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ISSN 2448-4709 VOLUMEN 17, NÚM. 3, Julio-Septiembre 2016 Revista de HEMATOLOGÍA Volumen 17 julio-septiembre 2016 EDITORIAL 157 El arte y la medicina. ¿Puede el arte hacernos mejores médicos? Alejandro Díaz-Girón-Gidi ARTÍCULOS ORIGINALES 161 169 175 Implicaciones clínicas y de pronóstico de la mutación JAK2 V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas José Luis Martínez-Flores, Christian Omar Ramos-Peñafiel, Adrián Santoyo-Sánchez, Juan Julio Kassack-Ipiña, Emma Gallardo-Trillanes, Humberto Castellanos-Sinco, Irma Olarte-Carrillo, Adolfo Martínez-Tovar, Juan Collazo-Jaloma Utilidad de la determinación de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria Ana Isabel Hernández-Blas, Uxmal Rodríguez-Morales, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Lizeth ZepedaCamacho, Omar Cano-Jiménez, Guillermo J Ruiz-Argüelles Incidencia y gravedad de reacciones adversas a metotrexato en relación con la ingesta dietética de folatos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda Almudena del P Marqués-Maldonado, Beatriz Pérez-Armendáriz, Flor Eréndira Romero-Plata, Maritza Espinosa-Arreola, Guillermo J Ruiz-Argüelles ARTÍCULOS DE REVISIÓN 187 195 Observaciones relacionadas con los métodos diagnósticos ideales en el paciente con leucemia mieloide aguda Lesly Claribel Cruz-Santana, María Alejandra Garza-Ledezma, Nereida Méndez-Ramírez, Daniela CárdenasAraujo, David Gómez-Almaguer Pasado, presente y futuro del Programa Nacional de Donadores de Médula Ósea Linda J Burns, John P Miller, Dennis L Confer ARTÍCULOS ESPECIALES 205 214 El programa de trasplantes de células hematopoyéticas de la Clínica Ruiz de Puebla (1993-2016) Mónica León-González, Ana K Núñez-Cortés, Andrés A León-Peña, Merari S Torres-Priego, Alejandro Zulbarán-Y-Rojas, Guillermo J Ruiz-Delgado, Guillermo J Ruiz-Argüelles Temas de actualidad destacados del XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología Perla R Colunga-Pedraza, David Gómez-Almaguer ARTÍCULO DE OPINIÓN 218 Baby boomers versus millennials en el mundo moderno Mariana A Méndez-Huerta, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Adán Arizaga-Berber CASOS CLÍNICOS REVISTA DE HEMATOLOGÍA 220 225 Deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia; un actor olvidado Víctor Salinas-Rojas, Basilio Fernández, Víctor Iván Salinas-Herrera Aplasia pura de serie roja en niña de la etnia mexicana rarámuri Karla Domínguez-Rodríguez, Lissa Antonieta de la Vega-Morales, Alma Nelly Rodríguez-Alcocer Publicación de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C. 3 2016 Revista de HEMATOLOGÍA Rev Hematol Mex 2016;17:julio-septiembre EDITOR PRESIDENTE Guillermo J. RUIZ-ARGÜELLES. Puebla, México Dr. J. Ramón RIVAS-LLAMAS VICEPRESIDENTE COMITÉ EDITORIAL Dra. Adolfina BERGES-GARCÍA Álvaro AGUAYO. Ciudad de México, México Javier BOLAÑOS-MEADE. Baltimore, EUA Jorge CORTÉS. Houston, EUA Aurora DE-LA-PEÑA. Ciudad de México, México Sergio GIRALT. Nueva York, EUA David GÓMEZ-ALMAGUER. Monterrey, México Renán A. GÓNGORA-BIACHI. Mérida, México Bertha IBARRA. Guadalajara, México José Carlos JAIME-PÉREZ. Monterrey, México Francesco Lo COCO. Roma, Italia Xavier LÓPEZ-KARPOVITCH. Ciudad de México, México Alejandro MADRIGAL. Londres, Inglaterra Carlos MARTÍNEZ-MURILLO. Ciudad de México, México Héctor MAYANI. Ciudad de México, México Rubén A. MESA. Scottsdale, EUA José María MORALEDA. Murcia, España Rubén NIESVIZKY. Nueva York, EUA Guillermo J. RUIZ-DELGADO. Puebla, México Arlette RUIZ-de-SAEZ, Caracas, Venezuela Jesús F. SAN-MIGUEL. Salamanca, España Luz del Carmen TARIN-ARZAGA. Monterrey, México Enrique TORRE-LÓPEZ. San Luis Potosí, México José Francisco TOMAS. Madrid, España Jorge VELA-OJEDA. Ciudad de México, México Luis A. VILLELA. Monterrey, México SECRETARIA Dra. Nidia P. ZAPATA-CANTO TESORERO Dr. Ignacio AGUIRRE-AGUIRRE VOCAL DE ACTIVIDADES ACADÉMICAS Dr. Guillermo J. RUIZ-DELGADO VOCAL DE MEMBRESÍA Dr. Jorge DUQUE-RODRÍGUEZ COORDINADORA ACADÉMICA Q.F.B. Josefa PIEDRAS-ROSS COORDINADORA ADMINISTRATIVA Mayra OVIEDO-PELL Revista de Hematología, año 17, número 3, julio-septiembre 2016, es una publicación trimestral editada por la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C. San Francisco 1626, Desp. 406, Colonia Del Valle, Delegación Benito Juárez, CP 03100, México, DF. Tel.: 52 (55) 5524-1112, 52 (55) 5534-1856, www.amehac.org. Editor responsable: Guillermo J Ruiz-Argüelles. Reserva de Derechos al Uso Exclusivo otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor: 04-2013-012813573700-102. ISSN: 2448-4709, otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Título en trámite. Certificado de Licitud de Contenido en trámite, otorgados por la Comisión Calificadora de Publicaciones y Revistas Ilustradas de la Secretaría de Gobernación. Autorización como Publicación Periódica por Sepomex en trámite. Impresa en Roma Color SA de CV. Pascual Orozco 70, colonia San Miguel Iztacalco, CP 08650, México, DF. Este número se terminó de imprimir el 23 de septiembre de 2016, con un tiraje de 500 ejemplares. Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicación. Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C. Editada y distribuida por Edición y Farmacia SA de CV. José Martí 55, Colonia Escandón, Delegación Miguel Hidalgo, CP 11800, México, DF. Tel.: 5678-2811, www.nietoeditores.com.mx. www.nietoeditores.com.mx Volumen 17, Núm. 3, julio-septiembre, 2016 CONTENIDO CONTENTS EDITORIAL EDITORIAL 157 157 El arte y la medicina. ¿Puede el arte hacernos mejores médicos? Alejandro Díaz-Girón-Gidi Art and medicine. Can art make us better doctors? Alejandro Díaz-Girón-Gidi ARTÍCULOS ORIGINALES ORIGINAL ARTICLES 161 161 169 175 Implicaciones clínicas y de pronóstico de la mutación JAK2 V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas José Luis Martínez-Flores, Christian Omar Ramos-Peñafiel, Adrián Santoyo-Sánchez, Juan Julio Kassack-Ipiña, Emma Gallardo-Trillanes, Humberto Castellanos-Sinco, Irma OlarteCarrillo, Adolfo Martínez-Tovar, Juan Collazo-Jaloma Utilidad de la determinación de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria Ana Isabel Hernández-Blas, Uxmal Rodríguez-Morales, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Lizeth Zepeda-Camacho, Omar Cano-Jiménez, Guillermo J Ruiz-Argüelles Incidencia y gravedad de reacciones adversas a metotrexato en relación con la ingesta dietética de folatos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda Almudena del P Marqués-Maldonado, Beatriz Pérez-Armendáriz, Flor Eréndira Romero-Plata, Maritza Espinosa-Arreola, Guillermo J Ruiz-Argüelles 169 175 Clinical implications of the detection of the JAK2 V617F gene mutation in patients with chronic myeloproliferative neoplasms José Luis Martínez-Flores, Christian Omar Ramos-Peñafiel, Adrián Santoyo-Sánchez, Juan Julio Kassack-Ipiña, Emma Gallardo-Trillanes, Humberto Castellanos-Sinco, Irma OlarteCarrillo, Adolfo Martínez-Tovar, Juan Collazo-Jaloma Usefulness of antiplatelet antibodies determination in the diagnosis of primary immune thrombocytopenia Ana Isabel Hernández-Blas, Uxmal Rodríguez-Morales, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Lizeth Zepeda-Camacho, Omar Cano-Jiménez, Guillermo J Ruiz-Argüelles Incidence and severity of drug adverse events to methotrexate and its relationship with the dietary intake of folates in children with acute lymphoblastic leukemia Almudena del P Marqués-Maldonado, Beatriz PérezArmendáriz, Flor Eréndira Romero-Plata, Maritza EspinosaArreola, Guillermo J Ruiz-Argüelles ARTÍCULOS DE REVISIÓN REVIEW ARTICLES 187 187 195 Observaciones relacionadas con los métodos diagnósticos ideales en el paciente con leucemia mieloide aguda Lesly Claribel Cruz-Santana, María Alejandra Garza-Ledezma, Nereida Méndez-Ramírez, Daniela Cárdenas-Araujo, David Gómez-Almaguer Pasado, presente y futuro del Programa Nacional de Donadores de Médula Ósea Linda J Burns, John P Miller, Dennis L Confer 195 Optimal diagnostic methods in patients with acute myelogenous leukemia Lesly Claribel Cruz-Santana, María Alejandra Garza-Ledezma, Nereida Méndez-Ramírez, Daniela Cárdenas-Araujo, David Gómez-Almaguer Past, present and future of the National Marrow Donor Program Linda J Burns, John P Miller, Dennis L Confer ARTÍCULOS ESPECIALES SPECIAL ARTICLES 205 205 214 El programa de trasplantes de células hematopoyéticas de la Clínica Ruiz de Puebla (1993-2016) Mónica León-González, Ana K Núñez-Cortés, Andrés A León-Peña, Merari S Torres-Priego, Alejandro Zulbarán-YRojas, Guillermo J Ruiz-Delgado, Guillermo J Ruiz-Argüelles Temas de actualidad destacados del XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología Perla R Colunga-Pedraza, David Gómez-Almaguer ARTÍCULO DE OPINIÓN 218 Baby boomers versus millennials en el mundo moderno Mariana A Méndez-Huerta, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Adán Arizaga-Berber 214 The hematopoietic stem cell transplant program of the Clínica Ruiz, Puebla, Mexico (1993-2016) Mónica León-González, Ana K Núñez-Cortés, Andrés A León-Peña, Merari S Torres-Priego, Alejandro Zulbarán-YRojas, Guillermo J Ruiz-Delgado, Guillermo J Ruiz-Argüelles Highlights of the XXVI World Meeting of the International Society of Hematology Perla R Colunga-Pedraza, David Gómez-Almaguer OPINION ARTICLE 218 Baby boomers versus millennials in the modern world Mariana A Méndez-Huerta, María Fernanda Vallejo-Villalobos, Adán Arizaga-Berber CASOS CLÍNICOS CLINICAL CASES 220 220 225 Deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia; un actor olvidado Víctor Salinas-Rojas, Basilio Fernández, Víctor Iván SalinasHerrera Aplasia pura de serie roja en niña de la etnia mexicana rarámuri Karla Domínguez-Rodríguez, Lissa Antonieta de la VegaMorales, Alma Nelly Rodríguez-Alcocer 225 Vitamin B12 deficiency as a cause of thrombosis Víctor Salinas-Rojas, Basilio Fernández, Víctor Iván SalinasHerrera Pure red cell aplasia in a Mexican girl of Raramuri ethnicity Karla Domínguez-Rodríguez, Lissa Antonieta de la VegaMorales, Alma Nelly Rodríguez-Alcocer www.nietoeditores.com.mx Editorial Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):157-160. El arte y la medicina. ¿Puede el arte hacernos mejores médicos? Art and medicine. Can art make us better doctors? Alejandro Díaz-Girón-Gidi A veces me pregunto: ¿qué es el arte? Podría ser una pregunta fácil de contestar, pero también tiene múltiples respuestas. ¿Puede el arte hacernos mejores médicos? La inquietud que llevó a relacionar el arte y la medicina se pierde en el tiempo. Según una hipótesis muy atractiva, el arte nos permite explicar muchos de los hechos de la actividad cognitiva primitiva del hombre. Parece ser que muchas de las imágenes, petroglifos o pictogramas que aparecen en la profundidad de las cuevas, que tal vez fueron sagradas, las hicieron los chamanes; es decir, los primeros médicos. Estas manifestaciones artísticas pueden haber surgido espontáneamente, como una necesidad de expresarse. Esta misma inquietud la han tenido muchos médicos; uno de ellos es el Dr. Joel Katz, quien reúne cada semana a sus estudiantes de la Escuela de Medicina de Harvard en el Museo de Bellas Artes, donde discuten diferentes obras artísticas. La clase de Katz es uno de los crecientes cursos de arte que se ofrecen a los estudiantes de Medicina en todo el mundo y contribuye a mejorar su observación y capacidad de realizar diagnósticos en un momento en que los médicos confían cada vez más en la tecnología, en los estudios de imagen y laboratorio y también para hacer más empáticos a los futuros médicos con el sufrimiento ajeno. www.nietoeditores.com.mx Residente de Cirugía, Hospital Médica Sur. Recibido: enero 2016 Aceptado: marzo 2016 Correspondencia Dr. Alejandro Díaz Girón Gidi alex_gidi@hotmail.com Este artículo debe citarse como Díaz-Girón-Gidi A. El arte y la medicina. ¿Puede el arte hacernos mejores médicos? Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):157-160. 157 Revista de Hematología En la tradicionalista Universidad de Harvard, muchos profesores se mostraron escépticos ante la idea de utilizar el arte para formar mejores médicos cuando Katz propuso esta clase en 2003, en especial porque los estudiantes de primer y segundo años ya contaban con sobrecarga de trabajo. Pero la creencia de Katz de que los médicos pueden mejorar sus habilidades de diagnóstico mediante la observación del arte se vio reforzada en 2008, cuando él y sus colegas publicaron un estudio en el Journal of General Internal Medicine, en el que mostraron que después de terminar la clase, la capacidad de los estudiantes para hacer observaciones precisas aumentó 38%. Cuando se les mostraban obras de arte y fotos de los pacientes, los estudiantes eran más propensos a notar características como asimetría pupilar, entre otras, comparados con las observaciones de un grupo control de estudiantes que no tomaron esa clase. La tecnología nos ha alejado de uno de los más grandes rituales artísticos de nuestra profesión. “Por una seguridad completa y para todos los mexicanos”, de David Alfaro Siqueiros (Figura 1), incide en el acontecimiento histórico del establecimiento del Seguro Social en nuestro país, al contraponer dos conceptos de la vida: la inseguridad y la lucha por mejorar las condiciones de vida en el futuro; lo dramático y lo emotivo; lo real y lo irreal. También puede observarse la industrialización del hombre, hecho que también alcanzó a la Medicina. En el mural La historia de la Medicina en México (Figura 2) en el Centro Médico Nacional La Raza, Diego Rivera (1886-1957) pintó un paralelismo social y mitológico, tanto de la medicina prehispánica como de la actual, pero siempre teniendo en cuenta una perspectiva social e histórica representada por dos serpientes que nacen en ángulos opuestos y con un movimiento virtual hacia el centro, punto donde se localiza una cabeza que simboliza la 158 2016 julio;17(3) Figura 1. Por una seguridad completa y para todos los mexicanos, de David Alfaro Siqueiros (1896-1974). Centro Médico Nacional La Raza. Figura 2. Mural La historia de la Medicina en México, Diego Rivera (1886-1957). Centro Médico Nacional La Raza. vida y la muerte: la eterna preocupación de la humanidad por vencer las enfermedades, para preservar la especie. Enmarcan toda la composición dos árboles: el árbol amarillo, que delimita la parte prehispánica, sólo tiene hojas; al árbol rojo, que cubre a la Medicina contemporánea, le nacen frutos. En ambos se recrea la vida con sentidos opuestos: el ritual y el mitológico son el árbol amarillo y un símbolo fálico erguido en el que se mece la diosa Tlazoltéotl, que da Editorial a luz al dios del maíz, Cintéotl. El árbol rojo es científico y alimenta al hombre por medio de una transfusión sanguínea. Hoy día se nos ha olvidado una de las innovaciones más importantes en la Medicina: el poder de la mano humana, que nos sirve para diagnosticar, realizar el tratamiento y también para consolar. Pero tal vez no nos demos cuenta de que nuestra capacidad de observar y mirar el cuerpo humano de la manera en que lo hacemos, utilizando nuestros sentidos, es muy reciente. Leopold Auenbrugger, a finales de 1700, descubrió la percusión. Leopold era hijo de un tabernero, quien solía bajar al sótano para percutir a los lados de los barriles de vino para determinar la cantidad de vino que quedaba y si se debían cambiar. Cuando Auenbrugger se convirtió en médico, comenzó a hacer lo mismo, empezó a percutir en el pecho de sus pacientes, en el abdomen. Básicamente, todo lo que sabemos acerca de la percusión se describe en el maravilloso manuscrito Inventum Novum, nueva invención (Figura 3). Dos años más tarde, Laennec inventó el estetoscopio. Se dice que Laennec caminaba por las calles de París y vio a dos niños que jugaban con un palo. Uno estaba rascando en el extremo del palo y el otro niño escuchaba los sonidos en el otro extremo. Laennec pensó que esto sería una maravillosa manera de escuchar el pecho o el abdomen, usando lo que él llamó “el cilindro.” Más tarde se le cambió el nombre a estetoscopio. Antes de estos descubrimientos, la gente acudía con el cirujano-barbero, quien colocaba ventosas, realizaba sangrías, purgaba y claro, al final si querías, te hacía un corte de cabello corto en los lados y largo en la parte posterior. En ese entonces no había ningún intento de diagnosticar (Figura 4). Figura 3. Inventum Novum, de Leopold Auenbrugger. La pintura El Doctor, de Luke Fildes, representa la cumbre, el pico de la época clínica (Figura 5). En la Navidad de 1877, Philip, el hijo mayor del pintor, murió al año de vida, a causa de tuberculosis y pese a los esmerados cuidados del Dr. Murray, médico de la familia. Fildes, impresionado y agradecido por el compromiso del médico por intentar salvar a su hijo, le hizo un homenaje al pintar este cuadro; años más tarde, sir Henry Tate, fundador de la actual Galería Tate Britain, en Londres, le pidió una pintura para su colección, donde el cuadro se encuentra desde entonces. Hoy día estamos más alejados que nunca en cuanto al contacto con el paciente, pues estamos 159 2016 julio;17(3) Revista de Hematología más concentrados en nuestros teléfonos, nuestras tabletas y los expedientes. Pero estamos perdiendo uno de los más maravillosos actos artísticos de nuestra profesión. Contestando las preguntas ¿qué es el arte? y ¿puede el arte hacernos mejores médicos? El arte es y no sólo nos hace mejores médicos, nos hace mejores personas. BIBLIOGRAFÍA Figura 4. La operación, de Adriaen Brouwer. Museo Nacional del Prado. Figura 5. El Doctor, de Luke Fildes. 160 1. Topolanski R. El Arte y la Medicina, Introducción. Montevideo, 2004. 2. Naghshineh S, Hafler JP, Miller AR, Blanco MA, et al. Formal art observation training improves medical students’ visual diagnostic skills. J Gen Intern Med 2008;23:991-997. 3. Jasani SK, Saks NS. Utilizing visual art to enhance the clinical observation skills of medical students. Med Teach 2013;35:1327-1331. 4. Armando Navarro Rodríguez. Los murales de Rivera y Siqueiros en el Centro médico Nacional La Raza. Wordpress, 2011. 5. Rosen, George. Percussion and nostalgia. J Hist Med Allied Sci 1972;27:448-450. 6. Sakula A. R T H Laënnec 1781–1826: his life and work: a bicentenary appreciation. Thorax 1981;36:81-90. 7. Moore J. What Sir Luke Fildes’ painting The Doctor teach us about the practice of medicine today. Br J Gen Practice 2008;58:210-213. Artículo original Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):161-168. Implicaciones clínicas y de pronóstico de la mutación JAK2 V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas Martínez-Flores JL1, Ramos-Peñafiel CO1, Santoyo-Sánchez A1,2, Kassack-Ipiña JJ1, Gallardo-Trillanes E3, Castellanos-Sinco H1, Olarte-Carrillo I3, MartínezTovar A3, Collazo-Jaloma J1 Resumen ANTECEDENTES: la mutación JAK2 V617F se ha encontrado en la mayoría de pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas, por lo que se incluye en los nuevos criterios diagnósticos; sin embargo, pocos estudios las analizan en población latinoamericana, donde no son tan frecuentes. OBJETIVO: describir las implicaciones clínicas y de pronóstico de la mutación JAK2 V617F en una cohorte de pacientes con las siguientes neoplasias mieloproliferativas crónicas: policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. MATERIAL Y MÉTODO: estudio retrospectivo, observacional, analítico y descriptivo de pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas atendidos de 2001 a 2014 que contaran con resultado del estudio para identificar la mutación JAK2 V617F. RESULTADOS: se incluyeron 38 pacientes: 55% (n=21) con trombocitemia esencial, 32% (n=12) con mielofibrosis primaria y 13% (n=5) con policitemia vera. JAK2 V617F se reportó en 45% (n=17) de los casos. La ausencia o existencia de JAK2 V617F no influyó en el cuadro clínico inicial. La media de supervivencia general fue de 110.5±15 meses. No se reportaron defunciones en los pacientes sin la mutación analizada (12 años de seguimiento), contra una media de supervivencia de 6.1 años en los portadores de JAK2 V617F (prueba log-rank, p=0.015), aunque al subanalizar la supervivencia de cada neoplasia mieloproliferativa crónica no hubo diferencia significativa. CONCLUSIONES: la detección de JAK2 V617F facilita el diagnóstico e incluso se dispone de tratamientos dirigidos a este blanco; sin embargo, en la población mexicana no es tan frecuente su manifestación, por lo que deben ampliarse más las investigaciones al respecto. PALABRAS CLAVE: supervivencia, mielofibrosis primaria, trombocitemia esencial, policitemia vera. www.nietoeditores.com.mx Servicio de Hematología. Unidad de Medicina Experimental. 3 Laboratorio de Hematología y Biología Molecular. Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Ciudad de México. 1 2 Recibido: febrero 2016 Aceptado: mayo 2016 Correspondencia Dr. Christian Omar Ramos Peñafiel leukemiaCHOP@hotmail.com Este artículo debe citarse como Martínez-Flores JL, Ramos-Peñafiel CO, SantoyoSánchez A, Kassack-Ipiña JJ y col. Implicaciones clínicas y de pronóstico de la mutación JAK2 V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):161-168. 161 2016 julio;17(3) Revista de Hematología Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):161-168. Clinical implications of the detection of the JAK2 V617F gene mutation in patients with chronic myeloproliferative neoplasms. Martínez-Flores JL1, Ramos-Peñafiel CO1, Santoyo-Sánchez A1,2, Kassack-Ipiña JJ1, Gallardo-Trillanes E3, Castellanos-Sinco H1, Olarte-Carrillo I3, MartínezTovar A3, Collazo-Jaloma J1 Abstract BACKGROUND: JAK2 V617F mutation has been found in most patients with chronic myeloproliferative neoplasms, so it is included within the new diagnostic criteria. However, few studies analyze the epidemiology of chronic myeloproliferative neoplasms in Latin American population, where they are not so frequent. OBJECTIVE: To describe the clinical and prognostic implications of JAK2 V617F mutation in a cohort of patients with the following chronic myeloproliferative neoplasms: polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. MATERIAL AND METHOD: A retrospective, observational, analytical and descriptive study of patients with chronic myeloproliferative neoplasms, attended during 2001-2014. The medical records should have the outcome of the study to identify the JAK2 V617F mutation. RESULTS: Thirty-eight patients were included: 55% (n=21) with essential thrombocythemia, 32% (n=12) with primary myelofibrosis and 13% (n=5) with polycythemia vera. JAK2 V617F was present in 45% (n=17) of cases. The absence or presence of JAK2 V617F did not influence the clinical presentation. The average overall survival was 110.5±15 months. There were not deaths in patients without the analyzed mutation (12 years of follow-up), vs a mean survival of 6.1 years in patients with JAK2 V617F (log-rank test, p=0.015), although there was no significant difference when a subanalysis for each chronic myeloproliferative neoplasms was performed. CONCLUSIONS: Nowadays JAK2 V617F detection facilitates the diagnosis and there are drugs aimed at this target. However, their expression in Mexican population is not as frequent, and investigation about this should be extended. KEYWORDS: survival; primary myelofibrosis; essential thrombocythemia; polycythemia vera ANTECEDENTES Las neoplasias mieloproliferativas son padecimientos caracterizados por la mieloproliferación 162 Servicio de Hematología. Unidad de Medicina Experimental. 3 Laboratorio de Hematología y Biología Molecular. Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Ciudad de México. 