es del 0,57 + 0,03 a 20 años; en el protocolo LAL/SHOP-94 es del 0,68 +
0,02 a 15 años y en el protocolo LAL/SHOP-99 es del 0,77 + 0,02 a 10 años. En el
protocolo actual LAL/SHOP-2005 es del 0,83 + 0,04 a 4 años. Se observa diferencia
significativa entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,0082), entre SHOP-89 y SHOP-99
(p=0,000) y entre SHOP-89 y SHOP-2005 (p=0,0005). También se observa diferencia
significativa entre SHOP-94 y SHOP-99 (p=0,0109) y entre SHOP-94 y SHOP-2005
(p=0,0076), Se expone también la mediana de tiempo de seguimiento de los sucesivos
protocolos. (Fig.1)
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
3
Tabla 1. Características de los pacientes de los protocolos de LAL/SHOP.
PROTOCOLOS
Remisión
Exitus en
Exitus en
Refractariedad
Recidiva Segundo
LAL
completa (RC)
inducción
RC
SHOP
(%)
(%)
(%)
SHOP-89
95,6
0,8
0,4
3,6
38
--
96,5
1,9
3,3
1,7
24,6
0,4
95
4,2
4,2
0,8
12,3
1
96,9
1,1
1,9
1,7
3,9
--
(%)
(%)
tumor
(%)
(n=250)
SHOP-94
(n=423)
SHOP-99
(n=527)
SHOP-2005
(n=359)
Figura 1. SLE de la serie global de pacientes de los protocolos sucesivos.
Probabilidad
1,0
Mediana de seguimiento:
SHOP-89: 203,1 meses
SHOP-94: 141,6 meses
SHOP-99: 74,2 meses
SHOP-2005: 16,6 meses
,8
,6
-- SHOP - 2005: 0,83 ± 0,04 (n=359)
-- SHOP - 99: 0,77 ± 0,02 (n=527)
-- SHOP - 94: 0,68 ± 0,02 (n=423)
-- SHOP - 89: 0,57 ± 0,03 (n=250)
,4
p=0,0109
,2
p=0,0000
p=0,0005
p=0,0082
0,0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
264
Supervivencia libre de evento (meses)
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
4
Los pacientes con recidiva de leucemia aguda linfoblástica han recibido un tratamiento
homogéneo desde la instauración de los protocolos de recidiva SHOP de la LAL. Los
resultados obtenidos con los sucesivos protocolos de Recidivas de LAL se exponen en
las Figuras 2 a 4. La SLE en el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-94 fue del 0,33 + 0,04
a 15 años. En el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003 han sido incluidos pacientes
con recidiva procedentes de protocolos SHOP, pero también pacientes procedentes de
otros protocolos como PETHEMA. En este protocolo los pacientes con recidivas tardías
(>30 meses) eran 22 (56,4%), 4 con recaída precoz (24-30 meses) (10,3%) y 13 con
recaída muy precoz (<24 meses) (33,3%). Según la localización de la recidiva, ésta era
medular aislada en 30 pacientes (76,9%), recaída en sistema nervioso central un
paciente (2,6%), recaída en testes 2 pacientes (5,1%) y en otras localizaciones o
combinadas en 6 pacientes (15,4%). En el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003 la
SLE fue del 0,39 + 0,09 a 6 años. Se observa diferencia significativa entre la SLE
alcanzada en pacientes con recidiva tardía respecto a la precoz (p=0,0051).
Figura 2. SLE de 106 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el
protocolo de Recidivas LAL/SHOP-94.
Probabilidad
1,
Mediana de seguimiento: 153,10 meses
,
,
0,33 ± 0,04 (n=106)
,
0,
0
2
4
7
9
Supervivencia libre de evento
12
14
16
19
21
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
5
Figura 3. SLE de 39 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el
protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003.
Probabilidad
1,
Mediana de seguimiento: 43,13 meses
,
,
,
0,39 ± 0,09 (n=39)
,
0,
0
1
2
3
4
6
7
8
9
Supervivencia libre de evento
Figura 4. SLE de 39 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el
protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003, según el tiempo de recidiva.
Probabilidad
1,
Log rank = 8,51
p= 0,0142
,
Tardía >30m: 0,53 ± 0,12 (n=22)
,
p=0,0051
,
Precoz 24-30 m: 0,18 ± 0,15 (n=13)
,
Muy precoz <24 m: 0 (n=4)
0,
0
1
2
3
Supervivencia libre de evento
4
6
7
8
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
9
6
2.-OBJETIVOS:
1.-Elaborar un protocolo adecuado para los pacientes con recidiva de los protocolos
SHOP de leucemia aguda linfoblástica, especialmente para llos pacientes con recaídas
del protocolo LAL/SHOP-2005.
2.-Individualizar el tratamiento de la recidiva según la localización y el tiempo de
presentación. En recidiva extramedular tardía se considera la posibilidad de finalizar el
tratamiento con un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. En recidiva
medular aislada o combinada y en recidivas extramedulares precoces se propone
finalizar el tratamiento con un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
3.-Seguir el esquema del protocolo LAL/SHOP-2005 con algunas variaciones: a) en la
fase de Inducción, la administración de daunorrubicina se realizará semanalmente y en 1
hora de infusión; b) se suprime la fase de Consolidación, ya que en los Bloques de
Intensificación ya se administran metotrexate y ara-c a altas dosis; c) se introducen
nuevos fármacos para mejorar la calidad de vida del paciente, disminuyendo el número
de punciones intramusculares como es en el caso de la asparaginasa E. Coli nativa
sustituida por la asparaginasa pegilada y disminuyendo también el número de punciones
intratecales con la administración de la citarabina liposomal.
4.-Introducción de un protocolo específico para la leucemia aguda linfoblástica con
recidiva muy precoz presentada antes de 6 meses del diagnóstico y para leucemias
agudas refractarias, es decir en las que no se consigue la remisión citológica completa
con el protocolo de inducción establecido. En el protocolo de leucemia aguda
linfoblástica refractaria se considera la introducción de la clofarabina, asociada a
ciclofosfamida y etoposido, siguiendo el esquema de St. Jude. En caso de leucemia
aguda bifenotípica refractaria con características predominantes de leucemia aguda
mieloblástica, se aconseja la asociación de Clofarabina (40 mg/m2/día x5 días) con altas
dosis de ARA-C (1 g/m2/día x5) y teniendo la precaución de administrar la citarabina
liposomal 72 horas después de la última dosis de ARA-C.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
7
3.-ESTUDIO EN LA RECIDIVA:
3.a.-ESTUDIO GENERAL:
• Hemograma completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre periférica.
• Estudio básico de hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno.
• Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo, GOT,
GPT y bilirrubina.
• Radiografía de tórax.
• Examen de LCR.
3.b.-ESTUDIO ESPECIFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica):
• Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-Grünwald-Giemsa y
clasificación siguiendo el esquema FAB/OMS. Se debe describir el porcentaje de
blastos en médula ósea.
• Estudio inmunofenotipo: caracterizar la leucemia como LAL y determinar su estirpe
(B o T), su grado de maduración y la presencia de antígenos pertenecientes a otras
estirpes (antígenos mieloides, leucemia bifenotípica). La positividad se define como la
observación de un marcador en >20% de los blastos. Hay que tener en cuenta la
posibilidad de cambios respecto al diagnóstico inicial.
El panel mínimo incluye los siguientes marcadores: CD79a, CD3, IgM, TdT y MPO
(citoplasma/nuclear), CD10, CD20, CD19, CD33, CD13, CD117, CD22, CD45, CD66,
CD8, CD4, CD3, CD5, CD7, CD38 y HLA-DR.
• Estudio citogenético y molecular: Es imprescindible su estudio. En el caso de no
poderse realizar en el centro, debe contactarse con un hospital de referencia (ver
centros de referencia). Hay que tener en cuenta la posibilidad de nuevos hallazgos
respecto al diagnóstico inicial.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
8
3c.- Tipaje HLA: debe realizarse en la recidiva, para comprobar la posibilidad de
donante HLA idéntico familiar o para iniciar la búsqueda de donante no emparentado de
progenitores hjematopoyéticos.
3d.-OTROS ESTUDIOS: Es aconsejable realizarlos pre-tratamiento, sobretodo en
función de la clínica que presente el paciente.
‰
Ecografía
‰
TC tóraco- abdominal
‰
TC craneal / RM cerebral
‰
Fondo de ojo
‰
Ecocardiografía
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
9
4.-DEFINICIÓN DE GRUPOS DE TRATAMIENTO:
Se establecen 3 grupos de riesgo para el tratamiento, definidos en función del tiempo y
de la localización de la recidiva:
1. Grupo BR (Bajo)
2. Grupo RI (Intermedio)
3. Grupo AR (Alto)
Tiempo de recaída:
1. Muy Precoz (en tratamiento, es decir antes de 24 meses del diagnóstico)
2. Precoz (entre 24 y 30 meses del diagnóstico)
3. Tardía (> 30 meses del diagnóstico)
Localización de recaída:
1. Extramedular
2. Medular aislada o combinada
Tipo de recaída
Extra-Medular
Medular aislada o combinada
Muy precoz (<24 meses)
Grupo RI
Grupo AR
Precoz (24-30 meses)
Grupo RI
Grupo AR
Tardía (>30 meses)
Grupo BR
Grupo AR
GRUPO 1.- BAJO RIESGO: EXTRAMEDULAR TARDÍA (TESTES O SNC).
