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CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) PETHEMA PROGRAMA PARA EL ESTUDIO Y LA TERAPEUTICA DE LAS HEMOPATIAS MALIGNAS TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH (BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS CODIGO DEL PROTOCOLO: CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión protocolo febrero de 2002 y julio de 2002 con las Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº7 (29.03.2004, evaluada como relevante) nº8 (18.05.2004) Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 1 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) TITULO DEL ESTUDIO Tratamiento de la Leucemia Aguda Linfoblástica Ph (BCR/ABL) positiva con quimioterapia de inducción intensiva y Glivec, antes y después del trasplante de progenitores hematopoyéticos. CODIGO DEL ESTUDIO CSTI571BES02 COORDINADORES Josép Mª Ribera Santasusana. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Correo electrónico: jmribera@ns.hugtip.scs.es Felipe Prósper Cardoso. Clínica Universitaria. Universidad de Navarra Correo electrónico: fprosper@unav.es Jesús F. San Miguel Izquierdo. Hospital Clínico Universitario. Correo electrónico: sanmigiz@gugu.usal.es GRUPOS COOPERATIVOS PETHEMA (Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas) y GETH (Grupo Español de Trasplante Hemopoyético) 2 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) RESUMEN DEL ENSAYO CLINICO Tipo de ensayo: Estudio piloto fase II, de utilización de un nuevo fármaco en pacientes con leucemia aguda linfoblástica con cromosoma Filadelfia (BCR/ABL) positivo como tratamiento de primera línea, junto a quimioterapia convencional y TPH. Promotor: Fundación PETHEMA (Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Enfermedades Malignas, Asociación Española de Hematología y Hemoterapia). Fundación PETHEMA CIF: G-81245706 Dr. Joaquín Díaz Mediavilla Servicio de Hematología Hospital Clínico San Carlos C/ Profesor Martín Lagos s/n 28040 Madrid Tel: 91.330.33.12 Fax: 91.330.33.11 Correo electrónico: jdiaz@medynet.com Identificación del monitor Sra. Raquel Castilla Carbajo SEIF-88, S.L. NIF: B-62.620.133 C/ Rossellón, 271 1º-1ª 08008 Barcelona Tel: 93-238.66.41 Fax: 93.238.66.42 Móvil: 626.05.26.45 Correo electrónico: rcastilla@seif88.com Sra. Noemí Estaún SEIF-88, S.L. NIF: Q-18.167.601 C/ Rossellón, 271 1º-1ª 08008 Barcelona Tel: 93-238.66.41 Fax: 93.238.66.42 Móvil: 655.40.53.26 Correo electrónico:nestaun@seif88.com 3 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Título: Tratamiento de la Leucemia Aguda Linfoblástica Ph (BCR/ABL) positiva con quimioterapia de inducción intensiva y Glivec, antes y después del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Código: CSTI571BES02 Investigadores principales: 01.Dr. José-María Ribera Santasusana. Hospital Universitario “Germans Trias i Pujol” 02.Dr. Felipe Prósper Cardoso. Clínica Universitaria de Navarra 03.Dr.Jesús F. San Miguel Izquierdo. Hospital Clínico Universitario de Salamanca 04.Dra. Salut Brunet. Hospital “Santa Creu i Sant Pau” 05.Dr. Jordi Esteve. Hospital Clínico y Provincial de Barcelona 06.Dr. Javier Bueno (adultos). Hospital Valle Hebrón 07.Dra. Pilar Bastida (infantil). Hospital Valle Hebrón 08.Dr. Josep Sarrà. Hospital “Duran I Reynals” 09.Dra. Eugenia Abella. Hospital del Mar 10.Dr. Eloy Del Potro. Hospital Clínico San Carlos de Madrid 11.Dr. Jaime Pérez de Oteyza. Hospital Ramón y Cajal 12.Dr. Juan José Lahuerta. Hospital Doce de Octubre 13.Dr. Tomás Pintado. Hospital Gregorio Marañón 14.Dr. Alejandro Román Barbero. Fundación Jiménez Díaz 15.Dr. Miguel Angel Sanz. Hospital La Fe 16.Dra. Mar Tormo. Hospital Clínico de Valencia 17.Dra. Concepción Rivas. Hospital General de Alicante 18.Dra. Victoria Martín Reina. Hospital Puerta del Mar 19.Dr. Ricardo Parody. Hospital Universitario Virgen del Rocío 20.Dra. Concepción Bethencourt. Hospital Carlos Haya 21.Dra. Gema Ramírez. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria 23.Dr. Guillermo Deben. Hospital Juan Canalejo 24.Dra. Consuelo Rayón. Hospital Central de Asturias 25.Dra. Encarna Bureo (infantil). Hospital Universitario Marqués de Valdecilla 26.Dr. Joan Besalduch. Hospital Son Dureta 27. Dra. Inmaculada Heras. Hospital General Universitario Morales Meseguer. Centros participantes: Hospital Universitario “Germans Trias i Pujol” Clínica Universitaria. Universidad de Navarra Hospital Clínico Universitario de Salamanca Hospital “Santa Creu I Sant Pau” Hospital Clínico y Provincial de Barcelona Hospital Valle Hebrón Hospital “Duran i Reynals” Hospital del Mar Hospital Clínico San Carlos de Madrid Hospital Ramón y Cajal 4 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Hospital Doce de Octubre Hospital General Universitario Gregorio Marañón Fundación Jiménez Díaz Hospital Universitario La Fe Hospital Clínico de Valencia Hospital General de Alicante Hospital Puerta del Mar Hospital Universitario Virgen del Rocío Hospital Carlos Haya Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria Hospital Juan Canalejo Hospital Central de Asturias Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Hospital Son Dureta Hospital general Universitario Morales Meseguer Comités de Etica e Investigación Clínica (CEIC): Hospital Universitario “Germans Trias i Pujol” Comité de Etica e Investigación Clínica de Navarra (CEICN) Hospital Clínico Universitario de Salamanca Hospital “Santa Creu I Sant Pau” Hospital Clínico y Provincial de Barcelona Hospital Valle Hebrón Ciudad Sanitaria y Universitaria de Bellvitge Hospital del Mar Comité de Etica e Investigación Clínica Regional de la Comunidad de Madrid Hospital La Fe Hospital Clínico Universitario de Valencia Hospital General de Alicante Hospital Puerta del Mar Hospital Universitario Virgen del Rocío Hospital Carlos Haya Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria Comité de Etica e Investigación Clínica Regional de Galicia Hospital Central de Asturias Hospital Marqués de Valdecilla Comité de Etica e Investigación Clínica de las Islas Baleares Hospital Generla Universitario Morales Meseguer Los Comités de Etica de los hospitales participantes en el estudio. Para la inclusión de enfermos es este estudio es indispensable la aprobación por los CEIC y por la Agencia Española del Medicamento Fármaco experimental: Glivec Fase del ensayo clínico: estudio piloto de eficacia fase II 5 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Objetivos • • • Determinar el porcentaje de pacientes con LAL Ph-positiva que logran la remisión completa con la asociación de Glivec a la quimioterapia de inducción. Determinar si es factible (tolerancia y eficacia) administrar Glivec junto con el tratamiento estándar de consolidación en pacientes con LAL Ph-positiva. Determinar el efecto de Glivec sobre la enfermedad residual durante la consolidación y después del TPH Diseño. Estudio piloto Fase II, prospectivo, multicéntrico y abierto. Enfermedad o trastorno en estudio. Leucemia aguda linfoblástica Ph (BCRABL) positiva. Variables principales de valoración. Tasa de remisiones completas, supervivencia libre de recaída y supervivencia global. Población en estudio y número total de pacientes. Niños (< 16 años) y adultos con leucemia aguda linfoblástica Ph (BCR/ABL) positiva. Se pretenden incluir 35 pacientes en 3 años. Duración del tratamiento con Glivec. Los pacientes recibirán Glivec hasta que se compruebe una recaída de la enfermedad o exista refractariedad molecular una vez completado un año de tratamiento. Calendario. Desde la aprobación del protocolo, dos años de inclusión de pacientes y tratamiento hasta que se compruebe una recaída en la enfermedad o exista refractariedad molecular, aproximadamente desde junio 2002 hasta junio 2006. 6 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) INDICE 1. 2. 3. 4. 5. Fundamento del estudio Objetivos Pacientes, criterios de inclusión y de exclusión Evaluación inicial Diseño del estudio y tratamiento 5.1. Normas generales 5.2. Quimioterapia de inducción 5.3. Estudio de la medula ósea al día 14 5.3.1. Menos de un 5% de blastos 5.3.2. Igual o más de un 5% de blastos 5.4. Quimioterapia intratecal 5.5. Evaluación al final de la inducción 5.6. Tratamiento de consolidación #1 5.7. Tratamiento de consolidación #2 5.8. Modificaciones de las dosis y otros aspectos complementarios 5.9. Trasplante de progenitores hematopoyéticos 5.9.1.TPH alogénico 5.9.1.1. A partir de hermano HLA-idéntico 5.9.1.2. A partir de donante no emparentado 5.9.1.3 Alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida 5.9.1.4 Tratamiento de la Enfermedad de Injerto Contra Huésped (EICH) 5.9.2. TPH autólogo 5.10. Glivec postrasplante 5.11.Acontecimientos adversos, toxicidad tratamiento con Glivec 5.11.1. Información sobre el medicamento y modificaciones del 5.11.1.1. Información general 5.11.1.2. Toxicología 5.11.1.3 Implicaciones para los cuidados del paciente 5.11.2. Suministro del Medicamento 5.11.2.1. Embalaje, dispensación y almacenamiento 5.11.2.2. Procedimientos de contabilidad del medicamento 5.11.3. Dosis inicial y régimen 5.11.4.Toxicidad que se debe monitorizar y modificaciones de la dosis 5.11.4.1. Modificaciones de la dosis por toxicidad no hematológica 5.11.4.2. Modificaciones de la dosis por toxicidad hematológica 5.11.4.3. Modificaciones de la dosis por otras causas 5.11.5. Medicación concomitante 5.11.6. Criterios de retirada del protocolo 6. Duración del estudio 7. Eficacia y tolerabilidad 7.1. Eficacia 7.1.1. Métodos 7.1.2. Frecuencia 7.1.3. Tabla resumen de exploraciones 7.2. Evaluación de la Tolerabilildad 7.2.1. Parámetros a incluir 7.2.2. Frecuencia 7.2.3. Valoración de la tolerabilidad 7 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 7.2.3.1 Acontecimientos adversos y efectos secundarios 7.2.3.2 Valoración general de los efectos secundarios 7.2.3.3. Acontecimientos adversos graves 7.2.3.4 Muerte por toxicidad 8. Evaluación centralizada de la Enfermedad Residual Mínima 9. Estudio centralizado de la resistencia a Glivec 10. Análisis de los resultados 10.1 Remisión completa 10.2 Supervivencia Libre de Enfermedad 10.3 Supervivencia Global 10.4 Toxicidad 11. Aspectos de ética 11.1 Consideraciones Generales 11.2 Información que será proporcionada a los sujetos 11.3 Acceso a los datos de los voluntarios 11.4 Protección de los datos obtenidos en el estudio 11.5 Responsabilidad legal 12. Consideraciones prácticas 12.1 Identificación del paciente 12.2 Suministros Clínicos 12.3 Responsabilidades del Investigador 12.4 Normas para la cumplimentación de los CRD 12.5 Protección de los datos obtenidos del estudio 13. Comunicación de acontecimientos adversos 13.1 Información Mínima 13.1.1 Acontecimientos Adversos(AA) 13.1.2 Acontecimiento Adversos Graves (AAG) 13.2 Calificación de un Acontecimiento Adverso 13.3 Procedimientos para la notificación rápida de Acontecimientos Adversos Graves 14. Bibliografía ANEXOS ANEXO I Cuaderno de recogida de datos ANEXO II Evaluación de la Enfermedad Mínima Residual ANEXO III Estudio de los mecanismos de resistencia a Glivec APENDICES A. Declaración de Helsinki B. Escala de performance y Clasificación de la Enfermedad Cardíaca de la OMS C. Interacciones farmacológicas D. Escala de toxicidad según la OMS E. Información al paciente F. Consentimiento informado G. Esquema del protocolo H. Extracción y envío de muestras biológicas 8 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 1. FUNDAMENTO DEL ESTUDIO La existencia del cromosoma Filadelfia en pacientes con leucemia aguda linfoblástica (LAL) confiere un pronóstico muy malo1,2. La proporción de enfermos que obtienen una remisión completa (RC) es significativamente menor que en el resto de LAL (65% frente a 89% en la experiencia del protocolo LAL-93 del grupo PETHEMA). Además, la duración de la remisión es significativamente más corta (8 frente a 17 meses en el mismo estudio). Diversos estudios han demostrado que el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es la mejor opción terapéutica para este grupo de enfermos3,4. El TPH autólogo o la quimioterapia de intensificación y mantenimiento comportan malos resultados, con tasas de supervivencia inferiores al 20%4. Glivec es un nuevo agente que inhibe específicamente la actividad tirosincinasa de BCR-ABL 5,6. Estudios recientes en pacientes con LAL Ph positiva han demostrado que Glivec puede inducir remisiones en pacientes con enfermedad activa. Sin embargo, la recaída es la norma y sólo un pequeño porcentaje de pacientes permanece en remisión más allá de los 6 meses. Estos resultados sugieren que los blastos de los pacientes con LAL Ph-positiva desarrollan resistencia al Glivec, aunque el mecanismo es desconocido. La LAL Ph-positiva presenta en general reordenamientos BCR-ABL diferentes de los presentes en la Leucemia Mieloide Crónica (LMC), y resultan generalmente en la expresión de la proteína p190. La monitorización de la enfermedad residual mediante PCR en tiempo real es una estrategia útil para la detección temprana de recidiva y puede tener implicaciones para la utilización de tratamientos que eliminen la enfermedad residual, como la infusión de linfocitos del donante o Glivec7,8. En este estudio se propone emplear una estrategia terapéutica que incluya el empleo de la misma quimioterapia intensiva utilizada en el protocolo LAL-Ph 2000, incluyendo además Glivec. Este tratamiento se seguiría de alo-TPH (a partir de donante emparentado o no relacionado, así mismo se acepta la posibilidad de alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida) o autólogo (si no puede efectuarse el alo-TPH) con administración de Glivec antes y después del TPH, con el objetivo de inducir remisiones moleculares duraderas y eventualmente curación de la enfermedad. 2. OBJETIVOS • • • Determinar el porcentaje de pacientes con LAL Ph-positiva que logran la remisión completa con quimioterapia de inducción y Glivec. Determinar si es factible (tolerancia y eficacia) administrar Glivec junto con el tratamiento estándar de consolidación en pacientes con LAL Ph-positiva Determinar el efecto de Glivec sobre la enfermedad residual durante la consolidación y después del TPH. 9 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 3. PACIENTES, CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Se pretende incluir 35 enfermos en este estudio piloto. Criterios de inclusión • • • • • • • Pacientes con LAL Ph (BCR/ABL) positivo de edad ≤ 65 años diagnosticados de novo Todas las mujeres en edad fértil deberán presentar una prueba negativa de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 IU / L de β-HCG) dentro de los 7 días previos al inicio de la administración de la medicación en estudio Performance status 0-2 (Apéndice B); pueden incluirse los pacientes con Performance status > 2 atribuble a LAL. Pacientes sin alteración funcional de órganos: función hepática: bilirrubina total, AST, ALT, γ-GT y fosfatasa alcalina inferior a 2 veces el límite superior del rango normal del laboratorio; función renal: Creatinina sérica < 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min; función renal alterada debido a LAL; función cardíaca (Apéndice B) normal: FE ventricular > 50%; Ausencia de enfermedad respiratoria crónica. En el caso de que las alteraciones sean secundarias a la enfermedad queda a criterio del investigador determinar si el paciente puede ser incluido en el ensayo Pacientes con serología VIH negativa Otorgar su consentimiento informado por escrito, de forma oral ante testigo y en casos de sujetos menores de edad se otorgará por escrito a través de su representante legal, de acuerdo con la normativa legal vigente El paciente no debe haber recibido quimioterapia, terapia biológica o cualquier medicamento en investigación previamente al diagnóstico de la enfermedad en estudio. Se permite iniciar la quimioterapia de inducción desde el momento del diagnóstico hasta la confirmación de la positividad del cromosoma Ph. El paciente no debe haberse sometido a cirugía mayor en los 14 días previos al inicio del tratamiento. Criterios de exclusión • • • • • • • • • Cualquier otra variedad de LAL Pacientes con historia previa de enfermedad coronaria, valvular o cardiopatía hipertensiva Pacientes con hepatopatía crónica Pacientes con insuficiencia respiratoria crónica Insuficiencia renal no debida a la LAL Alteraciones neurológicas graves no debidas a la LAL Afección grave del estado general (grados 3 o 4 de la escala de la OMS) no atribuible a la LAL Mujeres embarazadas o en período de lactancia Crisis blástica inicial de LMC 10 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 4. EVALUACION INICIAL • • • • • • • • • Anamnesis y exploración física completa Evaluación del estado general (escala de la OMS) Pruebas de laboratorio 9 Hemograma completo 9 Estudio básico de coagulación (plaquetas, actividad de protrombina, TTPA, fibrinógeno y PDF si procede). 