1 2 Correspondence Dr. Christian Omar Ramos Peñafiel leukemiaCHOP@hotmail.com monoclonal de líneas celulares, conservando un grado variable de maduración con potencial para seguir la evolución clonal.1 A diferencia de la leucemia mieloide crónica, cuya alteración Martínez-Flores JL y col. Mutación JAK2 V617F característica es el cromosoma Filadelfia (Ph) positivo,1,2 en las neoplasias mieloproliferativas Ph (-) existen más mutaciones, aunque son de particular interés las ocurridas en los genes del virus oncogénico de la leucemia mieloproliferativa, calreticulina, CSF3R, TET2 o IDH 1/2 y JAK2.3-6 La mutación JAK2 V617F (cambio del aminoácido valina por fenilalanina en la posición 617) se reporta en la mayor parte de los casos de las neoplasias mieloproliferativas,7 por lo que se incluyó en el algoritmo diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas crónicas, subcategoría conformada por las siguientes entidades que poseen un comportamiento particular: policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.4,8 Respecto a la epidemiología de las neoplasias mieloproliferativas crónicas, EUROCARE-4 (EUROpean CAncer REgistry, 1995-2002), con 14,524 casos, reporta incidencia de 1.8 casos por cada 100,000 habitantes, con incremento de la tasa de incluso 7.5 en población mayor de 65 años. La prevalencia estimada completa fue de 17.1 por cada 100,000 habitantes del viejo continente.9 De acuerdo con la publicación de resultados más reciente de esta base de datos (EUROCARE-5, 2002-2007), bastó un lustro de diferencia para observar el doble de casos de estas neoplasias (n=36,582) en una escala de tiempo similar.10 En Estados Unidos, Rollison y colaboradores al usar datos de las bases SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) y NAACCR (North American Association of Central Cancer Registries) acumularon 16,119 casos de neoplasias mieloproliferativas crónicas de 2001 a 2003, calcularon incidencia de 2.1 por cada 100,000 habitantes, con incremento de incluso 13.3 en personas mayores de 80 años. Aunque la etnia (hispana vs no hispana) fue una variable que repercutió de manera no significativa en la tasa de incidencia (1.67 vs 2.17, p mayor de 0.05), al considerar únicamente el factor bio- lógico de esta subdivisión mediante la raza se identificó que las personas caucásicas tienen tasas de incidencia significativamente mayores, comparadas con personas de ascendencia afroamericana, asiática o nativos americanos (2.12 vs 1.78, 1.38, 0.89; p menor de 0.05).11 La falta de registros en América Latina impide conocer exactamente la incidencia, pero es imposible no mencionar los trabajos del grupo dirigido por Ruiz-Argüelles en México,12 quienes en un primer estudio recolectaron 24 casos de neoplasias mieloproliferativas crónicas durante el periodo 1989-2001. Sus conclusiones se anticiparon a las observaciones de Rollison y su grupo,11 al indicar que las neoplasias mieloproliferativas crónicas son afecciones poco frecuentes en población mestiza mexicana; contrario a una nutrida incidencia en población caucásica.4,12 En este contexto, el objetivo de este trabajo es describir las características de los pacientes con diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas e identificar la frecuencia en que aparece la mutación JAK2 V617F y si ésta tiene alguna implicación pronóstica o modifica el cuadro clínico inicial. MATERIAL Y MÉTODO Estudio retrospectivo, observacional, analítico y descriptivo que incluyó a pacientes adultos (de 18 años o más), atendidos en el Hospital General de México de enero de 2001 a julio de 2014, con diagnóstico confirmado de las siguientes neoplasias mieloproliferativas crónicas: policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, de acuerdo con los criterios diagnósticos de la clasificación de neoplasias mieloides de la Organización Mundial de la Salud en su versión de 2008;13 además, debían contar con resultado del estudio para determinar la existencia de la mutación JAK2 V617F. 163 2016 julio;17(3) Revista de Hematología Identificación de la mutación en JAK2 Análisis estadístico Los leucocitos se aislaron con solución de lisis de eritrocitos; posteriormente se les extrajo el ADN con DNAzol® Reagents (Thermo Fisher Scientific Inc., Estados Unidos). El material genético se cuantificó y purificó. El análisis de la mutación de JAK2 se realizó por medio de TaqMan® PCR alelo específica competitiva (castPCR™; Life Technologies Inc., Estados Unidos) con la sonda Hs00000940_mu (Applied Biosystems, Estados Unidos), con lo que se detectó la existencia o ausencia de p. V617F. La sonda era de alta especificidad para el alelo mutado; además, se utilizó gen de referencia que detecta la región libre de la mutación. Se utilizó el programa estadístico IBM SPSS versión 23.0 para Windows (Armonk: New York, IBM Corp). Para la comparación de las variables cuantitativas entre grupos se utilizó la prueba t de Student y prueba exacta de Fisher para evaluar las diferencias entre variables categóricas. Los resultados se consideraron significativos cuando las pruebas de hipótesis reportaron un valor de p menor o igual a 0.05. El análisis de supervivencia se realizó mediante curvas de Kaplan-Meier y la significación mediante la prueba log-rank. Estratificación de riesgo La estratificación de riesgo de progresión de policitemia vera a leucemia se realizó basándose en la cohorte de Tefferi y colaboradores, con lo que los pacientes se dividieron en tres grupos: bajo (0 puntos), intermedio (1-2 puntos) y alto (más de 3 puntos), de acuerdo con la cifra de leucocitos (más de 15 x 103/mcL, un punto), edad (menos de 57 años, 0 puntos; 57-66 años, 2 puntos; de 67 años o más, 5 puntos) o con trombosis (un punto).14 La estratificación de riesgo en pacientes con mielofibrosis primaria se realizó mediante el IPSS (International Prognostic Scoring System; edad: mayores de 65 años, hemoglobina menor de 10 g/dL, cifra de leucocitos mayor de 25x103/mcL, blastos circulantes mayores de 1%; síntomas constitucionales), por lo que se dividieron los casos en riesgo bajo (ningún factor), intermedio 1 (un factor), intermedio 2 (dos factores) y alto (más de tres factores), así como el puntaje de Lille (hemoglobina menor de 10 g/dL, cifra de leucocitos menor de 4 o mayor de 30 x 103/mcL), que asigna riesgo bajo (ningún factor), intermedio (un factor) y alto (dos o más factores).15,16 164 RESULTADOS Se incluyeron 38 pacientes con diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas crónicas, de los que 58% eran del sexo femenino (n=22), con edad media de 58.61 años (límites: 24-82). Los diagnósticos fueron: 55% (n=21) con trombocitemia esencial, 32% (n=12) con mielofibrosis primaria y 13% (n=5) con policitemia vera. La mutación JAK2 V617F apareció en 45% de nuestra serie (n=17), sin predilección por algún sexo (p=0.743), pues se reportó en 9 de los 13 casos femeninos y 8 de los 16 masculinos. Por tipo de neoplasia mieloproliferativa crónica, la alteración genética se reportó en siete casos de mielofibrosis primaria, tres de policitemia vera y nueve de trombocitemia esencial. Características clínicas y bioquímico-hematológicas En el Cuadro 1 se resumen las características clínicas, bioquímicas y hematológicas más relevantes de los pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas al momento del diagnóstico. La clasificación de riesgo en los pacientes con mielofibrosis primaria y policitemia vera se resu- Martínez-Flores JL y col. Mutación JAK2 V617F Cuadro 1. Características clínicas y bioquímico-hematológicas de los pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas Característica JAK2 Valor de p Mutado No mutado Mielofibrosis primaria Media Media Edad 60.48 48.43 0.199 Deshidrogenasa láctica 559.33 195.25 0.157 Leucocitos 29.67 14.65 0.327 Hemoglobina 10.05 8.59 0.341 Plaquetas 355.40 364.57 0.964 Sí 4 4 0.576 No 1 3 Esplenomegalia Género Masculino 3 4 Femenino 2 3 Media Media 58 60.42 0.708 198.63 254 0.290 9.83 12.06 0.212 15.96 13.46 0.005 7,661.30 630.24 0.350 Trombocitemia esencial Edad Deshidrogenasa láctica Leucocitos Hemoglobina Plaquetas 1.000 Esplenomegalia Sí 1 1 No 8 11 1.000 Género Masculino 4 2 Femenino 5 10 Policitemia vera Media Media Edad 67.33 67.5 0.708 Deshidrogenasa láctica 0.331 309 436 0.290 Leucocitos 13.90 7.60 0.470 Hemoglobina 19.20 20.70 0.300 298 159.50 0.291 1.000 Plaquetas Esplenomegalia Sí 1 0 No 2 2 Género Masculino 1 2 Femenino 2 0 0.400 me en el Cuadro 2, donde se aprecia que más de la mitad de los casos de mielofibrosis primaria tiene riesgo elevado, condicionado principalmente por blastos circulantes o síntomas constitucionales, ya que el puntaje de Lille ubica a la mayoría de estos mismos pacientes con riesgo intermedio únicamente. Es notable que todos los pacientes con JAK2 mutado tuvieron riesgo elevado según el IPSS (p mayor de 0.05). Supervivencia La media de supervivencia general en los pacientes con cualquier neoplasia mieloproliferativa crónica fue de 110.5±15 meses (3,365±459 días). Al comparar las curvas de supervivencia obtenidas según la ausencia o existencia de la mutación JAK2 V617F, se observó que el primer grupo tuvo supervivencia total; es decir, no se registró ningún fallecimiento durante los 12 años de seguimiento. Mientras que en los sujetos con positividad a la mutación, la media de supervivencia fue de la mitad de tiempo, 2,234 días (prueba log-rank, p=0.015). Figura 1 En específico, en los pacientes con mielofibrosis primaria, la supervivencia general fue de 245±17 días. La existencia de JAK2 V617F redujo de manera no significativa (prueba log-rank, p=0.114) la media de supervivencia a 138±5 días. En cuanto a los casos de trombocitemia esencial, la media de supervivencia fue de 80.3±7.3 meses (2,445±224 días), que se redujo de manera importante, pero sin significación estadística (prueba log-rank, p=0.157) en los pacientes con mutación JAK2 V617F hasta 31.2±5.5 meses (950±167 días). Los pacientes con policitemia vera tuvieron la media de supervivencia más elevada de todas las neoplasias mieloproliferativas crónicas, con 103.5±24.1 meses (3,150±753 días). En este caso, la mutación estudiada también repercutió 165 2016 julio;17(3) Revista de Hematología Cuadro 2. Clasificación de riesgo de pacientes con mielofibrosis primaria y policitemia vera Clasificación de riesgo de mielofibrosis primaria Categoría IPSS Clasificación de riesgo de policitemia vera n (%)-n con JAK2 mutado Puntaje de Lille n (%)-n con JAK2 mutado Categoría n (%)-n con JAK2 mutado Bajo 1 (8)-0 Bajo 3 (25)-2 Bajo 0 (0)-0 Intermedio 1 2 (17)-0 Intermedio 8 (67)-2 Intermedio 2 (40)-0 Intermedio 2 1 (8)-0 Elevado 1 (8)-1 Elevado 3 (60)-1 Elevado 8 (67)-5 mieloide aguda. También se registró un caso de progresión de trombocitemia esencial a mielofibrosis primaria. Supervivencia acumulada (%) 100 80 DISCUSIÓN 60 Posterior a la descripción en el decenio de 1970 del cromosoma Filadelfia y la demostración del transcrito BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica, diversas alteraciones citogenéticas y moleculares se han implicado en gran diversidad de neoplasias hematológicas.17 Un claro ejemplo de ello es que hace 15 años se realizó el descubrimiento de la mutación JAK2 en el exón 14 (también se han descrito casos acerca del exón 12 o exclusivamente del receptor de trombopoyetina),6,7,16,18 lo que permitió un mejor entendimiento de la policitemia vera y la trombocitemia esencial.19 40 20 Prueba log-rank p= 0.015 0 0 24 48 72 96 120 144 Meses No mutado Mutado No mutado-censurado Mutado-censurado Figura 1. Curvas de supervivencia general en neoplasias mieloproliferativas crónicas, de acuerdo con la existencia o ausencia de la mutación JAK2 V617F. de manera negativa (prueba log-rank, p=0.199) al reducir la supervivencia a 74.5±38.7 meses (2,268±1,180 días). En la Figura 2 se compara la media de supervivencia de las tres neoplasias mieloproliferativas crónicas estudiadas. Al usar los métodos más sensibles, la mutación puede identificarse en cerca de 97% de los casos de policitemia vera y 50% de trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.20 El tema se volvió más complejo cuando a partir de modelos murinos sugerentes de que el nivel de expresión de la mutación puede modificar el fenotipo,21 se postuló y trató de corroborar la repercusión pronóstica de los niveles de expresión de la mutación JAK2 V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas. Progresión de la enfermedad De todos los casos estudiados, sólo un paciente con mielofibrosis primaria progresó a leucemia 166 Guglielmelli y colaboradores analizaron en 188 pacientes con mielofibrosis primaria los niveles de expresión de JAK2 V617F, sin encontrar reper- Martínez-Flores JL y col. Mutación JAK2 V617F mente las tres enfermedades (Figura 1), pero al subanalizar cada neoplasia mieloproliferativa crónica por separado, no se mostró diferencia significativa de supervivencia en los casos con mutación respecto a los no mutados. Semejante a otras series internacionales, los portadores de JAK2 V617F mutado mostraron cifras mayores de hemoglobina y plaquetas. Supervivencia acumulada (%) 100 80 60 40 20 Prueba log-rank p= 0.332 0 0 24 48 MFP PV TE 72 96 Meses 120 144 MFP-censurado PV-censurado TE-censurado Figura 2. Curvas de supervivencia general por tipo de neoplasia mieloproliferativa crónica. MFP: mielofibrosis primaria; PV: policitemia vera; TE: trombocitemia esencial. cusión significativa de ésta en la supervivencia ni en la tasa de transformación a leucemia;22 aunque estudios previos indican que la baja expresión del gen JAK2 V617F en la mielofibrosis primaria se asociaba con un pronóstico adverso debido a que permite que clonas con otro tipo de mutaciones proliferen e incrementen el riesgo de transformación.23 Esta misma situación se reproduce en la policitemia vera. Passamonti y su grupo, luego de analizar 338 casos de policitemia vera, identificaron que la expresión por encima de 50% del gen se asoció con mayor riesgo de progresión a mielofibrosis primaria, pero no de progresión a leucemia o trombosis.24 En nuestro estudio, la justificación de menor supervivencia en sujetos con la mutación se debió a que se incluyeron inicial- Además del papel diagnóstico y pronóstico de las mutaciones genéticas, en la actualidad también implican una posibilidad terapéutica, como ocurre con los inhibidores de la tirosina-cinasa en leucemias mieloides crónicas. En la actualidad también se dispone de inhibidores de JAK2,2,25,26 aunque se diferencian de los inhibidores de la tirosinacinasa en que no tienen un carácter curativo, más bien son coadyuvantes en la disminución de los síntomas, en particular de la esplenomegalia en la mielofibrosis primaria o la eritrocitosis en casos de policitemia vera resistente a hidroxicarbamida.26-28 Otro punto a favor de la administración de estos inhibidores es la mejoría en los índices de calidad de vida. En el ensayo clínico RESPONSE, la adición de ruxolitinib en pacientes con policitemia vera se asoció con incremento mayor de 10 puntos en las evaluaciones de salud y calidad de vida en cerca de 44% de los casos, en comparación con 9% que recibió sólo tratamiento estándar.29 CONCLUSIONES Las neoplasias mieloproliferativas crónicas son enfermedades poco frecuentes entre la población atendida en nuestro centro de referencia hematológico y aunque no están exentas del subdiagnóstico, podemos afirmar que ahora, gracias a la determinación de la mutación JAK2 V617F, es menos difícil emitir un diagnóstico preciso en estos pacientes. No obstante, el valor pronóstico de esta alteración genética permanece aún en debate, en particular para población latinoamericana, por lo que se necesitan más investigaciones que amplíen el panorama epidemiológico actual de estas neoplasias 167 Revista de Hematología en nuestro país con estos auxiliares diagnósticos; pero, sobre todo, profundizar más en la identificación del papel pronóstico que puedan tener. REFERENCIAS 1. Saeidi K. Myeloproliferative neoplasms: current molecular biology and genetics. Crit Rev Oncol Hematol 2015;98:375-89. 2. Thompson PA, Kantarjian HM, Cortes JE. Diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia in 2015. Mayo Clin Proc 2015;90:1440-1454. 3. Skoda RC, Duek A, Grisouard J. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Exp Hematol 2015;43:599-608. 4. Labastida-Mercado N, Galindo-Becerra S, Garcés-Eisele J, Colunga-Pedraza P, et al. 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Survival and prognosis among 1,545 patients with contemporary 168 2016 julio;17(3) polycythemia vera: an international study. Leukemia 2013;27:1874-1881. 15. Benites BD, Lima CSC, Lorand-Metze I, Delamain MT, et al. Primary myelofibrosis: risk stratification by IPSS identifies patients with poor clinical outcome. Clin (Sao Paulo) 2013;68:339-343. 16. Dupriez B, Morel P, Demory JL, Lai JL, et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring system. Blood 1996;88:1013-1018. 17. Goldman JM. Chronic myeloid leukemia: a historical perspective. Semin Hematol 2010;47:302-311. 18. Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene 2013;32:2601-2613. 19. Stein BL, Oh ST, Berenzon D, Hobbs GS, et al. Polycythemia vera: an appraisal of the biology and management 10 years after the discovery of JAK2 V617F. J Clin Oncol 2015;33:3953-3960. 20. Larsen TS, Pallisgaard N, Møller MB, Hasselbalch HC. 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A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia 2010;24:1574-1579. 25. Cervantes F, Pereira A. Prognostication in primary myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2012;7:43-49. 26. Pasquier F, Cabagnols X, Secardin L, Plo I, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: JAK2 signaling pathway as a central target for therapy. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014;14:23-35. 27. Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: a decade of discoveries and treatment advances. Am J Hematol 2016;91:50-58. 28. Griesshammer M, Gisslinger H, Mesa R. Current and future treatment options for polycythemia vera. Ann Hematol 2015;94:901-910. 29. Mesa R, Verstovsek S, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Changes in quality of life and disease-related symptoms in patients with polycythemia vera receiving ruxolitinib or standard therapy. Eur J Haematol 2015;192-200. Artículo original Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):169-174. Utilidad de la determinación de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria Hernández-Blas AI1,2, Rodríguez-Morales U2, Vallejo-Villalobos MF1,2, ZepedaCamacho L2, Cano-Jiménez O1, Ruiz-Argüelles GJ1-4 Resumen ANTECEDENTES: la trombocitopenia inmunitaria primaria se caracteriza por trombocitopenia aislada con cuentas plaquetarias menores de 100x109/L en ausencia de otras causas o enfermedades que puedan estar asociadas con la trombocitopenia. Los anticuerpos antiplaquetarios constituyen el principal mecanismo en la eliminación acelerada de las plaquetas, debido a que están dirigidos contra proteínas diversas que se encuentran en la superficie de las plaquetas. La demostración de anticuerpos antiplaquetarios es un auxiliar en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria y puede ser de utilidad en la evaluación de la respuesta al tratamiento con medicamentos inmunosupresores. OBJETIVO: evaluar la utilidad de la determinación de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria. MATERIAL Y MÉTODO: estudio observacional, transversal, retrospectivo de 10 años, realizado en una sola institución, en el que se analizaron los resultados de investigar los anticuerpos antiplaquetarios mediante el método de citometría de flujo, al utilizar anticuerpos monoclonales contra las glucoproteínas IIb y IIIa de las plaquetas y globulina antihumana polivalente, marcada con isotiocianato de fluoresceína, en un grupo de pacientes con trombocitopenia. RESULTADOS: en el periodo seleccionado se realizaron 2,549 estudios para investigar los anticuerpos antiplaquetarios; de ellos, sólo 75 pruebas fueron positivas (dos en pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria y 73 en pacientes con trombocitopenia por otras causas). En los 2,474 casos en los que las pruebas fueron negativas, hubo 62 casos de trombocitopenia inmunitaria primaria. En un grupo de 64 pacientes con esta enfermedad, sólo en 2 (3%) se reportaron anticuerpos antiplaquetarios. Mediante la prueba exacta de Fisher no se encontró asociación estadísticamente significativa entre la existencia de anticuerpos antiplaquetarios y el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria (p=0.712682). CONCLUSIONES: los hallazgos indicaron poca utilidad de la prueba de investigación de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria, por lo que parece ser inútil seguir realizándola. PALABRAS CLAVE: trombocitopenia inmunitaria primaria, anticuerpos antiplaquetarios. www.nietoeditores.com.mx Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, México. Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México. 3 Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, Puebla, México. 4 Universidad de las Américas Puebla, Puebla, México. 1 2 Recibido: noviembre 2015 Aceptado: febrero 2016 Correspondencia Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles gruiz1@clinicaruiz.com Este artículo debe citarse como Hernández-Blas AI, Rodríguez-Morales U, VallejoVillalobos MF, Zepeda-Camacho L y col. Utilidad de la determinación de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):169-174. 169 Revista de Hematología 2016 julio;17(3) Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):169-174. Usefulness of antiplatelet antibodies determination in the diagnosis of primary immune thrombocytopenia. Hernández-Blas AI1,2, Rodríguez-Morales U2, Vallejo-Villalobos MF1,2, ZepedaCamacho L2, Cano-Jiménez O1, Ruiz-Argüelles GJ1-4 Abstract BACKGROUND: Primary immune thrombocytopenia is characterized by isolated thrombocytopenia with platelet counts below 100x109/L and the absence of other causes or diseases that may be associated with thrombocytopenia. Antiplatelet antibodies are the main mechanism for the accelerated destruction of platelets, as they are directed against different proteins that are present on the surface of platelets. The demonstration of antiplatelet antibodies is an aid for the diagnosis of primary immune thrombocytopenia and may be useful in assessing the response to treatment with immunosuppressive drugs. OBJECTIVE: To evaluate the usefulness of the determination of antiplatelet antibodies in the diagnosis of primary immune thrombocytopenia. MATERIAL AND METHOD: An observational, cross-sectional and retrospective study of 10-year period and in a single institution; the results of the determination of antiplatelet antibodies were analyzed in a group of patients with thrombocytopenia by the method of flow cytometry using monoclonal antibodies against the IIb and IIIa glycoproteins of platelets and anti-human polyvalent globulin labeled with fluorescein isothiocyanate. RESULTS: 2,549 determinations were performed for the study of antiplatelet antibodies; of these, only 75 tests were positive (2 in patients with primary immune thrombocytopenia and 73 in patients with other causes of thrombocytopenia). 2,474 determinations were negative in which 62 cases of primary immune thrombocytopenia where shown. In a group of 64 patients with primary immune thrombocytopenia, only 2 patients showed positive antiplatelet antibodies (3%). Using the Fisher’s exact test, we did not found a significant association between the presence of antiplatelet antibodies and diagnosis of primary immune thrombocytopenia (p=0.712682). CONCLUSIONS: Findings indicate a poor association of antiplatelet antibodies and primary immune thrombocytopenia; the test conducted by the described method seems to be useless in the diagnosis of primary immune thrombocytopenia. KEYWORDS: primary immune thrombocytopenia; antiplatelet antibodies 170 1 Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, México. 2 Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México. 3 Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, Puebla, México. 4 Universidad de las Américas Puebla, Puebla, México. Correspondence Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles gruiz1@clinicaruiz.com Hernández-Blas AI y col. Trombocitopenia inmunitaria primaria ANTECEDENTES La trombocitopenia inmunitaria primaria es un trastorno autoinmunitario adquirido, que se caracteriza por trombocitopenia aislada, definida como cuenta plaquetaria en la sangre periférica menor a 100x109/L, sin tener causa aparente.1 Se estima que la incidencia anual de la trombocitopenia inmunitaria primaria en adultos es de 2 a 4 casos por cada 100,000 personas.2 Datos epidemiológicos recientes sugieren que la incidencia en adultos es prácticamente igual en uno y otro sexo, excepto entre los 30 y 60 años de edad, cuando es más prevalente en mujeres.3 En México existen pocos datos epidemiológicos acerca de esta enfermedad, lo que afecta a la práctica del hematólogo en los diversos ámbitos de la especialidad. Con frecuencia, las recomendaciones de las guías extranjeras no pueden aplicarse en México debido a que se carece de recursos y por las diferencias culturales, tanto de médicos como de pacientes, costumbres arraigadas, diferencias en el acceso a la información y en las condiciones de alimentación y vivienda, entre otros. En ocasiones pueden hacerse modificaciones a los esquemas recomendados, que reducen los gastos, pero sin perder la eficacia terapéutica.4 MATERIAL Y MÉTODO Estudio observacional, transversal, retrospectivo, 5-7 realizado en 10 años y en una sola institución, en el que se analizaron los resultados de investigar los anticuerpos antiplaquetarios mediante el método de citometría de flujo, empleando anticuerpos monoclonales contra glucoproteínas IIb y IIIa de las plaquetas y globulina antihumana polivalente, marcada con isotiocianato de fluoresceína, en un grupo de pacientes con trombocitopenia. Metodología de la determinación de anticuerpos antiplaquetarios Los pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria, sea primaria o secundaria a enfermedades autoinmunitarias multiorgánicas, cursan con destrucción periférica de las plaquetas como resultado de su sensibilización con anticuerpos. En un porcentaje de estos pacientes es posible demostrar la existencia de inmunoglobulinas (principalmente del isotipo IgG) unidas a la membrana plaquetaria; y en otros, además, es posible demostrar la existencia de anticuerpos libres en el suero, que son capaces de unirse a las plaquetas provenientes de donadores sanos. La demostración de unos y otros es un auxiliar en el diagnóstico de púrpura de origen inmunológico y puede ser de utilidad en la evaluación de la respuesta al tratamiento con medicamentos inmunosupresores. Los aparatos usados en este estudio fueron Gallios de Beckman-Coulter y un instrumento de lisis y fijación Coulter TQ-Prep. Muestreo y muestra Sangre anticoagulada (heparina) del paciente y de un sujeto sano y suero del paciente. Las muestras deben analizarse en las 72 horas siguientes a su obtención. Una vez teñidas y fijadas, las muestras pueden analizarse en las siguientes 24 horas. Las muestras no podrán ser procesadas en caso de que su fecha de obtención supere las 72 horas y las células viables son escasas y si tienen signos importantes de deterioro, como hemólisis, existencia de coágulos o viscosidad. Sistema analítico Anticuerpos contra las glucoproteínas IIb y IIIa de las plaquetas y globulina antihumana polivalente marcada con isotiocianato de fluoresceína. 