1a.-EXTRAMEDULAR TARDÍA EN TESTES:
-Si presenta afectación testes unilateral: orquiectomía unilateral teste afecto + biopsia
contralateral, y si ésta es negativa, radioterapia testicular.
-Si presenta afectación testes bilateral se indica una de las siguientes opciones:
orquiectomía bilateral o radioterapia a dosis alta.
-En ambas situaciones, se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques de CONSOLIDACIÓN A, B y
C + MANTENIMIENTO hasta 1 año con metotrexate y mercaptopurina.
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10
1b.- EXTRAMEDULAR TARDÍA EN SNC:
Se indica INDUCCIÓN (incluyendo dos dosis de citarabina liposomal intratecal) + 3
Bloques de CONSOLIDACIÓN A, B y C (incluyen 1 dosis de citarabina liposomal
intratecal/ciclo) seguido de una de las siguientes opciones: radioterapia cráneo-espinal
seguida de mantenimiento hasta 1 año o trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total en el acondicionamiento.
GRUPO 2.-RIESGO INTERMEDIO: EXTRAMEDULAR PRECOZ O MUY PRECOZ
(testes o SNC):
Se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques de Consolidación A, B y C, seguido de un trasplante
de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico familiar o autólogo (según
disponibilidad de donante), incluyendo preferentemente la irradiación corporal total en el
acondicionamiento. La aplicación además de radioterapia cráneo-espinal previa al TPH,
se realizará siguiendo el protocolo de cada centro.
En caso de afectación del SNC, la aplicación adicional de radioterapia cráneo-espinal
previa al TPH, se realizará siguiendo el protocolo de cada centro. En caso de afectación
de testes, se seguirán además las indicaciones expuestas en el apartado de recaída
estramedular tardía en testes.
GRUPO 3.- ALTO RIESGO: MEDULAR AISLADA O COMBINADA (MUY PRECOZ,
PRECOZ O TARDÍA):
Se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + TPH Alogénico:
Familiar compatible o bien de Donante no emparentado de Médula Ósea (MO), de
Sangre periférica (SP), de Sangre de cordón umbilical (SCU). Si se asocia afectación del
SNC, debe efectuarse preferentemente el acondicionamiento con radioterapia corporal
total.
Si no se dispone de donante adecuado, puede plantearse la opción de realizar un
trasplante Haploidéntico de SP con depleción T/B.
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11
→ EN CASO DE RECAÍDA MUY TARDÍA (>36 meses del fin de tratamiento): se
considerará la posibilidad de realizar TPH autólogo o quimioterapia de
mantenimiento hasta 2 años, en ausencia de un donante alogénico adecuado.
→ EN CASO DE RECAÍDA MUY PRECOZ (<6 meses del diagnóstico) o bien en caso
LAL REFRACTARIA (es decir si no se consigue remisión completa citológica tras
la inducción): se aplicará el protocolo de LAL REFRACTARIA.
→ En pacientes con LAL Philadelphia+, se administrará desde el inicio de la inducción
Imatinib en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg, y
con ajuste según toxicidad hematológica.
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5.-ESQUEMAS GENERALES DEL PROTOCOLO:
INDUCCIÓN
CONSOLIDACIÓN: BLOQUE A
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13
CONSOLIDACIÓN: BLOQUE B
CONSOLIDACIÓN: BLOQUE C
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PROTOCOLO DE LAL REFRACTARIA: ESQUEMA GENERAL:
1º CICLO
/día
Fecha:
(dd/mm/aa)
Blastos al final del ciclo %
ERM al final del ciclo
2º CICLO
(Reducción de dosis, si se consigue remisión completa tras primer ciclo)
/ día
Fecha:
(dd/mm/aa)
Blastos al final del ciclo %
ERM al final del ciclo
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6.-DESCRIPCIÓN DEL PROTOCOLO, SEGÚN GRUPOS DE RIESGO:
GRUPO 1: BAJO RIESGO:
1a.-EXTRAMEDULAR TARDÍA EN TESTES:
-Afectación testes unilateral: orquiectomía + biopsia contralateral y si es negativa,
Radioterapia teste.
-Afectación testes bilateral: orquiectomía bilateral o Radioterapia dosis alta.
-Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + MANTENIMIENTO
hasta 1 año con metotrexate (MTX) y mercaptopurina (MP).
-INDUCCIONDaunorrubicina ev: 30 mg/m2/dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y
+22. Dosis máxima 2 mg.
Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28)
con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m2/día durante 4
días más (+33 a +36) y retirada.
Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver
anexo para hidratación + MESNA).
Asparaginasa pegilada im: 2.500 u/m2/día, día +15, (máximo 3.750 u).
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa
aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
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Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima
Residual, al finalizar la fase de Inducción.
-CONSOLIDACIONBLOQUE A:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima
2 mg.
Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 24 horas, seguido
del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1.
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4
dosis, durante los días +5 y +6.
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +6.
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1
año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años,
dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el
día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a
3 g/m2.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque A de consolidación.
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BLOQUE B:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6).
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima
2 mg.
Daunorrubicina ev: 60 mg/m2, en 1 h, día +1.
Ciclofosfamida ev: 200 mg/m2/día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo
para hidratación + MESNA).
Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 4 horas, seguido del
rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6.
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +7.
Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg)
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a
3 g/m2.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque B de consolidación.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
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BLOQUE C:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4
dosis, durante los días +1 y +2.
VP-16 ev: 100 mg/m2/12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al
+5).
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +2.
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +7.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg)
o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque C de consolidación.
-MANTENIMIENTOMetotrexato im u oral: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 1 año de tratamiento
desde el diagnóstico de la recidiva.
Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, hasta completar 1 año
de tratamiento desde el diagnóstico de la recidiva.
Control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el
tratamiento.
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1b.- EXTRAMEDULAR TARDÍA EN SNC:
Esquema: INDUCCIÓN (incluyendo dos dosis de citarabina liposomal intratecal) + 3
Bloques Consolidación A, B y C (incluyen 1 dosis de citarabina liposomal intratecal/ciclo),
seguido de RT cráneo-espinal seguida de mantenimiento hasta 1 año o bien trasplante
autólogo de progenitores hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total en el
acondicionamiento.
Si no se dispone en el momento del diagnóstico de citarabina liposomal, se puede
administrar una dosis de triple intratecal con metotrexate, ARA-C e hidrocortisona, según
pauta estándar del protocolo de LAL.
-INDUCCIONDaunorrubicina ev: 30 mg/m2/dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y
+22. Dosis máxima 2 mg.
Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28)
con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m2/día durante 4
días más (+33 a +36) y retirada.
Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver
anexo para hidratación + MESNA).
Asparaginasa pegilada im: 2.500 u/m2/día, día +15, (máximo 3.750 u).
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa
aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
20
Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima
Residual, al finalizar la fase de Inducción.
-CONSOLIDACIONBLOQUE A:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima
2 mg.
Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 24 horas, seguido
del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1.
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4
dosis, durante los días +5 y +6.
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +6.
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1
año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años,
dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el
día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a
3 g/m2.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque A de consolidación.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
21
BLOQUE B:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6).
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima
2 mg.
Daunorrubicina ev: 60 mg/m2, en 1 h, día +1.
Ciclofosfamida ev: 200 mg/m2/día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo
para hidratación + MESNA).
Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 4 horas, seguido del
rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6.
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +7.
Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg)
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg)
o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a
3 g/m2.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque B de consolidación.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
22
BLOQUE C:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4
dosis, durante los días +1 y +2.
VP-16 ev: 100 mg/m2/12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al
+5).
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +2.
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +7.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg)
o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque C de consolidación.
FINAL DEL PROTOCOLO: RADIOTERAPIA CRÁNEO-ESPINAL o TRASPLANTE DE
PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS AUTÓLOGO
Tras bloque C puede seguirse una de las siguientes opciones: radioterapia cráneoespinal seguida de mantenimiento hasta 1 año con Methotrexate y Mercaptopurina o bien
trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total
en el acondicionamiento.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
23
GRUPO 2.-RIESGO INTERMEDIO: EXTRAMEDULAR PRECOZ O MUY PRECOZ
(SNC o testes)
Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques Consolidación A, B y C + RT cráneo-espinal o
realizando preferentemente un TPH Autólogo o Alogénico familiar (según donante), con
irradiación corporal total en acondicionamiento.
En caso de afectación del SNC, la aplicación adicional de radioterapia cráneo-espinal
previa al TPH, se realizará siguiendo el protocolo de cada centro. En caso de afectación
de testes, se seguirán además las indicaciones expuestas en el apartado de recaída
estramedular tardía en testes.