9 Pruebas bioquímicas plasmáticas: pruebas de función hepática (fosfatasa alcalina, SGOT, SGPT, γ-GT, bilirrubina), renal (creatinina), ionograma, glucemia, uricemia, proteinograma y LDH. 9 Test de embarazo (dentro de los 7 días previos al inicio de la administración de la medicación) 9 Serología frente a VIH Radiografía de tórax. ECG Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (ecocardiografía o ventriculografía isotópica) en pacientes de más de 50 años y en cualquier paciente con antecedentes de cardiopatía. Aspirado de medula ósea, con − Citofluorometría − Citogenética estándar − FISH − Biología molecular (PCR cuantitativa): BCR-ABL Examen citológico del LCR tras citocentrifugación Estudio HLA del paciente y hermanos, en caso de ser posible 5. DISEÑO DEL ESTUDIO Y TRATAMIENTO Se trata de un estudio piloto, en fase II, en el que se pretende incluir 35 pacientes en 3 años 5.1. Normas generales. Se informará a los pacientes (o sus responsables legales) que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión. En este momento se notificarán los enfermos a los investigadores principales del estudio. Para ello se empleará la primera página del cuaderno de recogida de datos. Siempre que sea posible, se efectuará estudio HLA del paciente y sus hermanos en el momento del diagnóstico, antes de iniciar el tratamiento. En el caso de que el paciente no tenga hermanos puede aprovecharse este momento para tipar al enfermo, sus padres e iniciar los trámites de búsqueda de un donante no emparentado. Si ello no fuera posible en el momento del diagnóstico, se efectuará una vez conseguida la RC. 11 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) A continuación se administrará el tratamiento de inducción. Si no se logra la RC se excluirá del protocolo. A todos los enfermos en RC se administrará tratamiento de intensificación. Una vez conocido el resultado del estudio HLA se efectuará un alo-TPH si se dispone de un hermano HLA idéntico. En caso contrario si el paciente dispone de un donante no relacionado en un plazo de 6 meses desde la activación de la búsqueda y su edad es inferior o igual a 45 años se procederá a un alo-TPH de DNE. Como alternativa también se podrá realizar un alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida si las características del enfermo favorecieran este procedimiento. En el resto de casos se efectuará TAPH. Los Servicios de Hematología que no dispongan de una Unidad de Trasplante remitirán sus pacientes a un centro de referencia, que será cualquier centro acreditado del país siempre y cuando se comprometa a seguir las recomendaciones del presente estudio. 5.2. 5.3. Quimioterapia de inducción • • • Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 1 y 8 Daunorubicina (DNR): 60 mg/m2 i.v. días 1 y 8 Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 1 a 14 • Glivec 400 mg p.o. desde el día 1 hasta el inicio de la consolidación #1. Nota: La administración de Glivec se iniciará tan pronto se conozca el resultado del estudio citogenético o molecular. Por ello, es posible que no coincida con el día de inicio de la quimioterapia de inducción. Ello no constituirá un motivo de no inclusión de los enfermos en el protocolo. Estudio de medula ósea al día +14 5.3.1. Menos de 5% blastos (por morfología) o médula ósea hipocelular • • • Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) i.v. días 15 y 22 Daunorubicina (DNR): 60 mg/m2 i.v. días 15 y 22 Prednisona (PDN): 60 mg/m2 y día, i.v. o p.o., días 15 a 27 • Glivec 400 mg/d p.o., del día 1 al inicio de la consolidación #1. 5.3.2. Igual o más de 5% blastos (por morfología) • • Mitoxantrona:12 mg/m2, i.v días 15, 16 y 17 ARA-C 1.000 mg/m2 cada 12 horas días 18 y 19 (4 dosis). En pacientes de edad ≥ 60 años reducir a la mitad la dosis de ARA-C. • Glivec 400 mg/d p.o., del día 1 al inicio de la consolidación #1. 12 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 5.4. Quimioterapia Intratecal (en función de la edad del enfermo) • • • Metotrexato (MTX): 5-12 mg días 1 y 22 ARA-C: 16-30 mg días 1 y 22 Hidrocortisona: 10-20 mg días 1 y 22 Edad <1 año 1-2 años 2-3 años > 3 años _____________________________________________________________ MTX 5 mg 8 mg 10 mg 12 mg ARA-C 16 mg 16 mg 20 mg 30 mg Hidrocort. 10 mg 10 mg 15 mg 20 mg 5.5. Evaluación al final de la inducción (día 28 o en el momento en que se constate la recuperación hemopèriférica) • • 5.6. Pacientes en RC: consolidación #1 Pacientes sin RC: excluidos del protocolo Consolidación #1 Los pacientes deberán hallarse en RC y deberá transcurrir un mínimo de 2 semanas desde la constatación de la misma. Los recuentos hemoperiféricos mínimos para iniciar la consolidación son: neutrófilos > 1x109/L y plaquetas>100x109/L. Una vez el recuento hemoperiférico supere los mínimos establecidos puede proseguirse con el tratamiento de Consolidación#1 y Glivec. • Mercaptopurina (MP): 50 mg/m2 p.o. días 1 a 7, 28 a 35 y 56 a 63 • MTX: 1,5 g/m2 i.v. en infusión continua de 24 horas días 1, 28 y 56. En pacientes de más de 60 años la dosis de MTX deberá reducirse a 0,75 g/m2 • VM-26: 150 mg/m2 cada 12 horas, i.v. (infusión de 1 hora) los días 14 y 42 • ARA-C: 500 mg/m2 cada 12 horas, i.v. (infusión de 3 horas) días 14-15 y 42-43 • Tratamiento intratecal triple días 1, 28 y 56 • Glivec 400 mg/d p.o., del día 1 hasta el inicio de la consolidación #2. Si se constata neutropenia (<0,5x109/L) o una infección durante el tratamiento quimioterápico de consolidación#1, se administrará G-CSF hasta que el paciente presente una recuperación hemoperiférica (recuentos mínimos de neutrófilos > 1x109/L y plaquetas > 50x109/L). La administración de quimioterapia se diferirá hasta que se alcancen estos valores mínimos hemoperiféricos. 13 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 5.7 Consolidación (#2) Los pacientes deberán hallarse en RC y deberá transcurrir un mínimo de 2 semanas desde la constatación de la misma. Los recuentos hemoperiféricos mínimos para iniciar la consolidación son: neutrófilos > 1x109/L y plaquetas > 100x109/L. • • • • Dexametasona (DXM): 10 mg/m2 y día, p.o. o i.v., días 1-14 y 5 mg/m2 y día p.o. o i.v., los días 15-21 VCR: 1,5 mg/m2 i.v. días 1, 8 y 15 DNR: 30 mg/m2 i.v. días 1, 2, 8 y 9 Ciclofosfamida (CFM): 600 mg/m2 y día i.v. días 1 y 15 Tratamiento intratecal triple días 1 y 15 • Glivec 400 mg/d p.o hasta 14 días antes del TPH • Durante el tratamiento quimioterápico de consolidación#2 se administrará G-CSF cuando se constate una neutropenia (<0,5x109/L) o una infección. Nota: El tratamiento de consolidación #2 no se administrará en los casos que el enfermo disponga de un donante histocompatible. En esta situación el enfermo pasará directamente a alo-TPH. 5.8 Modificaciones de las dosis y otros aspectos complementarios 9 Dexametasona: si hipertensión arterial (presión diastólica ≥ 100mmHg), disminuir las dosis 1/3 y administrar fármacos antihipertensivos. Si psicosis grave, dosis mitad. Si hiperglucemia, no debe modificarse la dosis; si es necesario, tratarla con insulina. 9 Vincristina: si toxicidad neurológica grave (convulsiones, íleo), suspender el fármaco y readministrarlo en el siguiente ciclo, a dosis de 1 mg/m2. Si dolor mandibular, no modificar la dosis y añadir analgésicos. En caso de síndrome de secreción inadecuada de ADH no modificar la dosis y tratarlo específicamente. 9 Arabinósido de citosina: administrar colirio de dexametasona, 1 gota en cada ojo, cada 8 horas durante 3 días. Si fiebre o erupción cutánea, tratamiento sintomático; no hace falta modificar la dosis del fármaco. Si hepatotoxicidad grave (transaminasas > 10 veces el valor normal), suspender la administración del fármaco. En los pacientes de más de 60 años, reducir la dosis de ARA-C a la mitad 9 Ciclofosfamida: no es necesaria la profilaxis de la cistitis hemorrágica, a las dosis utilizadas, aunque es aconsejable una buena hidratación del enfermo. 14 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 9 Mercaptopurina: modificar la dosis cuando exista hepatotoxicidad grave (transaminasas > 10 veces el valor normal). Recordar que su acción se potencia con la administración simultánea de alopurinol, por lo que este último fármaco no deberá prescribirse cuando se administre la mercaptopurina. 9 Metotrexato a altas dosis 1,5 g/m2 y día, en infusión de 24 horas (si edad>60 años, 0,75 g/m2) - 250 mg/m2 en 1/2 hora - 1250 mg/m2 en 23 1/2 horas - Condiciones previas: - Función renal normal (creatinina < 1,3 mg/dl) - Bilirrubina sérica < 2mg/dl y transaminasas < 2 veces el valor normal - Cifra de leucocitos >2,5x109/L (granulocitos>1x109/L) y de plaquetas >100x109/L. - Hidratación y alcalinización urinaria - Desde 12 horas antes de la infusión de MTX hasta la finalización del tratamiento de rescate se recomienda administrar 3000 ml/m2 y día, a repartir entre suero glucosalino y suero bicarbonatado, (40 mEq de CO3HNa por cada 1000 ml de líquido) a fin de mantener un pH de orina >6,5. Se recomienda administrar asimismo 10 mEq CLK por cada 1000 ml de líquido y furosemida 1 mg/kg, i.v., 6 y 12 horas después del inicio del MTX. - Monitorización de los niveles de MTX: - A las 12 y 24 horas de finalizada la infusión de MTX. - Administración de ácido folínico: 2 - Se aconseja administrar la primera dosis (30 mg/m ) a las 12 horas del final de la infusión del MTX. Luego se recomienda administrar una dosis de 15 mg/m2 a las 3 horas de la anterior y a continuación se 10 mg/m2 cada 6 horas, hasta que los niveles séricos de MTX sean < 0,2 µmoL/L (2 x10-7 moL/L), momento en el que se recomienda administrar dos dosis suplementarias de ácido folínico (10 mg/m2, p.o.). 9 Glivec: - Dosificación en adultos: La prescrita en el protocolo. Para modificaciones de la dosis en función de la toxicidad ver apartado 5.11.4. - Dosificación en niños: En los pacientes menores de 15 años y con menos de 50 kilogramos de peso se iniciará el tratamiento con Glivec a dosis de 260 mg/m2/día p.o. en una sola administración. Ajuste de la medicación del ensayo (ME) en niños: En los niños menores de 15 años o mayores de 15 años con peso inferior a 50 Kg., la dosis deberá ajustarse según la superficie corporal del paciente de la siguiente forma: 15 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Dado que la medicación del ensayo se suministra en cápsulas de 100mg ajustaremos la dosis al múltiplo de 100mg más cercano (decenas < 5 se ajusta al múltiplo inferior, decenas ≥ 5 se ajusta al múltiplo superior). Por ejemplo: un niño con una superficie corporal igual a 1.2, la dosis inicial será de 260 mg x 1.2 m2 = 312 mg por día. En este caso particular la dosis inicial será de 300 mg por día. 9 Notas importantes • Durante el tratamiento con Glivec se pueden administrar G-CSF con el objetivo de reducir la duración de la neutropenia postquimioterapia. Se administrará G-CSF si el paciente presenta un proceso infeccioso y/o si al día 24 la cifra de neutrofilos es <0,5x109/L. Este factor se administrará diariamente hasta que la cifra de neutrófilos sea ≥ 1x109/L en dos determinaciones consecutivas. Puede seguir administrándose el Glivec junto al G-CSF. • Durante el tratamiento con Glivec, debido al potencial peligro de teratogenicidad, las pacientes en edad fértil deberán evitar el embarazo y los pacientes en tratamiento también tomarán las precauciones que sean necesarias para evitar el embarazo de su pareja. • Dado que la asociación de Glivec con quimioterapia intensiva comporta el riesgo de una neutropenia intensa y prolongada, se recomienda la adopción de las medidas habituales de profilaxis de las infecciones en esta situación. Entre éstas se incluyen, a criterio de cada investigador, la administración de antibioterapia profiláctica para cubrir infecciones por gramnegativos y hongos. 5.9. Trasplante de progenitores hematopoyéticos Los pacientes deben hallarse en RC. Se continuará administrando Glivec hasta una semana antes del inicio del acondicionamiento. El tipo de TPH dependerá de la disponibilidad de hermano histocompatible o de donante no emparentado (éste último en un plazo razonable, no superior a 6 meses desde el inicio de la búsqueda) 5.9.1. TPH alogénico El Alo-TPH se efectuará tan pronto como sea posible, después de finalizar la consolidación #2. En los casos que el paciente tenga un donante histocompatible al finalizar la consolidación # 1 podrá ser trasplantado en este momento. La fuente de progenitores hematopoyéticos será la médula ósea o los PHSP movilizados con G-CSF o los PHSP de cordón umbilical. 16 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 5.9.1.1. A partir de hermano histocompatible • Indicaciones: - Edad ≤ 50 años y buen estado general • Acondicionamiento a) Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –7 a – 4. VP-16 (Etopósido) 60 mg/kg divididos entre los días –3 y –2 b) Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5 Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –4 a – 1 c) Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4 Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2 5.9.1.2. • - A partir de donante no emparentado Indicaciones Pacientes de edad ≤ 45 años, sin hermano histocompatible, y con buen estado general • Acondicionamiento a) Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –7 a – 4 VP-16 60 mg/kg divididos entre los días –3 y –2 b) Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5 Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –4 a – 1 c) Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4 Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2 Las medidas/tratamientos alternativos específicos para este tipo de TPH se efectuarán según protocolo de cada centro participante. 5.9.1.3 • - Alo TPH con acondicionamiento de intensidad reducida. Indicaciones: A considerar en pacientes de edad superior o igual a 45 años con donante HLA-idéntico, o en general de cualquier edad no candidatos a alo-TPH convencional por criterios médicos. 