171 2016 julio;17(3) Revista de Hematología Uso del sistema analítico Disponer de cuatro tubos de polipropileno, de 12x75 mm, marcados como: a) control positivo, b) control negativo, c) plaquetas autólogas y d) plaquetas alogénicas. Después, colocar 50 µL de sangre control1 en los tubos a, b y d; colocar 50 µL de sangre del paciente en el tubo c; agregar 20 µL de suero del paciente a los tubos c y d; agregar el anticuerpo monoclonal CD41 acoplado a ficoeritrina a todos los tubos; añadir el anticuerpo monoclonal CD61 acoplado a isotiocianato de fluoresceína al tubo a; agregar 5 µL de globulina antihumana polivalente marcada con isotiocianato de fluoresceína a los tubos b, c y d. Incubar como mínimo 30 minutos a temperatura ambiente; lisar y fijar de manera automática mediante el reactivo TQ-prep; pasar las muestras en el citómetro de flujo, programado para la detección de dispersión frontal y dispersión lateral, log de fluorescencia a 525 nm y log de fluorescencia a 575 nm. Procesamiento de datos Mediante la construcción de un histograma biparamétrico de log FL2 y dispersión lateral hay que definir una ventana electrónica que circunscriba el análisis de fluorescencia a las plaquetas. Mediante la construcción de un histograma uniparamétrico de log fluorescencia 525 nm, debe cuantificarse el porcentaje de células que tienen en su membrana isotiocianato de fluoresceína. En el tubo a, más de 90% de las células deben ser positivas, pues están teñidas con el anticuerpo monoclonal CD61, que se expresa en todas las plaquetas. Si el porcentaje de células positivas es menor a 90%, debe corregirse la posición de la Sangre control: muestra con parámetros hematológicos normales. Nota: la concentración de globulina antihumana polivalente marcada con isotiocianato de fluoresceína varía, según el fabricante. 1 172 ventana electrónica de manera óptima, analizar el tubo b, que deberá contener menos de 2% de eventos positivos, y se utilizará como control isotípico para colocar la posición del cursor lineal. En los tubos c y d se cuantificará el porcentaje de plaquetas positivas que reflejan la existencia de anticuerpos autólogos y heterólogos, respectivamente. Se considera que el resultado es positivo cuando exista más de 25% de eventos positivos (por arriba del tubo b). Mediante la revisión del expediente clínico se obtuvieron 64 pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria, de los que 17 eran hombres, estudiados y tratados por uno de nosotros (GJRA). El criterio de inclusión fue: pacientes con determinación de anticuerpos antiplaquetarios con diagnóstico establecido de trombocitopenia inmunitaria primaria; los criterios de exclusión fueron: pacientes con determinación de anticuerpos antiplaquetarios sin trombocitopenia, pacientes con determinación de anticuerpos antiplaquetarios con diagnóstico de trombocitopenia no inmunitaria y pacientes con determinación de anticuerpos antiplaquetarios con diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria junto con otra enfermedad. Análisis estadístico En el análisis estadístico se utilizó el programa Minitab 17, usando los siguientes datos: determinación de anticuerpos antiplaquetarios: 2,549 en total; de éstos, 75 fueron positivos (sólo dos con trombocitopenia inmunitaria primaria y 62 con otro diagnóstico). En los 2,474 casos en que las pruebas fueron negativas, hubo 62 casos de trombocitopenia inmunitaria primaria y el resto (2,412) sin esta afección (Cuadro 1). Las dos variables que se consideraron son categóricas para probar la hipótesis de si existe Hernández-Blas AI y col. Trombocitopenia inmunitaria primaria Cuadro 1. Pruebas de casos con y sin trombocitopenia inmunitaria primaria Cuadro 3. Prueba exacta de Fisher Anticuerpos antiplaquetarios positivos Anticuerpos antiplaquetarios Positivos Negativos Con trombocitopenia Sí inmunitaria primaria No 2 62 64 73 2,412 2,485 Total 75 2,474 2,549 asociación entre los anticuerpos antiplaquetarios y la trombocitopenia inmunitaria primaria; se usó en primera instancia la prueba de c2 para independencia de variables. Se escogió un nivel de significación (a=0.05) [Cuadro 2]. En este caso, como una de las frecuencias esperadas en la prueba de c2 era menor de cinco se usó la prueba exacta de Fisher (Cuadro 3). Se contrastan dos hipótesis: la nula (Ho: no hay asociación entre los anticuerpos antiplaquetarios y la trombocitopenia inmunitaria primaria) contra la alternativa (H1: sí hay asociación entre los anticuerpos antiplaquetarios y la trombocitopenia inmunitaria primaria). Como el valor de p obtenido en la prueba exacta de Fisher (0.712682) es mayor que el valor de a, entonces se acepta la hipótesis nula, que plantea la no asociación entre los anticuerpos Cuadro 2. Prueba de c2 para asociación entre anticuerpos antiplaquetarios y trombocitopenia inmunitaria 1 2 Total Anticuerpos antiplaquetarios positivos Anticuerpos antiplaquetarios negativos Total 2 62 64 1.84 62.16 73 2,474 73.16 2,473.84 75 2,536 2,547 2,611 Valor de p= 0.903. Nota: celdas con valores esperados menores de 5. Anticuerpos antiplaquetarios negativos Total 1 2 62 64 2 73 2,412 2,485 Total 75 2,474 2,549 Valor de p=0.712682. antiplaquetarios y la trombocitopenia inmunitaria primaria. RESULTADOS Se obtuvieron 2,549 determinaciones para investigar anticuerpos antiplaquetarios en 1,650 mujeres y 899 hombres. De ellos, sólo 75 pruebas fueron positivas (dos en pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria y 73 en pacientes con trombocitopenia por otras causas). En un grupo de 64 pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria, los anticuerpos antiplaquetarios se reportaron sólo en 2 (3%). DISCUSIÓN La aplicación de la citometría de flujo en el estudio de las plaquetas ofrece grandes ventajas sobre otros métodos de análisis, porque es el único hasta el momento que puede medir la extensión de la activación de plaquetas individuales y detectar subpoblaciones de plaquetas.8 Las plaquetas pueden analizarse en su medio fisiológico, incluyendo eritrocitos y leucocitos, mismos que afectan la activación plaquetaria.9,10 La manipulación mínima de las muestras evita interferencias por activación in vitro y reduce las posibles pérdidas de subpoblaciones de plaquetas.11,12 Además, es posible determinar el estado de activación de las plaquetas circulantes y las modificaciones específicas que ocurren en la 173 2016 julio;17(3) Revista de Hematología superficie celular como consecuencia de este proceso y puede detectarse incluso 1% del total de plaquetas en la muestra de sangre;13 se necesitan pequeñas alícuotas de sangre (aproximadamente 2 µL) para evaluarlas.11 No obstante, la citometría de flujo tiene limitaciones: se necesita un operador especializado, porque la preparación de las muestras es complicada, aunque los nuevos sistemas automatizados y el uso de programas de computación más sencillos simplifican el ensayo. Pero estos equipos son costosos, por lo que no están disponibles en la mayor parte de los centros hospitalarios;14 además, las muestras de sangre deben procesarse en un intervalo de 45 minutos después de la extracción para evitar una posible activación ex vivo.11 CONCLUSIONES Los hallazgos de este estudio indicaron poca utilidad de la prueba de investigación de anticuerpos antiplaquetarios, mediante el método descrito, en el diagnóstico de trombocitopenia inmunitaria primaria; por ello, parece inútil seguir realizándola. REFERENCIAS 1. 174 Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-2393. 2. Keating GM.: Romiplostim: a review of its use in immune thrombocytopenia. Drugs 2012;72:415-435. 3. Pizzuto J, Ambriz R. Therapeutic experience in 934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: multicentric trial of the Cooperative Latin American Group on hemostasis and thrombosis. Blood1984;64:1179-1183. 4. Gómez-Almaguer D, Tarín-Arzaga L, Moreno-Jaime B, Jaime-Pérez JC, et al. High response rate to low-dose rituximab plus high-dose dexamethasone as frontline therapy in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Eur J Haematol 2013;90:494-500. 5. Arigmón-Pallás JM, Jiménez-Villa J. Métodos de investigación clínica y epidemiológica. 3ª ed. Madrid: Elsevier, 2004. 6. Leon Gordis. Epidemiología. 3ª ed. Madrid: Elsevier, 2005. 7. Szklo M, Nieto FJ. Epidemiología intermedia. Conceptos y aplicaciones. Madrid: Díaz de Santos, 2003. 8. Michelson AD. Flow cytometry: a clinical test of platelet function. Blood 1996;87:4925-4936. 9. Santos MT, Valles J, Marcus AJ, Safier LB, et al. Enhancement of platelet reactivity and modulation of eicosanoid production by intact erythocytes. A new approach to platelet activation and recruitment. J Clin Invest 1991;87:571-580. 10. La-Rosa CA, Rohner MJ, Rodino LJ, Benoit SE. Human neuthrophil cathepsin G is a potent platelet activator. J Vasc Surg 1994;19:306-318. 11. Shattil SJ, Cunninham M, Hoxie JA. Detection of activated platelets in whole blood using activation-dependent monoclonal antibodies and flow cytometry. Blood 1987;70:307-315. 12. Abrams C, Shattil SJ. Immunological detection of activated platelets in clinical disorders. Thromb Haemost 1991;65:467-473. 13. Kestin AS, Ellis PA, Barnard MR, Errichetti A, et al. Effect of strenous exercise on platelet activation state and reactivity. Circulation 1993;88:1502-1511. 14. Kestin AS, Valeri CR, Khuri SF, Loscalzo J, et al.: The platelet function defect of cardiopulmonary bypass. Blood 1993;82:107-117. Artículo original Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):175-186. Incidencia y gravedad de reacciones adversas a metotrexato en relación con la ingesta dietética de folatos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda Marqués-Maldonado AP1, Pérez-Armendáriz B1, Romero-Plata FE1, EspinosaArreola M1, Ruiz-Argüelles GJ1-4 Resumen ANTECEDENTES: la leucemia linfoblástica aguda es el cáncer más común en población pediátrica y es la primera causa de muerte por cáncer en pacientes menores de 20 años. En su tratamiento se ha prescrito metotrexato (un antimetabolito de folatos que por sus reacciones adversas puede generar alteraciones al estado de nutrición y abandono terapéutico, lo que contribuye a recaídas asociadas con mal pronóstico. OBJETIVO: determinar el papel de la dosis de metotrexato, el estado de nutrición y la ingesta dietética de folatos en la incidencia de reacciones adversas al medicamento. MATERIAL Y MÉTODO: estudio transversal y observacional que incluyó 30 pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda que recibían metotrexato en el Centro de Hematología y Medicina Interna de la Clínica Ruiz y en el Hospital para el Niño Poblano, en el que se analizó el estado de nutrición de los pacientes por antropometría y su ingesta dietética de folatos, que se relacionó con la incidencia y gravedad de reacciones adversas a medicamento producidas por metotrexato. RESULTADOS: se obtuvieron los datos antropométricos de 30 pacientes con leucemia linfoblástica aguda que recibían metotrexato; se encontró que 67% de los pacientes tenía un estado adecuado, 23% tenía sobrepeso y 10%, desnutrición leve. En cuanto a la ingesta de folatos, 20% de los pacientes tenía una ingesta adecuada de folatos, 43% consumía menos de la ingesta dietética recomendada y 37% consumía una cantidad mayor de folatos que la recomendada. En cuanto a la aparición de reacciones adversas a metotrexato, no se encontró dependencia entre la dosis del medicamento y la incidencia o gravedad de las reacciones (p=0.1088 y p=0.1644). La adecuación dietética de la ingesta de folatos no reportó dependencia con la incidencia de reacciones adversas a metotrexato (p=0.1083), así como con la gravedad de éstas, las más comunes fueron: náusea, diarrea y mucositis (p=0.3673, p=0.2360, p=0.6914, respectivamente). Se encontró relación entre el estado de nutrición y la incidencia de reacciones adversas a metotrexato (p=0.0224), pero no hubo relación con la gravedad de náusea, diarrea y mucositis (p=0.3576, p=0.5836, p=0.5338, respectivamente). CONCLUSIONES: estos datos son consistentes con los observados en otros estudios en cuanto a la relación entre el estado de nutrición y la incidencia de reacciones adversas a metotrexato. La relación www.nietoeditores.com.mx 1 Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México. 2 Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, México. 3 Universidad de las Américas Puebla, Puebla, México. 4 Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, Puebla, México. Recibido: febrero 2016 Aceptado: abril 2016 Correspondencia Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles gruiz1@clinicaruiz.com Este artículo debe citarse como Marqués-Maldonado AP, Pérez-Armendáriz B, Romero-Plata FE, Espinosa-Arreola M, Ruiz-Argüelles GJ. Incidencia y gravedad de reacciones adversas a metotrexato en relación con la ingesta dietética de folatos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):175-186. 175 Revista de Hematología entre la ingesta dietética de folatos y la incidencia y gravedad de las reacciones adversas a medicamento sugiere independencia que podría estar sujeta al tipo de vitámero de folato que se consume en la dieta. PALABRAS CLAVE: leucemia linfoblástica aguda, metotrexato, ácido fólico, reacciones adversas a medicamentos. Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):175-186. Incidence and severity of drug adverse events to methotrexate and its relationship with the dietary intake of folates in children with acute lymphoblastic leukemia. Marqués-Maldonado AP1, Pérez-Armendáriz B1, Romero-Plata FE1, EspinosaArreola M1, Ruiz-Argüelles GJ1-4 Abstract BACKGROUND: Acute lymphoblastic leukemia is the most common cancer among the pediatric population and the most frequent cause of death from cancer before 20 years of age. Treatment includes methotrexate, a folate antimetabolite that can cause changes of the nutritional status and therapeutic abandonment linked to relapse and a poor prognosis, due to adverse drug reactions. OBJECTIVE: To determine the role of methotrexate dosis, nutrition status and dietary folate intake on the incidence of afverse reactions to drug. MATERIAL AND METHOD: A transversal and observational study was made in a group of 30 patients whit diagnosis of acute lymphoblastic leukemia receiving methotrexate from the Hematology and Intern Medicine Center of the Ruiz Clinic and from the Hospital para el Niño Poblano; the nutritional status was analyzed by anthropometry and also the dietary folate intake which was related to the incidence and severity of adverse drug reactions. RESULTS: Anthropometric data was obtained from 30 patients with acute lymphoblastic leukemia receiving methotrexate, finding 67% of the patients on an adequate nutritional status, 23% overweighed and 10% with minor malnutrition. About the folate intake, 20% of the patients have an adequate folate intake, 43% consumes less than the recommended dietary intake and 37% consumes a bigger amount of folates than recommended. In relation with the occurrence of adverse drug reactions, no dependency was found between the dose of methotrexate and the incidence or severity of the reactions (p=0.1088 and p=0.1644). The dietary adequacy of the folate intake did not show dependency with the incidence of adverse reactions to methotrexate (p=0.1083), the most common adverse drug reactions were nausea, diarrhea and mucositis (p=0.3673, p=0.2360, p=0.6914). It was found 176 2016 julio;17(3) Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato significant relation between the nutritional status and the incidence of adverse reactions to methotrexate (p=0.0224), but this relation was not maintained on the severity of nausea, diarrhea and mucositis (p=0.3576, p=0.5836, p=0.5338). CONCLUSIONS: These data are consistent with those observed in other populations on the relationship between the nutritional status and the incidence of the adverse reactions to methotrexate. The relationship between the dietary intake of folates and the incidence and severity of the adverse drug reactions may suggest an independence that could be linked to the folate vitamer that is dietary consumed. KEYWORDS: acute lymphoblastic leukemia; methotrexate; folic acid; drug adverse reaction ANTECEDENTES Las leucemias son enfermedades neoplásicas que se deben a la mutación somática de una célula progenitora, su aparición es multifactorial; sin embargo, la falla en los mecanismos del control negativo del crecimiento clonal mutante casi siempre se debe a cambios en los genes reguladores. La leucemia linfoblástica aguda se origina a partir de los precursores hematopoyéticos de las células B o T, lo que deriva en una serie de aberraciones genéticas que llevan al fallo en la maduración y la diferenciación celular, además de proliferación anormal.1-3 La leucemia linfoblástica aguda es el tipo de cáncer más común en niños y adolescentes y la primera causa de muerte debida a cáncer en pacientes menores de 20 años. En Estados Unidos se diagnostican anualmente 3,000 casos nuevos de leucemia en niños y adolescentes.4,5 Entre los factores predictivos de las probabilidades de curación del paciente se han encontrado los síntomas clínicos existentes al momento del diagnóstico, características de las células leucémicas, la respuesta temprana al tratamiento, el estado nutricio, el nivel socioeconómico, la edad, el sexo y la raza.2,5,6 El apego terapéutico Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México. 2 Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, México. 3 Universidad de las Américas Puebla, Puebla, México. 4 Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, Puebla, México. 1 Correspondence Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles gruiz1@clinicaruiz.com juega un papel clave en las posibilidades de curación del paciente, por lo que el escaso apego al tratamiento es causa de riesgo de recaída cuatro veces mayor.5 En el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda se han prescrito antimetabolitos, moléculas que interfieren con la síntesis del ADN y son estructuralmente análogos de las moléculas que lo constituyen o que participan en su metabolismo.7 En 1947, el Dr. Sidney Farber postuló que los antimetabolitos del ácido fólico podrían utilizarse en el tratamiento de los distintos tipos de leucemias, debido a la observación que diferentes conjugados de folatos aceleraban el proceso leucémico, por lo que, junto con el Dr. Subbarrow, sintetizó y estudió al metotrexato,8-12 que sigue siendo un pilar en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.13 Desde entonces, la relación entre el metotrexato y el ácido fólico se ha estudiado ampliamente. El metotrexato y sus metabolitos inhiben de manera competitiva y reversible la dihidrofolato reductasa, enzima que reduce al ácido fólico en ácido tetrahidrofólico, por lo que ésta es la forma metabólicamente activa del ácido fólico, con la que su función queda antagonizada.14 177 Revista de Hematología El régimen actual de metotrexato ha mostrado mayor eficacia en la leucemia linfoblástica y a la fecha se reporta que produce remisión en 90% de los pacientes tratados. No obstante, el resultado de los niños que tienen recaídas es mucho más adverso y es causa frecuente de muerte en niños con cáncer.15,16 En los países en desarrollo la tasa de éxito de metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda ha sido inferior, aunque se usen los mismos protocolos, lo que sugiere que factores locales o individuales, como la dieta, el estado nutricio, los sistemas de salud y el nivel socioeconómico contribuyen a tener esos resultados. La falta de apego al tratamiento puede contribuir de manera importante al agravamiento de la enfermedad, a altas tasas de mortalidad y al incremento en los costos de la atención en salud.17,18 Algunos estudios postulan una tasa de abandono terapéutico que varía de 24 a 64% de los pacientes y la tasa de abandono mayor se reporta en países en desarrollo.19-21 Las reacciones adversas a metotrexato ocurren de 30 a 80% de los pacientes en cualquier estadio terapéutico, las más frecuentes son: náusea, vómito, malestar abdominal, hipersensibilidad oral, mucositis, disgeusia, anorexia, pérdida de peso, dispepsia y diarrea.15,22,23 La mucositis oral es la complicación más frecuente, reportada incluso en 52% de los pacientes, y representa una importante causa de dolor en el paciente, que tiene como consecuencia disminución de la ingesta de alimentos o puede desencadenar sangrado del tubo gastrointestinal.15,24-26 Se ha encontrado una relación significativa entre la mucositis producida por metotrexato, la edad y sexo del paciente, las mujeres entre 9 y 12 años son las más afectadas. No ha habido una relación clara entre la aparición de mucositis y la dosis de metotrexato.27 En términos farmacogenéticos se han descrito varios polimorfismos del gen MTHFR que pudieran relacionarse con la 178 2016 julio;17(3) incidencia de mucositis inducida por metotrexato; los más frecuentes son C677T y A1298C. La frecuencia del polimorfismo C677T en México es alta (44 a 58%);28-30 presumiblemente, ser portador del polimorfismo C677T se considera factor de riesgo de padecer mucositis asociada con metotrexato; a pesar de su distribución en población mexicana, no se ha observado la relación metotrexato, toxicidad y alelo C677T, por lo que se ha postulado que el riesgo de mayor toxicidad por metotrexato en pacientes con actividad disminuida del gen MTHFR puede ser neutralizado mediante una dieta naturalmente rica en folatos en esta población.31 Para disminuir la toxicidad de metotrexato se ha prescrito tratamiento de rescate, con ácido folínico, para evitar las reacciones adversas a medicamento en las células progenitoras de división rápida en el tubo gastrointestinal y la médula ósea;32 el ácido folínico se encuentra de manera natural en los alimentos y también está disponible como medicamento. Éste es fácilmente convertido a tetrahidrofolato sin necesidad de la acción enzimática de la dihidrofolato reductasa, por lo que su función como vitamina no se ve afectada por metotrexato.14 La función coenzimática de los folatos reside principalmente en su capacidad de donar y captar unidades de carbono, en un papel de coenzima en la síntesis de ácidos nucleicos en el ciclo de las purinastimidinas y la conversión del aminoácido serina en su homólogo glicina.14,33 En relación con la interacción de metotrexato y la administración complementaria de ácido fólico, publicaciones recientes que compararon una dosis diaria definida de metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide 11 años antes de la fortificación y las dosis posteriores señalan que esta fortificación está asociada con la necesidad de incrementar la dosis en estos pacientes,34 por lo que en el caso de la leucemia linfoblástica aguda existe la postura de que aun cuando la administración complementaria de folatos se Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato ha prescrito ampliamente para contrarrestar la toxicidad producida por metotrexato, ésta debe evitarse durante la fase de mantenimiento, debido a su relación con mielotoxicidad.35 Algunos estudios, como los de Tandon y colaboradores,36 encontraron que las deficiencias nutricias influyen de manera negativa en el resultado del tratamiento y la incidencia de las complicaciones durante la fase de inducción a la remisión en pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Los pacientes con deficiencia de folato tienen riesgo mayor de que la recuperación de la médula ósea se retrase, lo que se asocia con toxicidad, e incluso muerte, durante la fase de inducción.36 El asunto de la administración complementaria de ácido fólico a los niños permanece sin resolver debido a la falta de prueba clínicas adecuadas; se cree que el ácido fólico reduce las complicaciones relacionadas con el tratamiento antineoplásico, mejora su tolerancia y permite dosis adecuadas de medicamentos, en particular de metotrexato. Pero el miedo al rescate de las células leucémicas evita la suplementación rutinaria; sin embargo, en países donde la fortificación por ácido fólico es rutinaria, no se ha encontrado incremento en la tasa de recaída en la era posfortificación.37 El estado de nutrición se ha utilizado como factor pronóstico en pacientes con cáncer, la desnutrición se ha relacionado como factor de mal pronóstico en pacientes pediátricos oncológicos.6 Se ha encontrado que la desnutrición disminuye la calidad de vida y la efectividad del tratamiento, además de potenciar la vulnerabilidad de los pacientes a las reacciones adversas de los medicamentos; algunos estudios revelan que la desnutrición disminuye la posibilidad de remisión en niños con leucemia sometidos a tratamiento farmacológico de inducción a la remisión.38 Se ha encontrado que la desnutrición juega un papel importante en la incidencia de complicaciones que ponen en riesgo la vida del paciente y con mal pronóstico a corto plazo, por lo que el estado nutricio del paciente debe tomarse en cuenta en la planeación del tratamiento y las decisiones terapéuticas.39 MATERIAL Y MÉTODO Estudio en el que se obtuvo una muestra de 30 pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (n=30), se incluyeron siete pacientes del Centro de Hematología y Medicina Interna de la Clínica Ruiz y 23 del Servicio en Oncohematología del Hospital para el Niño Poblano, 14 de ellos del sexo masculino, con edad mínima de 2.5 y edad máxima de 19 años. Los pacientes debieron recibir al menos una dosis de metotrexato en los 15 días anteriores a realizarse la entrevista. El estado nutricio de los pacientes se evaluó según la puntuación Z de los parámetros peso para la edad en pacientes de 5 años y menores, peso para la estatura en pacientes de 5 a 20 años y estatura para la edad en ambos casos. La determinación del puntaje Z se realizó con los parámetros de crecimiento del Centers for Disease Control and Prevention40 y con los criterios de corte de la Organización Mundial de la Salud;41 las medidas las tomó personal capacitado en realizar estas valoraciones antropométricas. En la evaluación del consumo de ácido fólico se utilizó el recordatorio de 24 horas (R24 h) de pasos múltiples por el esquema propuesto por el Departamento de Agricultura de Estados Unidos. A cada paciente se le revisó la ingesta de tres días (dos días de lunes a viernes y un día del fin de semana). En la cuantificación de los macronutrimentos y folatos se utilizó la Base de Datos Nacional de Nutrientes para la Referencia Estandarizada del 179 Revista de Hematología Departamento de Agricultura de Estados Unidos y del Servicio de Investigación de Agricultura (USDA).42 En caso de productos locales no reportados por la USDA se utilizó la referencia del Sistema Mexicano de Alimentos Equivalentes43 o las etiquetas de los productos en golosinas de temporada. Una vez obtenidos los datos se consideró la ingesta habitual de consumo de equivalentes dietarios de folatos (EDF), que se comparó con la ingesta diaria recomendada según la edad y sexo del paciente.44-46 La incidencia de reacciones adversas a medicamento se cuantificó según la entrevista con los pacientes y la revisión del expediente clínico. En la determinación de la gravedad de éstas se usaron los criterios homogenizados encontrados, como Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0; publicado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Institutos Nacionales de Salud y de Cáncer de Estados Unidos.47 En este estudio se evaluaron reacciones adversas como náusea, vómito, diarrea y mucositis. RESULTADOS Se revisaron 30 pacientes con leucemia linfoblástica aguda que tomaban metotrexato en ese momento o lo habían tomado en los15 días previos a la evaluación nutricia y dietética, además de la recolección de datos acerca de reacciones adversas a medicamento. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes incluidos en este estudio; o en caso de ser menores de edad, por los padres o tutores. Los pacientes entrevistados procedían de los estados de Puebla, Oaxaca y Veracruz. 2016 julio;17(3) Cuadro 1. Datos descriptivos de la edad de los pacientes (años) Media 9.7 Variancia 24.2 Desviación estándar 4.9 Mínimo 2.5 Máximo 19.1 Intervalo 16.6 En esta muestra se encontró que 37% de los pacientes se sometió a dosis convencionales (n=11), 30% a dosis medias (n=9) y 33% (n=10) a dosis altas; sin embargo, estadísticamente se encontró independencia entre la dosis y la incidencia de reacciones adversas a medicamento (p=0.2445) y su gravedad (p=0.3006). Determinación del estado nutricio Se obtuvieron los datos antropométricos de peso y estatura de los pacientes y se calculó la puntuación Z de los parámetros de crecimiento: peso para la edad, peso para la estatura y estatura para la edad, con la base de datos del Centers for Disease Control and Prevention.40 Al considerar el resultado de cada una de estas medidas, así como la edad del paciente, se realizó la clasificación de la muestra según su estado nutricio; se reportaron tres categorías: desnutrición leve, estado adecuado y sobrepeso; no se encontraron pacientes que tuvieran desnutrición moderada, grave u obesidad. En el Cuadro 2 se resume la conformación de los grupos, considerando el sexo de los pacientes. No se encontró relación estadísticamente significativa entre el estado nutricio y el lugar de recolección del paciente (p=0.5911) ni entre el estado nutricio y el sexo del paciente (p=0.2206). Evaluación dietética El 47% de los pacientes eran del sexo masculino (n=14). Los datos descriptivos de la muestra se comunican en el Cuadro 1. 180 En el análisis dietético se comparó el resultado del R24 h de múltiples pasos con los requerimientos Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato Cuadro 2. Concentrado de los resultados del estado nutricio de los pacientes Estado nutricio Masculino Femenino Total (%) Desnutrición leve 0 3 3 (10) Adecuado 10 10 20 (67) Sobrepeso 4 3 7 (23) energéticos del paciente según su edad, peso y sexo; este requerimiento se calculó con base en los parámetros de Bourges para población mexicana,46 se encontró que sólo 20% de la muestra (n=6) tuvo una ingesta energética adecuada a sus requerimientos individuales. La distribución de la muestra según su ingesta calórica se muestra en la Figura 1. La adecuación energética de la dieta de los pacientes no tuvo relación estadística con su sitio de recolección (p=0.1610). La ingesta diaria recomendada de folatos para cada paciente33 se comparó con la ingesta real cuantificada mediante el R24 h; los resultados de adecuación de la muestra se resumen en el Cuadro 3. Se encontró que la ingesta de folatos está relacionada con la adecuación energética de la dieta (p=0.0305); mientras mayor fue el consumo de calorías, mayor fue la ingesta de folatos. Reacciones adversas a medicamentos Durante la entrevista se interrogó a los pacientes para determinar si habían tenido alguna reacción adversa en el aparato gastrointestinal (náusea, vómito, diarrea o mucositis), debido a que, según el Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos, estas reacciones deben vigilarse durante el tratamiento.47 En ese mismo encuentro se obtuvieron datos para conocer la gravedad de las reacciones, en caso de haber aparecido, usando la clasificación propuesta por el Instituto Nacional de Cáncer, la Common Terminology Criteria for Adverse Events, v5.0;47 y en caso de que los pacientes no tuvieran alguna reacción adversa se les clasificó grado 0, es decir, con ausencia de reacciones adversas a medicamento. La relación entre el lugar de recolección (Centro de Hematología y Medicina Interna de la Clínica Ruiz y Hospital para el Niño Poblano) y la incidencia de reacciones adversas no mostró dependencia (p=0.0918). 37% 43% 20% Menor del requerimiento Adecuado En esta muestra se encontró que los pacientes que recibían dosis altas de metotrexato se rescataron con ácido folínico; sin embargo, se encontró que este rescate fue estadísticamente independiente de la incidencia (p=0.1088) o de la gravedad de las reacciones adversas a medicamento (p=0.1644). Cuadro 3. Adecuación de folatos a la ingesta diaria recomendada de la muestra Mayor del requerimiento Figura 1. Adecuación dietética de los pacientes según sus requerimientos individuales. Adecuación de folatos n (%) Menor de 90% 11 (37) Adecuado (90 a 110%) 5 (17) Mayor de 110% 14 (46) 181 Revista de Hematología 2016 julio;17(3) El sexo de los pacientes no tuvo relación con la incidencia de las reacciones adversas a medicamento (p=0.5996) ni con la gravedad de la mucositis (p=0.9671). Esta independencia se mantuvo para la edad y la incidencia (p=0.1448) y para la edad con la gravedad de la mucositis (p=0.2360). El estado nutricio de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda no se relacionó con la gravedad de reacciones adversas a metotrexato en cuanto a náusea (p=0.3576), diarrea (p=0.7869) y mucositis (p=0.5338); no se pudo calcular la relación del estado nutricio con la gravedad del vómito. En el Cuadro 4 se resumen las incidencias y la gravedad de cada reacción adversa manifestada por los pacientes de la muestra; se observó que la reacción adversa más común fue la mucositis, en 87% de los pacientes, y la menos frecuente fue la diarrea, en 30% de los sujetos. La mayor parte de la muestra no mostró reacciones adversas a medicamento y cuando éstas aparecieron, fueron en grados 1 y 2. La adecuación dietética de la ingesta de folatos no tuvo dependencia con la incidencia de reacciones adversas a metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (p=0.1083). DISCUSIÓN La adecuación dietética de folatos fue independiente de la gravedad de las reacciones adversas a metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda en cuanto a náusea (p=0.3673), diarrea (p=0.2712) y mucositis (p=0.6914); no se pudo calcular la relación entre la adecuación dietética de folatos y el vómito. La incidencia de reacciones adversas a metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda mostró dependencia con el estado nutricio del paciente (p=0.0224). Cuadro 4. Reacciones adversas a medicamento y gravedad Reacción adversa a medicamento 0 1 2 3 4 Náusea 40 20 37 3 0 Vómito 67 23 10 0 0 Diarrea 70 23 7 0 0 Mucositis 13 27 40 17 3 Las cifras representan porcentajes. 182 El estado nutricio de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda que se entrevistaron en este estudio mostró parámetros nutricios en las medidas centrales (desnutrición leve, estado nutricio adecuado y sobrepeso; desviación estándar de -2 a 2). En el Centro de Hematología y Medicina Interna de la Clínica Ruiz y en el Hospital para el Niño Poblano los pacientes tuvieron un estado nutricio adecuado; contrario a lo observado por otros investigadores. Malihi y colaboradores38 observaron en Irán que los pacientes tenían desnutrición significativa al terminar la fase de inducción; los pacientes que conformaron la muestra de esta investigación terminaron con la fase de inducción a la remisión o estaban en ella. No se tiene referencia del estado nutricional de los pacientes al momento del diagnóstico; sin embargo, en la entrevista, los pacientes o sus padres afirmaron que los pacientes no habían perdido peso o detenido su crecimiento; situación que se comprobó al someter las medidas antropométricas de los pacientes a la puntuación Z. Tan y colaboradores,48 en un estudio multicéntrico encontraron mayor prevalencia de obesidad en niños con leucemia linfoblástica o mieloblástica que los controles, aun cuando los pacientes tuvieran un R24 h de tres días, con resultado de adecuación energética negativo. En nuestro estudio, ningún paciente se diagnosticó con obesidad y sólo 23% con sobrepeso, pero esto tiene congruencia, porque para nuestra muestra la relación entre adecuación energética de la dieta y Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato estado nutricio es de independencia (p=0.0652), al igual que en las muestras de Tan y su grupo.48 El hecho de que el lugar de recolección de los pacientes tampoco fuera variable dependiente del estado nutricio podría indicarnos que el nivel socioeconómico de los pacientes pudiera ser similar, ya que Malihi,38 en Irán, y Gómez,49 en México, lo consideran otro factor determinante del estado nutricio de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda. La misma situación puede observarse con la adecuación dietética de folatos en la ingesta diaria recomendada, que es independiente del sitio donde los pacientes reciben su tratamiento antineoplásico. La dependencia entre las adecuaciones dietéticas de energía y de folatos (según la ingesta diaria recomendada para cada paciente) no difiere de lo señalado por otros autores;50-52 aunque en algunos casos esto se debe a la suplementación involuntaria de folatos, más que a la variabilidad de la dieta. Aunque se ha establecido que un factor determinante entre la incidencia de las reacciones adversas a metotrexato y su gravedad es la dosis del medicamento,35,53,54 en nuestra investigación la dosis no tuvo dependencia en la incidencia de los resultados negativos; esto puede deberse a que los pacientes en regímenes de inducción a la remisión con dosis altas se rescataron con ácido folínico, lo que puede resultar en una homogenización de los pacientes que recibían dosis altas y los que recibían dosis medias o convencionales. Esta misma relación entre dosis altas y ácido folínico pudiera estar implicada en el hecho de que la incidencia o gravedad de las reacciones adversas a metotrexato no se manifestaran como dependientes del rescate. La relación entre dosis y mucositis no se ha establecido claramente;27 relación que se mantuvo en nuestra muestra. Los otros factores descritos como de riesgo de padecer reacciones adversas a metotrexato, principalmente mucositis, son la edad y el sexo del paciente;35,53,54 sin embargo, en esta muestra no se encontró esta relación en ninguno de los casos. Como en otros estudios en los que se sitúa a la mucositis oral incluso en 52% de los pacientes a los que se administra metotrexato y como la reacción adversa a medicamento más frecuente,24-26 en nuestra población la tendencia se mantuvo, pues la mucositis apareció en 87% de los pacientes y fue la reacción adversa a medicamento más comúnmente encontrada. La gravedad de la mucositis en la mayoría de los pacientes no requirió adecuación de la dieta; situación que podría relacionarse con el hecho de que los pacientes no tuvieran desnutrición moderada ni grave. Se ha identificado a los polimorfismos genéticos del gen MTHFR como factores de riesgo en la aparición de mucositis;28-30 el polimorfismo C677T está relacionado con mayor incidencia de esta reacción adversa. Esta variación genética está ampliamente distribuida en población mexicana; no obstante, en esta población no se ha relacionado el factor genético con el riesgo de mucositis y se ha supuesto que no se manifiesta debido a la dieta naturalmente rica en folatos de esta población.31 En el análisis de esta dieta, 63% de los pacientes mostraron, mediante su R24 h, tener una ingesta de folatos con porcentaje de adecuación a su ingesta diaria recomendada mayor a 90%; sin embargo, esta relación no fue significativa, lo que nos hace suponer la existencia de otros factores implicados en la aparición de mucositis y en la gravedad de las reacciones adversas a medicamento; incluso, la cianocobalamina puede tener un efecto mayor que el propio ácido fólico, como se ha observado en India.36 La gravedad de las reacciones adversas a medicamento no se relacionó con la adecuación dietética de folatos; sin embargo, se ha encon- 183 Revista de Hematología trado que esta ingesta produce la necesidad de aumento de dosis en pacientes con artritis reumatoide,34 por lo que sería de esperarse que si los folatos disminuyen la eficacia, también pudieran disminuir las reacciones adversas; relación que no pudo establecerse. Al igual que en otros estudios,6,36,38 el estado nutricio se relacionó con la incidencia de las reacciones adversas a antineoplásicos, pero no con su gravedad, resultado que otros autores reportan; esto puede deberse a la utilización de diferentes marcadores en la evaluación nutricia, como los bioquímicos. Un factor que pudo generar cambios en la absorción de los folatos y manifestarse como inconsistencia con otros resultados previamente reportados es la interacción medicamentosa de origen farmacocinético con el propio metotrexato en pacientes que recibían tratamiento por vía oral, ya que no se consideró el horario de administración del fármaco ni en qué relación con los alimentos se administraba, ya que los folatos y metotrexato usan los mismos transportadores para su absorción intestinal.15,55 La variabilidad de los resultados según lo reportado en la bibliografía puede deberse a que al no cuantificarse las concentraciones plasmáticas de folatos o de homocisteína (marcador inverso de los folatos), no podemos asegurar que la ingesta dietética sea absorbida en su totalidad. Se sabe que la biodisponibilidad del ácido fólico proveniente de los alimentos fortificados (forma de monoglutamato oxidado) es casi de 90%, mientras que la de los folatos naturales (forma de poliglutamatos) es de 50%;55 así que la forma del vitámero puede determinar la absorción del micronutrimento de la dieta. Si las dietas son ricas en equivalentes de folatos dietéticos, por la cantidad de ácido fólico en su forma de monoglutamato oxidado, esta ingesta, 184 2016 julio;17(3) aunque contabilizada en el R24 h, es inefectiva debido a que para la reducción del ácido fólico a su forma activa (ácido tetrahidrofólico) es necesaria la acción de la dihidrofolato reductasa, misma que ha sido antagonizada con más afinidad por metotrexato y no está disponible para unirse a ese vitámero. Si el R24 h resulta escaso en el conteo de folatos, pero esos folatos son folinato o 5-MTHF, entonces esos vitámeros no están sujetos a la acción de la dihidrofolato reductasa y tendrán mayor actividad, por lo que podría no encontrarse la supuesta relación. Para conocer más a fondo el efecto dietético de los folatos, deben utilizarse pruebas bioquímicas que corroboren que la cantidad de folatos de la dieta lleguen a la sangre. Estudiar el efecto de los diferentes vitámeros de folatos puede esclarecer el debate acerca de la protección de éstos contra la incidencia de las reacciones adversas a medicamento, o incluso, el antagonismo con el efecto del medicamento. CONCLUSIONES En esta muestra se encontró que el estado nutricio tiene relación inversa con la incidencia de reacciones adversas a medicamento (p=0.0224), pero no guarda dependencia con la gravedad de las náuseas, la diarrea y la mucositis (p mayor de 0.05). La ingesta dietética de folatos contabilizados como equivalentes de folatos dietéticos no tienen dependencia con la incidencia de reacciones adversas a medicamento gástricas ni con su gravedad (p mayor de 0.05). El estudio de los diferentes vitámeros de folatos en los alimentos y su relación como agentes protectores contra reacciones adversas a metotrexato en pacientes con leucemia linfoblástica aguda constituye una línea para continuar la investigación y buscar si algunos alimentos Marqués-Maldonado AP y col. Reacciones adversas a metotrexato funcionales, ricos en ese folato, pueden usarse como parte del tratamiento dietético. Otra línea de estudio puede ser la búsqueda de las formas vitámeros del folato que no disminuyan el efecto del fármaco, para esclarecer la controversia que aún gira en torno a esta vitamina y su relación con la leucemia linfoblástica aguda y con metotrexato. REFERENCIAS 1. Ortega MA, Osnaya ML, Rosas JR. Leucemia linfoblástica aguda. 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La mediana de edad en población de raza blanca de Estados Unidos es de 67 años en el momento del diagnóstico; sin embargo, la mediana de edad en México se ha reportado entre 32 y 44 años. El diagnóstico se sospecha con los síntomas de los pacientes o con los resultados de la biometría hemática. No obstante, se necesita realizar una serie de estudios para confirmar el diagnóstico de esta enfermedad. En las últimas décadas, el inmunofenotipo por citometría de flujo, los marcadores citogenéticos y los moleculares adquirieron importancia y se convirtieron en herramientas de diagnóstico y seguimiento, así como de gran valor pronóstico en la leucemia mieloide aguda. PALABRAS CLAVE: leucemia mieloide aguda, inmunofenotipo por citometría de flujo, aspirado de médula ósea, hibridación fluorescente in situ. Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):187-194. Optimal diagnostic methods in patients with acute myelogenous leukemia. Cruz-Santana LC, Garza-Ledezma MA, Méndez-Ramírez N, Cárdenas-Araujo D, Gómez-Almaguer D Abstract Acute myeloid leukemia is a heterogeneous clonal disorder originated from the hematopoietic progenitor cells and is currently considered the most common acute leukemia in adults. Median age at diagnosis among white population from the USA is 67 years. However, the median age in Mexico has been reported to be between 32-44 years. Diagnosis can be suspected by the clinical manifestations of the patients or by the results of a complete blood account. Nevertheless, a series of studies is required to confirm the diagnosis of acute myeloid leukemia. In the last decades, immunophenotyping by flow cytometry, and cytogenetics and molecular markers have acquired great importance and have become tools for diagnosis and follow-up, as well as for prognostic evaluation for acute myeloid leukemia. KEYWORDS: acute myeloid leukemia; immunophenotype by flow cytometry; bone marrow aspiration; in situ fluorescent hybridization www.nietoeditores.com.mx Servicio de Hematología, Hospital Universitario Dr. José E González, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. Recibido: diciembre 2015 Aceptado: marzo 2016 Correspondencia Dr. David Gómez Almaguer dgomezalmaguer@gmail.com Este artículo debe citarse como Cruz-Santana LC, Garza-Ledezma MA, Méndez-Ramírez N, Cárdenas-Araujo D, Gómez-Almaguer D. Observaciones relacionadas con los métodos diagnósticos ideales en el paciente con leucemia mieloide aguda. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):187-194. 187 Revista de Hematología ANTECEDENTES La leucemia mieloide aguda es un trastorno clonal heterogéneo de las células madre hematopoyéticas y es una de las neoplasias más agresivas en adultos. Se caracteriza por proliferación de una gran cantidad de células anormales (blastos) en la médula ósea, que no son capaces de diferenciarse en granulocitos o monocitos funcionales.1 Los defectos citogenéticos, genéticos o ambos son factores pronóstico de importancia primordial. Entre los factores de riesgo de leucemia mieloide aguda se incluyen exposición a radiación, benceno y quimioterapia.2 Epidemiología La incidencia de la leucemia mieloide aguda en adultos en Estados Unidos y en Reino Unido varía de 4-5 casos por cada 100,000 habitantes al año.3,4 Datos similares se reportaron en un estudio italiano en 2006.5 La Sociedad Americana de Cáncer estima que habrá 19,950 casos nuevos en 2016. En México la información con la que contamos no es óptima. En la actualidad, por lo menos en Estados Unidos y otros países industrializados de occidente, se considera que la leucemia mieloide aguda es la leucemia aguda más común en adultos; tiene predominio ligeramente mayor en hombres que en mujeres3,4 y reporta un pico en ancianos;6 en contraste con los niños, en los que sólo aparece en 10% de menores de 10 años. La mediana de edad en población de raza blanca de Estados Unidos, reportada en la base de datos de Surveillance, Epidemiology and End Results, es de 67 años al diagnóstico;3 mientras que en un estudio de Suecia, la mediana de edad fue de 72 años.7 En México, la información es escasa; sin embargo, la leucemia linfoblástica es al menos igual de frecuente que la leucemia mieloide aguda. 188 2016 julio;17(3) En un estudio realizado en el Servicio de Hematología del Hospital Universitario Dr. José E. González, de la Universidad Autónoma de Nuevo León y recientemente enviado a publicación, con 500 pacientes con leucemia mieloide aguda, originarios de varios puntos del país, la mediana de edad fue de 43 años. Otro estudio retrospectivo, realizado en el centro del país, mostró una mediana de 44 años.8 En otro estudio del norte del país, en el que se incluyeron 132 pacientes, se obtuvo una mediana de 32 años;6 en éste se incluyeron pacientes pediátricos, lo que explica la mediana de edad. Diagnóstico Las manifestaciones clínicas de los pacientes (fatiga, debilidad, fiebre, gingivorragia, petequias, equimosis, pérdida de peso), las alteraciones en los valores de la biometría hemática (neutropenia, anemia o trombocitopenia) o ambas son suficientes para sospechar leucemia mieloide aguda y esto justifica realizar aspirado de médula ósea; sin embargo, el diagnóstico debe confirmarse con otros estudios. En la actualidad existen diferentes métodos diagnósticos. En las últimas décadas, el inmunofenotipo por citometría de flujo adquirió importancia, así como los marcadores citogenéticos y moleculares, que también son útiles para establecer el pronóstico.8 Morfología Los criterios morfológicos son la herramienta inicial para realizar el diagnóstico de leucemia mieloide aguda. El aspirado de médula ósea se ha convertido en el estudio de rutina en la valoración de esta enfermedad debido a que con la muestra obtenida puede realizarse la evaluación morfológica, citoquímica, inmunofenotipo y perfil citogenético-molecular. Algunos expertos consideran a la toma de biopsia de hueso-médu- Cruz-Santana LC y col. Métodos diagnósticos en leucemia mieloide aguda la ósea opcional, más que una necesidad.9 Este procedimiento puede ser útil cuando el aspirado de médula ósea con aguja es infructuosa o seca. Los frotis de sangre periférica o de médula ósea se analizan bajo el microscopio para el estudio morfológico y se requiere la visualización de 20% o más de blastos para establecer el diagnóstico de leucemia mieloide aguda cuando ocurre de novo o cuando evoluciona de un síndrome o neoplasia mielodisplásica previamente diagnosticado, usando los criterios de la Organización Mundial de la Salud, 10 cambio importante, porque antes, con los criterios franco-americanobritánicos se requería al menos 30% de blastos. Cuando se detectan anormalidades genéticas, como t(8;21), inv(16), t(16;16) o t(15:17), el diagnóstico se realiza sin importar el recuento de blastos.11 Siempre que sea posible, el porcentaje de blastos debe derivar de la cuenta de 200 células nucleadas cuando el frotis sea de sangre periférica y de 500 células nucleadas cuando sea de médula ósea. De acuerdo con el Grupo Cooperativo Franco-Americano-Británico, la leucemia mieloide aguda se clasifica en subtipos, que van del M0 al M7, según el tipo celular del que derivaron las células neoplásicas y el grado de madurez que tengan al observarse bajo el microscopio (Cuadro 1). Citometría de flujo Una vez confirmada la existencia de blastos en los frotis de sangre periférica o de médula ósea, se procede a realizar la citometría de flujo, idealmente con ocho colores para asignar el linaje del que proceden estas células.12 La citometría de flujo constituye el método diagnóstico de elección en el inmunofenotipaje de leucemias, entre ellas la leucemia mieloide aguda, porque realiza un análisis multiparamétrico de las células de manera rápida, sencilla y específica, lo que permite identificar en una Cuadro 1. Clasificación de la leucemia mieloide aguda según el Grupo Cooperativo Franco-Americano-Británico Subtipo Nombre M0 Leucemia mieloide aguda indiferenciada M1 Leucemia mieloide aguda con maduración mínima M2 Leucemia mieloide aguda con maduración M3 Leucemia promielocítica aguda M4 Leucemia mielomonocítica aguda M4eos Leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia M5 Leucemia monocítica aguda M6 Leucemia eritroide aguda M7 Leucemia megacarioblástica aguda Los subtipos M0-M5 inician en formas inmaduras de glóbulos blancos. El M6 deriva de formas inmaduras de glóbulos rojos, mientras que M7 se inicia de células inmaduras que producen plaquetas. muestra diferentes subpoblaciones celulares, incluso cuando están escasamente representadas.13 Según el linaje (fenotipo) de las células, se realizan más pruebas para establecer el diagnóstico definitivo. En la actualidad está disponible una gran variedad de anticuerpos monoclonales para usar en la citometría de flujo.12 Los