-INDUCCIONDaunorrubicina ev: 30 mg/m2/dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y
+22. Dosis máxima 2 mg.
Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28)
con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m2/día durante 4
días más (+33 a +36) y retirada.
Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver
anexo para hidratación + MESNA).
Asparaginasa pegilada im: 2.500 u/m2/día, día +15, (máximo 3.750 u).
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa
aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
24
Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima
Residual, al finalizar la fase de Inducción.
-CONSOLIDACIONBLOQUE A:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima
2 mg.
Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 24 horas, seguido
del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1.
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4
dosis, durante los días +5 y +6.
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +6.
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1
año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años,
dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el
día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg)
o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a
3 g/m2.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque A de consolidación.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
25
BLOQUE B:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6).
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima
2 mg.
Daunorrubicina ev: 60 mg/m2, en 1 h, día +1.
Ciclofosfamida ev: 200 mg/m2/día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo
para hidratación + MESNA).
Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 4 horas, seguido del
rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6.
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +7.
Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg)
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg)
o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a
3 g/m2.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque B de consolidación.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
26
BLOQUE C:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4
dosis, durante los días +1 y +2.
VP-16 ev: 100 mg/m2/12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al
+5).
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +2.
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +7.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11.
.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque C de consolidación.
FINALIZACIÓN
DEL
TRATAMIENTO:
TRASPLANTE
DE
PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO FAMILIAR O AUTÓLOGO (según disponibilidad
de
donante),
incluyendo
preferentemente
irradiación
corporal
total
en
el
acondicionamiento (ver esquemas de acondicionamiento de TPH).
Según el criterio individual de cada centro se podrá añadir radioterapia cráneo-espinal
previa al trasplante
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
27
GRUPO 3.- ALTO RIESGO: MEDULAR AISLADA O COMBINADA (MUY PRECOZ,
PRECOZ O TARDÍA):
Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + TPH Alogénico por
este orden, según donante: Familiar compatible MO, SP, SCU o Donante no
emparentado MO, SP, SCU o Haploidéntico SP con depleción T/B.
Debe tenerse en cuenta la afectación extramedular para el acondicionamiento.
-INDUCCIONDaunorrubicina ev: 30 mg/m2/dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y
+22. Dosis máxima 2 mg.
Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28)
con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m2/día durante 4
días más (+33 a +36) y retirada.
Ciclofosfamida ev: 1.000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver
anexo para hidratación + MESNA).
Asparaginasa pegilada im: 2.500 u/m2/día, día +15, (máximo 3.750 u).
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa
aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima
Residual, al finalizar la fase de Inducción.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
28
-CONSOLIDACIONBLOQUE A:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima
2 mg.
Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 24 horas, seguido
del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1.
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4
dosis, durante los días +5 y +6.
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +6.
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1
año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años,
dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el
día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a
3 g/m2.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque A de consolidación.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
29
BLOQUE B:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6).
Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima
2 mg.
Daunorrubicina ev: 60 mg/m2, en 1 h, día +1.
Ciclofosfamida ev: 200 mg/m2/día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo
para hidratación + MESNA).
Metotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 4 horas, seguido del
rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6.
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +7.
Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg)
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13.
*Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a
3 g/m2.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque B de consolidación.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
30
BLOQUE C:
Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, durante 6 días, (días +1 a +6).
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4
dosis, durante los días +1 y +2.
VP-16 ev: 100 mg/m2/12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al
+5).
Asparaginasa pegilada im: 1.000 u/m2/día, dosis única día +2.
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, día +7.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11.
Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al
finalizar el Bloque C de consolidación.
FINALIZACiÓN
DEL
PROTOCOLO:
TRASPLANTE
DE
PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO
Se procederá, según donante a:
1.-TPH Alogénico Familiar compatible de MO, SP, SCU
2.-TPH Alogénico de Donante no emparentado MO, SP, SCU
3.-TPH Haploidéntico SP con depleción T/B
(Debe tenerse en cuenta la afectación extramedular para el acondicionamiento)
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
31
PROTOCOLO LAL REFRACTARIA:
Debe aplicarse cuando no se consigue remisión completa tras la inducción con el
protocolo establecido actualmente LAL/SHOP 2005 o bien cuando presenta recidiva en
los primeros 6 meses de tratamiento.
El esquema de tratamiento consta de dos ciclos de inducción seguido de un trasplante
alogénico de progenitores hematopoyéticos familiar o no emparentado, según
disponibilidad de donante.
Simultáneamente al inicio del protocolo debe iniciarse la búsqueda de donante no
emparentado, si no se dispone de donante familiar HLA idéntico.
1er CICLO DE INDUCCIÓN:
Clofarabina ev: 40 mg/m2/día, infusión en una hora x 5 dosis, (días +1 a +5)
VP-16 ev: 100 mg/m2/día, en infusión de 2 horas x 5 dosis, (días +1 a +5).
Ciclofosfamida ev: 450 mg/m2/día, en infusión de 1 hora x 5 dosis (días +1 a +5) (ver
anexo para hidratación + MESNA).
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, día +7.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11.
Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima
Residual, al finalizar esta fase de Inducción.
.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
32
2º CICLO DE INDUCCIÓN: (reducir dosis de Clofarabina a 20 mg/m2 y de VP-16 a 75
mg/m2, si se ha conseguido la remisión con el primer ciclo de inducción)
Clofarabina: 20 mg/m2/día, infusión en una hora x 5 dosis, (día +1 a +5)
VP-16 ev: 75 mg/m2/día, en infusión de 2 horas x 5 dosis, (días +1 a +5).
Ciclofosfamida ev: 340 mg/m2/día, en infusión de 1 hora x 5 dosis (días +1 a +5) (ver
anexo para hidratación + MESNA).
Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, día +7.
•
Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg.
•
Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg.
•
Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg.
•
Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg.
Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal,
día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte
0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de
hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la
administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar.
Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis
máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11.
Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima
Residual, al finalizar esta fase de Inducción.
FINALIZACIÓN
DEL
PROTOCOLO:
TRASPLANTE
DE
PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO
Se procederá, según donante y en este orden a:
1.-TPH Alogénico Familiar compatible de MO, SP, SCU
2.-TPH Alogénico de Donante no emparentado MO, SP, SCU
3.-TPH Haploidéntico SP con depleción T/B
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
33
7.-NORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
METOTREXATO A ALTAS DOSIS:
•
Condiciones previas para la administración de Metotrexato (MTX):
•
•
•
•
•
•
•
Hemograma adecuado
Función renal normal para su edad
Función hepática: transaminasas y bilirrubina en nivel <3 de toxicidad
pH orina alcalino
Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el MTX como AINES,
aspirina y sulfamidas durante la administración del MTX.
Tener en cuenta la monitorización más prolongada en caso de terceros
espacios
Dosis:
5 g/m2, en dos esquemas de administración:
1.- en infusión ev de 24 horas, de la siguiente forma
• 0,5 g en ½ hora
• 4,5 g en 23 y ½ horas (en bomba de infusión)
2.- en infusión continua ev de 4 horas
*En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para
mutaciones del gen de la MTHFR, así como en aquellos pacientes que presenten
toxicidad grave atribuible al fármaco, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2 .
•
Hidratación y alcalinización urinaria:
Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del tratamiento de
rescate, debe administrarse de forma continuada 3.000 ml/m2/día de una solución
bicarbonatada, con el objetivo de mantener un pH en orina alcalino, es decir > 7. La
solución puede ser una de las siguientes:
•
•
•
•
Suero Glucosado 5%
Bicarbonato Sódico 1M
Cloruro Potásico
Cloruro Sódico 20%
500 ml +
20-25 mEq +
10 mEq +
5 ml
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
34
o bien
•
•
•
Suero Glucosalino 1/3
Bicarbonato Sódico 1 M
Cloruro Potásico
500 ml +
25 mEq +
10 mEq
En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.
Si se precisa alcalinización rápida puede administrarse una carga de bicarbonato (6 ml/Kg
de Bicarbonato sódico 1/6 M en 30-60 minutos)
En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.
•
Administración del Acido Folínico:
1.-En el primer esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 24 horas:
A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido
Folínico en dosis de 15 mg/m2/6 horas, continuando su administración hasta que los
niveles séricos de MTX sean inferiores a 0,2 μmol/l o < 2 x10-7 M.
En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para la
dosis de Acido Folínico a administrar.
2.-En el segundo esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 4 horas:
A las 24 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido
Folínico en igual forma que en el anterior esquema.
•
Monitorización del MTX:
La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la concentración
plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX en 24 horas hace que
el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por una insuficiente eliminación del
fármaco, sea relativamente corto.
A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves
secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada la administración
del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y así poder instaurar
precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a minimizar dichas secuelas:
aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento de la insuficiencia renal, etc…
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
35
Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, por vía distinta de la de
infusión, a las 2, 6 y 24 h después de finalizada la infusión (tanto para infusión de 4 como
de 24 horas)
Después, en ambos casos, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12 horas, a
fin de detectar lo más precozmente posible los niveles < 0,2 μmol/l de MTX y evitar
administraciones innecesarias de Acido Folínico.