17 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) • Acondicionamiento a) Fludarabina: 30 mg/m2 i.v., días –8, -7 ,-6, -5 y –4 Melfalán: 70 mg/m2 en infusión de 15 min., días –3 y –2 5.9.1.4 Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) • Este se efectuará según cada centro. Siempre que sea posible se continuará administrando Glivec® junto al tratamiento de la EICH. 5.9.2. TPH autólogo • • • Indicaciones - Pacientes sin hermano histocompatible y sin que se haya hallado DNE en 6 meses de búsqueda activada. - Pacientes en quienes el alo-TPH convencional o de intensidad reducida esté contraindicado por razones de edad ( > 50 años en los pacientes con alo-TPH convencional de donante emparentado) o de estado general. Fuente de PH - Medula ósea o sangre periférica de acuerdo con los criterios de cada centro. - La movilización de los PHSP se hará con G-CSF según el protocolo de cada centro (recomendado: G-CSF 10 µg/kg/12 horas, s.c. durante 4 o 5 días). Se recomienda recoger un mínimo de 2 x 106 células CD34+/kg. Puede seguir administrándose el Glivec® durante la movilización. - La movilización de progenitores se efectuará al final de la consolidación #1 si el estudio de Enfermedad Residual Mínima en este momento es negativo. Si no fuera así se realizará después de la consolidación #2. Acondicionamiento a) Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –7 a – 4 VP-16 60 mg/kg divididos entre los días –3 y –2 b) Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –6 y –5 Irradiación corporal total (ICT) fraccionada (dosis total 13 Gy) días –4 a – 1 c) Busulfan 4 mg/kg y día, p.o., días –7 a –4 Ciclofosfamida: 120 mg/kg, repartidos entre los días –3 y –2 18 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 5.10. Glivec postrasplante • Se administrará Glivec 400 mg/día p.o., desde el inicio de la recuperación hemoperiférica (neutrófilos > 1.000 /µL; plaquetas > 100.000 /µL) y siempre que haya ingesta oral adecuada hasta que el paciente presente recaída o refractariedad molecular (definida como persistencia del reordenamiento BCR/ABL en dos determinaciones consecutivas separadas tres meses). Si el paciente se halla en remisión molecular, se continuará con la administración del fármaco. • Caso de persisitir la positividad BCR/ABL en dos determinaciones consecutivas (3er. y 6º mes) puede optarse por asociar mercaptopurina (50 mg/m2 y día, p.o) y metotrexato (15mg/m2/semana, i.m.), siempre que el estado hematológico del paciente lo permita (condiciones mínimas: cifra de leucocitos>2,5x109/L (granulocitos>1x109/L) y de plaquetas >100x109/L). • La medicación en estudio (Glivec) será suministrada por Novartis libre de cargo. En el momento en que se detecte recaída de la enfermedad o refractariedad molecular el paciente se retirará del estudio. 5.11. Acontecimientos tratamiento con Glivec® 5.11.1 adversos, toxicidad y modificaciones del Información sobre el medicamento 5.11.1.1.Información general • • • • • • • Glivec es un derivado de la fenilaminopirimidina. Nombre químico: 4-[(4-metil-1-piperacinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)2-pirimidinil]amino]fenil] (benzamida metanosulfonato). Fórmula molecular: C30H35N7SO4 Peso molecular: 589,7 Número de Registro CAS: 220127-57-1 Número NSC: NSC-716051 Solubilidad aproximada: Glivec mesilato es perfectamente soluble en agua y en soluciones tampones acuosos a ≤ pH 5.0 pero es menos soluble en las soluciones tampones neutras/alcalinas. En disolventes no acuosos, la sustancia medicamentosa es soluble en el 1,2 propilenglicol, el PEG 400, el 19 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) • etanol y el metanol, pero es poco soluble en los disolventes menos polares como la acetona o el tolueno. Modo de acción: Glivec es un inhibidor selectivo de algunas proteínas tirosina quinasas. Glivec inhibe la actividad tirosina quinasa de Abl, así como del receptor c-kit y el receptor de PDGF. El compuesto inhibe de forma específica la proliferación de las células que expresan v-Abl y BCRABL, lo que sugiere que no es un agente antimitótico general. En ensayos de formación de colonias usando muestras de sangre periférica y de médula ósea de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), Glivec muestra una inhibición selectiva de las colonias BCR-ABL-positivas. Adicionalmente, Glivec es un inhibidor potente de los receptores involucrados en eventos bioquímicos mediados tanto por el PDGF como el SCF (es decir, inhibe tanto el PDGF-R como el c-kit). Por el contrario, no afecta a la transducción de señales mediada por otros estímulos incluidos el factor de crecimiento epidérmico, la insulina y los ésteres de forbol. In vivo, el compuesto muestra actividad antitumoral en modelos animales, administrado como agente único y a dosis bien toleradas. 5.11.1.2. Toxicología En estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos, Glivec parece ser un inhibidor competitivo del CYP2C9, del CYP2D6 y del CYP3A4/5, lo que sugiere que Glivec podría disminuir el aclaramiento de medicamentos administrados de forma concomitante y cuyo metabolismo depende de estas isoenzimas del citocromo P450. En conejos y en ratas, Glivec a dosis altas causa abortos y es potencialmente teratogénico. Por lo tanto, el compuesto no es adecuado para su administración en mujeres embarazadas debiéndose evitar el embarazo durante su administración. No se debe administrar Glivec a pacientes en periodo de lactancia. Glivec fue clastogénico según los resultados de uno de los estudios realizados de genotoxicidad. Estos efectos se observaron únicamente a dosis tóxicas y todas las demás pruebas fueron negativas; por lo tanto, Glivec no se considera como un peligro genotóxico. 5.11.1.3. Implicaciones para los cuidados del paciente Debido al potencial de irritabilidad local, se debe tomar las cápsulas durante una comida y con un vaso grande de agua (250 mL) para minimizar la posibilidad de irritación de la mucosa esofágica y/o gástrica. 20 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Glivec: lista de acontecimientos adversos específicos del compuesto Categoría Cardiovascular (general) Síntomas constitucionales Gastrointestinal Gastrointestinal Gastrointestinal Gastrointestinal Gastrointestinal Gastrointestinal Hematológica Hepática Hepática Hepática Dolor Dolor Dolor Dolor Acontecimiento Adverso Edemas Aumento de peso Diarrea en pacientes con colostomía Diarrea en pacientes sin colostomía Dispepsia/acidez Náuseas Vómitos Hemorragia Neutropenia Aumento de la Bilirrubina Aumento ASAT Aumento ALAT Dolor o cólicos abdominales Artralgia Cefalea Mialgia 5.11.2. Suministro del medicamento Glivec será suministrado a los pacientes incluidos en el ensayo clínico de forma gratuita durante su participación en el mismo. 5.11.2.1. Embalaje, dispensación y almacenamiento Glivec se suministra en forma de cápsulas de 100 mg en frascos de polietileno. Las condiciones de almacenamiento para el medicamento del estudio figurarán en la etiqueta del medicamento. 5.11.2.2. Procedimientos de contabilidad del medicamento El medicamento del estudio se preparará y será dispensado por el farmacéutico del centro investigador. Se le puede suministrar al paciente suficiente medicamento para cubrir hasta 3 meses. La farmacia debe mantener un registro individual para el paciente. La formulación del medicamento, la dosis, el número de frascos/cápsulas dispensados, recibidos, y devueltos deben figurar en el registro. Además, se les pedirá a los pacientes que hagan una agenda de las tomas de Glivec y de otros medicamentos concomitantes que se tomen de forma ambulatoria. Se deben guardar los suministros del medicamento en una zona adecuada y segura (p.ej. en un armario cerrado con llave) y almacenar el medicamento de acuerdo con las condiciones especificadas en las etiquetas del medicamento. El farmacéutico y el investigador deben mantener un registro exacto de los envíos y de la administración del medicamento en estudio en un libro de contabilidad de medicamentos; una copia del mismo debe ser entregada a Novartis al final del estudio. Debe estar siempre disponible para la inspección un registro exacto de 21 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) las fechas y de las cantidades del medicamento en estudio administradas a cada paciente. Todos los suministros del medicamento se aplicarán únicamente a este protocolo y para ningún otro propósito. El investigador no debe destruir ninguna de las etiquetas del medicamento, ni suministros parcialmente usados o no usados. Al final del estudio, y de forma apropiada durante el curso del estudio, el investigador devolverá todos los contenedores de medicamento usados y no usados a las oficinas locales de Novartis, junto con las etiquetas del medicamento y una copia del formulario de dispensación de medicamentos cumplimentado. 5.11.3. Dosis inicial y régimen Los pacientes recibirán Glivec a la dosis inicial según queda reflejado en los apartados 5.2, 5.6, 5.7 y 5.9. Las dosis diarias de Glivec deben tomarse junto con una comida (generalmente el desayuno y/o la cena). Los pacientes deben mantener sus costumbres normales respecto a las comidas, aunque se recomienda un desayuno bajo en grasas (desayuno continental), evitando la xantina (p.ej. la cafeína) y los alimentos o bebidas que contengan pomelo. Glivec es un irritante local y sería preferible tomarlo en posición de sentado con un vaso grande de agua (250 ml, ó 8 oz.). Se sugiere que se deje pasar un mínimo de una hora entre la última toma del medicamento y el acostarse. Si se producen vómitos inmediatos ese día, no debe tomar Glivec adicional para intentar reemplazar la parte que haya sido expulsada. Si un paciente no tolera la dosificación una vez al día, se puede repartir la dosis de Glivec en dos tomas iguales diarias, tomadas con las comidas (preferentemente en el desayuno y la cena). 5.11.4. Toxicidad que se debe monitorizar y modificaciones de la dosis 5.11.4.1. Modificaciones de la dosis por toxicidad no hematológica Si el paciente experimenta toxicidad no hematológica grado 3, clínicamente significativa, se debe retirar el medicamento en estudio hasta la resolución de la toxicidad hasta ≤ grado 1. Entonces se puede empezar otra vez el tratamiento con Glivec a la misma dosis diaria. Si se vuelve a producir la toxicidad de Grado 3, se debe retirar Glivec hasta la resolución de la toxicidad hasta ≤ grado 1, y se debe reducir la dosis a 300 mg. Si la toxicidad de grado 3 se repite, se debe retirar Glivec de forma permanente por lo que el paciente se retirará del estudio 5.11.4.2. Modificaciones de la dosis en la toxicidad hematológica En los periodos en los que Glivec se administre como fármaco único, se efectuarán las siguientes modificaciones en función de los recuentos hemoperiféricos: 22 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) - Neutrófilos superiores a 1x109/L y plaquetas superiores a 50x109/L: 100% de la dosis (400 mg/d p.o.) - Neutrófilos entre 0,5-1x109/L o plaquetas entre 20-50x109/L: 50% dosis (200 mg/d, p.o.). - Neutrófilos por debajo de 0.5x109/L o plaquetas inferiores a 20x109/L: cese del tratamiento 5.11.4.3 Modificaciones de la dosis por otras causas Si ocurren vómitos, ese día no se requiere tomar dosis adicionales del medicamento en estudio. 5.11.5. Medicación concomitante Además de los citostáticos mencionados en el estudio, en general se permitirán las medicaciones y terapias concomitantes que se consideran necesarias para los cuidados de apoyo y la seguridad del paciente. Se recomienda encarecidamente que el uso de medicaciones concomitantes se refleje en el registro del paciente y en el cuaderno de recogida de datos cuando sea posible (especialmente importante en el caso de un evento de toxicidad). No se permite el uso de cualquier otro medicamento en estudio (es decir, medicamentos no aprobados). Debido al riesgo inherente a la reducción de la actividad o al aumento de la actividad de una medicación concomitante y/o de Glivec, se deben usar con precaución los medicamentos que interaccionen con las mismas isoenzimas del CYP450 que Glivec (ver Apéndice C). No se excluirán del estudio a los pacientes que estén usando medicamentos que son metabolizados por las enzimas del citocromo p450; sin embargo, se debe monitorizar a estos pacientes. En el caso de que ocurra un acontecimiento adverso grave, y cuando sea posible, se ruega la obtención de una muestra de sangre para el análisis de esta medicación. Un único paciente con leucemia mieloide crónica que recibió tratamiento con Glivec murió por fallo hepático durante la administración del medicamento en estudio. Este paciente tomaba también grandes cantidades de paracetamol y no se puede descartar una posible conexión entre el paracetamol y Glivec en esta toxicidad mortal. Se debe tener un cuidado especial cuando se usa el paracetamol de forma concomitante con Glivec. Dado que la warfarina es metabolizada mediante el sistema CYP450, y dado que la hemorragia gastrointestinal puede ocurrir con Glivec, no se permitirá ninguna anticoagulación terapéutica con derivados dicumarínicos en los pacientes que participan en el estudio. Como alternativa, se puede conseguir una anticoagulación terapéutica con heparina de bajo peso molecular. Se permite el uso de minidosis de derivados dicumarínicos (equivalentes a Coumadin 1 mg, dosis total diaria) en la profilaxis de la trombosis de los catéteres de vías venosas centrales, según el criterio del médico responsable. 23 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) En caso de diarrea y antes de retirar la medicación en estudio, se recomienda el uso profiláctico de loperamida en pacientes que experimenten diarrea de grado 1 ó 2, usando la siguiente sugerencia de dosificación: 5 mg p.o. una vez al día, además de 2 mg p.o. después de cada deposición diarreica hasta un máximo de 16 mg/día. Dado que la asociación de Glivec con quimioterapia intensiva comporta el riesgo de una neutropenia intensa y prolongada, se recomienda la adopción de las medidas habituales de profilaxis de las infecciones en esta situación. Entre éstas se incluyen a criterio de cada investigador, la administración de antibioterapia profiláctica para cubrir infecciones por gramnegativos y hongos. En los ciclos en los que se registre infecciones y/o neutropenia intensa (<0,5x109/L) y prolongada pueden administrarse factores estimulantes de colonias (G-CSF) hasta que la cifra de granulocitos sea > 1x109/L en dos determinaciones consecutivas sin suspender Glivec®. 5.11.6. Criterios de retirada del protocolo Cualquiera que sea el estadio de la enfermedad, el tratamiento será retirado siempre en caso de: • Rechazo por parte del paciente • Toxicidad excesiva que imposibilita la continuación de la terapia, según el médico responsable • Llegada de nueva información sobre la seguridad 6. DURACIÓN DEL ESTUDIO Se pretende incluir a los 35 pacientes en 36 meses. La inclusión de cualquier paciente menor de 18 años será comunicada al Ministerio Fiscal, según establece la legislación vigente de Ensayos Clínicos. Los pacientes recibirán Glivec, suministrado gratuitamente por Novartis, hasta que se compruebe una recaída de la enfermedad o exista refractariedad molecular. 7. EFICACIA y TOLERABILIDAD 7.1. Eficacia 7.1.1. Métodos • Pruebas de Laboratorio ¾ Hematología (recuento sanguíneo completo, fórmula, plaquetas) 24 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) ¾ Bioquímica sanguínea: bilirrubina, creatinina, SGOT, SGPT, γ-GT, fosfatasa alcalina, LDH, ionograma, glucemia, uricemia y proteinograma . ¾ Estudio básico de coagulación (plaquetas, actividad de potombina, TTPA, fibrinógeno y PDF si procede). • Aspirado de medula ósea (estudio morfológico y citogenético convencional y por FISH). • Estudio de la enfermedad residual • Citofluorometría • PCR en tiempo real 7.1.2. Frecuencia • • • • • En el diagnóstico En el momento de la RC morfológica Antes de la consolidación #2 Antes del trasplante de progenitores hematopoyéticos Cada 3 meses después del TPH alogénico o autólogo durante los dos primeros años, cada 6 meses durante el tercero y cuarto y anualmente durante el quinto y sucesivos. 