marcadores en la leucemia mieloide aguda (Euroflow) son: CD4, CD7, CD11b, CD13, CD14, CD15, CD16, CD33, CD34, CD36, CD45, CD41, CD61, CD56, CD64, CD71, CD105, CD117, IREM2 (CD300c), HLA-DR y mieloperoxidasa citoplasmática;14 además de un panel de cribado ALOT inicial (CD3c, CD3s, CD7, CD19, CD34, CD45, MPOc, CD79acy). Marcadores como eCD45, CD38 y HLA-DR se utilizan ampliamente por su expresión en diferentes subtipos celulares. Sólo algunos marcadores aparecen en uno o dos linajes celulares, como es el caso del CD7, que está en los linfo- 189 Revista de Hematología citos T, CD19 encontrado normalmente en los linfocitos B y CD56 de células NK.12 No existe consenso del punto de corte para considerar leucemia aguda positiva para un marcador; sin embargo, se usa el criterio de 20% o más de células que expresen el marcador para considerarlo positivo; mientras que en ciertos marcadores, como CD3, MPO, TdT, CD34 y CD117 citoplasmáticos, se requiere sólo 10%.9 El inmunofenotipo específico de las células anormales, establecido al momento del diagnóstico, será útil en el seguimiento después del tratamiento y la detección de enfermedad mínima residual. Los resultados de la citometría de flujo, en conjunto con los obtenidos por análisis morfológico, favorecen un diagnóstico y clasificación más precisa de la leucemia mieloide aguda. Cuando las células neoplásicas no expresan CD34, HLA-DR ni CD15 y además se observa un patrón de dispersión alto, aumenta la posibilidad de leucemia promielocítica aguda; sin embargo, para el diagnóstico definitivo, esto debe correlacionarse, de preferencia, con los resultados citogenéticos y moleculares.12 Citogenética La médula ósea es el espécimen preferido para detectar anomalías citogenéticas. Idealmente, las muestras deben tomarse antes del tratamiento. La mayor parte de los laboratorios solicitan 1-3 mL de médula, de preferencia del primer aspirado del procedimiento, para almacenarla en un tubo con heparina. La muestra puede mantenerse a temperatura ambiente por 24 a 48 horas; incluso puede guardarse por 3 a 4 días a temperatura de 4ºC.15 Un mínimo de 20 metafases se consideran mandatorias para establecer el diagnóstico de cariotipo normal y se recomienda para definir un cariotipo anormal. Los estudios citogenéticos son un análisis obligatorio en la evaluación diagnóstica, porque las anormalidades cromosómicas se 190 2016 julio;17(3) detectan incluso en aproximadamente 55% de los adultos con leucemia mieloide aguda.9 En análisis multivariados en los que se incluyeron edad, cantidad de leucocitos y tipo de leucemia (de novo o secundaria), se observó que el cariotipo al diagnóstico es el factor pronóstico independiente más importante en la leucemia mieloide aguda.16,17 La información obtenida mediante citogenética convencional, que se reporta dos a tres semanas después de la toma de la muestra es de gran valor clínico y se ha utilizado para categorizar a grupos de pacientes, de acuerdo con el riesgo que las mutaciones cromosomales les confieren, lo que causa repercusión en el esquema de tratamiento. Por este motivo, la rápida y confiable identificación de alguna mutación cromosómica es de vital importancia en el tratamiento clínico que se le dará al paciente. Basados en los resultados de sus estudios clínicos, el Southwest Oncology Group (SWOG),14 el Medical Research Council (MRC)16 y el Cancer and Leukemia Group B (CALGB)18 elaboraron clasificaciones de riesgo citogenético, mismas que aunque distintas, coinciden en ciertos aspectos. Cada una de ellas reconoce tres grandes grupos de pacientes: los de riesgo favorable, riesgo intermedio y riesgo desfavorable. La asignación precisa de los pacientes en los diferentes grupos de riesgo con respecto a los resultados citogenéticos varía de acuerdo con el grupo de estudio clínico que lo asigna; sin embargo, la leucemia mieloide aguda con múltiples mutaciones citogenéticas (tres o más), referida como cariotipo complejo, universalmente se considera desfavorable.19 Un cariotipo normal en pacientes con leucemia mieloide aguda tiene frecuencia de 40-50%20 y suele representar al grupo de riesgo leve e intermedio regularmente. Se ha sugerido que los pacientes jóvenes con leucemia mieloide aguda tienen mayor probabilidad de tener anormalidades favorables, como Cruz-Santana LC y col. Métodos diagnósticos en leucemia mieloide aguda inv(16) y t(8;21).21 Los adultos mayores tienen peor pronóstico en todos los grupos de riesgo y sólo un porcentaje pequeño pertenece al grupo de bajo riesgo, aunque en esto se excluye a la leucemia promielocítica.22 Hibridación fluorescente in situ (FISH) Este procedimiento es similar a la citogenética convencional. Usa tintes fluorescentes especiales que sólo se adhieren a genes específicos o partes de cromosomas particulares y las muestras pueden ser de sangre periférica o médula ósea, sin necesidad de cultivar las células, lo que permite obtener resultados con mayor rapidez. Es muy útil en el diagnóstico al identificar anormalidades cromosómicas sutiles que no pudieron detectarse por citogenética convencional o cuando el frotis en metafase no es adecuado en términos morfológicos para el estudio, por ejemplo, algunos casos de t(15;17) o reordenamientos comunes como inv(16) o MLL, lo que puede cambiar la clasificación, las opciones del tratamiento o ambas.23 En un estudio realizado en Israel, en 2011,24 se reportó que detectar una alteración en TP53 por hibridación fluorescente in situ en pacientes con cariotipo complejo representaba un pronóstico muy malo. En general, la hibridación fluorescente in situ se correlaciona bien con las anomalías detectadas por citogenética convencional. Existe alguna evidencia que algunos rearreglos comunes, como inv(16) o MLL, pueden pasar inadvertidos en la citogenética convencional, pero se detectan en la hibridación fluorescente in situ.23 El Eastern Collaborative Oncology Group comparó estudios por citogenética convencional con hibridación fluorescente in situ en 237 muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda y demostró que un panel para detectar monosomía del 5 o pérdida del 5q, monosomía del 7 o pérdida del 7q, trisomía 8, t(8:21), t(9;22), MLL, t(15;17), inv(16)t(16;16) tenía concordancia de 87 a 100%.25 Esto deja en evidencia que la hibridación fluorescente in situ también puede tener valor predictivo al momento del diagnóstico. Este estudio es sumamente útil para definir entidades específicas e incluso en la determinación de riesgo citogenético. Estudio molecular Los grupos de riesgo clasificados mediante citogenética no pueden predecir la respuesta al tratamiento por sí solos; es aquí donde entran los marcadores moleculares.26 Entre ellos se encuentran las mutaciones genéticas y la expresión desregulada de genes. La gran importancia del estudio molecular se debe a que, además de evaluar la respuesta al tratamiento, ha permitido crear nuevas estrategias terapéuticas. Por tanto, como recomendación, debe realizarse un estudio molecular en cada paciente recién diagnosticado con leucemia mieloide aguda.27 La utilización de la reacción en cadena de la polimerasa relacionada con transcriptasa inversa tiene la ventaja de requerir poco tiempo para obtener los resultados y no necesita que las células se dividan. Los genes de fusión formados en t(8;21) e inv(16) pueden detectarse por este estudio o por hibridación fluorescente in situ, lo que indicará la existencia de estas alteraciones genéticas en pacientes en los que la citogenética convencional es técnicamente inadecuada.28 En la última década se han detectado mutaciones en diversos genes en leucemia mieloide aguda con citogenética normal: en el gen de la nucleofosmina 1 (NPM1), gen de la tirosina cinasa 3 similar a fms (FLT3), gen de la proteína CEBPA (por sus siglas en inglés: CCAAT/enhancer binding protein alpha), gen de la histona-lisina 191 Revista de Hematología N-metiltransferasa HRX (MLL) y el oncogén neuroblastoma RAS viral (NRAS),29 lo que puede cambiar el pronóstico de la enfermedad. De éstos, el más común en leucemia mieloide aguda es la mutación en FLT3. Las mutaciones FLT3 pueden ocurrir en dos módulos funcionales: el dominio yuxtamembrana y en la tirosina cinasa, el primero es más común por duplicación interna en tándem (FLT3-ITD).30 El FLT3/ITD se ha visto implicado con frecuencia mayor de 35% en pacientes mayores de 55 años diagnosticados con leucemia mieloide aguda; disminuye a 20% en pacientes jóvenes y a 5-10% en pacientes pediátricos.31 Respecto a Latinoamérica, en un estudio reciente, en el que se incluyeron 138 pacientes con leucemia mieloide aguda de México y Colombia, la mutación FLT3/ITD se reportó en 20% de la población.32 Lucena-Araujo y su grupo, en Brasil, observaron prevalencia de FLT3/ITD de 24% en 169 pacientes.33 Varios estudios demostraron que la existencia de FLT3-ITD es un factor pronóstico desfavorable en la leucemia mieloide aguda;34 mientras que la existencia de FLT3-TKD se asocia con mayor supervivencia.35 La clasificación de The European LeukemiaNet divide a los pacientes en cuatro grupos de riesgo e integra los resultados citogenéticos y moleculares (Cuadro 2). Diagnóstico en un país con recursos limitados En México es necesario tener creatividad para ofrecer al paciente el máximo de recursos, decidir la conducta terapéutica y establecer el pronóstico. El mínimo podría ser: morfología, citoquímica con peroxidasa y esterasas, además de citogenética. En nuestra institución siempre tratamos de ofrecer morfología, citometría de flujo, citogenética y, en casos selectos, hibridación fluorescente in situ o reacción en cadena de 192 2016 julio;17(3) la polimerasa para el gen PML-RAR (cuando se sospecha M3). Cuando la economía lo permite, determinar FTL3 es importante. En México se han efectuado guías diagnósticas11 y en la leucemia mieloide aguda, la manera de realizar el diagnóstico en el Instituto Mexicano del Seguro Social se basa en: examen de frotis de sangre periférica y de médula ósea para estudio morfológico, inmunofenotipo de multiparámetros (3-4 colores) por citometría de flujo con los marcadores mencionados, citoquímica con tinción de mieloperoxidasa, Sudán negro, estereasa combinada y tinción de ácido peryódico de Schiff cuando no se dispone de inmunofenotipo. La citogenética convencional es obligada en la evaluación, debido a que se detectan alteraciones en 55% de los adultos con leucemia mieloide aguda. Otros exámenes de laboratorio y gabinete que complementan el diagnóstico son: biometría hemática completa, química sanguínea, pruebas de función hepática, electrólitos séricos, ácido úrico, tiempos de coagulación, fibrinógeno, dímero D, serología de citomegalovirus, herpes, radiografía de tórax, electrocardiograma, fracción de eyección cardiaca con antecedente de cardiopatía y punción lumbar en pacientes sintomáticos. CONCLUSIONES México es un país con epidemiología diferente a lo reportado en la bibliografía internacional. La mediana de edad es menor y la variante que predomina es la M3. No conocemos con certeza la frecuencia de las alteraciones citogenéticas o moleculares debido, en muchas ocasiones, a la falta de recursos. Aunque la morfología ha sido el método de evaluación del diagnóstico y de la respuesta al tratamiento, actualmente la citogenética y el riesgo molecular son importantes, por no decir indispensables, para decidir el futuro del pacien- Cruz-Santana LC y col. Métodos diagnósticos en leucemia mieloide aguda Cuadro 2. Clasificación de la European LeukemiaNet, que correlaciona resultados citogenéticos y moleculares con resultados clínicos Grupos de riesgo según su estudio citogenético y molecular Favorable Intermedio I Intermedio II t(8;21) Pacientes con cariotipo normal Cariotipo normal inv(16) o t(16;16) y mutación de FLT3-ITD +8 Cariotipo normal con mutat(9;11) ción de NPM1 en ausencia de FLT3- ITD Cariotipo normal con mutación de CEBPA te, al elegir el mejor tratamiento, pronóstico y vigilancia.26 Por lo mencionado, se recomienda realizar estos estudios siempre que sea posible. REFERENCIAS 1. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med. 1997;3:730-737. 2. Estey E, Döhner H. Acute myeloid leukaemia. Lancet 2006;368:1894-1907. 3. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013. 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Although a human leukocyte antigen (HLA)-matched sibling is the preferred alloHCT donor source, the majority of patients in need of a transplant do not have a matched sibling and hence an alternative donor must be identified. The National Marrow Donor Program (NMDP)/Be The Match operates the world’s largest registry of adult volunteer donors and cord blood units. Here we review the early years of the NMDP, efforts to advance the field through research, and global collaborations to facilitate transplants for all patients in need. KEYWORDS: National Marrow Donor Program; NMDP; hematopoietic cell transplantation; HCT; unrelated donors Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):195-204. Pasado, presente y futuro del Programa Nacional de Donación de Médula Ósea Burns LJ, Miller JP, Confer DL Resumen El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACH) es una terapia útil para muchos pacientes con enfermedades hematológicas malignas y no malignas. Aunque un hermano con antígeno leucocitario humano (HLA) compatible es el donador de elección para un TACH, la mayoría de los pacientes con necesidad de trasplantarse no tienen un hermano compatible, por tanto, debe identificarse a un donador alternativo. El Programa Nacional de Donadores de Médula Ósea de Estados Unidos (NMDP)/Be The Match opera el registro mundial más grande de adultos donadores y unidades de sangre de cordón umbilical. En este trabajo revisamos la actividad en los primeros años del NMDP y los esfuerzos realizados en este campo para llevar a cabo avances a través de la investigación, así como las colaboraciones globales para facilitar el trasplante a todos los pacientes que lo requieren. PALABRAS CLAVE: Programa Nacional de Donadores de Médula Ósea, NMDP, trasplante de células hematopoyéticas, HCT, donadores no relacionados. www.nietoeditores.com.mx National Marrow Donor Program/Be The Match, Minneapolis, Minnesota, United States. Received: June 2016 Accepted: July 2016 Correspondence Linda J Burns MD lburns2@nmdp.org This article must be quoted Burns LJ, Miller JP, Confer DL. Past, present and future of the National Marrow Donor Program. Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):195-204. 195 Revista de Hematología INTRODUCTION Allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloHCT) is curative therapy for many malignant and non-malignant blood disorders. Historically alloHCT was restricted to patients with a human leukocyte antigen (HLA)-matched sibling. However, with over 70% of patients lacking a matched sibling, the majority of patients who could benefit from a transplant were not able to receive this potentially lifesaving treatment. Identifying an HLA-matched unrelated donor was impossible as no system existed for recruiting and HLA-typing potential donors from the general population. This changed in 1974 with the establishment of the Anthony Nolan Donor Registry in the United Kingdom. Several other registries followed including the National Marrow Donor Program (NMDP) Registry in 1986. NMDP/Be The Match is presently the world’s largest registry of adult volunteer donors and cord blood units. Here we review the early years of NMDP, transplantation activity and trends over time, contributions by NMDP to advances in the field, and how we envision NMDP efforts will continue to shape the discipline of transplantation throughout the world. Establishment and growth of the NMDP Network Dr. Robert Graves, a veterinarian, was largely responsible for establishing NMDP.1 In 1979, his daughter, Laura, suffered from relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL) and did not have a matched family donor. Dr. Graves sought the assistance of Dr. John Hansen of the Puget Sound Blood Center and Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) in Seattle, Washington, United States (US). Dr. Hansen was conducting research on HLA matching in HCT, and he and his colleagues agreed to perform a transplant if an unrelated HLA-matched donor for Laura could be identified. Fortunately, Laura had a common 196 2016 julio;17(3) HLA type and, in a search of the research laboratory database, an HLA-matched research donor (an FHCRC employee) was identified who agreed to be a bone marrow donor for Laura. Although Laura initially recovered from the transplant, unfortunately her disease recurred and she died in 1982. However, convinced of the lifesaving potential for unrelated donor transplantation, Dr. Graves continued to be a strong and vocal proponent for the establishment of a national registry of HLA-typed unrelated donor volunteers. Over the ensuing years, ethical and legal issues and management of the potential risks to the donor from marrow collection were addressed and ultimately led to the development of a set of operating principles. Reports of successful HLA-matched unrelated donor transplants with donors identified through donor-based organizations including the Blood Center of Southeastern Wisconsin and the American Red Cross in St. Paul, Minnesota, and regional marrow donor programs, provided a strong rationale for a national program.2-4 In 1986 efforts came to fruition with the establishment of the National Bone Marrow Donor Registry (NBMDR) through a contract with the US Navy. The program began to process search requests for donors in September 1987 followed by the first facilitated unrelated donor transplant in December 1987 for a child with acute leukemia. In June 1988 the organization was renamed the National Marrow Donor Program. From 44 donor centers and 7 transplant and collection centers in 1986, the global NMDP Network has grown substantively (Figure 1). The Network is now composed of numerous domestic and international transplant, donor, apheresis and collection centers. A cord blood program was begun in 1998 that includes 67 affiliated cord blood banks (including 65 international banks), and an additional 24 member cord blood banks. Recruitment centers, testing Burns LJ, et al. National Marrow Donor Program or Latino; 9% unknown) compared with adult donors (52% white; 25% people of color; 23% unknown). Figure 1. The National Marrow Donor Program Network. laboratories, 41 cooperative registries and a donor-recipient sample repository complete the Network. NMDP headquarters and repository are based in Minneapolis, Minnesota, US. Beginning with 1 employee in 1986, the staff has grown to over 900. NMDP, supported in part through multiple federal contracts, operates what is now known as the congressionally authorized C.W. “Bill” Young Cell Transplantation Program and the Be The Match Registry. NMDP Be The Match Registry The growth of the NMDP Be The Match Registry has been exponential since the early years. Beginning with fewer than 10,000 adult donors, the founders set an immediate goal of 100,000 donors. That goal was quickly surpassed, reaching one million by 1994, and cord blood units were added in 2000. The growth in number of registered adult donors and cord blood units from 1988 to June 2015 is shown in Figure 2. NMDP is the world’s largest registry with over 13.5 million registered adult donors and more than 225,000 cord blood units. The cord blood units represent a more diverse population (44% white; 47% people of color, including Hispanic To better understand the impact of diversity, the NMDP built population-based genetic models for 21 US racial and ethnic groups to answer the question, “What is the likelihood of finding a suitable matched adult donor or cord-blood unit in the Registry?”5 Population-based genetic models showed that the likelihood of finding an optimal donor (defined as 8/8 high-resolution HLA-matched at HLA-A, HLA-B, HLA-C, and HLA-DRB1 loci for adult donors, and matched at the antigen level at HLA-A and HLA-B and at high resolution at HLA-DRB1 for cord blood units) varied by racial and ethnic groups, with the highest probability (75%) among whites of European descent. The lowest probability (16%) of finding an optimal donor was among blacks of South or Central American descent. However, cord blood units mismatched at one or two HLA loci were available for the majority of patients regardless of racial and ethnic background. More recently, an NMDP analysis estimated the 8/8 and 10/10 (including HLA-DQB1) match rate for Hispanics to be 44% and 38%, respectively.6 NMDP is focusing its efforts on recruiting donors from ethnic and racial groups as well as collaborating with international registries to increase the diversity of the Registry, and conducting research to investigate better ways to collect ethnic information, especially for multi-ethnic individuals. Trends in unrelated donor transplants Utilization of unrelated donor HCTs has risen steadily over the past 30 years. This is the result of numerous factors, including expanding disease indications for HCT, the emergence of umbilical cord blood transplantation with its less stringent HLA matching requirements, the development of non-myeloablative (NMA)/reduced intensity conditioning (RIC) regimens allowing HCT for 197 Revista de Hematología 2016 julio;17(3) Adult registry members Cord blood units 14 million more than 13.5 million 13 million 12 million more than 225,000 11 million 240,000 220,000 10 million 200,000 9 million 180,000 8 million 160,000 7 million 140,000 6 million 120,000 5 million 100,000 4 million 80,000 3 million 60,000 2 million 40,000 1 million 20,000 0 0 88 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 000 001 002 003 004 005 006 007 008 009 010 011 012 013 014 015 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015 Figure 2. Be The Match Registry growth 1998-2015. patients with co-morbidities or advanced age, and advances in HLA typing methods for improved donor selection with resultant fewer complications and better outcomes. Since 1987 NMDP has facilitated over 73,000 unrelated transplants for patients world-wide. The number of transplants for patients of Hispanic or Latino ethnic background since 2006 are shown in Figure 3. Trends in unrelated donor HCT, including graft sources, utilization in older adults, and by primary disease, are reviewed here. Graft sources In the early years the only graft source was bone marrow (Figure 4). Following the discovery of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), subsequent manufacturing of recombinant drug and demonstrated safety and efficacy of mobilized peripheral blood stem cells in the autologous HCT and matched sibling alloHCT 198 settings, in 1999 the NMDP began to facilitate unrelated donor PBSC transplant. By 2003 PBSC surpassed bone marrow as the preferred graft source. NMDP facilitated its first cord blood transplant in 2000. Over the ensuing years, cord blood grew in usage but has plateaued recently, as has the total number of unrelated transplants both in the US and globally. This plateau is most likely a result of several factors, including the increasing use of haploidentical donors for patients for whom a matched unrelated donor or suitable cord blood unit is unable to be identified, a greater number of novel therapies resulting in improved patient outcomes and obviating the need for alloHCT, and financial pressures on these high-cost procedures. Graft sources vary by recipient age. Figures 5 and 6 depict graft sources for adult and pediatric patients, respectively. PBSC is the predominant graft source for adults; in contrast, marrow and cord Burns LJ, et al. National Marrow Donor Program disorders affecting children, and that a cord unit may be identified with a minimum cell dose for successful engraftment in recipients of lower weight. 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Recipient age 06 007 008 009 010 011 012 013 014 015 2 2 2 2 2 2 2 2 2 20 Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015 Figure 3. Unrelated donor transplants for patients of Hispanic or Latino ethnic background. blood are more commonly used for pediatric recipients, likely reflecting that marrow is typically used as the graft source of non-malignant Less intense conditioning regimens demonstrating the feasibility of alloHCT for older patients or those with co-morbidities have resulted in a shift in utilization of unrelated donor transplants towards older patients. The number of unrelated HCTs by recipient age from 2003-2015 is shown in Figure 7. The increase in number of unrelated transplants is most prominent in the 51-64 and over 64 years age groups. In 2003, the number of transplants performed for patients 51-64 years of age was ~500, and rose to over 1900 transplants in 2014; similarly, the number of patients 6500 6000 5500 5000 Number of transplants 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Year of transplants Cord blood Peripheral blood stem cells Bone marrow Figure 4. National Marrow Donor Program facilitated transplants 1987-2015 by graft source. 199 Revista de Hematología 2016 julio;17(3) Primary disease 19 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 2099 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 15 5,500 5,000 4,500 4,000 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 Cord blood Peripheral blood stem cells Marrow Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015 Figure 5. Transplants by cell source for adult patients 18 years and older, 1991-2015. Scientific contributions by NMDP A commitment to research benefiting patients is a cornerstone of NMDP’s mission. Here we review contributions made by NMDP to advancing the field of HLA typing for optimal donor selection and the conduct of clinical trials. 