En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural…), se continúa la
monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado el nivel <
0,2 μmol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico.
•
Toxicidad del Metotrexato:
La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la distribución del
fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión tisular lenta, circulación
entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y otros factores de menor interés.
Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede calcular la vida
media de eliminación inicial, que constituye uno de los parámetros de riesgo de toxicidad.
La vida media se define como el tiempo necesario para que la concentración de un
fármaco se reduzca a la mitad.
Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un método
gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las concentraciones de MTX
(ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado el MTX. Se unen con una línea y se
calcula el tiempo que tarda en pasar de una determinada concentración a la mitad (ver
ejemplo gráfico).
La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX de una
forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja que
1.-Si la vida media inicial es >3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de rescate con
Acido Folínico de inmediato.
2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 μmol/l o > 2 x10-6
M, debe continuarse la administración de Acido Folínico, siguiendo el Normograma de
Bleyer, o el esquema adjunto del St Jude Children’s Hospital. Las equivalencias de
concentraciones de MTX son:
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
36
•
•
•
•
1 x10-7 M = 0,1 μmol/L
1 x10-6 M = 1 μmol/L
1 x10-5 M = 10 μmol/L
1 x10-4 M = 100 μmol/L
Esquema basado en las recomendaciones del St Jude Children’s Hospital.
Horas desde inicio del Niveles de MTX
Dosis Ácido Folínico
MTX
15 mg/m2 /6h
30 mg/m2 /6h
100 mg/m2 /6h
200 mg/m2 /6h
500 mg/m2 /6h
Medidas especiales
0,2 – 1 μmol/L
1,1 - 5 μmol/L
5,1 – 10 μmol/L
10,1 – 20 μmol/L
20,1 -50 μmol/L
> 50 μmol/L
> 42 h
NORMOGRAMA DE BLEYER
10-3 Concentración
plasmática de
MTX (Molar)
Dosis de Acido Folínico
10-4 -
1000 mg / m2 / 6 horas
5 x10-5
10-5 -
100 mg / m2 / 3 horas
5 x10-6
10 mg / m / 3 horas
2
-6
10 -
10 mg / m2 / 6 horas
10-7 -
5 x10-7
10-7
No precisa Acido Folínico
-8
10 -/
0
/
20
/
40
/
60
/
80
/
100
/
120 horas
Tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión del MTX
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
37
EJEMPLO GRAFICO DEL CALCULO DE LA VIDA MEDIA DEL MTX
102
4
2
[MTX] a 2 horas de fin infusión: 15 μmol/l
101
8
[MTX]: 7,5 μmol/l
6
4
[MTX] a las 6 h de fin infusión: 3 μmol/l
2
/
0
/
/
/
/
/
/
6
/
/
/
/
/
/
horas de finalización infusión de MTX
t ½ = 1,8 horas
Ejemplo para la determinación gráfica de la vida media (t ½) inicial
del MTX en papel semilogarítmico. Representamos un paciente que
a las 2 horas de finalizar la infusión de MTX presenta unos niveles de
15 μmol/l y a las 6 horas de 3 μmol/l. Se unen con una recta los dos
niveles representados en sus horas respectivas. Para calcular la vida
media se mide el tiempo que se tarda en que la concentración se
reduzca a la mitad, es decir en este caso el tiempo que tarda en
alcanzar la concentración de 7,5 μmol/l. Trasladado al eje de las
abcisas, es de 1,8 horas, tiempo que no representa riesgo de
toxicidad por ser inferior a 3,5 horas.
La semivida de eliminación (T½) también puede calcularse con la siguiente fórmula:
T ½ (h) = ln C2h – ln C6h / 4
T ½ = Vida media, ln = logaritmo neperiano, C2h = concentración a las 2 h, C6h =
concentración a las 6 h
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
38
NOTA: Debido a la fotosensibilidad, debe evitarse la exposición solar durante todo el
tiempo de administración del Metotrexato. Aplicar fotoprotección extrema todo el año,
especialmente en los meses de verano en que se aplicará protección ultra.
Preparación y estabilidad:
Estabilidad
Sueros
Temperatura
Concentración
5 días
SG 5%
Ambiente
1-10 mg/ml
30 días
SG 5%
Nevera
0,225-24 mg/ml
5 días
SF
Ambiente
1,25-12,5 mg/ml
30 días
SF
Nevera
0,225-24 mg/ml
CARBOXYPEPTIDASA
G2 Nombres alternativos: CPG2, VORAXAZE, GLUCARPIDASE
Mecanismo de acción
La carbopeptidasa-G2 abre el terminal glutamato de los folatos y los análogos de los
folatos tales como el metotrexato. En el caso del metrotexato la accion de la CPDG-2
provoca la producción de un metabolito inactivo (DAMPA). Tiene una afinidad mucho
mayor por el metotrexato que el leucovorin y no interfiere con la accion del leucovorin
circulante. La CPG2 puede ser utilizada para tratar pacientes con disfunción renal
provocada por el metotrexato que causa excreción retardada del metotrexato y consigue
una intensa disminución de los niveles de metotrexato (MTX) en suero en pocos minutos
Consideraciones previas a su admimistración
El uso de la CPG2 queda al criterio del médico responsable en pacientes de cualquier
edad. Su utilización debe ser considerada precozmente en caso de fallo renal producido
por MTX y consecuente excreción retardada del MTX. La toxicidad severa no renal en el
contexto de una excreción retardada del MTX es también una indicación a considerar
para su uso.
Los siguientes criterios justifican el uso precoz de la CPG2 :
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
39
1) Concentración de metotrexato en plasma >10 micromoles / l, 48 horas después de la
aplicación del MTX
2) Incremento de la creatinina del 100% o más dentro de las 24 horas tras la
administración de MTX
Efectos adversos
En menos del 5% de los pacientes puede aparecer un rash o una reaccion de
hipersensibilidad en las primeras 24-48 horas tras su administración.
Dosis, vía de administración y reconstitución
CPG2 se administra por vía intravenosa a la dosis de 50 unidades/kg. Dosis sucesivas
son muy raramente necesarias
La CPG2 está disponible en la mayor parte de los paises en viales de 1000 unidades
(2mg de proteina). Debe ser reconstituido en 1-2ml de cloruro sodico al 0,9 % ó en agua
destilada y administrada en 3-5 minutos
Farmacocinética y farmacodinámica
La CPG2 reduce los niveles de MTX en el cuerpo en un 98% en 15 minutos. La GPG2 se
elimina completamente del organismo en 8 horas. No se han detectado anticuerpos frente
al CPG2 en más de 300 pacientes testados hasta ahora
Disponibilidad
Dado el elevado costo del producto y que su biodisponibilidad es sólo de 3 meses, se
están haciendo gestiones para su almacenamiento en 2 o 3 farmacias hospitalarias
distribuidas geográficamente de modo estratégico.
Entre tanto, ante cualquier necesidad, ponerse en contacto con la Farmacia del Hospital
La Paz o con el representante en España del producto:
Manuel Lherminier, PhD
PROTHERICS Calle Javier del Quinto, 10. 28043 MADRID
Tel: 915030669 Móvil: 655832991
E-mail: manuel.lherminier@protherics.com
Web: www.protherics.com
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
40
ARABINOSIDO DE CITOSINA A ALTAS DOSIS:
Requiere hiperhidratación y tratamiento antiemético. Puede observarse rash cutáneo o
fiebre, que deben tratarse sintomáticamente sin necesidad de modificación de dosis. Es
aconsejable la administración simultánea de un colirio de Dexametasona u otro corticoide
desde el inicio del Ara-C hasta 2-7 días después de finalizado.
Para dosis altas, al igual que para la administración intratecal, no se puede utilizar el
diluyente con alcohol benzílico.
Dosis total acumulativa >30 g/m2 se ha asociado con toxicidad cerebelosa irreversible.
Preparación y estabilidad:
Estabilidad
Sueros
Temperatura
Concentración
28 días
SG 5%
Ambiente/Nevera
1,25-25 mg/ml
28 días
SG 5% /SF
Ambiente/Nevera
0,05-10 mg/ml
CICLOFOSFAMIDA:
En niños con la administración de dosis de 600-1000 mg/m2 es aconsejable la
hiperhidratación (3000 ml/m2/día), alcalinización urinaria y administración de Mesna como
profilaxis de la cistitis hemorrágica. La dosis de Mesna aconsejada, en pacientes
pediátricos con la Ciclofosfamida (CFM) a estas dosis, es del 40% de la dosis de CFM
administrada unos 15-30 minutos antes de la dosis de CFM y repetición de 2 dosis más a
las 4 y 8 horas.
Preparación y estabilidad:
En Suero Fisiológico a concentración de 2-20 mg/ml estable 24 horas a temperatura
ambiente y 7 días en nevera.
ASPARAGINASA PEGILADA
Las dosis especificadas en este protocolo se refieren a la Asparaginasa derivada de E.
Coli pegilada y se aconseja por vía intramuscular ya que produce menos reacciones de
hipersensibilidad que su administración por vía intravenosa.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
41
El volumen máximo de la administración intramuscular de Asparaginasa es de 2 ml, en
caso de dosis superiores se recomienda que se administre dividida en dos lugares
distintos de inyección.