7.1.3. Tabla resumen de exploraciones Inicial Tolerabilildad ***** Fin inducción Antes de Consolidación #2 Antes del TPH Post-TPH. Años 1-2: cada 3 meses Años 3-4: cada 6 meses Año >4: anual X X X X Anamnesis X Exploración física X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Estado general (OMS) Hemograma completo Estudio básico de coagulación* Bioquímica ** Prueba de embarazo Serologia VIH X X X X X X Radiografía de tórax X X ECG X X FEVI*** X X Aspirado de medula ósea Citogenética**** X X X X X X X X X X FISH X X X X X Citofluorometría X X X X X X X X X X Biología molecular (PCR): BCR/ABL Citocentrífuga LCR Estudio resistencia a Glivec X X X En recaída X 25 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) * ** *** **** ***** Plaquetas, actividad de protrombina, TTPA, fibrinógeno y PDF si procede Bioquímica: pruebas de función hepática, renal, ionograma, glucemia, uricemia, proteinograma y LDH Ecocardiograma o ventriculografía isotópica Convencional (bandas G) Semanal durante la inducción y consolidaciones, hasta el TPH. Semanal desde el TPH hasta el día 100. Quincenal del día 100 al 200. Mensual hasta completar el estudio 7.2. Evaluación de tolerabilildad 7.2.1. Parámetros a incluir: • • • • • Exploración física (exploración completa, frecuencia cardíaca, presión arterial y temperatura corporal) Peso, estado general Pruebas de Laboratorio ¾ Hematología (recuento sanguíneo completo, fórmula, plaquetas) ¾ Bioquímica sanguínea: bilirrubina, creatinina, SGOT, SGPT, γ-GT, fosfatasa alcalina, LDH, ionograma, glucemia y proteinograma . Valoración de acontecimientos adversos Cumplimiento del tratamiento prescrito 7.2.2. Frecuencia: • • • • Semanal durante la inducción y consolidaciones, hasta el TPH Semanal desde el TPH hasta el día 100 Quincenal del día 100 al 200 Mensual (hasta el año) 7.2.3. Valoración de la tolerabilildad 7.2.3.1. Acontecimientos adversos y efectos secundarios Se registrarán todos los acontecimientos adversos en los cuadernos de recogida de datos; el investigador decidirá si estos acontecimientos se consideran sospechosos o no sospechosos de estar relacionados con el medicamento (ver apartado de farmacovigilancia). 7.2.3.2. Valoración general de los efectos secundarios Este estudio aplicará los Criterios de la OMS (Apendice D). La valoración de la toxicidad hematológica se basará en todos los recuentos hematológicos registrados. El nadir de cada recuento será computado de forma separada para a) los primeros dos meses de tratamiento y b) el período completo de tratamiento; esta toxicidad será graduada según los Criterios de la OMS. En cada visita del paciente se valorarán las toxicidades no hematológicas. Se comunicará el peor grado de la OMS observado a) durante los primeros dos meses y b) durante el período completo de tratamiento. 26 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 7.2.3.3. Acontecimientos adversos graves Se definen los acontecimientos adversos graves según la Guía de la Buena Práctica Clínica. LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES DEBEN COMUNICADOS DE FORMA INMEDIATA SEGÚN PROCEDIMIENTO DETALLADO EN ESTE PROTOCOLO 7.2.3.4. SER EL Muerte por toxicidad Se define la muerte por toxicidad como la muerte secundaria a la toxicidad. Esto debe especificarse en el formulario del informe de muerte: la causa de la muerte debe figurar como “toxicidad”. La valoración de las muertes tóxicas es independiente de la valoración de la respuesta (los pacientes pueden morir por toxicidad después de una valoración completa de la respuesta al tratamiento). 7.2.3.5. Valoración de la toxicidad Se incluirán a todos los pacientes que empiezan el tratamiento en los análisis de toxicidad global. Los pacientes que se han retirado del tratamiento debido a toxicidad serán incluidos siempre en los análisis de toxicidad. Se informará de forma separada la toxicidad y los acontecimientos adversos que ocurran en los pacientes no elegibles. 8. EVALUACION CENTRALIZADA DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL MÍNIMA Se detalla en el Anexo II 9. EVALUACION CENTRALIZADA DE LA RESISTENCIA A GLIVEC Se detalla en el Anexo III 10. ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS Se realizarán todos los análisis según la intención de tratamiento: se incluirán a todos los pacientes (incluso aquellos que se verifiquen retrospectivamente como no elegibles). 10.1. Remisión completa. • Morfológica. Desaparición de las manifestaciones atribuibles a la enfermedad, normalización de los parámetros hemoperiféricos (mínimo: neutrófilos > 1.000 /µL y plaquetas > 100.000 /µL) y menos de un 5% de blastos en medula ósea. 27 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) • Citogenética. Lo anterior con cariotipo normal • Molecular. Desaparición del reordenamiento BCR/ABL La estimación de la remisión completa se realizará usando un estudio de frecuencias. 10.2. Supervivencia libre de enfermedad Se medirá desde la fecha de la RC morfológica hasta la fecha de progresión documentada de la enfermedad (ya sea a nivel molecular, citogenético o morfológico). Los pacientes vivos y libres de progresión de la enfermedad en el momento del último seguimiento serán censurados. La estimación de la supervivencia libre de progresión de la enfermedad se realizará usando el método de Kaplan-Meier. 10. 3. Supervivencia global La supervivencia global se medirá desde la fecha de evaluación pretratamiento hasta la fecha de la muerte (por cualquier causa). Los pacientes que sigan vivos en el momento del análisis serán censurados en la fecha del último seguimiento. La estimación de la supervivencia global se realizará mediante el método de Kaplan-Meier. 10.4. Toxicidad Se incluirán en este análisis a todos los pacientes salvo los que nunca llegaron a empezar el tratamiento. El grado más alto (CTC) de cada toxicidad potencial observado a) durante los primeros 2 meses del tratamiento y b) durante el período completo de tratamiento será presentado de forma tabulada. Si existe sospecha de un efecto de dosis acumulativa, la incidencia de la toxicidad correspondiente será evaluada mediante un análisis del tiempo hasta el evento. La incidencia acumulativa de la toxicidad será evaluada mediante el método de la estimación del límite del producto. 11. ASPECTOS DE ÉTICA 11.1 Consideraciones generales El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los requerimientos expresados en la Declaración de Helsinki (revisión de Edimburgo, octubre 2000) y siguiendo las recomendaciones de la Buena Práctica Clínica de la CEE (documento 111/3976/88, Julio de 1990) y la normativa española vigente (Real decreto 561/1993, 16 Abril publicado en el BOE 13 de Mayo de 1993) por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. El presente protocolo de tratamiento de pacientes con LAL Phpositiva con quimioterapia, TPH y Glivec es un estudio piloto cuyos diferentes componentes se han mostrado eficaces en el tratamiento de pacientes con LMC y con LAL Ph-positiva. Se deberá someter el protocolo al Comité Ético de 28 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) cada institución. El estudio sólo comenzará una vez cumplidos todos los requisitos de las autoridades competentes correspondientes. 11.2 Información que será proporcionada a los sujetos y tipo de consentimiento que será solicitado en el ensayo A cada sujeto que se solicite la participación en el ensayo clínico, se le entregará un documento escrito denominado “Información al paciente”, que contendrá información referente a los siguientes aspectos del ensayo clínico: • • • • • • • • • Objetivo. Metodología empleada. Tratamiento que puede serle administrado. Beneficios esperados para él o la sociedad. Incomodidades y riesgos derivados del estudio (número de visitas, pruebas complementarias a que se someterá, etc.). Posibles acontecimientos adversos. Tratamientos alternativos disponibles. Carácter voluntario de su participación, así como posibilidad de retirarse del estudio en cualquier momento, sin que por ello se altere la relación médicoenfermo, ni se produzca perjuicio en su tratamiento. Personas que tendrán acceso a los datos del voluntario y forma en que se mantendrá la confidencialidad de los datos. El investigador es responsable del ensayo y de informar al sujeto y contestar a sus dudas y preguntas, y modo de contactar con él en el caso de urgencia. De acuerdo con la normativa vigente, el investigador obtendrá el consentimiento del sujeto o, en su defecto, de un tutor legal. El sujeto expresará su consentimiento por escrito o, en su defecto, de forma oral ante testigos independientes del equipo investigador que lo declararán por escrito bajo su responsabilidad. El sujeto participante en el ensayo clínico o su representante podrán revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresión de causa y sin que por ello se derive para él responsabilidad ni perjuicio alguno. 11.3 Acceso a los datos de los voluntarios Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del ensayo, sólo tendrán acceso a los mismos, el investigador y su equipo de colaboradores, el Comité Ético de Investigación Clínica del correspondiente centro o el que tutela el ensayo, las autoridades sanitarias pertinentes, el monitor y la Unidad de Garantía de Calidad de Buena Práctica Clínica de Novartis Pharma, S.A. en caso de realizar una auditoría. 11.4 Protección de los datos obtenidos en el estudio El contenido de los cuadernos de recogida de datos (CRD), así como los documentos generados durante el estudio, serán protegidos de usos no 29 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) permitidos por personas ajenas a la investigación y, por tanto, serán considerados estrictamente confidenciales y no serán revelados a terceros excepto a los especificados en el apartado anterior. 11.5 Responsabilidad legal (póliza de responsabilidad indemnización suscrita y características de la misma) civil o Se adjunta la póliza del seguro o indemnización civil suscrita y características de la misma 12. CONSIDERACIONES PRACTICAS 12.1 Identificación del paciente Cada paciente incluido en el ensayo deberá ser identificado: • Por sus iniciales • Por un código que constará de cuatro cifras ¾ Las dos primeras cifras identificarán el Hospital ¾ Las dos siguientes identificarán al paciente en función de su entrada cronológica el estudio en dicho hospital. Por ejemplo: El primer paciente que se incluya en el estudio en el Hospital Germans Trias i Pujol quedará codificado del siguiente modo: 0101 12.2 Suministros clínicos Glivec no esta disponible en España. Novartis proveerá la medicación del estudio libre de gasto para el paciente hasta que se compruebe una recaída de la enfermedad o exista refractariedad molecular, momento en el cual el paciente será retirado del estudio. 12.3 Responsabilidades del investigador Las responsabilidades del investigador principal en cada centro participante serán: • Firmar el proyecto del ensayo. • Conocer a fondo las propiedades de medicamento. • Obtener el consentimiento informado de los sujetos antes de su inclusión en el ensayo. • Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta. • Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves. • Garantizar que todas las personas implicadas respetarán la confidencialidad de cualquier información acerca de los sujetos del ensayo. • Informar regularmente al Comité Ético de Investigación Clínica de la marcha del ensayo. • Responsabilizarse de la elaboración del informe final del ensayo, dando su acuerdo al mismo con su firma. 30 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 12.4 Normas para la cumplimentación del CRD Para este ensayo se utilizará como Cuaderno de Recogida de Datos las hojas diseñadas específicamente. Cada investigador se compromete a: • Registrar al paciente tan pronto como se incluya al enfermo en el estudio. • Cumplimentar las hojas de recogida de datos de cada paciente: • al registrar al paciente • en la evaluación precoz • en la evaluación de seguimiento. • Para la correcta cumplimentación de las hojas se debe tener en cuenta: • Las hojas en que se indica, deberán ir fechadas y firmadas por el investigador principal autorizado. • Cumplimentará todas las casillas. Si no dispone del dato que se le pide, deberá poner ND (no disponible). • Los resultados poco usuales o extremos, o las que no concuerden con la secuencia esperada, deberán comprobados. Serán corregidos poniendo sus iniciales, la firma y la explicación correspondiente. • Los resultados de laboratorio que excedan los rangos de normalidad establecidos por el laboratorio del centro, deberán ser comprobados por el investigador y su significado se anotará al lado del dato, poniendo sus iniciales y la firma. Remitirán al coordinador del estudio una relación de los valores analíticos normales (y su rango) para ese centro y de sus unidades. • Procurará escribir las preguntas abiertas con letra legible, pues en caso contrario se considerará como información perdida. • El investigador realizará una comprobación o revisión final de todos y cada uno de los CRD y firmará el apartado Compromiso del Investigador antes de hacer la entrega de la documentación. 12.5 Protección de los datos obtenidos del estudio El contenido de los CRD, así como los documentos generados durante el estudio serán considerados estrictamente confidenciales y no serán revelados a terceras partes. Se mantendrá en todo momento el anonimato de los sujetos participantes en el ensayo. Los resultados o conclusiones del ensayo clínico se comunicarán prioritariamente en publicaciones científicas antes de ser divulgado al público no sanitario. No se darán a conocer de modo prematuro o sensacionalista, procedimientos de eficacia aún no determinada. 31 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 13. COMUNICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 13.1 Información mínima 13.1.1 Acontecimientos Adversos (AA) Un acontecimiento adverso (AA) es cualquier signo, síntoma o condición clínica indeseable que tiene lugar después del inicio del tratamiento del estudio, incluso aunque se considere que no está relacionado con el tratamiento. La información sobre todos los acontecimientos adversos, tanto si son comunicados por el paciente, descubiertos por el investigador como resultado de un cuestionario general o detectados en exámenes físicos, en tests de laboratorio o en otros tests, se registrarán en el formulario de Acontecimientos Adversos del CRD y se controlarán adecuadamente. Las enfermedades/condiciones médicas que estuvieran presentes antes de iniciar el tratamiento del estudio, sólo se considerarán acontecimientos adversos si empeoran después de iniciado el tratamiento del estudio. Los acontecimientos clínicos que ocurran antes de la randomización se registrarán en el formulario de Historial Clínico /Condiciones Médicas Actuales del CRD. Los valores de laboratorio o resultados de tests anormales sólo se considerarán acontecimientos adversos si causan signos o síntomas clínicos o requieren tratamiento. En la medida de lo posible, cada acontecimiento adverso también se describirá en función de: • • • • su duración (fechas de inicio y de finalización) el grado de severidad (leve, moderado o intenso) su relación con la medicación en estudio (sospechada / no sospechada) la(s) acción(es) tomadas. En el apartado 13.2 se muestran ejemplos del grado de severidad, relación con la medicación del estudio y acciones tomadas, tal y como deben cumplimentarse en los CRD’s. 13.1.2 Acontecimientos adversos graves (AAG) La información sobre todos los Acontecimientos Adversos Graves se recogerá y se registrará en el formulario de Acontecimientos Adversos Graves. Para asegurar la seguridad del paciente, cada acontecimiento adverso grave también deberá notificarse a Novartis dentro de un plazo de 24 horas desde su conocimiento. Un acontecimiento adverso grave se define en general como un acontecimiento adverso (desfavorable) que: 1. 