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 200 100 0 Selecting HLA-compatible donors over 64 years of age who received transplants in 2003 was ~50, and rose to over 1000 transplants in 2015. Over the ensuing years, HLA typing and DNA sequencing methodologies were developed. NMDP research studies, in collaboration with the US Navy, the NMDP Histocompatibility Committee, laboratory principal investigators, 19 1990 19 91 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 2099 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 20 13 2014 15 Figure 6. Transplants by cell source for pediatric patients younger than 18 years, 1990-2015. Since its inception, NMDP has been involved in developing and applying new methodologies to enable physicians to identify the best donor for their patients. For the first nine years of the Registry, serologic typing at HLA-A and –B was required; HLA-DR typing was both difficult and expensive.8 The relatively high discrepancy rates were a major limitation, but additionally, as allosera for antigen recognition were derived from specific racial/ethnic populations, the methodology was not optimal for HLA testing in diverse populations. Cord blood Peripheral blood stem cells Marrow Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015 200 AlloHCTs are performed for a variety of malignant and non-malignant diseases. Historically, most unrelated transplants have been performed for hematologic malignancies, predominantly chronic myeloid leukemia until the introduction of tyrosine-kinase inhibitor therapies. Today, the most common indications are acute myeloid leukemia (AML; >2200 in 2015) and myelodysplastic syndrome (MDS; >1200 in 2015) [Figure 8]. The most common non-malignant indication is severe aplastic anemia followed by inherited immune syndromes (225 and >200 unrelated transplants, respectively, in 2015). Burns LJ, et al. National Marrow Donor Program 2,000 1,900 1,800 1,700 1,600 1,500 1,400 1,300 1,200 1,100 1,000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0-10 years 11-17 years 18-30 years 2003 2005 31-40 years 2007 41-50 years 2009 2011 51-64 years Over 64 years 2013 2015 Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015 Figure 7. Number of unrelated transplants by recipient age from 2003-2015. 2,200 2,000 1,800 1,600 1,400 1,200 1,000 800 600 400 200 0 2005 2007 AML ALL 2009 NHL MDS 2011 Other leukemia 2013 CML 2015 HL Source: National Marrow Donor Program/Be The Match FY 2015 Figure 8. Unrelated donor transplants for hematologic malignancies. 201 Revista de Hematología and reagent/typing system manufacturers, incorporated rigorous sequencing strategies for high resolution DNA-based HLA typing methods for HLA-A, -B, -C, -DRB1 and –DQB1. The accuracy, quality and resolution of HLA assignments were enhanced, and the time needed to complete typing was reduced with lower cost. HLA typing through NMDP-contracted laboratories initially required 60 days, then 14 days in 2008, and currently is 3-4 days from time of sample receipt. Now, when physicians seek a donor, NMDP’s patented HLA high-resolution imputation algorithm, HapLogicSM, utilizes allele level haplotype frequency data to predict a probability score for the likelihood that a potentially matched adult donor or cord blood unit will be an allele match for the recipient at HLA-A, -B, -C, -DRB1 and -DQB1, irrespective of the original level of typing resolution. Donor-recipient HLA data from NMDP-facilitated outcome studies has contributed to our understanding of the importance of HLA loci and level of resolution that results in optimal outcomes of unrelated alloHCT (Table 1) and provided a foundation for the recent guidelines for donor selection.14 For recipients of unrelated donor HCT, overall survival is increased and transplantation-related mortality reduced when recipients are matched at high-resolution for HLA-A, -B, -C, -DRB1. Additional HLA loci (e.g., HLA-DPB1, DQB1, and DRB3/4/5) may assist in selecting donors with minimal mismatching at low expression loci and permissible HLADPB1 mismatches. In the 7/8-matched setting, prioritization for permissive HLA-C*03:03/03:04 mismatches or host-versus-graft mismatches may improve outcomes. Retrospective and prospective studies In 2004 NMDP formed an affiliation with the International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) to create the Center for International 202 2016 julio;17(3) Table 1. National Marrow Donor Program-facilitated analyses of impact of HLA-typing on transplant outcomes Author (reference) Impact on transplant outcomes Lee SJ9 A single mismatch in highly expressed HLA-A, -B, -C, and -DRB1 loci (HEL) is associated with worse outcomes Hurley C10 Unidirectional graft-versus-host vector 7/8 HLA mismatches have the same level of risks for treatment related mortality and survival as bidirectional 7/8 mismatches. For HLA homozygous recipients, a mismatch at the homozygous locus is preferred over a mismatch at the heterozygous loci Fernández-Viña M11 Three or more mismatches at the HLA-DP, -DQ, and- DRB3/4/5 low expression loci (LEL) may be associated with poor outcomes after 7/8 matched HCT Fernández-Viña M12 The 7/8 HLA C*03:03/C*03:04 mismatch group was not significantly different from the 8/8 HLA matched transplants in any transplant outcome Pidala J13 HLA-DPB1 nonpermissive mismatch increases mortality in otherwise 8/8 and 10/10 matched myeloablative unrelated transplants Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), expanding its research focus from solely unrelated alloHCT to include autologous and related alloHCTs. CIBMTR collaborates with the global scientific community of more than 500 transplant centers to design and conduct observational recipient and donor outcomes studies, immunogenetics research, and health services research. The NMDP sample repository serves as a rich resource for immunogeneticists and immunobiologists working towards an improved understanding donor characteristics that may impact outcomes. The repository contains approximately 2.1 million sample aliquots from more than 40,100 related and unrelated transplant donor/recipient pairs with complete, validated outcome data from the CIBMTR ob- Burns LJ, et al. National Marrow Donor Program servational database. CIBMTR also provides an infrastructure and scientific expertise in HCT clinical trial conduct and analysis for investigators conducting phase I and II trials through its Resource for Clinical Investigation in Blood and Marrow Transplantation (RCI BMT). In 2001 the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) was established to conduct large, multi-institutional prospective interventional clinical trials to more rapidly answer critical questions to improve outcomes of HCT.15 CIBMTR provides BMT CTN with its large observational database for planning trials. CIBMTR, the Emmes Corporation and the NMDP/Be The Match comprise the Data and Coordinating Center (DCC) for the BMT CTN. Since established, BMT CTN has opened 38 trials, enrolled more than 9,000 patients and published 57 papers. The future of NMDP/Be The Match Optimal donor selection The development of successful strategies to perform transplants from haploidentical donors coupled with the documented success of unrelated adult donor and umbilical cord blood transplantation ensures that essentially all patients in need of an alloHCT will have a donor. For those recipients with multiple donor options, defining which donor is the optimal donor by underlying recipient disease status, disease risk and transplant variables will be paramount. Continued progress in HLA typing via next generation sequencing16 and an improved understanding of the impact of other immunologic factors on outcomes, such as killer immunoglobulin-like receptors (KIR),17,18 and will also affect donor selection. NMDP will continue to invest in information technology to provide physicians with an increasing array of information about potential donors in an easily accessible format. Effect of advances in HCT technology and cellular therapies Advances will continue to be made in technologies that expand the indications for alloHCT. NMDP, through the CIBMTR and BMT CTN, will continue to support prospective trials to clarify the role and optimal timing of alloHCT in the continuum of care from time of diagnosis, particularly in nonmalignant disorders for which the risk/benefit ratio of HCT deserves close scrutiny. The development of targeted therapies plus the rapidly evolving field of cellular therapies provides an opportunity for NMDP to engage with researchers in supporting delivery of novel therapies for patients with a variety of malignant and nonmalignant disorders. Such therapies may be used as a bridge to transplant, as post-transplant maintenance, or for therapy for patients whose disease relapses post-transplant. Summary AlloHCT is effective therapy for many life-threatening diseases, and its safety and effectiveness continue to improve. NMDP is committed to conducting thoughtful research to drive continuing improvements in donor selection and outcomes, and to working with countries around the world to establish registries, provide HLA typing services, and facilitate transplants. REFERENCES 1. McCullough J, Perkins HA, Hansen J. The National Marrow Donor Program with emphasis on the early years. Transfusion 2006;46:1248-1256. 2. McElligott MD, Menitove JE, Aster RH. Recruitment of unrelated persons as bone marrow donors. Transfusion 1986;26:309-314. 3. Stoncek DF, Strand RD, Hofkes CL, McCullough J. Comparison of the effectiveness of potential marrow donors recruited from apheresis donors or whole blood donors through appeals to the general public. Transfusion 1991;31:138-141. 4. McCullough J, Scott EP, Halagan N, Strand R, McGlave P. Effectiveness of a regional bone marrow donor program. JAMA 1988;259:3286-3289. 203 Revista de Hematología 5. Gragert L, Eapen M, Williams E, et al. HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the US registry. N Engl J Med 2014;317:339-348. 6. Dehn J, Buck K, Maiers M et al. 8/8 and 10/10 high-resolution match rate for the Be The Match unrelated donor registry. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:137-141. 7. Ballen KK, King RJ, Chitphbakdithai P et al. The National Marrow Donor Program 20 Years of Unrelated Donor Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:2-7. 8. Spellman S, Setterholm M, Maiers M et al. Advances in the selection of HLA-compatible donors: refinements in HLA typing and matching over the first 20 years of the National Marrow. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:37-44. 9. Lee SJ, Klein J, Haagenson M et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007;110:4576-4583. 10. Hurley CK, Woolfrey A, Wang T et al. 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Recommendations for donor human leukocyte antigen assessment and matching for allogeneic stem cell transplantation: consensus opinion of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN). Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:4-7. 15. Horowitz MM. The Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network: an effective infrastructure for addressing important issues in hematopoietic cell transplantation: steering committee of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Biol Blood Marrow Transplant 2016; Jul 11. pii: S1083-8791(16)30219-1. doi: 10.1016/j. bbmt.2016.07.003. [Epub ahead of print] Review. 16. Monos D and Maiers MJ. Progressing towards the complete and thorough characterization of the HLA genes by NGS (or single-molecule DNS sequencing): consequences, opportunities and challenges. Hum Immunol 2015;76:883-886. 17. Cooley S, Weisdorf DJ, Guethlein LA et al. 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Desde entonces, y hasta julio de 2016, se han realizado 503 trasplantes hematopoyéticos con células autólogas, alogénicas y placentarias. El programa de trasplantes ha generado múltiples publicaciones en revistas nacionales e internacionales, junto al programa gemelo de trasplantes hematopoyéticos del Hospital Universitario de Nuevo León, y se ha convertido en el programa más grande de trasplantes hematopoyéticos en el sector privado del país. Algunas de las publicaciones han obtenido distinciones por parte de instituciones académicas, como la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, la Academia Nacional de Medicina, la Fundación Mexicana para la Salud y el Instituto CARSO. PALABRAS CLAVE: trasplantes, células hemotopoyéticas, autólogas, alogénicas, placentarias, publicaciones. Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):205-213. The hematopoietic stem cell transplant program of the Clínica Ruiz, Puebla, Mexico (1993-2016). León-González M1,2, Núñez-Cortés AK1,3, León-Peña AA1, Torres-Priego MS4, Zulbarán-Y-Rojas A2, Ruiz-Delgado GJ1,2, Ruiz-Argüelles GJ1,2,5 Abstract In May 1993, a hematopoietic stem cell transplant program was started on the Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, located at the Clínica Ruiz in Puebla, Mexico. A total of 503 transplants have been conducted, using autologous, allogeneic and placental hematopoietic stem cells. The program has become the largest private practice transplant program in Mexico and, along with the transplant program of the University Hospital of Nuevo Leon, have published several papers in peer-reviewed both national and international journals. Several of the publications have been awarded by academic institutions, such as: “Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología”, the “Academia Nacional de Medicina”, the “Fundación Mexicana para la Salud” and the “Instituto CARSO”. KEYWORDS: transplants; hematopoietic cells; autologous; allogeneic; placental; papers www.nietoeditores.com.mx 1 Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, Puebla, México. 2 Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México. 3 Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla, México. 4 Universidad Juárez Autónoma de Tabasco, Villahermosa, Tabasco, México. 5 Universidad de las Américas, Puebla, México. Recibido: julio 2016 Aceptado: agosto 2016 Correspondencia Dr. Guillermo J Ruiz Argüelles gruiz1@clinicaruiz.com Este artículo debe citarse como León-González M, Núñez-Cortés AK, León-Peña AA, Torres-Priego MS y col. El programa de trasplantes de células hematopoyéticas de la Clínica Ruiz de Puebla (1993-2016). Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):205-213. 205 Revista de Hematología 2016 julio;17(3) ANTECEDENTES 4 El programa de trasplantes de células hematopoyéticas en el Centro de Hematología y Medicina Interna, de la Clínica Ruiz de Puebla, inició en mayo de 1993. Al mes de julio de 2016 se han realizado 503 trasplantes hematopoyéticos con células autólogas, alogénicas y placentarias (Figura 1). 7 64 148 Trasplantes autólogos 52 El 5 de mayo de 1993, en la Clínica Ruiz de Puebla se realizó el primer trasplante de células hematopoyéticas autólogas,1 mediante un método simplificado para obtener y almacenar las células hematopoyéticas sin criopreservarlas. Desde entonces, y hasta junio del 2016, se han realizado 280 trasplantes autólogos para tratar diversos padecimientos:2-17 148 casos de esclerosis múltiple, 64 mielomas, 52 leucemias agudas, 22 linfomas, 7 neoplasias no hematológicas y 4 leucemias crónicas (Figura 2). Trasplantes alogénicos El 1 de marzo de 1996 se realizó el primer trasplante de células hematopoyéticas alogénicas Mieloma múltiple Leucemias agudas Linfoma Esclerosis múltiple Leucemia crónica Neoplasias no hematológicas Figura 2. Indicaciones de los trasplantes de células hematopoyéticas autólogas. en la misma institución, usando un esquema de acondicionamiento convencional;18 posteriormente, los trasplantes alogénicos se han realizado con el esquema mexicano de acondicionamiento de intensidad reducida, utilizado previamente en el Hospital Universitario de Nuevo León.19 Desde entonces, y hasta junio de 2016, se han realizado 206 trasplantes alogénicos en pacientes con diversas enfermedades:20-102 144 leucemias agudas, 33 leucemias crónicas, 21 linfomas, 15 hipoplasias medulares, 6 mielomas, 4 neoplasias no hematológicas, 6 mielofibrosis primarias, 3 mielodisplasias, 2 talasemias, una hemoglobinuria paroxística nocturna y un síndrome de Hunter (Figura 3). 19 1993 1994 1995 1996 1997 1998 2099 2000 2001 2002 20 03 2004 2005 2006 2007 20 08 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 16 510 480 450 420 390 360 330 270 240 210 180 150 120 90 60 30 0 22 Autólogos Alogénicos Figura 1. Curva de distribución de frecuencias acumuladas de los 503 trasplantes hematopoyéticos realizados en la Clínica Ruiz de Puebla, de 1993 a 2016. 206 Trasplantes de células placentarias El primer trasplante de células placentarias en la Clínica Ruiz se realizó el 25 de febrero de 2000. Se han efectuado 23 trasplantes de células pla- León-González M y col. Programa de trasplantes de células hematopoyéticas 6 4 6 los costos, los trasplantes haploidénticos se han realizado con la administración de ciclofosfamida postrasplante para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped. Hasta junio de 2016 se realizaron ocho de estos trasplantes. 11 32 Procedimientos de angiogénesis en los miembros inferiores con células hematopoyéticas autólogas 21 15 144 En la Clínica Ruiz también se han realizado procedimientos de angiogénesis, utilizando una modificación con células hematopoyéticas de sangre periférica del método de angiogénesis empleado en el Hospital Universitario de Nuevo León.111 33 Leucemia aguda Leucemia crónica Hipoplasia medular Linfomas MM Neoplasias no hematológicas Mielofibrosis primaria Mielodisplasia Talasemias HPN Síndrome de Hunter Figura 3. Indicaciones de los trasplantes de células hematopoyéticas alogénicas. MM: mieloma múltiple; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna. centarias alogénicas en pacientes con diversas enfermedades.103-108 Con el programa hermano de trasplantes del Hospital Universitario de Nuevo León se ha logrado reunir y publicar la experiencia mexicana más grande (68 casos).109 Trasplante de células hematopoyéticas haploidénticas El primer trasplante de células hematopoyéticas haploidénticas en la institución referida se efectuó en diciembre de 2009, mediante un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida y depuración de células mononucleares B y T con antígenos CD3 y CD19, siguiendo una modificación del esquema de Handgretinger.110 Tiempo después, y con el objetivo de disminuir Trasplante de células hematopoyéticas autólogas en pacientes con esclerosis múltiple Entre julio de 2006 y junio de 2016 se han realizado 148 trasplantes de células madre hematopoyéticas autólogas en pacientes con esclerosis múltiple, con el objetivo de reprogramar el sistema immunitario. Se han trasplantado pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (21%), secundaria progresiva (46%) y recurrente-remitente (33%). Se usó una variante de la técnica de trasplante extrahospitalario con células madre no congeladas y acondicionamiento no mieloablativo, con lo que disminuyeron los costos y las enfermedades nosocomiales. A los 10 años de seguimiento se reporta 100% de supervivencia. El protocolo está registrado en clinicaltrials.gov (National Institutes of Health, Estados Unidos). Distinciones El programa de trasplantes hematopoyéticos de la Clínica Ruiz durante el periodo referido ha generado 140 publicaciones en revistas médicas nacionales e internacionales.1-109,111-140 Algunas de estas publicaciones fueron merecedoras de 207 Revista de Hematología premios, como los Premios Bienales CARSOFunsalud en 1997, 2 2001,5 200333 y 2007,68 otorgados por el Instituto Carso y la Fundación Mexicana para la Salud. Los Premios Luis Sánchez Medal en 2000,19 2001,23 2006,5 2008,47 2009, 41 2010, 8,68 2012, 88,109 2014, 92 2015, 96 concedidos por la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología. Un trabajo obtuvo el Premio Nacional de Oncología 2004,44 otorgado por la Sociedad Mexicana de Oncología, y otro obtuvo el Premio Eduardo Liceaga 2006.47 En mayo de 2016, a los doctores Ruiz-Argüelles y Gómez-Almaguer les notificaron que fueron electos como correceptores del premio Distinguished Service Award 2017, del Center for International Blood and Marrow Transplantation Research (CIBMTR), por sus colaboraciones en la investigación en el campo de trasplante de médula ósea. REFERENCIAS 1. Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A, Alemán-Hoey DD, Arizpe-Bravo D, et al. Autotrasplante en leucemia aguda de células totipotenciales movilizadas con filgrastim. Rev Invest Clin Méx 1993;45:479-480. 2. Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A, Pérez-Romano B, Marín- López A, et al. 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Trasplante de células hematopoyéticas alogénicas con esquema de acondicionamiento de intensidad reducida para pacientes con hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN) en la era del eculizumab: La experiencia mexicana. Rev Hematol Méx 2015;16:233. 101. González-Llano O, Gonzalez-López EE, Ramírez-Cazares AC, Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D. Outpatient haploidentical peripheral bood stem-cell trasplantation with post-transplant cyclophosphamide in children and adolescents. Blood 2015;126:4389. 102. Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Delgado GJ, González-Lllano O, Gómez-Almaguer D. Haploidentical bone marrow transplantation in 2015 and beyond. Curr Oncol Rep 2015;17:57. 103. Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Rangel D, Sánchez-Anzaldo J, Ruiz-Argüelles A y col. Trasplante de células de cordón umbilical: informe de dos casos. Medicina Univ 2002;4:233235. 104. Ruiz-Argüelles GJ, Reyes-Núñez V, Garcés-Eisele J, Warwick RM, et al. 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Stem cell transplantation procedures are becoming affordable for individuals living in developing (middle income) countries. Acta Haematol 2016:135:79-80. 124. González-Llano O, González-López EE, Ramírez-Cázares AC, Marcos-Ramírez ER, et al. Haploidentical peripheral blood stem cell transplantation with post-transplant cyclophosphamide in children and adolescents with hematological malignancies. Pediatr Blood Cancer 2016. doi: 10.1002/pbc.26131. 125. Ruiz-Argüelles GJ. The changing pattern of the admission to the intensive care unit of allografted patients. Acta Haematol 2016;135:70-71. 126. Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Delgado GJ, González-Lllano O, Gómez-Almaguer D. Haploidentical bone marrow transplantation in 2015 and beyond. Curr Oncol Rep 2015;17:57. doi: 10.1007/s11912-015-0482-9. 127. León-González M, León-Peña AA, Vallejo-Villalobos MF, Ruiz-Argüelles A, Ruiz-Argüelles GJ. Comparación de dos presentaciones de filgastrim en México empleadas para movilizar células hematopoyéticas totipotenciales de la médula ósea a la sangre periférica: Estudio prospectivo en una sola Institución. Rev Hematol Méx 2015;16:224. 128. León-Peña AA, León-González MG, Galindo-Becerra LS, Labastida-Mercado N y col. La evolución de los pacientes trasplantados con células madre hematopoyéticas quienes recibieron estancia en una unidad de cuidados intensivos: experiencia de una sola institución. Rev Hematol Méx 2015;16:229. 129. León-Peña AA, León-González MG, Ruiz-Argüelles GJ, Abello-Polo V y col. Las publicaciones de los autores latinoamericanos sobre trasplante de médula ósea. Un estudio del Grupo Latinoamericano de Trasplantes de Médula Ósea. Rev Hematol Méx 2015;16:230. 130. León-González MG, León-Peña AA, Scholnick-Cabrera A, Labastida-Mercado N, et al. Trasplante de células hematopoyéticas alogénicas con esquema de acondicionamiento de intensidad reducida para pacientes con hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN) en la era del eculizumab: la experiencia mexicana. Rev Hematol Méx 2015;16:233. 131. González-Llano O, González-López EE, Ramírez-Cázares AC, Marcos-Ramírez ER y col. Trasplante de células hematopoyéticas de sangre periférica haploidentico ambulatorio con ciclofosfamida postrasplante en niños y adolescentes. Rev Hematol Méx 2015;16:234. 132. Ruiz-Argüelles GJ, Léón-Peña AA, León-González M, VargasEspinosa J, et al. Trasplante hematopoyético extrahospitalario en pacientes con esclerosis múltiple usando células madre autólogas de sangre periférica no congeladas: un estudio de factibilidad. Rev Hematol Méx 2015;16:234. 133. González-Llano O, González-López EE, Ramírez-Cázares AC, Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D. 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Clearance of donor cell leukemia by means of graft versus leukemia effect: a case report. Hematology 2016:1-4. 138. Ruiz-Delgado GJ, Hernández-Reyes J, González-Ramírez MP, Martagón-Herrera NÁ, et al. Donor cell leukemia (DCL): A prospective study of its identification and treatment. Gac Méd Méx 2015;151:582-587. 139. Ruiz-Argüelles GJ, León-Peña AA, León-González M, Vargas-Espinosa J, et al. Outpatient hematopoietic grafting in patients with multiple sclerosis employing autologous non-cryopreserved peripheral blood stem cells: A feasibility study. Br J Haematol 2016;173:17. 140. Gómez-Almaguer D, Vázquez-Mellado A, Navarro-Cabrera JR, Abello-Polo V, Milovic V, García J, et al. The Latin American experience of allografting patients with severe aplastic anemia: real-world data on the impact of stem cell source and ATG administration in HLA-identical sibiling trasplants. Bone Marrow Transplant 2016;10.1038/ bmt.2016.212. 