Preparación y estabilidad:
Para administración IM de la Asparaginasa debe diluirse el vial en 2 ml de SF (5000
UI/ml) y es estable 24 horas. La PEG-Asparaginasa se administra IM sin diluir.
ASPARAGINASA ERWINIA
En caso de hipersensibilidad a la Asparaginasa E. Coli, se administrará la Asparaginasa
Erwinia, cuya dosis deberá ser incrementada en un 50% respecto a la dosis equivalente
de Asparaginasa E-Coli convencional, así como número de dosis indicadas en el
protocolo de LAL/SHOP-2005 en el grupo de alto y muy alto riesgo en las diferentes fases
inducción o bloques de consolidación.
Debe tenerse en cuenta que dicha hipersensibilidad es más frecuente cuando se
reintroduce asparaginasa de nuevo en el tratamiento, tras un periodo de latencia.
ETOPOSIDO o VP-16
Debe administrarse en un mínimo de 2 horas, vigilando la aparición de una posible
reacción alérgica, sobretodo en la primera administración.
Se recomienda la administración a través de un filtro de 0,22 micras ya que el riesgo de
precipitación es elevado.
Es irritante/vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver
tratamiento de extravasación en anexo).
Preparación y estabilidad:
Estable en Suero Fisiológico y Glucosado 48h horas a temperatura ambiente a
concentraciones ≤0,4 mg/ml y 7 días a concentraciones entre 0,05-0,2 mg/ml.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
42
DAUNORRUBICINA
La Daunorrubicina a dosis de 30 mg/m2 en 1 hora, no precisa de un catéter por vía central
para su administración.
Es vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver tratamiento de
extravasación en anexo).
Preparación y estabilidad:
Estable en Suero Fisiológico y Glucosado 28 días a temperatura ambiente a
concentración de 0,1 mg/ml y 7 días en nevera a concentración de 0,016 mg/ml.
MERCAPTOPURINA
Debe administrarse por la noche en dosis única. (ver modificación de dosis)
Tomar preferentemente con el estómago vacío (una hora antes o dos horas después de
las comidas). Mantener protegida de la luz. Si se administra junto con alopurinol debe
reducirse la dosis de mercaptopurina a 1/3 (reducir 60-75%).
VINCRISTINA
Dosis máxima endovenosa de 2 mg. Debe vigilarse la aparición de neurotoxicidad (íleo
paralítico, secreción inadecuada de ADH…).
Es vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver tratamiento de
extravasación en anexo).
Preparación y estabilidad:
Estable en Suero Glucosado 30 días en nevera a concentración de 0,08 - 1 mg/ml y 5
días a temperatura ambiente a concentración de 0,08-,1 mg/ml.
CITARABINA LIPOSOMAL
DepoCyte®, citarabina liposomal, es una nueva formulación de citarabina de liberación
prolongada que, tras su administración intratecal, se distribuye adecuadamente en el LCR
manteniendo concentraciones citotóxicas durante períodos ≥14 días.
Citarabina liposomal es la formulación de citarabina de liberación prolongada basada en
la tecnología DepoFoam®. En esta formulación, la citarabina se encapsula en cámaras
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
43
acuosas microscópicas y esféricas de una matriz compuesta por fosfolípidos, triglicéridos
y colesterol, con un diámetro de 3-30 μm.
Con la administración de citarabina liposomal, se consigue, por tanto:
•
Mejor distribución de citarabina en LCR.
•
Niveles citotóxicos de citarabina durante al menos 2 semanas en adulto y en
niños durante al menos 8 días.
•
Disminución del número necesario de punciones lumbares, lo que implica
mayor calidad de vida para los pacientes y menor utilización de los recursos
sanitarios.
Las precauciones generales en la administración del DepoCyte®, que se han de tener
presentes son:
• Administrar, al menos, 1 día después de altas dosis de MTX.
• Administrar, al menos, 72 horas después de altas dosis de ARA-C.
• Administrar glucocorticoides (oral, IV o IT) para prevenir la aparición de la aracnoiditis
química. Tener en cuenta el límite de la dosis máxima de corticoides intratecal y oral a
administrar. Se recomienda no superar la dosis de 4 mg/dosis de dexametasona oral o
intratecal y 20 mg/dosis de hidrocortisona intratecal.
• Se recomienda no administrar concomitantemente con Radioterapia, aunque puede
hacerse de forma secuencial.
•
En caso de toxicidad neurológica tras una primera dosis de DepoCyte®, se aconseja
reducción de dosis a la mitad en sucesivas administraciones.
Preparación y estabilidad:
DepoCyte®, citarabina liposomal, se presenta en viales de 5ml que contienen 50 mg de
citarabina. Debe almacenarse entre 2 y 8 °C y nunca debe congelarse ni calentarse.
Debido a que el vial no contiene agentes bacteriostáticos, debe utilizarse durante las
4horas posteriores a la apertura del vial y se debe descartar cualquier cantidad no
utilizada del producto.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
44
CLOFARABINA
La Clofarabina a dosis de 40 mg/m2 se administra en 2 horas, si bien en niños con peso
inferior a 20 kg se aconseja su administración en más tiempo. No precisa de un catéter
por vía central para su administración.
Puede provocar toxicidad hepática, estando contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
Preparación y estabilidad:
El concentrado estéril diluido es química y físicamente estable durante 3 días a
temperatura de 2-8ºC y a temperatura ambiente. Se presenta en viales de 20 mg en 20
ml de solución estéril. Se diluye con suero fisiológivco para su administración.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
45
8.-TRATAMIENTO DE SOPORTE
1.- En los pacientes diagnosticados de recidiva de LAL y teniendo en cuenta la
manifestación clínica puede precisarse hiperhidratación por vía endovenosa con 3
litros/m2/día, con solución glucosalina alcalinizante a fin de mantener un adecuado flujo
renal y evitar la nefropatía úrica. Dicha hiperhidratación se mantiene hasta 8 días
después de iniciado el tratamiento. Se reinstaura con la administración de altas dosis de
Ciclofosfamida, de Metotrexato y de Arabinósido de Citosina.
Se puede aumentar el Bicarbonato hasta conseguir alcalinización de la orina y mantener
pH orina 7-7,5 que es imprescindible para iniciar la quimioterapia.
Puede administrarse Acetazolamida ev, 5 mg/kg/día, en caso de dificultad en la
alcalinización de la orina. Hay que tener en cuenta los riesgos de una excesiva
alcalinización: favorece los síntomas de hipocalcemia y se tiene un mayor riesgo de
precipitación del fósforo en el túbulo renal.
Inicialmente no se debe añadirse Potasio en el suero, hasta observar la evolución clínicoanalítica.
2.- Instaurar balance de líquidos y control de pH de la orina cada 3-4 horas.
3.- Monitorización de urea, creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo.
4.-Alopurinol oral a dosis de 300 mg/m2/día (en 1-3 dosis/día), que puede aumentarse
hasta 500 mg/m2/día, en caso de hiperuricemia (Dosis máxima 800 mg/día). Administrar
después de las comidas con abundante líquido. Se recomienda iniciar con la
quimioterapia y mantener durante el tiempo necesario.
*Si se precisa administración ev, sustituir por Rasburicasa, indicada en la profilaxis y
tratamiento de la hiperuricemia aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna,
con elevada carga tumoral, y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la
quimioterapia, así como en intolerancia oral. Sólo debe utilizarse durante el inicio de la
quimioterapia de inducción, dado que actualmente no existen suficientes datos como para
recomendar ciclos múltiples de tratamiento.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
46
Dosis de Rasburicasa: 0,20 mg/kg/día. La duración del tratamiento oscila entre 5 y 7 días,
según evolución clínica y el riesgo de lisis tumoral.
Se administra una vez al día en una perfusión intravenosa, en 50 ml de solución de suero
fisiológico, durante 30 minutos. En casos de riesgo importante de síndrome de lisis
tumoral, puede administrarse la misma dosis cada 12 horas durante las primeras 72
horas. No se precisa alcalinización si se utiliza Rasburicasa.
5.-Diuréticos: Con una adecuada hidratación, se puede administrar:
-Furosemida 1 mg/kg/día, contínuo o dividido en 2-3 dosis.
-Manitol: 0,5 g/kg/6-8 horas (diluido a ½ en suero fisiológico)
6.-En pacientes con alto riesgo de Síndrome de Lisis Tumoral, como son la
hiperleucocitosis o la existencia de masas tumorales o megalias importantes:
•
Instaurar tratamiento único durante 24-48 horas con Prednisona, junto con las
medidas de hiperhidratación, alcalinización y administración de Rasburicasa, antes de
iniciar el resto de quimioterapia.
•
Vigilar estrictamente: balance de líquidos, pH orina y analítica (urea, creatinina, uratos,
sodio, potasio, calcio y fósforo).