2. 3. 4. es mortal o amenaza la vida del paciente requiere o prolonga la hospitalización causa incapacidad / discapacidad permanente o significativa causa una anomalía congénita o un defecto de nacimiento 32 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 5. puede poner en peligro al paciente y puede requerir intervención quirúrgica o médica para evitar una de las consecuencias descritas anteriormente. Los acontecimientos que no se considerará que son AAG’s son las hospitalizaciones que ocurren bajo las siguientes circunstancias: estaban programadas antes de incluir al paciente en el estudio; son para tratamiento electivo de una enfermedad no relacionada con la indicación del estudio o su tratamiento; ocurren en una urgencia, en base ambulatoria y no causan el ingreso (a menos que cumplan los criterios anteriores); o forman parte del tratamiento normal o monitorización de la indicación estudiada y no están asociadas con ningún deterioro de la enfermedad. El embarazo, aunque de por sí no sea un acontecimiento adverso grave, también deberá registrarse en un formulario de acontecimientos adversos o en un formulario de embarazo y deberá seguirse hasta el final, aunque se trate de una interrupción voluntaria o espontánea, y describir los detalles del nacimiento y la presencia o ausencia de algún defecto en el feto o de alguna anomalía congénita. Las instrucciones sobre el modo de cumplimentar y notificar los AAG’s, se presentan en el apartado 13.3 “Instrucciones para la notificación rápida de AAG’s”. Los Investigadores pueden no comunicar los Acontecimientos Adversos Graves (grado 3) relacionados con la neutropenia y trombocitopenia. Esto se argumenta debido a que la neutropenia, trombopenia y anemia son efectos colaterales muy frecuentes de Glivec® por lo que son esperables en prácticamente todos los pacientes. La aparición de neutropenia y/o trombocitopenia, hasta grado 3, tras el comienzo del tratamiento con Glivec® no sólo no es de especial riesgo para el paciente sino que es indicativa, por lo general, de la correcta actividad del fármaco, por ser consecuencia lógica de la mielosupresión de la celularidad perteneciente a la clona maligna Ph+. 13.2 Calificación de un Acontecimiento Adverso El grado de severidad de un acontecimiento adverso proporciona una evaluación cualitativa del alcance o de la intensidad de un acontecimiento adverso, determinada por el investigador o comunicada por el paciente. El grado de severidad no refleja la gravedad clínica del acontecimiento, sino sólo el grado o alcance de la aflicción o incidencia (por ejemplo, náusea severa, crisis leve) y no refleja la relación con la medicación del estudio. 33 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Grado de severidad de un acontecimiento adverso 1 = Leve el grado/extensión/intensidad del acontecimiento es leve 2 = Moderado El grado/extensión/intensidad del acontecimiento es moderado 3 = Intenso el grado/extensión/intensidad del acontecimiento es intenso Relación de los acontecimientos adversos con el tratamiento del estudio La relación entre la administración de la medicación del estudio y la aparición de un acontecimiento adverso se describe bajo una de las dos categorías siguientes, o sospechada o no sospechada por el investigador. 0=NO SOSPECHADA 1= SOSPECHADA La relación temporal del acontecimiento clínico con la medicación del estudio hace que la relación causal sea improbable, o bien el acontecimiento puede explicarse satisfactoriamente por otros fármacos, intervenciones terapéuticas o trastornos subyacentes. La relación temporal del acontecimiento clínico con la medicación del estudio hace que la relación causal sea posible, y otros fármacos, intervenciones terapéuticas o trastornos subyacentes no proporcionan una explicación suficiente para el acontecimiento observado Acciones tomadas en respuesta al acontecimiento adverso Las medidas tomadas en respuesta al acontecimiento adverso se describen en una escala numérica, de 0 a 5, que cubre distintas posibilidades. Deberán seleccionarse una o más de ellas. 0 = Ninguna 1 = Ajuste/interrupción temporal de la dosis de la medicación del estudio 2 = La medicación del estudio se discontinúa permanentemente debido al acontecimiento adverso 3 = Administración de medicación concomitante 4 = Administración de tratamiento no farmacológico 5 = Hospitalización/prolongación de la hospitalización 13.3 Procedimientos para la notificación rápida de Acontecimientos Adversos Graves Responsabilidad de la notificación Cualquier acontecimiento adverso grave que tenga lugar mientras esté recibiendo la medicación del estudio y hasta 4 semanas después de haber recibido la última dosis del fármaco del estudio deberá ser notificado. El periodo 34 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) posterior a la discontinuación del fármaco del estudio puede ampliarse si existe una sospecha sólida de que el fármaco todavía no ha sido eliminado. Cada AAG debe ser notificado por el investigador a NOVARTIS inmediatamente y completarlo en el plazo de 24 horas desde su conocimiento, incluso aunque no parezca estar relacionado con el tratamiento. La información de seguimiento sobre un acontecimiento adverso grave previamente comunicado también ha de ser notificada a en el mismo plazo. Procedimientos para la notificación El investigador deberá cumplimentar un formulario de Acontecimientos Adversos Graves en inglés, evaluar la relación con el fármaco del estudio y enviar el formulario completo por Fax a Seif-88 (93.238.66.42), en un plazo de 24 horas, al monitor del estudio el cual se asegurará de que sea recibido por Novartis. Tanto el original como la copia en página autocopiativa del Formulario de Acontecimientos Adversos Graves, junto con el Fax de confirmación deberán guardarse junto con los cuadernos de recogida de datos en el centro de estudio. El monitor recogerá una copia del formulario de AAGs. La información de seguimiento se enviará a la misma persona a la que originalmente se le envió el Formulario de Acontecimientos Adversos Graves original, repitiendo la fecha del informe original. Se enviará un formulario de Acontecimientos Adversos Graves nuevo (indicando que se trata de un seguimiento), o bien se enviará el original (con la nueva información remarcada y la nueva fecha anotada). El seguimiento deberá describir si el acontecimiento se ha resuelto o si continua, si fue tratado y de qué forma, si el ciego se rompió o no, y si el paciente continuó o no su participación en el estudio. El formulario y la hoja de confirmación del envío del FAX deberán guardarse. Número y personas de contacto Los números de teléfono y de fax de la persona responsable de Farmacovigilancia de Novartis son: Alberto Duque Magdalena Carulla Elisa Ferrer Fax: 93 306 44 12 Telf: 93-306 43 08 Telf: 93-306 44 54 Telf: 93-306 75 10 35 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 14. BIBLIOGRAFÍA 1. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M et al.: Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Munster. Leukemia. 2000; 14:2205-2222. 2. Thomas X, Thiebaut A, Olteanu N et al.: Philadelphia chromosome positive adult acute lymphoblastic leukemia: characteristics, prognostic factors and treatment outcome. Hematol Cell Ther. 1998; 40:119-128. 3. Snyder DS, Nademanee AP, O'Donnell MR et al.: Long-term follow-up of 23 patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated with allogeneic bone marrow transplant in first complete remission. Leukemia. 1999; 13:2053-2058. 4. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B et al.: Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2000; 342:998-1006. 5. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E et al.: Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 1996; 2:561-566. 6. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med. 2001; 344:1038-1042. 7. Saffroy R, Lemoine A, Brezillon P et al.: Real-time quantitation of bcrabl transcripts in haematological malignancies. Eur J Haematol. 2000; 65:258266. 8. Mitterbauer G, Nemeth P, Wacha S et al.: Quantification of minimal residual disease in patients with BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukaemia using quantitative competitive polymerase chain reaction. Br J Haematol. 1999; 106:634-643. 9. Tabernero MD, Bortoluci AM, Alaejos I et al.: Adult precursor B-ALL with BCR/ABL gene rearrangements displays a unique immunophenotype based on the pattern of CD10, CD34, CD13 and CD38 expression. Leukemia. 2001; 15:406-414. 10. le Coutre P, Tassi E, Varella-Garcia M et al.: Induction of resistance to the Abelson inhibitor Glivec in human leukemic cells through gene amplification. Blood. 2000; 95:1758-1766. 11. Mahon FX, Deininger MW, Schultheis B et al.: Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor Glivec: diverse mechanisms of resistance. Blood. 2000; 96:1070-1079. 36 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 12. Weisberg E, Griffin JD: Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor Glivec in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines. Blood. 2000; 95:3498-3505. 13. Gambacorti-Passerini C, Barni R, le Coutre P et al.: Role of alpha1 acid glycoprotein in the in vivo resistance of human BCR-ABL(+) leukemic cells to the abl inhibitor Glivec. J Natl Cancer Inst. 2000; 92:1641-1650. 37 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) ANEXO II EVALUACION DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA 1. Estudio inmunofenotípico y molecular de la LAL en el centro de procedencia Dado que en el momento del diagnóstico de la LAL no se sabrá si es Ph (BCR/ABL) positiva, se recomienda incluir en el panel de estudio inmunofenotípico como mínimo CD19, CD10, CD20, CD38, CD34 y CD33, ya que el patrón de expresión de estos antígenos será de gran utilidad para el estudio de la enfermedad residual 2. Estudio de la ERM Se efectuará de forma centralizada en el laboratorio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, remitiéndose a la atención de los Dres. Marcos González, Belén Vidriales o Jesús María Hernández-Rivas. Los envíos se realizarán en contenedores SARSTED, facilitados por la Secretaría de PETHEMA, previa solicitud telefónica. Para remitir las muestras deberá contactar con SEIF-88, S.L. (Tel:93.238.66.41 de 9 a 17:30h). Una vez confirmado el diagnostico de LAL BCR/ABL + e incluido el paciente en el estudio, las muestras deben enviarse en los siguientes momentos: - Medula ósea y sangre periférica del día 14. - - Médula ósea y sangre periférica en el momento de la RC morfológica - - Inmunofenotipo Biología molecular Médula ósea y sangre periférica antes de la consolidación #2 - - Inmunofenotipo. Dado que con frecuencia persisten blastos, sería importante disponer de ella para valorar el adecuado seguimiento de la EMR por inmunofenotipo. Debe enviarse así mismo información del inmunofenotipo en el momento del diagnóstico. Biología molecular. Inmunofenotipo Biología molecular Médula ósea y sangre periférica pretrasplante - Inmunofenotipo Biología molecular 38 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) - Médula ósea y sangre periférica cada 3 meses después del trasplante durante 2 años y cada 6 meses a partir de entonces - Inmunofenotipo Biología molecular 3. Muestras a enviar en cada punto de seguimiento - Inmunofenotipo: medula ósea en tubo de EDTA Biología molecular: medula ósea en tubo de EDTA y sangre periférica en tubo de EDTA Notas: • La medula ósea puede compartirse entre el inmunofenotipo y la biología molecular, siempre que haya un número suficiente de células • Las muestras han de ser remitidas al Hospital Clínico Universitario de Salamanca (Dra Belén Vidriales) junto con el documento adjuntado a este anexo con los datos solicitados en el mismo. 39 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) SOLICITUD DE ESTUDIO DE ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH (BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Código ensayo: CSTI571BES02 DATOS DEL SOLICITANTE Dr........................................................................................................................... Hospital de procedencia........................................................................................ Tf…………………………………. Fax………………………………………………….. e-mail…………………………………………………………………………………….. DATOS DEL PACIENTE Iniciales...................................... Código de Identificación...................................... Fecha de diagnóstico............................................................................................. Se adjunta informe inmunofenotípico al diagnóstico : SI NO Inmunofenotipo al diagnóstico:.............................................................................. ......................................................................................................................…… BCR/ABL: m-BCR M-BCR DATOS RELATIVOS A LA MUESTRA Fecha de envío........................................... Momento de estudio - Día +14 MO SP - RC morfológica MO SP - Pre- consolidación #2 MO SP - Pre- trasplante MO SP - 3m Post- trasplante MO SP - Evolutivo MO SP Especificar: Tipo de muestras a enviar en cada punto de seguimiento - Inmunofenotipo: medula ósea en tubo de EDTA Biología molecular: medula ósea en tubo de EDTA y sangre periférica en tubo de EDTA Nota: la medula ósea puede compartirse entre el inmunofenotipo y la biología molecular, siempre que haya un número suficiente de células 40 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) ANEXO III ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA A GLIVEC A pesar de que más del 65% de los pacientes con LAL Ph-positiva responden al Glivec, la mayoría recaen, en general a los pocos meses, a pesar de continuar recibiendo el citado fármaco o incluso de aumentar su dosis. Ello significa que los blastos desarrollan mecanismos de resistencia al Glivec. Existen varios trabajos que han valorado los posibles mecanismos de resistencia en líneas celulares BCR-ABL10-13. En células de LMC en fase crónica el aumento en el número de copias de BCR-ABL se ha implicado en la resistencia al Glivec. No hay estudios de este tipo en la LAL Ph-positiva. En estudios preliminares con la línea celular K562 se sugiere que la resistencia al Glivec se asocia a expresión aumentada de la proteína BCR-ABL. En este estudio se pretende valorar los mecanismos potenciales de resistencia al tratamiento con Glivec mediante técnicas de genómica y proteómica. Obtendremos muestras de los enfermos incluidos en el ensayo clínico en dos momentos concretos de la enfermedad: 1) al diagnóstico; 2) en el momento de la recaída. En cada caso serán necesarios 15 mL de sangre periférica o médula ósea (3-5 mL), congelados según especifica el APÉNDICE H, y posteriormente serán remitidas de forma centralizada al laboratorio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de Salamanca a la atención de los Dres. Marcos González, Belén Vidriales o Jesús María Hernández Rivas. Una vez obtenidas las muestras se procederá a la extracción de RNA y generación del cDNA necesario para realizar la hibridación utilizando un array de alta densidad (Affimetrix), y a la extracción de proteínas totales para la realización de un gel bidimensional y posterior análisis mediante espectrometría de masas. Se correlacionarán los resultados con la respuesta al tratamiento y se efectuará una comparación entre la expresión en el momento del diagnóstico y en la recaída o progresión. Se espera que estos resultados puedan ayudar a identificar genes que se hallen implicados en la resistencia al Glivec y a desarrollar nuevas estrategias para superar esta resistencia. 