213 Artículo especial Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):214-217. Temas de actualidad destacados del XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología Colunga-Pedraza PR, Gómez-Almaguer D Resumen El XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología (ISH) se realizó del 18 al 21 de abril de 2016 en la ciudad de Glagow, Escocia. Se expusieron más de 80 sesiones, que incluyeron conferencias magistrales, los mejores resúmenes y sesiones con el experto. Aquí resaltamos los temas más destacados discutidos en este foro. De manera breve señalamos las actualidades, como la importancia del linfoma doble hit, la leucemia linfoblástica aguda semejante al gen BCR-ABL, así como los nuevos tratamientos en trombocitopenia inmunitaria y leucemia linfocítica crónica. PALABRAS CLAVE: congreso, sesiones, resúmenes, actualidades, Sociedad Internacional de Hematología. Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):214-217. Highlights of the XXVI World Meeting of the International Society of Hematology. Colunga-Pedraza PR, Gómez-Almaguer D Abstract The XXXVI World Congress of International Society of Hematology (ISH) was held on April 18-21, 2016, in Glasgow, Scotland. This was highly successful and well-organized. The scientific program included more than 80 session including general sessions, best abstracts and meet the expert session. We pointed the most interesting and novel topics discussed in there. Double hit lymphoma, acute lymphoblastic leukemia BCR-like, and novel therapies for immune thrombocytopenia and chronic lymphocytic leukemia are some of the themes pointed. KEYWORDS: congress; sessions; abstracts; up-to-date; International Society of Hematology 214 Departamento de Hematoloía, Hospital Universitario de Nuevo León, Monterrey, NL, México. Recibido: mayo 2016 Aceptado: junio 2016 Correspondencia Dra. Perla R Colunga Pedraza alrep_rcp@hotmail.com Este artículo debe citarse como Colunga-Pedraza PR, Gómez-Almaguer D. Temas de actualidad destacados del XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología (ISH). Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):214-217. www.nietoeditores.com.mx Colunga-Pedraza PR y col. XXVI Congreso Mundial de la ISH ANTECEDENTES El XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología (ISH) se realizó del 18 al 21 de abril de 2016 en la ciudad de Glagow, Escocia. Se expusieron más de 80 sesiones, que incluyeron sesiones magistrales, los mejores resúmenes y sesiones con el experto. A continuación destacamos algunos de los temas actuales de importancia, discutidos en este foro. anti-CD19/CD3 blinatumomab, el anticuerpo anti-CD22 inotuzumab y los receptores quimérico-antigénicos dirigidos contra CD19 (CART). Leucemia linfocítica crónica Existe un interés considerable por conocer y estratificar a los pacientes según su riesgo molecular, con especial atención en el análisis de la existencia del cromosoma del17p y la mutación TP53, para definir el tratamiento y el pronóstico. Linfoma no Hodgkin Síndromes mielodisplásicos Uno de los conceptos emergentes en el linfoma es la existencia de rearreglos en el gen MYC, en combinación con los rearreglos de los genes BCL-2 o BCL-6, conocido como linfoma doble hit. Esta alteración se manifiesta en 5 a 10% de los linfomas difusos y confiere un peor pronóstico. Aunque puede ayudar a estratificar el riesgo de los pacientes, aún se ha estudiado poco respecto al tratamiento ideal en estos casos. Leucemia linfoblástica En el caso de la leucemia linfoblástica aguda, se resalta la actual clasificación de riesgo, mediante la existencia de anormalidades citogenéticas. Se destacó de nuevo el valor de la mutación en el gen ikaros (IKZF1-/-), la sobreexpresión de CRLF2 y la existencia de otras proteínas de fusión (BCR-ABL1-like). La existencia de leucemia linfoblástica aguda BCR-like toma su nombre debido al perfil de expresión genética similar al de las leucemias BCR-ABL positivas. La importancia clínica de estas oncoproteínas es que pueden responder al tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa. Además, la proteína de fusión PAX5-JAK2 se detectó recientemente como un nuevo gen de fusión en la leucemia linfoblástica. No podía faltar la información respecto a los nuevos tratamientos de la leucemia linfoblástica aguda, como el anticuerpo biespecífico Se expuso mucha información respecto a los síndromes mielodisplásicos, debido a que es por todos conocida su gran heterogeneidad molecular y morfológica. En la nueva era de la medicina molecular sobresale el análisis de mutaciones en el diagnóstico de estos trastornos. Nuevos conceptos destacaron en relación con los síndromes mielodisplásicos. El término hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) se refiere a la existencia de mutaciones somáticas en sujetos sanos, que alcanzan incluso 10% en pacientes mayores de 70 años. Las reportadas con más freuencia son: DNMT3A, ASXL1 y TET2. Otro concepto a considerar es el de citopenias idiopáticas de significado incierto (ICUS), en las que existen mutaciones somáticas y citopenias, con o sin alteraciones morfológicas, aunque no cumplen los criterios de síndromes mielodisplásicos. Mieloma múltiple Destaca la importancia de la evaluación comprensiva geriátrica. Una publicación reciente del Grupo Internacional de Trabajo en Mieloma (IMWG) muestra que una evaluación global de fragilidad, que incluye la edad (menos de 75, de 215 Revista de Hematología 2016 julio;17(3) 75 a 80 y más de 80 años), índice de comorbilidad de Charlson (CCI) y las actividades de la vida diaria, predice la toxicidad no hematológica en pacientes de 65 años y mayores. Además, se comentó que la utilización de biomarcadores de senescencia, como el p16INK4a, está en estudio para determinar si son superiores a la edad biológica para predecir toxicidad. Síndromes mieloproliferativos Se discutió la modificación, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud revisados, en los síndromes mieloproliferativos. Ahora se considera en el diagnóstico la existencia de mutaciones fenotípicas representadas por mutaciones en JAK2 (V617F y exón 12), MPL y calreticulina. De particular interés resultó el estudio de los síndromes mieloproliferativos sin mutaciones somáticas, llamados triple negativo, que parecen tener mejor pronóstico en relación con la frecuencia de trombosis. Trombocitopenia inmunitaria primaria Se detallaron las nuevas opciones terapéuticas de la trombocitopenia inmunitaria primaria, actualmente en estudio; entre ellas se comentaron las siguientes: Anticuerpos anti-ligando CD40 Este ligando es importante en la evolución de células B; su inhibición reduce los anticuerpos anti GPIIb/IIIa y aumenta el número de plaquetas en pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria. Los estudios actuales están detenidos por la alta incidencia de tromboembolismo. Otro nuevo anticuerpo, BMS-986004, se encuentra en ensayos clínicos. 216 En Glasgow, Escocia, durante el XXVI Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología. Doctores David Gómez-Almaguer, Perla ColungaPedraza y Guillermo J Ruiz-Argüelles. Inhibidores del receptor Fc La inhibición de este receptor reduce la vida media de la IgG, de 28 a 1-2 días. En modelos murinos se ha observado protección contra enfermedades autoinmunitarias, así como aumento de las plaquetas en la trombocitopenia inmunitaria primaria. Coagulación En el área de coagulación se discutió a detalle la información respecto al estudio aleatorio PADIS-PE, que compara la anticoagulación de 6 vs extendida a 18 meses adicionales en el embolismo pulmonar no provocado. Aunque el riesgo evidentemente fue menor en los pacientes tratados por más tiempo, este efecto protector se perdió una vez que se suspendió la anticoagulación. Medicina transfusional Respecto a la transfusión, se insistió en una práctica menos liberal, aunque se resaltó la poca Colunga-Pedraza PR y col. XXVI Congreso Mundial de la ISH evidencia y la gran diversidad de prácticas y políticas en todo el mundo. Las siguientes cinco reglas de la Asociación Americana de Bancos de Sangre representan, probablemente, lo que cualquier médico debería tener en mente antes de indicar una transfusión: 1) no transfundir cuando existe deficiencia de hierro, al menos que se reporte inestabilidad hemodinámica; 3) no administrar productos sanguíneos para revertir el efecto de la warfarina; 4) no realizar biometrías hemáticas seriadas en pacientes estables; 5) no transfundir productos O negativos, excepto en pacientes negativos o en casos de emergencias en embarazadas. El tiempo de almacenamiento de los productos sanguíneos, en especial de los concentrados eritrocitarios, fue otro de los temas a discutir. Aunque aún es objeto de estudio en pacientes en terapia intensiva, con padecimientos cardio- vasculares y politraumatismo, la repercusión clínica de mayor tiempo de almacenamiento no se ha establecido. Trasplante de precursores hematopoyéticos De particular interés resultó el tema del trasplante en enfermedades autoinmunitarias. Aunque la realización del trasplante de precursores hematopoyéticos no es nuevo, se detalló la actualización 2015 del Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT), con más de 2,000 trasplantes realizados en diversas enfermedades autoinmunitarias. El concepto de reinicio (rebooting) del sistema inmunitario mediante reprocesamiento tímico, cambios en el repertorio de células T, así como mayor actividad regulatoria de las células T, surgió como explicación para el efecto a largo plazo de la efectividad del trasplante autólogo en estas enfermedades. 217 Artículo de opinión Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):218-219. Baby boomers versus millennials en el mundo moderno Méndez-Huerta MA1, Vallejo-Villalobos MF2, Arizaga-Berber A1 Resumen Baby boomers son un grupo de personas que nacieron después de la segunda Guerra Mundial (1945-1964); son personas de valores tradicionales, no conformistas, financieramente seguros y grandes líderes. Asimismo, los milennials, también conocidos como Generación Y, son las personas nacidas entre 1981 y 2000, 20 años antes del cambio de milenio. Son más liberales, de confianza, expresivos y receptivos a nuevas ideas y maneras de vivir. A pesar de los diferentes estilos de trabajo de estas dos generaciones, han demostrado ser valiosos si se manejan correctamente; los baby boomers pueden ser los que inculquen en los millennials una visión adecuada acerca de los valores en el trabajo, tomar decisiones y comprometerse. Además, los millennials con su iniciativa profesional complementan a los baby boomers con conocimiento tecnológico y nuevas ideas formando un gran equipo. PALABRAS CLAVE: baby boomers, millennials. Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):218-219. Baby boomers versus millennials in the modern world. Méndez-Huerta MA1, Vallejo-Villalobos MF2, Arizaga-Berber A1 Residente de primer año de la especialidad en Ciencias de Laboratorio. 2 Residente de tercer año de la especialidad en Ciencias de Laboratorio. Clínica Ruiz de Puebla. Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Puebla, México. 1 Abstract Baby boomers are a group of people who were born during the demographic post World War II baby boom (1945-1964); they are people of traditional values, nonconformists, financially secure and great leaders. On the other hand millennials, also known as Generation Y, refer to the generation of people born between 1981-2000; 20 years before the change of millennium. They have been regarded as being more open-minded, confident, self-expressive and receptive to new ideas and ways of living. Despite the differing working styles of these two generations, they have proved to be an asset if managed correctly; baby boomers could be those who inculcate in millennials an appropriate vision about work values, take decisions and compromise. Furthermore, millennials with their professional initiative complement baby boomers with technological knowledge and new ideas ending up building a great team. KEYWORDS: baby boomers; millennials 218 Recibido: mayo 2016 Aceptado: junio 2016 Correspondencia QFB Mariana Méndez Huerta mariana.me.hu@gmail.com Este artículo debe citarse como Méndez-Huerta MA, Vallejo-Villalobos MF, ArizagaBerber A. Baby boomers versus millennials en el mundo moderno. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):218-219. www.nietoeditores.com.mx Méndez-Huerta MA y col. Baby boomers versus millennials ANTECEDENTES Las personas que nacieron en los años posteriores a la segunda Guerra Mundial, entre 1945 y 1964, se consideran baby boomers, cuyo nombre surgió del incremento en la tasa de natalidad (baby boom) de esa época; se caracterizan por ser sujetos regidos por valores, tradicionalistas en el aspecto laboral, poseen una gran visión y están enfocados en el crecimiento vertical dentro de una compañía, siendo excelentes líderes empresariales. Se calcula que en la actualidad, la mayor parte de la riqeza en todo el mundo está en manos de los baby boomers. En tanto, los millennials, o Generación Y, son las personas nacidas en los últimos 20 años del milenio (1981-2000), que crecieron a la par de los detonantes tecnológicos y se han desarrollado en un ámbito competitivo, de constante cambio y actualización; tienen como característica principal ser de pensamiento liberal. En el trabajo pueden ser útiles como multitareas y son emprendedores, pero muchas veces son considerados inestables, debido a que no conciben la realidad sin tecnología y su calidad de vida tiene prioridad sobre cualquier otra cosa. Un baby boomer se ve a sí mismo como un trabajador de alto rendimiento, con mucha experiencia, para quien el trabajo y los valores son prioritarios; considera a los millennials trabajadores de “piel delgadita”, quejumbrosos, atados a la tecnología y que no son capaces de sacrificar el bienestar propio por el trabajo. Asimismo, un millennial considera a los baby boomers trabajadores “anticuados”, que están acostumbrados a la rutina, personas renuentes al cambio, que no están dispuestos a adquirir nuevas habilidades tecnológicas y a aceptar nuevos puntos de vista por miedo al fracaso. Si bien existen grandes diferencias entre ambos grupos, esas mismas diferencias podrían ser la pauta para lograr grandes cambios en la sociedad actual, puesto que mediante la adecuada interacción entre ellos, los baby boomers pueden ser los que inculquen en los millennials una visión adecuada acerca de una vida empresarial, la toma de decisiones, una estructuración correcta, compromiso y orden laboral; por su parte, los millennials, gracias a su sentido emprendedor y revolucionario, además del conocimiento tecnológico, proporcionarían a los baby boomers las actualizaciones necesarias para poner en práctica su experiencia en el mundo moderno. 219 Caso clínico Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):220-224. Deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia; un actor olvidado Salinas-Rojas V1, Fernández B2, Salinas-Herrera VI1 Resumen La trombofilia es una alteración de la coagulación de la sangre que predispone a padecer trombosis. Las causas predisponentes son numerosas y en ellas participan estados morbosos heredados o adquiridos. Los trastornos adquiridos son más frecuentes que los heredados y con frecuencia éstos facilitan la expresión del trastorno heredado. La deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia no se considera un factor a estudiar en pacientes que resultan con trombosis. Comunicamos la evidencia de la relación entre trombofilia y deficiencia de vitamina B12 a través de dos casos con trombosis en sitios inusuales, en los que la única alteración detectable fue la deficiencia de la vitamina referida. A los pacientes se les cuantificaron las concentraciones de homocisteína, vitamina B12 sérica, ácido metilmalónico, folatos y marcadores de trombofilia. En ambos existió déficit de vitamina B12, hiperhomocistinemia y elevación del ácido metilmalónico. El tratamiento sustitutivo con vitamina B12 se asoció con buena respuesta. La deficiencia de vitamina B12 es causa de trombofilia. Esta predisposición está relacionada con la aparición de hiperhomocisteinemia, aunque otros factores concurrentes pueden participar en casos específicos. La anemia puede o no existir y en ocasiones puede estar oculta por otras causas de anemia, como ocurrió en uno de los casos comunicados. PALABRAS CLAVE: trombofilia, vitamina B12, hiperhomocisteinemia. Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):220-224. Vitamin B12 deficiency as a cause of thrombosis. Salinas-Rojas V1, Fernández B2, Salinas-Herrera VI1 Abstract Thrombophilia is a coagulation disorder of the blood that predisposes to the development of thrombosis. Predisposing causes are numerous and involve morbid inherited or acquired states. Acquired disorders are more frequent than the inherited and often are these that facilitate the expression of the inherited disorders. The deficiency of vitamin B12 as cause of thrombophilia is not considered a factor to study in patients who develop thrombosis. We present evidence of the relationship between thrombophilia and vitamin B12 deficiency through two cases 220 Servicio de Hemato-Oncología. Servicio de Neurocirugía. Hospital Español, Ciudad de México. 1 2 Recibido: marzo 2016 Aceptado: mayo 206 Correspondencia Dr. Víctor Salinas Rojas victorsalinasrojas@hotmail.com Este artículo debe citarse como Salinas-Rojas V, Fernández B, Salinas-Herrera VI. Deficiencia de vitamina B12 como causa de trombofilia; un actor olvidado. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):220-224. www.nietoeditores.com.mx Salinas-Rojas V y col. Deficiencia de vitamina B12 y trombofilia with thrombosis in unusual sites, in which the only detectable alteration was vitamin B12 deficiency. In those patients that developed vascular thrombotic events, we quantified serum homocysteine, vitamin B12, methylmalonic acid, folates and markers of thrombophilia. In both cases there was deficit of vitamin B12 associated to hyperhomocysteinaemia and elevation of methylmalonic acid. Vitamin B12 replacement therapy was associated with good response. The deficiency of vitamin B12 is cause of thrombophilia. This predisposition is related to the development of hyperhomocysteinaemia, although other concurrent factors can participate in specific cases. Anemia may or not be present, and sometimes can be hidden for other causes of anemia, as in one of the cases presented. KEYWORDS: thrombophilia; vitamin B12; hyperhomocysteinaemia ANTECEDENTES El escenario de la trombofilia cambia de manera constante y a esto contribuyen múltiples actores, como longevidad cada vez mayor, la creciente incidencia de enfermedades crónico-degenerativas y los siempre innovadores tratamientos endovasculares, entre muchos otros. También, múltiples nuevos actores se han sumado al acervo de los mecanismos implicados en la trombosis y la hemostasia, entre los que pueden mencionarse micropartículas, histonas y ácidos nucleicos relacionados con el proceso de netosis y los componentes solubles de matriz extracelular, entre muchos otros. Una vez que ocurre la trombosis entra en consideración una gran cantidad de factores posibles, adquiridos y congénitos, así como las condiciones inherentes del paciente. Los factores predisponentes adquiridos, por mucho, son los que con más frecuencia están implicados y pueden facilitar la expresión de los defectos congénitos. La deficiencia de vitamina B12 como factor predisponente de trombosis está referida en varias publicaciones,1-3 pero pocas veces se le Servicio de Hemato-Oncología. Servicio de Neurocirugía. Hospital Español, Ciudad de México. 1 2 Correspondence Dr. Víctor Salinas Rojas victorsalinasrojas@hotmail.com considera entre las recomendaciones a estudiar. Se comunican dos casos con déficit de vitamina B12 y se revisa la bibliografía. CASOS CLÍNICOS Se comunica el caso de dos pacientes con trombosis, atendidos en el Hospital Español de la Ciudad de México, a los que de manera sistemática se les realizó cuantificación de las concentraciones de vitamina B12, homocisteína, ácido metilmalónico, ácido fólico sérico e intraeritrocitario, así como marcadores habituales de trombofilia, que incluyeron anticuerpos anticardiolipinas, anticuerpos contra A2 glicoproteína 1, anticoagulante lúpico, antitrombina, resistencia a proteína C activada, incluido el estudio genético del factor Leiden, déficit de proteínas C y S, mutación P20210 y mutaciones de la metilentetrahidrofolato reductasa; así como cuantificación del factor VIIIc y fibrinógeno. Acorde con las directrices de la buena práctica médica, los estudios se realizaron en diferentes momentos, con el fin de evitar estimaciones incorrectas debido al carácter agudo de los episodios trombóticos. 221 Revista de Hematología Caso 1 Caso 2 Paciente femenina de 45 años de edad, que refirió cefalea de tres días de evolución. El día de su ingreso al hospital se le encontró desorientada, con incapacidad para la marcha y tuvo crisis convulsivas generalizadas. Su historia clínica fue negativa en cuanto a riesgo de trombosis y se le consideró previamente sana. La exploración mostró una paciente pálida, con tensión arterial 140/80, FC 88 lat/min, temperatura de 37º C, SaO2 92% al aire ambiente y escala de Glasgow de 10; con edema bilateral de papilas ópticas, reflejo de Babinski positivo, bilateral, con ROT +++/++ generalizado, estado cardiopulmonar y de abdomen normales. Los exámenes de ingreso mostraron anemia microcítica hipocrómica de 8.4 g de Hb/dL. Paciente masculino de 35 años edad, con antecedente de accidente vascular cerebral dos años antes; debido a ello recibió anticoagulación oral, que suspendió luego de 12 meses de tratamiento. Durante este periodo se le realizaron estudios de trombofilia, sin que se detectaran anomalías predisponentes a trombosis. La historia familiar también fue negativa para trombofilia. Refirió diplopía, disminución de la agudeza visual y fotofobia de siete días de evolución. La exploración física fue en esencia normal, incluidos los signos vitales y la exploración neurológica. Su índice de masa corporal fue de 28. Se solicitó concentración de vitamina B12, homocisteína y ácido metilmalónico, con vitamina B 12 de 150 pg/mL (concentración normal: mayor de 180), homocisteína de 25 nmol/L y ácido metilmalónico de 970 nmol/L. Recibió tratamiento sustitutivo con vitamina B12 parenteral, ácido fólico y anticoagulantes. La resonancia magnética nuclear de cráneo reportó diagnóstico de trombosis del seno sagital superior del cerebro con infartos hemorrágicos bilaterales en los lóbulos parietales. Debido a que la paciente padecía anemia, se revisó el frotis de sangre periférica, que reportó doble población de eritrocitos con microcitos y macrocitos; también se identificaron neutrófilos multisegmentados; por lo anterior se solicitaron estudios de hierro, vitamina B12 y folatos séricos, así como de concentraciones de homocisteína y ácido metilmalónico. También se estudiaron los marcadores de trombofilia, descritos anteriormente. Se comprobó déficit de hierro y vitamina B12 con ferritina de 4 ng/mL, vitamina B12 de 76 pg/ mL y elevación de homocisteína de 30 mmol/L y ácido metilmalónico de 800 nmol/L. El tratamiento combinó hierro, vitamina B12 y folatos, así como anticoagulantes, sin que se reportaran complicaciones durante el mismo. 222 2016 julio;17(3) La evolución de ambos pacientes a dos y un año, respectivamente, ha sido buena y no han ocurrido nuevos eventos trombóticos. En ambos casos, las concentraciones de vitamina B12, hierro, homocisteína y ácido metilmalónico se normalizaron. DISCUSIÓN La prevalencia de anemia perniciosa es muy alta y autores anglosajones la refieren de 50 a 4,000 casos por 100,000 habitantes; 4 la incidencia se incrementa con la edad.5 La deficiencia de vitamina B12 es multifactorial;1 entre las causas están: trastornos de absorción, 2,6 hábitos nutricionales y prescripción de medicamentos comunes,7 como metformina. Existen referencias acerca de la posible asociación de deficiencia de vitamina B12 como causa de Salinas-Rojas V y col. Deficiencia de vitamina B12 y trombofilia trombosis arteriales y venosas.8,9 En todos los reportes, los valores de homocisteína se cuantificaron y se reportaron elevados. En el reporte de Limal y colaboradores9 se describen cuatro casos de anemia perniciosa; todos mostraron hiperhomocisteinemia y hubo eventos trombóticos en sitios inusuales en tres de ellos. Este artículo puede ser controvertido, porque otros factores protrombóticos existían en algunos de sus pacientes. En una revisión retrospectiva de 80 pacientes con enfermedad tromboembólica, realizada por un grupo español,10 se observó que 10% de los pacientes tenían deficiencia de vitamina B12, lo que resultó en una incidencia extraordinariamente alta, debido al carácter abierto del estudio. En cinco de estos pacientes no se encontró ningún otro factor de riesgo heredado o adquirido, al margen de la existencia de hiperhomocisteinemia asociada con déficit de vitamina B12. Otros reportes sugieren al déficit de vitamina B12 como posible causa de enfermedad tromboembólica, sin poderla catalogar de manera categórica como factor de riesgo.8,11 En nuestra revisión también se encontraron publicaciones de casos clínicos en los que se reporta la asociación de trombosis con la deficiencia de vitamina B12, sin que sumen entre ellos más de 10 pacientes.12-14 Llamó la atención que en los reportes analizados, el factor de riesgo se adscribió a la elevación en la concentración sérica de homocisteína11,15 y que las trombosis pueden ser venosas o arteriales y encontrarse en sitios comunes o raros, como en los dos casos comunciados. La hiperhomocisteinemia como causa de trombosis, a excepción de las formas homocigotas de cistationina beta-sintetasa (CBS) y de la mutación C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa, es controvertida.16 Lo anterior quizá está relacionado con que las concentraciones de homocisteina en homocigotos son muy elevadas; en tanto que en otras formas, los valores son relativamente bajos, lo que evita que se manifiesten como factor de riesgo, al menos de manera contundente. Se ha demostrado la existencia de un umbral de concentración de homocisteína en las trombosis venosas, pero no arteriales, y da una probable respuesta a la controversia del riesgo de trombosis asociada con hiperhomocisteinemia.16 Otra posibilidad es que exista un factor de susceptibilidad individual para que el paciente con hiperhomocisteinemia tenga trombosis, o bien, se requiera que coexistan otros factores trombofílicos. A este respecto existe un estudio en el que se muestra la sinergia entre hiperhomocisteinemia y el factor V de Leiden.17 Los mecanismos por los que la hiperhomocisteinemia predispone a trombosis son múltiples e incluyen: disfunción plaquetaria, disfunción endotelial con cambio de fenotipo a estado pretrombótico e inflamatorio; alteraciones que provocan, entre otras alteraciones, bloqueo en la interacción de trombomodulina con la proteína C, lo que da lugar a menor generación de proteína C activada. Por último, Robinson y colaboradores18 realizaron un estudio que demuestra que el déficit de vitamina B12, folatos, o ambos, per se no es factor de riesgo de arterioesclerosis, aunque puede explicar por qué en la hiperhomocisteinemia se asocia con trombosis arteriales. CONCLUSIONES Se estudiaron dos casos de trombosis en el sistema venoso del sistema nervioso central, en los que las alteraciones observadas se correlacionaron con déficit de vitamina B12 e hiperhomocisteinemia de manera clara. En los casos comunicados, otros factores predisponentes se excluyeron de manera contundente y la administración de vitamina B12 como parte del tratamiento19 se asoció con evolución satisfactoria, sin la aparición de nuevos eventos trombóticos. Existe bibliografía suficiente para considerar que la deficiencia de vitamina B12 debe tomarse en cuenta como factor predisponente a trombosis en el estudio de pacientes con trombofilia. 