•
Ante la aparición de las siguientes alteraciones, debe considerarse la instauración de
hemofiltración o hemodiálisis:
•
Hiperkaliemia >6 mmol/l
•
Sobrecarga hídrica (oliguria, balance líquidos positiva)
•
Hiperfosfatemia >8 mg/dl
•
Hipocalcemia <7 mg/dl
•
Aumento de urea y creatinina séricas
•
Hiperuricemia
7.- La hipocalcemia no debe corregirse si es asintomática. Si es sintomática, proceder a
la administración en 1-2 horas de Gluconato Cálcico ev 10 mg/kg, diluido en 100 ml de
Suero Fisiológico, y sin mezclarse con la solución bicarbonatada. Repetir si persiste
sintomatología clínica.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
47
Transfusiones:
Se debe mantener cifra de Hemoglobina superior a 7-8 g/dl, sobretodo en presencia de
trombopenia y/o clínica hemorrágica.
Mantener cifra de plaquetas superior a 20 x109/l en situación de riesgo hemorrágico, e
inclusive superior a 50 x109/l, en caso de hemorragia o procedimiento invasivo como
colocación de catéter o punción lumbar.
Administración de FILGRASTIM:
Tiene como objetivo el reducir los días de neutropenia y conseguir el cumplimiento del
protocolo en dosis y tiempo, lo más ajustadamente posible.
Se aconseja la administración de Filgrastim en dosis de 5 μg/kg/día por vía subcutánea o
bien endovenosa. Por vía endovenosa se administra en 30 minutos y diluyendo el vial de
30 millones UI en 20 ml de Suero Glucosado 5% (incompatible en suero fisiológico). Si se
requiere administrar en más tiempo y más volumen debe añadirse albúmina a la solución
para que el medicamento no quede adsorbido al plástico o cristal.
Debe administrarse de forma empírica tras 3-4 días de finalizada una quimioterapia
considerada como potencialmente mielosupresora, o bien al observar neutropenia
(neutrófilos <0,5 x109/l), manteniendo la administración de Filgrastim hasta 48 horas
después de recuperada la misma.
Debe evitarse administrar quimioterapia en la fase de leucocitosis y neutrofilia postadministración de Filgrastim.
Las fases subsidiarias de tratamiento empírico son:
•
Inducción: después del día +28, administrar durante 4-6 días sólo en caso de
precisar recuperación rápida. Debe tenerse en cuenta la dificultad de valoración
del aspirado medular tras la administración de CSF-G.
•
Bloques de Consolidación: durante 7 días tras finalizar cada Bloque.
Soporte anti-infeccioso:
Ante fiebre superior a 38,5º o febrícula mantenida, realizar cultivos e iniciar de inmediato
un tratamiento antibiótico empírico dirigido en primer lugar a la cobertura frente a Bacilos
Gram negativos, en segundo lugar frente a Cocos Gram positivos y también según la
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
48
clínica, frente a anaerobios. Si el cultivo es positivo para bacilo Gram negativo, añadir
cobertura antibiótica con segundo fármaco. Ante la persistencia de fiebre tras 5 días del
inicio de la antibioticoterapia y en ausencia de cultivos positivos, valorar la posibilidad de
iniciar tratamiento antifúngico empírico.
Profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii:
Se realiza con Cotrimoxazol oral en dosis de 5 mg/kg/día de Trimetroprim, repartido en 2
tomas diarias, durante tres días a la semana (alternos o consecutivos) Dosis máxima
diaria 320 mg TMT (1600 mg sulfametoxazol).
Debe mantenerse dicho tratamiento profiláctico durante todo el tratamiento quimioterápico
y proseguir en la fase post-trasplante.
Profilaxis antiemética:
Se aconseja la administración de Ondansetrón ev u oral en dosis de 5 mg/m2 cada 8
horas, con inicio 30 minutos antes del inicio de la tanda de quimioterapia considerada
como emetizante.
Equivalencia de dosis de corticoides
Prednisona (Dacortin®)
5 mg
Metilprednisolona (Urbason®)
4 mg
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
49
ANTÍDOTOS RECOMENDADOS EN CASO DE EXTRAVASACIÓN
FÁRMACO
VESICANTE
ANTÍDOTO
MODO DE ADMINISTRACIÓN
Doxorrubicina
Daunorrubicina
Dactinomicina
Mitomicina-C
Amsacrina
Idarrubicina
Epirrubicina
Mitoxantrone
Dimetilsulfóxido ƒ
(DMSO)
tópico
+
ƒ
FRÍO
ƒ
Vincristina
Vindesina
Vinblastina
Vinorelbina
Etopósido
Tenipósido
Hialurodinasa
(Wyase®)
150 U/ml
subcutáneo
+
CALOR
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Mecloretamina
Cis-Platino
Tiosulfato
sódico 1/6 M
subcutáneo
ƒ
ƒ
Aplicar DMSO 99,9% tópico (1,5 ml o 52
gotas) sobre la superficie de la zona
afectada, dejando secar al aire.
Repetir cada 6 horas durante 14 días,
Aplicar compresas frías, en ciclos de 15-30
minutos, 3-4 veces al día durante 24 -48
horas
Dejar elevada la extremidad afectada.
Reconstituir el vial de hialuronidasa con 1
ml de suero fisiológico 0,9%.
Administrar 1 ml de solución de
hialuronidasa 150 U/ml en infiltraciones
subcutáneas de 0,2 ml alrededor de la zona
afectada con aguja de 25 G.
Aplicar compresas calientes durante 15
minutos, una vez.
Dejar elevada la extremidad afectada.
Administrar la solución de tiosulfato a
través del catéter si es posible. Se tienen
que administrar al menos 2 ml de solución
por cada miligramo de mecloretamina o de
cisplatino extravasado.
Si no es posible por el catéter, administrar
por vía subcutánea alrededor de la zona
afectada con aguja 25 G.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
50
9.-EVALUACION DE LA TOXICIDAD
En cada fase se evaluarán los siguientes parámetros, adaptados de la escala WHO de
toxicidad. Se indicará el grado de afectación máxima.
Toxicidad:
Hematológica:
Hemoglobina (g/dl):
0. >=11 g/dl; 1. 9,5-10,9 g/dl; 2. 8-9,4 g/dl; 3. 6,5-7,9 g/dl;
4. <6,6 g/dl
Neutrófilos (mm3):
Plaquetas (mm3):
0. >=2.000; 1. 1.500-1.900; 2. 1.000-1.400; 3. 500-900; 4. <500
0. >=100.000; 1. 75.000-99.000; 2. 50.000-74.000;
3. 25.000-49.000; 4. <25.000
Digestiva:
Bilirrubina:
GOT/GPT:
Mucositis:
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
Diarrea:
0. no; 1. transitoria <2 días; 2. tolerable, pero >2 días;
Náuseas / Vómitos:
0. no; 1. náuseas; 2. vómitos pasajeros; 3. vómitos que requieren tto.;
Renal:
Creatinina:
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
Neurológica:
Neuropatía periférica:
Ileo paralítico:
Otras Toxicidades:
Infección / Fiebre:
0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*
N* = límite alto
de la normalidad
0. no; 1. dolor, eritema; 2. eritema, ulceras (puede comer sólidos);
3. úlceras (sólo dieta líquida); 4. alimentación imposible
Hiperglucemia:
Hipoproteinemia:
R. Anafiláctica:
Otras:
1. Sí
2. No
3. intolerable, precisa tto. 4. hemorragia, deshidratación
4. vómitos intratables
Convulsiones:
SIADH:
Alt. Coagulación:
Exantema:
Cardiotoxicidad:
N* = límite alto
de la normalidad
1. Sí
2. No
Tiflitis:
Hemorragia Digestiva:
Hemorragia Cerebral:
1. Sí
2. No
Nº de episodios:
Episodio nº 1:
Localización:
Germen:
1. fiebre sin foco; 2. con foco
Episodio nº 2:
Localización:
Germen
1. fiebre sin foco; 2. con foco
1. Sepsis 2. Cutánea 3. Gastroenteritis 4. Neumonía 5. Urinaria 6. ORL 7. Catéter 8. Meningitis 9. Otros
1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito
Especificar germen:
1. Sepsis 2. Cutánea 3. Gastroenteritis 4. Neumonía 5. Urinaria 6. ORL 7. Catéter 8. Meningitis 9. Otros
1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito
Nº Transfusiones Hematíes:
Especificar germen
Nº Transfusiones Plaquetas:
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
51
10.-COMITE DEL GRUPO SHOP DE LEUCEMIAS Y OTROS COLABORADORES
Dra. Isabel Badell
E-mail: ibadell@santpau.es
Dr. Jesús Estella
E-mail: jestella@hsjdbcn.org
Dr. Rafael Fernández-Delgado
E-mail: rafael.fdez-delgado@uv.es
Dra. Amparo Verdeguer
E-mail: verdeguer_amp@gva.es
Dra. Encarna Bureo
E-mail: encarnabureo@hotmail.com
Dr. José Miguel Couselo
E-mail: josemiguel.couselo@usc.es
Dra. Purificación García Miguel E-mail: pgarcia.hulp@salud.madrid.org
Dr. Pedro Gomez
E-mail: pedro.gomez.sspa@juntadeandalucia.es
Dr. José Mª Indiano
E-mail: jindiano@hbas.osakidetza.net
Dra. Blanca Lopez-Ibor
E-mail: blancalopezibor@hospitaldemadrid.com
Dra. Montserrat Melo
E-mail: mmelo@cspt.es
Dr. Javier Molina
E-mail: jmolinag@cfnavarra.es
Dr. Mª José Moreno
E-mail: OCEANOM@telefonica.net
Dr. Arturo Muñoz
E-mail: amvillatv@yahoo.es
Dra. Aurora Navajas
E-mail: anavajas@osakidetza.net
Dra. Susana Rives
E-mail: srives@hsjdbcn.org
Dra. María Tasso
E-mail: tasso_mar@gva.es
OTROS MIEMBROS COLABORADORES DEL GRUPO
Dr. Josep Nomdedeu
E-mail: jnomdedeu@santpau.es
(Inmunofenotipo, Molecular y ERM. Hospital Sant Pau)
Dra. Anna Aventín
E-mail: aaventin@santpau.es
(Citogenética. Hospital Sant Pau)
Dra. Mireia Camós
E-mail: mcamos@hsjdbcn.org
(Inmunofenotipo, Molecular y ERM. Hospital Sant Joan de Deu)
Dra. Rosa Farré
E-mail: rfarre@ hsjdbcn.org
(Farmacia. Hospital Sant Joan de Deu)
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
52
11.-CENTROS DE REFERENCIA PARA ESTUDIOS BIOLÓGICOS
Se exponen seguidamente los centros de referencia para los diversos estudios biológicos
de la LAL, para aquellos centros que no dispongan de estas metodologías en su centro.