41 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) APENDICE A La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial Principios Éticos para la Investigación Médica en Seres Humanos Adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial Helsinki, Finlandia, Junio 1964 y enmendada por la 29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, Octubre 1975 35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, Octubre 1983 41ª Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, Septiembre 1989 48ª Asamblea General, Somerset West, Sudáfrica, Octubre 1996 y la 52ª Asamblea General de la AMM, Edimburgo, Escocia, Octubre 2000 A. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. INTRODUCCIÓN La Asociación Médica Mundial ha promulgado la Declaración de Helsinki como una propuesta de principios éticos que sirvan para orientar a los médicos y a otras personas que realizan investigación médica en seres humanos. La investigación médica en seres humanos incluye la investigación usando material humano o información identificables. El deber del médico es promover y velar por la salud de las personas. Los conocimientos y la conciencia del médico han de estar dirigidos al cumplimiento de ese deber. La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al médico con la fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi paciente", y el Código Internacional de Ética Médica afirma que: "El médico debe actuar solamente en interés del paciente al proporcionar atención médica que pueda tener el efecto de debilitar la condición mental y física del paciente". El progreso de la medicina se basa en la investigación, la cual, en último término, tiene que recurrir en parte a la experimentación en seres humanos. En la investigación médica en seres humanos, la preocupación por el bienestar de los seres humanos debe tener siempre primacía sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es mejorar los procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos, y también comprender mejor la etiología y la patogenia de las enfermedades. Incluso, los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos disponibles deben ponerse a prueba continuamente a través de la investigación para que sean eficaces, efectivos, accesibles y de calidad. En la práctica médica actual y en la investigación médica, la mayoría de los procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos suponen algunos riesgos y costos. La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para promover el respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus derechos individuales. Algunas poblaciones sometidas a la investigación son vulnerables y requieren una protección especial. Se deben identificar las necesidades particulares de los que tienen desventajas económicas y médicas. También se debe prestar atención especial a los que no pueden otorgar o rechazar el consentimiento por sí mismos, a los que pueden otorgar el consentimiento bajo presión, a los que no se beneficiarán personalmente de la investigación y a los que tienen la investigación ligada a la atención médica. 42 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 9. Los investigadores deben conocer los requisitos éticos, legales y jurídicos para la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que los requisitos internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito nacional ético, legal o jurídico disminuya o elimine cualquiera medida de protección para los seres humanos establecida en esta Declaración. B. PRINCIPIOS BÁSICOS PARA TODA INVESTIGACIÓN MÉDICA 10. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la intimidad y la dignidad del ser humano. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente aceptados, y debe basarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno. Se debe prestar una atención adecuada a la investigación que pueda afectar al medio ambiente y se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los experimentos. El diseño y la realización de todo procedimiento experimental en seres humanos debe formularse claramente en un protocolo experimental. Este debe enviarse a un comité de evaluación ética especialmente designado, que debe ser independiente del investigador, del patrocinador y de cualquier otro tipo de influencia indebida, para su consideración, comentario, consejo, y cuando sea oportuno, su aprobación. Este comité independiente debe actuar en conformidad con las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación experimental. El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al comité, en especial en todo acontecimiento adverso grave. El investigador también debe presentar al comité, para su revisión, la información sobre la financiación, los patrocinadores, las afiliaciones institucionales, los otros posibles conflictos de interés y los incentivos para los sujetos del estudio. El protocolo de la investigación debe hacer referencia siempre a las consideraciones éticas pertinentes, y debe indicar que se han observado los principios enunciados en esta Declaración. La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo por personas científicamente cualificadas y bajo la supervisión de un médico clínicamente competente. La responsabilidad de los seres humanos debe recaer siempre en una persona con cualificación médica, y nunca en los participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento. Todo proyecto de investigación médica que incluya a seres humanos debe ser precedido de una cuidadosa valoración de los riesgos y costos calculados y su comparación con los beneficios previsibles para el individuo o para otros. Esto no impide la participación de voluntarios sanos en la investigación médica. El diseño de todos los estudios debe estar libremente disponible. Los médicos deben abstenerse de participar en proyectos de investigación en seres humanos a menos que estén seguros de que los riesgos inherentes han sido adecuadamente evaluados y que es posible hacerles frente de manera satisfactoria. Deben suspender el experimento en marcha si observan que los riesgos que implica son más importantes que los beneficios potenciales o si existen pruebas concluyentes de resultados positivos o beneficiosos. La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la importancia de su objetivo es mayor que el riesgo y los costos inherentes para 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 43 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. el individuo. Esto tiene especial importancia cuando los seres humanos son voluntarios sanos. La investigación médica está justificada únicamente si existen posibilidades razonables de que las poblaciones sobre las que la investigación se realiza, podrán beneficiarse de sus resultados. Para tomar parte en un proyecto de investigación, los individuos deben ser participantes voluntarios e informados. Siempre debe respetarse el derecho de los participantes en la investigación a proteger su integridad. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de los individuos, la confidencialidad de la información del paciente y para reducir al mínimo las consecuencias de la investigación sobre su integridad física y mental y sobre su personalidad. En toda investigación en seres humanos, cada individuo potencial debe recibir una información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades que puedan derivarse del experimento. La persona debe ser informada de su derecho de no participación en la investigación y de la posibilidad de retirar su consentimiento en cualquier momento, sin represalias. Después de asegurarse de que el individuo ha comprendido la información, el médico debe obtener entonces el consentimiento informado, libremente dado por la persona, preferiblemente por escrito. Si el consentimiento no se puede obtener por escrito, el proceso para lograrlo debe ser documentado y atestiguado formalmente. Al obtener el consentimiento informado para el proyecto de investigación, el médico debe poner especial cuidado cuando el individuo está vinculado con él por una relación de dependencia o si es posible que de su consentimiento bajo presión. En un caso así, el consentimiento informado debe ser obtenido por un médico bien informado, que no participe en la investigación y que no tenga nada que ver con aquella relación. Cuando la persona sea legalmente incompetente, o física o mentalmente incapacitada para dar su consentimiento, o menor de edad, el investigador debe obtener el consentimiento informado del representante legal de acuerdo con la ley vigente. Estos grupos no deben ser incluidos en la investigación a menos que ésta sea necesaria para promover la salud de la población representada y esta investigación no pueda realizarse en personas legalmente competentes. Si una persona considerada incompetente por la ley, como es el caso de un menor de edad, es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la investigación, el investigador debe obtenerlo, además del consentimiento del representante legal. La investigación en individuos de los que no se puede obtener consentimiento, incluso por representante o con anterioridad, se debe realizar sólo si la condición física/mental que impide obtener el consentimiento informado es una característica necesaria de la población investigada. Las razones específicas por las que se utilizan participantes en la investigación que no pueden otorgar su consentimiento informado deben ser estipuladas en el protocolo experimental que se presenta para su consideración y aprobación por el comité de evaluación. El protocolo debe establecer que el consentimiento para mantenerse en la investigación debe obtenerse del individuo o de un representante legal a la mayor brevedad posible. Tanto los autores como los editores tienen obligaciones éticas. Al publicar los resultados de su investigación, los investigadores están obligados a mantener la 44 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) exactitud de los datos y resultados. Se deben publicar tanto los resultados negativos como los positivos o de lo contrario deben estar a disposición pública. En la publicación se debe citar la fuente de financiación, las afiliaciones institucionales y cualquier posible conflicto de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su publicación. C. PRINCIPIOS APLICABLES A LA INVESTIGACIÓN MÉDICA UNIDA A LA ATENCIÓN MÉDICA 28. El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica, sólo en la medida en que tal investigación sea justificado por su valor potencial preventivo, diagnóstico o terapéutico. Cuando la investigación médica se combine con la atención médica, se aplicarán normas adicionales para proteger a los pacientes que participan en la investigación. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de cualquier método nuevo deben ser evaluados mediante su comparación con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos existentes. Ello no excluye que pueda usarse un placebo, o ningún tratamiento, en estudios para los que no existen métodos preventivos, diagnósticos o terapéuticos probados. Al final de la investigación, a todos los pacientes registradas en el estudio se les debe asegurar que tendrán acceso a los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos probados, identificados por el estudio. El médico debe informar al paciente sobre todos los aspectos de los cuidados médicos que tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a participar en una investigación no debe nunca afectar a la relación médicopaciente. Cuando, en el cuidado de un enfermo, los métodos preventivos, diagnósticos o terapéuticos probados han resultado ineficaces o no existen, el médico, con el consentimiento informado del paciente, debe tener libertad para usar procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos nuevos o no comprobados, si, a su juicio, ello proporciona alguna esperanza de salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Siempre que sea posible, tales medidas deben ser investigadas a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En todos los casos, esa información nueva debe ser registrada y, cuando sea oportuno, publicada. Se deben seguir todas las otras normas pertinentes de esta Declaración. 29. 30. 31. 32. 45 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) APENDICE B Escala de Performance Status de la OMS Grado 0 1 2 3 4 Escala de Performance Status Posibilidad de realizar todas las actividades normales sin restricciones Restricciones en actividades físicas vigorosas pero capacidad de deambulación y realización de trabajo leve. Capacidad de deambulación y realización de todos los cuidados personales pero sin capacidad para trabajar; capacidad para la bipedestación y deambulación durante más del 50% de las horas de vigilia. Capaz únicamente de unos cuidados personales limitados; encamado o restringido a una silla durante más del 50% de las horas de vigilia Discapacidad completa; no puede realizar ningún cuidado personal; encamado o en una silla todo el tiempo Clasificación de las Enfermedades del Corazón y de los Vasos Sanguíneos de la NYHA Clase I Pacientes con enfermedad cardíaca pero sin limitación secundaria en la actividad física. La actividad física normal no causa fatiga, palpitaciones o disnea indebidas o dolor anginoso. Clase II Pacientes con enfermedad cardíaca que da lugar a una leve limitación en la actividad física. Los pacientes están cómodos en reposo. La actividad física normal causa fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase III Pacientes con enfermedad cardíaca que da lugar a una limitación marcada en la actividad física. Están cómodos en reposo. Un nivel de actividad física por debajo de lo normal causa fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase IV Pacientes con enfermedad cardíaca que da lugar a la incapacidad para realizar actividad física sin malestar. Los síntomas de insuficiencia cardíaca o del síndrome anginoso pueden estar presentes hasta en reposo. Si se realiza cualquier actividad física, el malestar aumenta. (El Comité de Criterios de la New York Heart Association, En: Diseases of the Heart and blood Vessels; Nomenclature and Criteria for Diagnosis, 6ª edición, Boston, Little, Brown 1964). 