223 Revista de Hematología REFERENCIAS 1. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368:149-160. 2. Gabrielli M, Santoliquido A, Gasbarrini G, Pola P, Gasbarrini A. Latent coeliac disease, hyperhomocysteinemia and pulmonary thromboembolism: a close link? Thromb Haemost 2003;89:203-204. 3. 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Hyperhomocysteinaemia, thrombosis and pernicious anaemia. Thromb Haemost 2006;96:233-235. 10. Fernández-Miranda C, Yebra Yebra M, Ribera Casado C, et al. Venous thromboembolism and hyperhomocysteinemia 224 2016 julio;17(3) as first manifestation of pernicious anemia. Rev Clin Esp 2005;205:489-492. 11. Andres E, Perrin AE, Noel E, et al. Vitamin B12 deficiencyinduced moderate hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism. Ann Med Intern 2002;153: 483-484. 12. Caldera A, et al. Pulmonary embolism in a patient with pernicious anemia and hyperhomocysteinemia. Chest 2002;122:1487-1488. 13. Gradman WS, Daniel J, Miller B, et al. Homocysteineassociated acute mesenteric artery occlusion treated with thrombectomy and bowel resection. Ann Vasc Surg 2001;15:247-250. 14. Kharchafi A, Oualim Z, Amezyane T, et al. Biermer’s disease and venous thrombosis. Report of two cases. Rev Med Interne 2002;23:563-566. 15. den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GMJ, et al. 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Aplasia pura de serie roja en niña de la etnia mexicana rarámuri Domínguez-Rodríguez K1, De la Vega-Morales LA2, Rodríguez-Alcocer AN3 Resumen En este reporte de caso, se documenta por primera vez un diagnóstico de aplasia pura de serie roja en una niña rarámuri o tarahumara. También se describen los factores sugerentes de alteraciones de la función medular que orientan el diagnóstico y se insiste en la importancia del inicio oportuno de la terapia de quelación, debido a que esa estrategia contribuye a mejorar la calidad de vida del paciente y puede prevenir las complicaciones descritas en la bibliografía. PALABRAS CLAVE: anemia de Diamond-Blackfan, aplasia pura de serie roja, hipoplasia congénita selectiva de serie roja. Rev Hematol Mex. 2016 July;17(3):225-228. Pure red cell aplasia in a Mexican girl of Raramuri ethnicity. Domínguez-Rodríguez K1, De la Vega-Morales LA2, Rodríguez-Alcocer AN3 Abstract In this case report, it is documented for the first time a diagnosis of pure red cell aplasia in a Raramuri (Tarahumara) child. Factors suggestive of impaired bone marrow function to guide the diagnosis are also described, and the importance of timely initiation of chelation therapy is emphasized, given that this strategy helps to improve the quality of life of the patient and can prevent the development of complications described in the literature. KEYWORDS: Diamond-Blackfan anemia; pure red cell aplasia; red series selective congenital hypoplasia www.nietoeditores.com.mx Hematóloga pediatra. Residente de Pediatría. Hospital Infantil de Especialidades de Chihuahua. 3 Médico general y escritora médica. 1 2 Recibido: mayo 2016 Aceptado: junio 2016 Correspondencia Dra. Karla Domínguez Rodríguez karla_d5@hotmail.com Este artículo debe citarse como Domínguez-Rodríguez K, De la Vega-Morales LA, Rodríguez-Alcocer AN. Aplasia pura de serie roja en niña de la etnia mexicana rarámuri. Rev Hematol Mex. 2016 julio;17(3):225-228. 225 Revista de Hematología ANTECEDENTES La manifestación clásica de la anemia de Diamond-Blackfan (ADB) incluye como rasgo característico la alteración congénita de la eritropoyesis en niños de menos de un año de edad,1-4 aun cuando también se han registrado algunos casos de aparición tardía en niños de hasta tres años de edad.1 La anemia de Diamond-Blackfan se incluye en la constelación de síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (IBMFS, por sus siglas en inglés)5 y se le denomina con diferentes términos alternativos: anemia aneritroblástica, anemia congénita crónica arregenerativa, anemia hipoplásica congénita, aplasia eritrocitaria hereditaria, eritroblastopenia de Diamond-Blackfan, eritrogénesis imperfecta e hipoplasia eritrocitaria primaria.1,3,6 La incidencia anual de la anemia de DiamondBlackfan es de aproximadamente 4 a 5 casos por cada millón de recién nacidos vivos.6 Se relaciona con altas prevalencias de malformaciones congénitas y retraso del crecimiento en más de 50 y 30% de los pacientes afectados, respectivamente, con incremento del riesgo de leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico y tumores sólidos, incluido el sarcoma osteogénico.2 La anemia de Diamond-Blackfan consiste básicamente en una hipoplasia congénita selectiva de la serie roja, cuyas alteraciones características en las distintas series hematológicas –de acuerdo con diferentes autores– se especifican en el Cuadro 1.2-6 La reciente identificación de nueve mutaciones de genes únicos en pacientes con anemia de Diamond-Blackfan –con participación mayoritaria del gen RPS19 en 25% de los casos– permitió la definición de patrones “no clásicos” de la 226 2016 julio;17(3) Cuadro 1. Anemia de Diamond-Blackfan (ADB): alteraciones hematológicas características de acuerdo con diferentes autores2-6 Autor (año del Alteraciones destacadas reporte) Clinton C, Gazda HT (1993) Hipoplasia congénita selectiva de la serie roja, definida por macrocitosis, reticulocitopenia y disminución marcada o ausencia del compartimento eritrocitario en la médula ósea, sin afectación del resto de las series hematológicas. Bravo M, Rodríguez N (2000) Anemia normocrómica severa, habitualmente macrocítica, con leucocitos y plaquetas normales; afecta la celularidad normal de la médula ósea con escasez de precursores eritrocitarios EscobosaPersistencia de eritropoyesis fetal con conSánchez OM y centraciones elevadas de hemoglobina col. (2003) fetal y enzimas eritrocitarias, y antígeno i en la membrana de los hematíes Lipton JM, Hematopoyesis proapoptósica y deficienEllis SR (2009) cia de médula ósea Vlachos A, Muir E (2010) Anemia macrocítica, y en ocasiones normocítica, acompañada por reticulocitopenia, recuento esencialmente normal de neutrófilos y plaquetas, y normocelularidad de la médula ósea con escasez de precursores eritrocitarios enfermedad, que incluyen datos hematológicos leves, diferentes grados de anomalías congénitas asociadas con anemia de Diamond-Blackfan, e incluso, anormalidades en pacientes con estado hematológico aparentemente normal y sin malformación congénita o retraso en el crecimiento.4 Para el tratamiento de la anemia de DiamondBlackfan se prescriben corticoesteroides –que inicialmente pueden mejorar el conteo eritrocitario en incluso 80% de los niños de más de 12 meses de edad– y la transfusión crónica de paquetes eritrocitarios acompañada de quelación del hierro; sin embargo, el único tratamiento curativo de la anemia de Diamond-Blackfan conocido hasta la fecha es el trasplante de células hematopoyéticas pluripotenciales (HSCT, del inglés hematopoietic stem cell transplantation), que debe considerarse de manera temprana Domínguez-Rodríguez K y col. Aplasia pura de serie roja cuando hay donador compatible, con el propósito de eliminar la dependencia de la transfusión y la aparición de otras citopenias.2-6 CASO CLÍNICO Paciente femenina de tres años de edad, perteneciente al grupo étnico rarámuri o tarahumara –establecido en el estado mexicano de Chihuahua—, producto de la primera gestación de padres jóvenes y sanos, con control prenatal regular y nacimiento a término por cesárea debido a desproporción cefalopélvica, sin alteraciones morfológicas. El peso al nacimiento fue de 2,950 g y la talla de 46 cm, ambos en el percentil 20 de las tablas de la Organización Mundial de la Salud. Ambos egresaron y la paciente recibió alimentación al seno materno durante 30 días. La paciente recibió terapia transfusional (hasta el momento, aproximadamente 30 transfusiones de concentrado eritrocitario); la ferritina sérica de 1,316 ng/mL ameritó el inicio de terapia de quelación con deferasirox (12.5 mg/kg/día) y a los seis meses de tratamiento, ferritina (1,180 ng/ mL) para seguimiento. A la fecha, la paciente tiene tres años de edad, pesa 12.3 kg (percentil 35) y mide 94 cm (percentil 40). Se mantiene asintomática y no ha requerido hospitalizaciones en los últimos 24 meses. Mantiene sus concentraciones de hemoglobina entre 9 y 10 g/dL, transfundiendo en promedio 30 mL/kg/dosis de concentrado eritrocitario una vez por mes. Durante los últimos seis meses mantuvo ferritinas séricas menores de 1,000 ng/dL. Al mes de vida manifiestó datos clínicos que condujeron al diagnóstico de síndrome anémico (hipoactividad e hiporreactividad, anorexia, palidez de mucosas y tegumentos, insuficiencia cardiaca, etc.). La citometría hemática tuvo los siguientes resultados: Hg: 1.8 g/dL vs valores de referencia para la edad de 9.5 a 13.0 g/dL; tamaño promedio de eritrocitos (VCM): 105 fL vs valores referenciales de 80 a 100 fL; Hg por eritrocito (HCM): 34.6 pg/cel vs 27 a 31 pg/cel; reticulocitos (ret): 1% vs 0.5 a 1.5%. El pronóstico de la paciente es congruente con lo descrito en la bibliografía; es decir, con riesgo de evolución a síndrome mielodisplásico o a leucemia mieloide. Recibió soporte transfusional y mostró mejoría clínica; sin embargo, al cuarto mes de vida manifestó síndrome anémico severo y dio inicio el protocolo de estudio. En el aspirado medular se observó disminución de precursores eritrocitarios, adenosindeaminasa (ADA) 2% (vs valores de referencia de 0.3 a 1.1%) y hemoglobina fetal (HgF) de 10% a los ocho meses de vida, con valores de referencia menores de 6%. Se realizó rastreo de anticuerpos y se documentó antígeno eritrocitario i. A partir de estos datos se estableció el diagnóstico de aplasia pura de serie roja congénita. DISCUSIÓN Sin embargo, se han realizado estudios de histocompatibilidad y se ha encontrado un donador no relacionado; en la actualidad está en protocolo de trasplante de células hematopoyéticas pluripotenciales, que es la única alternativa curativa para ella. La aplasia pura de serie roja congénita es una anemia poco frecuente que, en la mayoría de los casos, se diagnostica antes del año de edad. En el caso de nuestra paciente, la edad de aparición, la evolución y las pruebas complementarias (aspirado medular, elevación de ADA y Hgf) coinciden con lo descrito en la bibliografía; sin embargo, éste es el primer caso de aplasia pura de serie roja congénita identificado en un paciente de la etnia rarámuri. 227 Revista de Hematología Aunque es muy probable que la enfermedad iniciara desde el nacimiento, en ese momento la paciente estaba clínicamente asintomática y en el primer mes de vida la madre buscó atención médica, cuando la paciente tenía un cuadro franco de síndrome anémico documentado por biometría hemática, consistente en anemia grave, macrocítica y arregenerativa, es decir, el patrón de anemia que por lo general tienen estos pacientes. Con ausencia de antecedente familiar de la enfermedad y todavía sin la identificación de mutaciones patogénicas, en nuestra unidad el diagnóstico inicial se basó en criterios clínicos y de laboratorio básicos. Ante la sospecha diagnóstica, la paciente recibió evaluación en los servicios de Genética, Cardiología, Endocrinología, Gastroenterología, Neumología, Neurología y Oftalmología, sin que se detectaran alteraciones asociadas. Las pruebas de soporte necesarias en este caso (medición de adenosindeaminasa, hemoglobina fetal) no se realizan en el laboratorio de nuestra unidad, por lo que la evaluación debió realizarse en un laboratorio subrogado en Estados Unidos. En relación con este caso clínico, puede concluirse que la recurrencia de la anemia y el requerimiento transfusional alto en los primeros 228 2016 julio;17(3) meses de vida son factores que deben despertar la sospecha de alteraciones en la función medular, orientadoras del diagnóstico. También se concluye que el inicio de la terapia de quelación oportuna mejora sustancialmente la calidad de vida del paciente, además de que atenúa el riesgo de las probables complicaciones, motivos por los que es importante mantenerse alerta para identificar a los pacientes en los que, por su diagnóstico de base, es de esperarse la sobrecarga de hierro. REFERENCIAS 1. Álvarez-Berciano J, Vázquez-Fernández J, Hernando-Mayor JC y col. Anemia de Blackfan-Diamond: a propósito de un caso. Bol Pediatr 1989;30:267-273. 2. Clinton C, Gazda HT. Diamond-Blackfan anemia. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, editors. GeneReviews® (Internet), Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993-2016. 3. Escobosa-Sánchez OM, Chica-Fuentes Y, Arana Agüera M y col. Anemia intensa en la primera infancia. An Pediatr (Barc) 2003;59:407-408. 4. Vlachos A, Muir E. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood 2010;116:3715-3723. 5. Lipton JM, Ellis SR. 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La identificación de los autores deberá hacerse con números en superíndice. Todo el material gráfico (cuadros, figuras y fotografías) deberá ser de calidad (nitidez y enfoque) para que su reproducción sea excelente. Se recomienda incluir todo tipo de ilustración enseguida de las referencias bibliográficas. Las gráficas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profe sionalmente o elaborarse con un programa de cómputo y adjuntarlas al mismo archivo del texto. Los cuadros (y no tablas) deberán numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve; al pie del mismo se incluirán las notas explicativas que aclaren las abreviaturas poco conocidas. No se usarán líneas horizontales o verticales internas. Todos los cuadros deberán citarse en el texto. Tipo de artículos: la revista publica artículos originales en el área de investigación clínica o de laboratorio, editoriales, artículos de revisión, biotecnología, comunicación de casos y cartas al editor. Se reciben artículos en los idiomas español e inglés. Resumen no mayor de 250 palabras, y deberá estar estructurado en antecedentes, material y método, resulta dos y conclusiones. Con esta estructura se deberán enunciar claramente los propósitos, procedimientos básicos, metodología, principales hallazgos (datos concretos y su relevancia estadística), así como las conclusiones más relevantes. Al final del resumen proporcionarán de 3 a 10 palabras o frases clave. Enseguida se incluirá un resumen (abstract) en inglés. 9. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés. 10. Texto. Deberá contener antecedentes, material y métodos, resultados y discusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación. Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revi sión y editoriales no utilizarán este formato. a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que está dando a conocer. b) Material y método. Describa claramente la forma de selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o resuma las observaciones importantes. d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra información ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello. e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en el texto colocando los números en superíndice y sin paréntesis). Cuando la redacción del texto requiera puntuación, la referencia será anotada después de los signos pertinentes. Para referir el nombre de la revista utilizará las abreviaturas que aparecen enlistadas en el número de enero de cada año del Index Medicus. No debe utilizarse el término “comunicación personal”. Sí se permite, en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un texto ya aceptado por alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, citarse como “observaciones no publicadas”. Se mencionarán todos los autores cuando éstos sean seis o menos, cuando sean más se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial. La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revista: Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex 1992;57:226-229. Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma: Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervantes, 1991;120-129. Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del capítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro, año y páginas. 11. Transmisión de los derechos de autor. Se incluirá con el manuscrito una carta firmada por todos los autores, conteniendo el siguiente párrafo: “El/los abajo firmante/s transfiere/n todos los derechos de autor a la revista, que será propietaria de todo el material remitido para publicación”. Esta cesión tendrá validez sólo en el caso de que el trabajo sea publicado por la revista. No se podrá reproducir ningún material publicado en la revista sin autorización. Revista de Hematología se reserva el derecho de realizar cambios o introducir modificaciones en el estudio en aras de una mejor comprensión del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido. Los artículos y toda correspondencia relacionada con esta publicación pueden dirigirse al e-mail: gruiz1@clinicaruiz.com Author requirements Manuscripts should be made following recommendations of the International Committee of Medical Journal Editors (N Engl J Med 1997;336:30915) and adjusted to the following guidelines: 1. The document printed in letter size (21 × 27 cm) sheets must be delivered, using double-spacing, along with its with corresponding computer disk data and indicating the article’s title on the label, leading author’s name and computer program with version. (e.g., Estrogen and climaterium. Guillermo Martínez. Word 6.0). Sections are ordered in the following form: page title, structured abstract, summary, introduction, materials and methods, results, discussion, references, tables and captions. 3. The maximum extension of originals will be 15 pages, for clinical cases 8 pages, and four for figures or tables. Reviews will not exceed 15 pages. The first page will contain the full title of the article, not exceeding 85 characters, the names of the authors, services or departments and institution(s) they belong to and the leading author’s address. If all the authors belong to different services of the same institution, their name will be mentioned only once at the end. Authors identification should be done superscript Arabic numbers. 4. For identification, each page of the article should have, on the upper left corner, the initial of the name and last name of the leading author, and on the upper right corner, the consecutive page number. 5. All graphic material should be sent in slides, black-and-white, sharp and clearly defined. In the slide frame write in ink the code word to identify the article, the figure number, last name of the leading author and with an arrow the top part of the figure will be marked. If the slide includes material formerly published, it should come with the written authorization of the copyright holder. 6. Graphs, drawings and other illustrations should be professionally drawn or made by computer and attached in the same disk the text writing is, on the label written the program used. 7. Tables (and non-charts) should be numbered with Arabic numbers. Each should have a brief title; the footnotes will include explanatory notes to clarify abbreviations poorly known. Do not use horizontal or vertical inner lines. All tables should be quoted in the text. 8. Type of articles: the journal publishes original articles in the area of clinical or laboratory research, editorials, review articles, biotechnology, case communications and letters to the editor. Articles are received in Spanish and English languages. 9. Summary. The second page will include a summary, no longer than 250 words and will be structured in background, materials and methods, results and conclusions. Following this structure, purposes, basic proceedings, methodology, main outcomes (hard data and statistical significance), and most relevant conclusions. At the end of the summary there will be 3 to 10 keywords or sentences. Following this, an abstract written in English will be provided. 10. Abstract. This is the right translation of the summary to English. 11. Text. Text should contain introduction, materials and methods, results and discussion, if this is an experimental or observational article. Other articles, like case communications, review articles and editorials will not use this format. a) Introduction. Briefly express the purpose of the article. Summarize the logic grounds of the study or observation. Quote only strictly pertinent references, without making a extensive review of the topic. Do not include data or conclusions of the job you are making known. b) Materials and methods. Describe clearly in the selection the way you selected the observed subjects or those who participated in the experiments (patients or laboratory animals, including controls). Identify methods, devices (name and address of the manufacturer in parentheses) and detailed procedures for others to reproduce the results. Briefly explain formerly published methods which are not widely known, describe new or substantially modified methods, manifesting the reasons why you used them and assessing their limitations. Identify every single medication and chemical product used, with generic name, dose and route of administration. c) Results. Present them following in a logical sequence. Do not repeat data from tables or figures within the text; just emphasize or summarize the pertinent observations. d) Discussion. Emphasize new and important aspects of the study. Do not repeat details in the data or other information previously mentioned in other sections. Explain the meaning of the results and their limitations, including their consequences for future research. Establish the connection of the conclusions with the study objectives and refrain from making general statements and making conclusions without support. Suggest a new hypothesis when it is justified. e) References. Number the references consecutively following the appearance order in the text (identify the references within the text with superscript numbers without parentheses). When the text needs punctuation, the reference will be annotated after the pertinent signs. To refer the name of a journal use abbreviations listed every year in the January number of the Index Medicus. The term “personal communication” should not be used. On the other hand, it is allowed to use the expression “in press” when it refers to an already accepted text by some journal, but when the information comes from texts sent to a journal which has not accepted it yet, it should be referred to as “non-published observations”. All authors should be mentioned when there are six or less, when there are more, add the words and cols. (in the case of national authors) or et al. (if foreigners). If the cited article is located in a supplement, add suppl X between the volume and the initial page. In the case of a journal, bibliographic citations will be ordered in this way: Torres BG, García RE, Robles DG et al. Late complications of diabetes mellitus of pancreatic origin. Rev Gastroenterol Mex 1992; 57:226-229. In the case of books or monographs, reference will be: Hernández RF. Anatomy manual. 2nd edition. Mexico: Méndez Cervantes, 1991; 120-129. In the case of a book chapter, indicate the author(s) in the chapter, the name of the chapter, city of the publishing house, the book’s editor, year and pages. 12. Transfer-of-copyright. Along with the manuscript, deliver a letter signed by all the authors, with the following paragraph: “The undersigned author(s) transfer all copyrights to the journal, which will be the holder of all submitted material for publication”. This transfer will be valid only in the case that the journal publishes the paper. No material can be reproduced without the journal’s authorization. 13. We recommend to include citations from Mexican or Latin American authors in the bibliographic references. Hematologia reserves the right to make changes or include modifications in the study in order of better understanding of such, without modifying its content. Articles and all mailing relating with this publication should be adgruiz1@clinicaruiz.com dressed to the following e-mail: articulos@nietoeditores.com.mx