Para el estudio de ERM se referirá una muestra de sangre medular de 3 ml en heparina
Na, bien agitada, tras contactar con el centro de referencia.
Para los otros estudios, contactar previamente con el centro.
Dr. Josep Nomdedeu. Laboratorio de Hematología. Hospital Sant Pau. Barcelona.
E-mail: jnomdedeu@santpau.es
Dra. Mireia Camós. Laboratorio de Hematología. Hospital Sant Joan de Deu.
Barcelona.Tfno 932532104
E-mail: mcamos@hsjdbcn.org
Dra. Belén Vidrales. Hospital Universitario de Salamanca
E-mail: mbvidri@usal.es
Dr. Félix García Sánchez
Unidad de Histocompatibilidad y Biología Molecular
Centro de Transfusión de Madrid Avda de la Democracia s/n
28032 Madrid
Tfno: 913017200 Ext 7255
E-mail: fgarcia.trans@salud.madrid.org
Dra. Amparo Sempere. Hospital La Fé. Valencia
E-mail: sempere_amp@gva.es
Dra. Marta Riñón Martinez Gallo Hospital Cruces. Bilbao.
E-mail: mrinon@hcru.osakidetza.net
Dra. Mª Angeles Cuadrado. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander
E-mail: hemcbm@humv.es
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
53
Dra. Mª Luz de la Sen. InmunologíaHospital General de Alicante.
E-mail: delasen_mar@gva.es
Dr. Francisco Ortuño. Servicio de Hematología. Hospital Murcia
E-mail: fortunog@medynet.com
Dra. Isabel Abuín. Hospital Clinico. Santiago de Compostela
E-mail: isabelabuin@yahoo.es
Dr. Ernesto Roldán. S. Inmunología. Hospital Ramón y Cajal
E-mail:eroldan.hrc@salud.madrid.org Telf: 91 3368154 Fax:91 3368809
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
54
12.-CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL TRATAMIENTO DE RECAÍDA DE
LEUCEMIA AGUDA LINFOBlÁSTICA
El paciente ___________________________________________________ del cual es
usted padre, madre o representante legal, ha sido diagnosticado de recaída de leucemia
aguda
linfoblástica
en
nuestra
unidad
de
___________________________________________________________
Se trata de una recaída de una enfermedad maligna cuyo tratamiento y pronóstico está
influenciado por múltiples factores: edad, tipo de leucemia, momento de presentación de
la recaída, localización de la enfermedad, respuesta al tratamiento, situación clínica del
paciente, etc... Todos estos puntos le serán explicados por el/los médicos responsables
de su tratamiento.
Los pediatras onco-hematólogos de este centro, en colaboración con otros centros
oncológicos de nuestro país y extranjeros, trabajan conjuntamente para diseñar el mejor
tratamiento para esta enfermedad. El tratamiento se basa
fundamentalmente en la
Quimioterapia y en algún caso también Radioterapia. La utilidad de cada uno de estos
tratamientos y su indicación en este proceso específico, le será explicada por los
profesionales responsables en cada momento. Posteriormente, en la mayoría de recaída,
se indicará un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
BENEFICIOS POTENCIALES DEL TRATAMIENTO
El empleo de las distintas modalidades terapéuticas: combinación de agentes
quimioterápicos, radioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos, según el
caso, se aplican para intentar conseguir la curación de la enfermedad. No podemos
recomendar ningún tratamiento alternativo al propuesto.
RIESGOS DEL PROCEDIMIENTO Y DEL TRATAMIENTO
El tratamiento específico lleva asociado una serie de procedimientos y riesgos, que
probablemente ya conocen de la primera fase de la enfermedad y que son los siguientes:
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
55
1.- Derivados del estudio para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad:
1.1. Extracciones de sangre para el diagnóstico, valoración de la respuesta al
tratamiento y seguimiento de los posibles efectos secundarios derivados del uso de
los medicamentos a utilizar.
1.2. Estudios de médula ósea mediante aspirado y/o biopsia en la cresta ilíaca o
esternón que pueden conllevar dolor en la zona de la punción y en circunstancias
excepcionales infección secundaria o formación de hematoma.
1.3. Pruebas radiológicas cuyos riesgos potenciales les serán explicados por los
profesionales responsables de su realización.
1.4. Punciones lumbares para administrar medicación y tratar la enfermedad en el
sistema nervioso central o para comprobar la evolución de la misma. Los riesgos
potenciales de este procedimiento son dolor local, infección secundaria, hematomas,
vómitos, cefaleas y síntomas neurológicos derivados de la medicación administrada o
de la irritación que puede producir la propia punción.
1.5. Cirugía con fines diagnósticos y/o terapéuticos cuyos riesgos potenciales les
serán explicados por los profesionales responsables de su realización.
2. Derivados del tratamiento quimioterápico.
2.1. Colocación de catéter venoso central o reservorio subcutáneo: Imprescindible
para la administración de determinados fármacos y para facilitar el acceso venoso
para sueroterapia, quimioterapia y otras medicaciones, transfusiones y extracciones,
mejorando la calidad de vida del paciente.
2.2.
Se llama quimioterapia a la administración de diversos medicamentos que
tratan de destruir las células cancerosas. Suelen usarse en combinación para
aumentar su efectividad, constituyendo la poliquimioterapia. Todos ellos tienen
probada eficacia frente a la enfermedad que su hijo/a padece, formando parte de un
protocolo de tratamiento llevado a cabo por múltiples centros de onco-hematología
infantil españoles y extranjeros. La finalidad de la quimioterapia es destruir las células
leucémicas tratando de evitar su proliferación. Estas células por su alto nivel de
multiplicación, son más susceptibles a la quimioterapia que las células sanas. Aunque
estos medicamentos van dirigidos a dañar las células leucémicas, también dañan a
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
56
células "normales" de nuestro organismo, especialmente las que comparten con las
leucémicas algunas características, como es el rápido crecimiento (células de la
sangre, células del aparato digestivo, folículos pilosos...), constituyendo lo que se
llaman "efectos secundarios de la quimioterapia". Estos efectos indeseados pueden
aparecer a pesar de usar los medicamentos a las dosis correctas en función del peso,
la edad y las circunstancias especiales del paciente. Estos efectos secundarios
pueden ser divididos en:
2.2.1. Inmediatos: Los que se presentan muy próximos a la administración del
fármaco. Son principalmente vómitos, pérdida del apetito, cambio de humor, molestias
abdominales, dolores musculares, reacciones alérgicas, fiebre, flebitis y dolor en la
zona de administración, etc... Todos ellos son habitualmente de poca intensidad, bien
tolerados y existen medidas de apoyo y medicamentos para hacerlos llevaderos. Un
efecto indeseado es el que se deriva de la posible extravasación local de un
medicamento y el consiguiente riesgo de quemadura de la piel y tejidos circundantes a
la zona de extravasación. Este riesgo se reduce con el uso de catéteres centrales. En
el caso de su hijo/a el médico le explicará la conveniencia o no de colocar un catéter y
de que tipo, variando en función de los quimioterápicos a usar, edad del paciente,
duración total del tratamiento, etc...
2.2.2. Mediatos: Los que aparecen en los días posteriores al tratamiento. Los más
frecuentes son la caída del cabello, que habitualmente se recupera al finalizar el
tratamiento, y la toxicidad sobre la médula ósea. Esta toxicidad es transitoria y se
recupera pasados unos días. Durante estos días se produce un descenso de las cifras
de hemoglobina que puede hacer necesario el uso de transfusiones de glóbulos rojos.