46 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) APENDICE C Medicamentos cuyo metabolismo pasa por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del citocromo CYP450. CYP2D6 Sustratos Metanfetamina Metoclopramida Metoprolol Mexiletina Mianserina Mirtazapina (hidroxilación) Molindona Morfina Nortriptilina (hidroxilación) Olanzapina (menor, hidroximetilación) Ondansetrón Orfenadrina Oxicodona Papaverina Paroxetina (vía menor) Penbutolol Pentazocina Perhexilina Perfenazina Fenformina Píndolol Prometazina Propafenona Propranolol Quetiapina Remoxipride Risperidona Ritonavir (menor) Ropivacaína Selegilina Sertindole Sertralina (vía menor Esparteína Tamoxifeno Tioridazina Tiagabina Timolol Tolterodina Amitriptilina (hidroxilación) Anfetamina Betaxolol Bisoprolol Brofaromina Buturolol Bupropiol Captopril Carvedilol Cevimelina Clorpromazina Cinarizina Clomipramina (hidroxilación) Clozapina (vía menor) Codeína (hidroxilación o-desmetilación) Ciclobenzaprina (hidroxilación) Ciclofosfamida Debrisoquina Delavirdina Desipramina Dexclorfeniramina Dexfenfluramina Dextrometorfan (o-desmetilación) Dihidrocodeína Difenhidramina Dolasetrón Donepezilo Doxepina Ecainida Fenfluramina Flecainida Fluoxetina (vía menor) Flufenazina Halofantrina Haloperidol (vía menor) Hidrocodona Hidrocortisona Hidroxianfetamina 47 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Tramadol Trazodona Trimiprimina Tropisetron Venlafaxina (o desmetilación Yohimbina Imipramina (hidroxilación) Labetalol Loratadina Maprotilina m-Clorofenilpiperazina (m-CCP) Meperidina Metadona Inhibidores Metadona Mibefradilo Moclobemida Norfluoxetina Paroxetina Perfenazina Propafenona Quinacrina Quinidina Ranitidina Risperidona (débil) Ritonavir Sertindole Sertralina (débil) Tioridazina Ácido valproico Venlafaxina (débil) Vinblastina Vincristina Vinorelbina Yohimbina Amiodarona Celecoxib Cloroquina Clorpromazina Cimetidina Citalopram Clomipramina Codeína Delavirdina Desipramina Dextropropoxifeno Diltiazem Doxorrubicina Entacapona (altas dosis) Fluoxetina Flufenazina Fluvoxamina Haloperidol Labetalol Lobelina Lomustina CYP3 A3/4 Sustratos Acetaminofeno Alfentanilo Alosetrón Alprazolam Amiodarona Amitriptilina (menor) Amlodipina Anastrozol Androsterona Antipirina Astemizol Atorvastatina Benzfetamina Clorpromazina Cimetidina Cisaprida Citalopram Claritromicina Clindamicina Clomipramina Clonazepam Clozapina Cocaína Codeína (desmetilación) Cortisol Cortisona 48 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Bepridil Bexarotene Bromazepam Bromocriptina Budesonida Bupropion (menor) Buspirona Busulfán Cafeína Cannabinoides Carbamazepina Cevimelina Cerivastatina Digitoxina Diltiazem Disopiramida Docetaxel Dolasetron Donepezilo Doxorrubicina Doxiciclina Dronabinol Enalapril Eritromicina Estradiol Etinilestradiol Etosuximida Etoposido Exemesteno Dofetilida (menor) Felodipino Fentanilo Fexofenadina Finexterida Fluoxetina Flutamida Gliburide Granisetrón Halofantrina Hidrocortisona Hidroxiarginina Ifosfamida Imipramina Indinavir Isradipina Itraconazol Ketoconazol Lansoprazol (menor) Letrozol Levobupivicaina Lidocaina Loratadina Ciclobenzaprina (desmetilación) Ciclofosfamida Ciclosporina Dapsona Dehidroepiandrostendiona Delavirdina Desmetildiazepam Dexametasona Dextrometorfan (menor, N-desmetilación) Diazepam (menor; hidroxilación, N-desmetilación) Nefazodona Nelfinavir Nevirapina Nicardipina Nifedipina Niludipina Nimlodipina Nisoldipina Nitrendipina Omeprazol (sulfonación) Ondansetrón Anticonceptivos orales Orfenadrina Paclitaxelo Pantoprazol Pimozida Pioglitazona Pravastatina Prednisona Progesterona Proguanilo Propafenona Quercetina Quetiapina Quinidina Quinina Repaglinida Acido retinoico Rifampina Risperidona Ritonavir Salmeterol Saquinavir Sertindole Sertralina Sibutramina Citrato de sildenafilo Simvastatina Sirolimus Sufentanilo Tacrolimus 49 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Losartan Lovastatina Metadona Mibefranilo Miconazol Midazolam Mifepristona Mirtazapina (N-desmetilación) Montelukast Navelbina Toremifeno Trazodona Tretinoina Triazolam Troglitazona Troleandomicina Venlafaxina (N-desmetilación) Verapamilo Vinblastina Tamoxifeno Temazepam Teniposida Terfenadina Testosterona Tetrahidrocannabinol Teofilina Tiagabina Tolterodina Vincristina Warfarina (R-warfarina) Yohimbina Zaleplón (vía menor) Zatroestrona Zileutona Ziprasidona Zolpidem Zonisamida Inductores Fenitoína Primidona Progesterona Rifabutina Rifampina Rofecoxib (leve) Hierba de S. Juan Sulfadimidina Sulfinpirazona Troglitazona Carbamazepina Dexametasona Etosuximida Glucocorticoides Griseofulvina Nafcilina Nelfinavir Nevirapina Oxcarbamazepina Fenobarbital Fenilbutazona Inhibidores Amiodarona Anastrozol Azitromicina Cannabinoides Cimetidina Claritromicina Clotrimazol Ciclosporina Danazol Delavirdina Dexametasona Dietilditiocarbamato Diltiazem Ketaconazol Metronidazol Mibefradilo Miconazol (moderado) Nefazodona Nelfinavir Nevirapina Norfloxacino Norfluoxetina Omeprazol (débil) Oxiconazol Paroxetina (débil) Propoxifeno 50 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003), nº6 (16.01.2004), nº 7 (29.03.2004) y nº8 (18.05.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Quinidina Quinina Quinupristina y dalfopristina Ranitidina Ritonavir Saquinavir Sertindole Sertralina Troglitazona Troleandomicina Acido valproico (débil) Verapamilo Zafirlukast Zileutona Diritromicina Disulfiram Entacapona (alta dosis) Eritromicina Etinilestradiol Fluconazol (débil) Fluoxetina Fluvoxamina Gestodeno Zumo de pomelo Indinavir Isoniazida Itraconazol (Adaptado de: Cytochrome P-450 Enzymes and Drug metabolism. En: Lacy CF, Armstrong LL,Goldman MP, Lance LL eds. Drug Information Handbook 8th ed. Hudson, OH; LexiComp Inc. 2000: 1364-1371) 51 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) APENDICE D: RECOMENDACIONES DE LA OMS PARA LA VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD AGUDA Y SUBAGUDA* Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 ≥11'0 ≥4'0 ≥2'0 ≥100 no hay 9'5-10'9 3'0-3'9 1'5-1'9 75-99 petequias 8'0-9'4 2'0-2'9 1'0-1'4 50-74 leve pérdida de sangre 6'5-7'9 1'0-1'9 0'5-0'9 25-49 gran pérdida de sangre <6'5 <1'0 <0'5 <25 pérdida de sangre debilitante Bilirrubina SGOT/SGPT Fosfatasa alcalina Oral ≤1'25 X N¶ ≤1'25 X N¶ ¶ <1'25 X N Nada 1'26-2'5 X N ¶ 1'26-2'5 X N 1'26-2'5 X N¶ inflamación / eritema 5'1-10 X N¶ 5'1-10 X N¶ 5'1-10 X N¶ ulceras, sólo dieta líquida >10 X N¶ >10 X N¶ >10 X N¶ alimentación imposible Nauseas/vómitos no hay náuseas 2'6-5 X N¶ 2'6-5 X N¶ 2'6-5 X N¶ eritema, úlceras, no puede tomar sólidos vómitos transitorios vómitos intratables Diarrea no hay transitorias <2 días tolerable pero >2 días vómitos que requieren tratamiento intolerable, requiere tratamiento 1'26-2'5 X N¶ 1'26-2'5 X N¶ 1+, >0'3 g/100 ml Microscópica 2'6-5 X N¶ 2'6-5 X N¶ 2-3+, 0'3-1'0 g/100 ml extensa, >2 días 5-10 X N¶ 5-10 X N¶ 4+, >1'0 g/100 ml extensa y con coágulos, tratamiento >10 X N¶ >10 X N¶ síndrome nefrótico uropatía obstructiva Hematológica (adultos) Hemoglobina Leucocitos 1000/mm3 3 Granulocitos 1000/mm 3 Plaquetas 1000/mm Hemorragias Gastrointestinal ¶ hemorrágica, deshidratación Renal, vesical BUN o urea en sangre Creatinina Proteinuria Hematuria ¶ <1'25 X N ¶ <1'25 X N Nada no hay * Miller AB y col: Cancer 47:210-211, 1981 ¶ N: Límite superior de normalidad 52 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003 Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Nada síntomas leves disnea de esfuerzo disnea de reposo requiere reposo en cama no hay <38ºC 38ºC-40ºC >40ºC fiebre con hipotensión Alérgica Nada edema broncoespasmo, no requiere tratamiento parenteral broncoespasmo, requiere tratamiento parenteral Anafilaxia Cutánea Nada eritema descamación seca, vesiculación, prurito descamación húmeda, ulceración dermatitis exfoliativa, necrosis que requiere intervención quirúrgica. Capilar Nada pérdida mínima pérdida moderada, desigual alopecia completa pero reversible alopecia no reversible no hay infección menor infección moderada infección mayor infección mayor con hipotensión Nada CVP unifocales, arritmia atrial disfunción sintomática transitoria, no requiere tratamiento sintomático, no requiere punción CVP multifocales taquicardia ventricular disfunción sintomática que responde al tratamiento disfunción sintomática, no responde al tratamiento taponamiento, requiere punción taponamiento, requiere cirugía somnolencia >50% de las horas de vigilia parestesia intolerable y/o acusada pérdida motora distensión abdominal Coma distensión y vómitos intenso Intratable Pulmonar Fiebre (fármaco) Infección (especificar localización) Cardíaca Ritmo Función Nada Pericarditis Nada taquicardia sinusal >110 en reposo asintomático pero con signos cardíacos anormales derrame asintomático Alerta letargo transitorio Nada no hay parestesias y/o reflejos tendinosos disminuidos leve somnolencia <50% de las horas de vigilia parestesia intensa y/o debilidad leve moderado no hay leve moderado Neurológica Estado de consciencia Periférica Estreñimiento § Dolor § Parálisis Se considera sólo el dolor relacionado con el tratamiento, no el asociado a la enfermedad. El uso de narcóticos puede ser útil, en función del grado de tolerancia del paciente 53 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) APENDICE E HOJA DE INFORMACION AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO TITULO DEL ENSAYO CLINICO TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH (BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Versión julio de 2002 Este es un ensayo clínico. Los ensayos clínicos incluyen únicamente a los pacientes que deseen participar. Por favor, tómese su tiempo para llegar a su decisión. Invitación a participar en el estudio Hoy, se le va a invitar a participar en este proyecto de investigación después de darle una información completa sobre el estudio. Depende de usted si decide participar o no en este estudio. Le rogamos lea completamente este formulario de consentimiento informado y tómese su tiempo para llegar a su decisión. Le animamos a hablar con su médico, su familia y/o sus amigos antes de decidir. 1. Introducción Existen varias razones por las cuales se está realizando esta investigación: 1. Le han informado que usted sufre una leucemia aguda linfoblástica la cual se puede caracterizar además por identificar, mediante unas pruebas practicadas habitualmente (citogenéticas), el cromosoma Filadelfia. Se trata de una forma especial de leucemia aguda en la que la respuesta al tratamiento convencional (que incluye quimioterapia seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos) es limitada y para la que se está evaluando la actividad clínica de un nuevo medicamento, Glivec, junto a la citada quimioterapia y el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Si usted no presenta el cromosoma Filadelfia positivo no podrá seguir participando en este estudio y será excluido inmediatamente siguiendo el tratamiento habitual indicado para su enfermedad. 2. Glivec es un fármaco nuevo que es capaz de inhibir la tirosincinasa, que es la proteina resultante de la formación del cromosoma Filadelfia. La actividad de esta proteína confiere a las células una capacidad ilimitada de proliferación, es decir, las convierte en leucémicas. Por ello, es razonable pensar que este tratamiento, al bloquear estas proteínas puede prevenir el crecimiento del tumor y destruir células tumorales. Así lo atestiguan ensayos clínicos efectuados en las dos enfermedades que tienen el cromosoma Filadelfia: la leucemia mieloide crónica y la leucemia aguda linfoblástica con cromosoma Filadelfia. 54 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 3. En los citados estudios, se ha observado que con la administración de Glivec como único fármaco en pacientes con leucemia aguda linfoblástica con cromosoma Filadelfia se logra una respuesta en más de la mitad de casos, pero ésta es transitoria. Por ello, en la actualidad se está investigando la utilidad de la asociación de este medicamento con la quimioterapia y el trasplante de progenitores hematopoyéticos. 4. También este estudio se realiza para aprender más sobre cualquier aspecto de la actividad clínica de Glivec . Esto quiere decir que estamos intentando aprender más sobre los efectos (“buenos” y “malos”) de Glivec . 5. Las agencias responsables de autorizar la administración de nuevos fármacos vigilan que este estudio se realice dentro de los mas estrictos controles para beneficio del paciente. 2. Descripción de la investigación ♦ Este estudio es un estudio piloto fase II de eficacia. Todos los pacientes que participan en el estudio recibirán Glivec junto a la quimioterapia y al trasplante de progenitores hematopoyéticos. ♦ Antes de comenzar el estudio, su médico determinará si usted es elegible para participar en este estudio. ♦ Antes de recibir el tratamiento del estudio, será sometido a una serie de pruebas para valorar su enfermedad. Estas pruebas incluyen una exploración física, medición de su tensión arterial, frecuencia cardíaca y temperatura. Le sacarán 1 ó 2 jeringas medianas de sangre para pruebas rutinarias y se le hará un estudio de médula ósea. También se le pedirá que proporcione información sobre sus condiciones médicas presentes y pasadas y sobre la medicación que esté tomando. ♦ Si es elegido recibirá la medicación Glivec consistente en cápsulas de 100 mg. Esta cápsulas se administrarán junto al tratamiento quimioterápico inicial (o de inducción), con las dos quimioterapias sucesivas (o de consolidación) y después del trasplante de progenitores hematopoyéticos, mientras sus niveles de BCR/ABL se mantengan estables o sean negativos en las determinaciones realizadas por PCR cuantitativo. ♦ Se le entregará una agenda que debe usar para apuntar el número de cápsulas de Glivec que toma cada día y la hora de la toma. Se le pedirá que apunte el nombre de cualquier medicación adicional que tome y que describa cualquier molestia que experimente durante el estudio. ♦ Antes de iniciar el tratamiento se le realizarán pruebas analíticas y un aspirado de médula ósea para determinar el estado basal de la enfermedad. Estas pruebas se repetirán a intervalos, durante el tiempo que reciba el tratamiento con Glivec posteriormente, para comprobar la eventual desaparición del cromosoma Filadelfia. ♦ Durante el estudio se le realizará un seguimiento de cerca para observar cualquier efecto del medicamento. Se tomarán análisis de sangre para pruebas rutinarias en diversas ocasiones a lo largo de su tratamiento para que su médico pueda vigilar la seguridad de Glivec. ♦ Si hay evidencia de una respuesta de su enfermedad, y además no ha experimentado efectos adversos graves, usted tomará Glivec hasta que se compruebe una recaída de la enfermedad o exista refractariedad molecular. ♦ Si su enfermedad muestra signos de crecimiento a pesar del tratamiento, o si usted sufre efectos secundarios inaceptables, se suspenderá el tratamiento con Glivec . Si los efectos secundarios se resuelven, usted y su médico hablarán de la posibilidad de seguir el tratamiento con Glivec a una dosis menor. A lo largo del 55 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) ♦ ♦ estudio, su médico siempre hablará con usted de los planes alternativos de cuidados. Cuando deje de tomar el tratamiento del estudio, su médico seguirá recogiendo información general, aproximadamente cada 3 meses, sobre su estado de salud y cualquier otro tratamiento que reciba. Su médico puede decidir retirarle del estudio si su enfermedad empeora a pesar del tratamiento, si los efectos secundarios son demasiado peligrosos para su seguridad, o si surge nueva información sobre el tratamiento que sugiera que el tratamiento será ineficaz o no seguro para usted. Glivec será suministrado por la empresa Novartis para cada paciente durante su participación en el estudio. 