Igualmente descienden las plaquetas que son las células sanguíneas que participan
en la coagulación de la sangre. Su descenso puede dar origen a hemorragias y hacer
preciso el uso de transfusiones de plaquetas para evitar riesgos. Las transfusiones de
glóbulos rojos y plaquetas, que suelen ser imprescindibles, pueden ocasionar
reacciones alérgicas, a veces severas, e infecciones (como hepatitis), aunque todas
las medidas contempladas por la ley para control y manejo de estos productos, son
observadas en este hospital. Finalmente también disminuyen los glóbulos blancos que
son los responsables de defender al organismo frente a las infecciones. Contra ésto
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
57
se utiliza una medicación que acelera la recuperación de los leucocitos y otras
medidas de apoyo que pueden incluir antibióticos. A pesar de ello, estas infecciones
en ocasiones pueden ser muy graves y comprometer la vida del paciente.
Estos efectos secundarios comentados son los que con más frecuencia se presentan,
pero existen otros específicos para cada fármaco y que a veces son dependientes de
la propia idiosincrasia (predisposición) del paciente, pudiendo producirse situaciones
no deseadas a pesar de la correcta dosificación y adecuada administración del
medicamento. Son conocidos y para evitar sus riesgos se ponen en marcha medidas
de apoyo y prevención. A pesar de todo, algunos pueden ser graves y poner en riesgo
vital al paciente o determinar algunas secuelas a largo plazo.
2.2.3. Tardíos: Se deben a la toxicidad específica sobre órganos especialmente
sensibles a algunos fármacos (pulmón, aparato cardio-circulatorio, sistema hormonal,
sistema reproductor, etc...). Para evitarla se aplican medidas de prevención durante
los tratamientos, se realizan controles clínicos y/o analíticos antes, durante y después
de dichos tratamientos y finalmente se realiza un seguimiento a lo largo de años en la
consulta externa de la unidad.
Las toxicidades sobre estos órganos, son las más frecuentes aunque existen otras
muchas de mucha menor frecuencia y a veces imprevisibles, porque son
dependientes de la idiosincrasia de cada individuo.
Otro efecto tardío puede ser el desarrollo de un segundo tumor: Existe el riesgo de
desarrollar en muy raras ocasiones una enfermedad maligna secundaria distinta a la
inicial, que aparece años después del tratamiento y que pueden relacionarse con el
empleo de algunos quimioterápicos y de la radioterapia.
3. Existe el riesgo de que la enfermedad no responda adecuadamente al tratamiento,
o de que se observe refractariedad y/o o progresión de la misma durante el tratamiento o
una vez finalizado éste.
CONSENTIMIENTO (Declaración del padre o tutor)
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
58
Yo, Dª/D ____________________________________________declaro que me han sido
explicados de forma satisfactoria la naturaleza, propósitos y complicaciones más
frecuentes y/o más importantes del procedimiento. También se me han explicado los
riesgos específicos derivados de la situación particular de mi hijo/a. Todo ello lo he
comprendido y asumo el riesgo de posibles consecuencias desfavorables.
Doy mi consentimiento para la realización del procedimiento descrito, junto a las medidas
complementarias que se consideren y que me han sido explicadas.
Doy mi consentimiento para que los datos evolutivos de mi hijo sean introducidos en la
base de datos del protocolo nacional o internacional correspondiente, manteniendo la
protección de datos que indica la ley,
Doy mi consentimiento para efectuar extracciones de sangre para realizar los estudios
diseñados en cada protocolo para la consecución de mejores resultados.
Puedo retirar este consentimiento en el momento que lo desee y se me garantiza la
confidencialidad de todo lo relacionado con la enfermedad y procedimientos a realizar.
Deseo que se respeten las siguientes condiciones:
Consideraciones derivadas de la situación clínica específica del paciente:
En _________________ a _______de__________________ 20______
Firma del médico que informa
Firma del padre/madre o tutor
Fdo. Dr. ______________
Fdo. Dª/D:_____________
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
59
13.-ACONDICIONAMIENTOS GETMON DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS EN LAL
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
60
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
61
DOSIS DE FÁRMACOS EN ACONDICIONAMIENTOS GETMON DE LAL:
Se exponen las dosis de los fármacos aplicados en los acondicionamientos del TPH en
LAL, según los esquemas propuestos en el grupo GETMON. Debe tenerse en cuenta el
peso magro del paciente, al calcular la dosis por kg.
No se indican los días de aplicación, ya que depende de la estrategia aplicada en cada
centro en cuanto al orden de administración de la radioterapia, ya sea antes o después de
la quimioterapia.
Irradiación corporal total o ICT:
Las dosis más frecuentemente aplicadas son de 12 a 14 Gy en 6 fracciones durante 3
días, con protección pulmonar a partir de 9 Gy.
Ciclofosfamida:
Dosis ev de 60 mg/kg/día, durante 2 días, teniendo em cuenta administración de Mesna.
VP-16:
Dosis ev de 40 mg/kg/día, durante 1 día.
Busulfan:
Salvo en caso de que se disponga de estudios farmacocinéticos para ajustar la dosis a la
AUC (área bajo la curva), se recomienda utilizar el Busulfan por vía intravenosa.
Se puede administrar de dos formas:
1ª.-Una dosis única diaria en infusión ev de 3 horas, según la siguiente tabla:
Tabla de dosificación del Busulfán IV recomendada en niños (1 dosis/día)
Peso
< 9 Kg
9 a 16 Kg
16 a 23 Kg
23 a 34 Kg
> 34 Kg
4,0 mg/ Kg
4,8 mg/ Kg
4,4 mg/ Kg
3,8 mg/ Kg
3,2 mg/ Kg
corporal real
Dosis de
Busilvex®
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
62
2ª.-Administración ev en 4 dosis/día en infusión ev de 2 horas, hasta un total de 16 dosis,
según el siguiente esquema:
Tabla de dosificación del Busulfán IV recomendada en niños (4 dosis/día)
Peso
< 9 Kg
9 a 16 Kg
16 a 23 Kg
23 a 34 Kg
> 34 Kg
1,0 mg/ Kg
1,2 mg/ Kg
1,1 mg/ Kg
0,95mg/ Kg 0,8 mg/ Kg
corporal
real
Dosis de
Busilvex®
Nota: Si se decide utilizar el Busulfán fraccionado en 4 dosis/día (16 dosis en total), se
iniciará el acondicionamiento un día antes para administrar el primer día las 2 primeras
dosis y el quinto las 2 últimas (total: 5 días).
Debe tenerse en cuenta además:
1. En pacientes obesos con peso >34 Kg (como en los adultos obesos) la dosis se debe
calcular para el peso ideal o peso ideal ajustado (peso ideal + 50% de la diferencia
entre peso actual e ideal) si el peso real supera en más del 25% al ideal.
2. Se debe añadir profilaxis con Clonazepam desde las 12-24 horas anteriores al primer
Busulfán. La primera dosis a 0,025 mg/kg VO (vigilar reacciones paradójicas) y
después 0,05 mg/kg cada 12 horas VO hasta 24-48 horas después de la última dosis
de Busulfán.
En caso de administración de Busulfan oral: Dosis de 1 mg/kg/6 horas, durante 4 días
(total 16 mg/kg), con ajuste de dosis según estudio farmacocinética, teniendo las mismas
precauciones de profilaxis anticonvulsivante.
Tiotepa:
Administración ev de 5 mg/kg/día durante 2 días o 10 mg/kg durante 1 día.
ATG de conejo:
Administración ev de 2 mg/kg/día, durante 3 días, finalizando 48 horas antes del TPH.
14.-BIBLIOGRAFÍA
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
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PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
65
15.-HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS
Se enviarán los datos iniciales del paciente antes de finalizar la inducción. Dichos datos
constituyen la cabecera de la hoja 1 de recogida de datos.
Debe evitarse el envío del nombre completo para cumplir con la normativa de la ley de
protección de datos. Escribir nombre completo seguido de las letras iniciales de los dos
apellidos, especificando el número de historia clínica del centro.
A medida que se cumplimenten las fases sucesivas de tratamiento, se enviarán las hojas
de recogida de datos, para facilitar su tabulación:
En todos los pacientes, semestralmente se solicitarán actualizaciones hasta superados 5
años fuera de tratamiento y posteriormente actualizaciones anuales.
Los datos se enviarán por FAX o Correo, a la Central de Recogida de Datos de
Leucemias del SHOP, cuya dirección es:
CLEVER INSTRUMENTS
Dr. Agustí Martí
C/ Bruc 127, 2º 1ª
08037 – Barcelona
Tel: 93-4583800 / 93-2080000
Fax: 93-4590997
Seguidamente se incluyen los esquemas del protocolo LAL/SHOP-2005 que, para facilitar
el trabajo, se han diseñado a su vez para que sirvan para remitir los datos de los
pacientes. La valoración de la toxicidad también se ha incluido en las hojas de recogida
de datos.
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008
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