3. Descripción de los riesgos previsibles y de las molestias ♦ Globalmente, y con fecha de noviembre de 2000, más de 3.000 pacientes con leucemia han recibido tratamiento con Glivec . Mientras participa usted en este estudio, tiene riesgo de sufrir los efectos secundarios abajo descritos. Debería hablar de estos riesgos con su médico y/o con un miembro del Equipo del Estudio. Puede que existan otros efectos secundarios que no podemos prever. Muchos de los efectos secundarios desaparecen al poco de suspender el tratamiento con Glivec , pero en algunos casos es posible que los efectos secundarios sean graves, duraderos o hasta permanentes. ♦ Glivec está autorizado en España para la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y aprobado por la FDA y la EMEA en tumores Gastointestinales (GIST). Se encuentra en fase de investigación en el resto de indicaciones. No se conocen todos sus efectos secundarios. Prevemos que cualquier efecto secundario de Glivec será similar a los encontrados en los estudios clínicos previos con Glivec en pacientes con leucemia mieloide crónica y leucemia aguda linfoblástica con cromosoma Filadelfia. Su médico le notificará cualquier nueva información sobre los posibles riesgos si surge alguna información nueva a lo largo del estudio. ♦ En general, Glivec ha sido bien tolerado. Los efectos secundarios más frecuentes están subrayados e incluyen dolor de cabeza, indigestión, náuseas y fatiga, de leves a moderados. Además, algunos pacientes han mostrado alteraciones leves en las pruebas de laboratorio y en las analíticas de sangre que reflejan la función del hígado, y otros han presentado recuentos bajos de plaquetas o de los glóbulos blancos. Algunos pacientes han experimentado hinchazón alrededor de los párpados o en otras partes del cuerpo (conocido como “edema”). Otros efectos secundarios menos frecuentes pero potencialmente importantes que han sido comunicados en los estudios previos con Glivec incluyen los siguientes: ¾ insuficiencia hepática, posiblemente relacionada con una interacción de Glivec con altas dosis de paracetamol. Esto podría ser grave. ¾ insuficiencia renal ¾ inflamación del páncreas ¾ erupción cutánea (posiblemente grave, con picores) ¾ hemorragia digestiva (p.ej. el estómago o el intestino) ¾ hemorragia en la vejiga de la orina ¾ dolor en el pecho ¾ diarrea ♦ Riesgos para la reproducción: debido a que el tratamiento con Glivec puede afectar al feto, el paciente tiene que poner las medidas necesarias para no quedarse embarazada en el caso de la mujer o poder generar un embarazo en el caso del varón, hasta tres meses después de tomar la última dosis de Glivec. Por esta razón, tampoco será elegible para participar en el estudio si ya está embarazada o en periodo de lactancia. 56 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) ♦ Para más información sobre los riesgos y sobre los efectos secundarios, pregunte al investigador o póngase en contacto con . 4. Beneficios esperados ♦ No podemos garantizar, ni lo hacemos, que usted sacará beneficio de su participación en este estudio. Sus médicos creen que su participación en este estudio le puede proporcionar más beneficio del que podría esperar de otros tratamientos. Esperamos que la información que se obtenga en este estudio beneficiará en el futuro a otros pacientes con leucemia aguda linfoblástica con cromosoma Filadelfia. 5. Condiciones para la retirada ♦ Su participación en este ensayo de investigación es completamente voluntaria y se le dará el tiempo adecuado para decidir si quiere o no participar. Tiene plena libertad en todo momento para decidir que no quiere seguir participando en el ensayo, sin tener que dar explicación alguna. Su retirada del ensayo no afectará de ninguna manera a su posterior tratamiento ni a su relación con su médico o con el personal del hospital. 6. Información adicional ♦ El ensayo supone la recogida de datos contenidos en su historial médico y que están relacionados con su enfermedad. Es muy importante que la información recogida sea correcta y, de vez en cuando, puede verificarse con su historial médico. Personas debidamente autorizadas (personal del Grupo, representantes de una autoridad sanitaria nacional y/o extranjera, o ciertas personas de la compañía que suministra la medicación) pueden tener acceso a su historial médico. Toda la información será estrictamente confidencial y su identidad nunca será revelada. Usted tiene el derecho de acceder a esta información en todo momento. ♦ El promotor del estudio tiene un seguro según la legislación actual. Se ha hecho todo lo posible, y se seguirá haciendo lo posible, para prevenir problemas de salud adicionales que podrían ocurrir como resultado de su participación en este ensayo. ♦ Este protocolo de investigación ha sido presentado a un comité de Etica e Investigación Clínica cuya misión es verificar todas las condiciones para su seguridad y que se respeten sus derechos. La aprobación de esta investigación ha sido dado por el Comité Ético de con fecha de . 7. Personas de contacto ♦ En caso de cualquier problema o si tiene cualquier pregunta, su médico tendrá el gusto de contestarle y usted puede ponerse en contacto con él como sigue: Nombre del médico: Hospital: Teléfono: ♦ Si usted da su consentimiento de participación en este ensayo, se le proporcionará un número de teléfono en el hospital mediante el cual puede ponerse en contacto a cualquier hora si se siente enfermo o si tiene más preguntas. Se le informará también a su médico de cabecera de su participación en este ensayo y lo que esto implica, si usted está de acuerdo. Por favor, tómese su tiempo para deliberar esta información y no dude en hacer más preguntas a su médico si cualquier cosa no está clara. Tiene el derecho de guardar una copia de este documento después de firmarlo usted y su médico. 57 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) APENDICE F CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE POR ESCRITO TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH (BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Versión definitiva marzo de 2002 Yo, (nombre y apellidos),..................................................................................................... He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He leído la hoja de información que se me ha entregado He hablado con el Dr. ............................................................................................................... Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1º Cuando quiera 2º Sin tener que dar explicaciones 3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio. Firma del participante:------------------------------------ Fecha: ------------------------ Firma del médico: --------------------------------------- Fecha:------------------------- 58 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE CON REPRESENTANTE LEGAL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH (BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Versión definitiva marzo de 2002 Yo, (nombre y apellidos),......................................................................................................... En calidad de (relación con el participante)......................................................................... de (nombre del participante).................................................................................................... He leído la hoja de información que se me ha entregado He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido respuestas satisfactorias a mis preguntas. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con el Dr............................................................................................................. Comprendo que la participación es voluntaria. Comprende que puede retirarse del estudio: 1º Cuando quiera 2º Sin tener que dar explicaciones 3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos En mi presencia se ha dado a (nombre del participante )...................................................... .................................................................................................................................... toda la información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento y está de acuerdo en participar. Y presto mi conformidad con que ( nombre del participante ) ............................................... ............................................................................................................................. participe en este estudio. Firma del representante:------------------------------- Fecha: --------------------- Firma del médico: --------------------------------------- Fecha:------------------------- 59 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE ORAL ANTE TESTIGOS TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH (BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Versión definitiva marzo de 2002 Yo, (nombre y apellidos),......................................................................................................... Declaro bajo mi responsabilildad que: (nombre del participante en el ensayo)..................... .................................................................................................................................................. He recibido la hoja de información sobre el estudio. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He sido informado por el Dr. (nombre del Investigador)......................................................... Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1º Cuando quiera 2º Sin tener que dar explicaciones 3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio. Firma del testigo:---------------------------------------- Firma del médico: --------------------------------------- 60 Fecha: ------------------------ Fecha:------------------------- CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA EXTRACCION Y CONGELACION DE MUESTRAS DE SANGRE PARA BANCO DE MUESTRAS BIOLOGICAS. TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA PH (BCR/ABL) POSITIVA CON QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA Y GLIVEC, ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Versión definitiva marzo de 2002 A usted se le pide que nos permita utilizar una parte de sus muestras de sangre y médula para el análisis de la Enfermedad Residual Mínima (es decir, la posible existencia de enfermedad oculta no detectable con las técnicas habituales) y de la eventual resistencia a Glivec®. Los resultados de estos análisis serán confidenciales y no se revelarán ni a usted ni a otra persona a menos que usted pida que explícitamente se revelen. También se le pedirá que nos permita conservar parte de estas muestras de sangre y médula para utilizarlas en el futuro en caso de que se realizasen nuevos estudios genéticos con objetivos similares. Paciente: Yo acepto / no acepto que mis muestras de sangre y médula sean utilizadas para las pruebas genéticas Nombre............................................Firma.................................Fecha.................. Yo acepto / no acepto que mis muestras de sangre y médula sean almacenadas para utilizarlas en el futuro en nuevos análisis genéticos. Nombre............................................Firma.................................Fecha.................. 61 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) APENDICE G. ESQUEMA DEL PROTOCOLO LAL BCR/ABL POSITIVA INDUCCION + Glivec® Blastos >5% Blastos ≤5% AMO día +14 MTZ + ADAC + Glivec® Mismo tto. con IDAC + Glivec® AMO día + 28 o día recuperación hemoperiférica REMISION COMPLETA NO REMISIÓN EXCLUSION CONSOLIDACIÓN #1 + Glivec® CONSOLIDACIÓN #2 + Glivec® TPH Hermano histocompatible No hermano histocompatible DNE disponible Alo- TPH* TPH DNE No DNE disponible (6m.) No candidato alo-TPH Auto-TPH Glivec hasta recaída de la enfermedad o se compruebe refractariedad molecular una vez completado el año de tratamiento *Los pacientes no candidatos a alo-TPH convencional por criterios médicos, son candidatos a alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida. 62 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) APENDICE H EXTRACCION Y ENVIO DE MUESTRAS BIOLOGICAS Los siguientes análisis se realizarán de forma centralizada: (Ver anexos II y III) • Estudio de la Enfermedad Mínima Residual ¾ Inmunofenotipo ¾ Biología Molecular (PCR tiempo real) • Estudio de Resistencias a Glivec 1. PARA EL ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL MINIMA Muestra ¾ 3-5 mL de Médula Osea en tubo de EDTA ¾ 15 mL de sangre periférica en tubo de EDTA Identificación de la muestra Se entregará junto con el Cuaderno de Recogida de Datos un conjunto de etiquetas identificadas con el nombre del Investigador y el momento del Estudio en que se encuentra el paciente, por lo que sólo será necesario especificar las iniciales del mismo y su código el cual constará de 4 cifras (las 2 primeras se referirán al Hospital de referencia las cuales están especificadas en la página 4 de este protocolo y las 2 siguientes al paciente en función de su inclusión cronológica en el ensayo). Por ejemplo: el primer paciente que se incluya en el ensayo en el Hospital Universitario “Germans Trias i Pujol” quedará codificado del siguiente modo: 0101. Para el envío se utilizarán los contenedores SARSTED, que facilita la secretaría de PETHEMA previa a solicitud telefónica (91.330.33.12) Método de envío De forma centralizada, se almacenará una alícuota de las células de cada momento de los señalizados para estudio ulterior. Se enviarán de 3-5mL de MO en EDTA y 15 mL de SP al Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Lugar de envío Desde cualquier punto de España las muestras serán remitidas al Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Transporte y contactos Los envíos desde el Hospital de referencia al Hospital Clínico de Salamanca se realizarán a través de una Compañía de mensajería contratada por SEIF-88. Para realizar el envío deberá contactar con SEIF-88, S.L. (Tel:93.238.66.41 de 9 a 17:30h). Los envíos llegarán al día siguiente antes de las 13 horas al Hospital Clínico Universitario de Salamanca desde cualquier punto de España. 63 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) 2. PARA EL ESTUDIO DE RESISTENCIA A GLIVEC® Muestra ¾ 3-5 mL de Médula Osea congelada / 15 mL de sangre periférica congeladas de acuerdo con el siguiente protocolo. Congelación de células obtenidas a partir de médula ósea: 1. Lisar los hematíes de la muestra añadiendo una solución hipotónica de cloruro amónico al 1x (CLNH4, 0,115M, HCCV3, 10mM, EDTA Na 0,1M) hasta alcanzar 10 ml. 2. Incubar en hielo durante 20´ a 4ºC. 3. Centrifugar 5’ a 2000 rpm y decantar. 4. Repetir los pasos 1 a 3, pero incubando sólo 10´. 5. Centrifugar 5´ a 2000 rpm 6. Decantar y lavar las células con solución isotónica de lavado (Hanks o RPMI etc). 7. Centrifugar 5´ a 2000 rpm y decantar 8. Resuspender las células obtenidas en 0´5 cc de solución isotónica (la misma solución utilizada para el lavado). 9. Alicuotar las células en cantidad de 2,5 a 5 millones de células (aproximadamente una a dos gotas de la solución previa), en criotubos con 1ml de solución conservante (phenolguanidio thiocyanato) resuspendiendo bien con la pipeta pasteur. 10. Congelar a –80ºC. 11. Con esta metodología, la muestra es válida para extraer posteriormente RNA y/o ADN de las células congeladas. Un reactivo comercial de phenolguanidio que puede emplearse es Tripure Isolation reagent (Laboratorios Roche ) o similar. Identificación de la muestra Se entregará junto con el Cuaderno de Recogida de Datos un conjunto de etiquetas identificadas con el nombre del Investigador y el momento del Estudio en que se encuentra el paciente, por lo que sólo será necesario especificar las iniciales del mismo y su código el cual constará de 4 cifras (las 2 primeras se referirán al Hospital de referencia las cuales están especificadas en la página 4 de este protocolo y las 2 siguientes al paciente en función de su inclusión cronológica en el ensayo). Por ejemplo: el primer paciente que se incluya en el ensayo en el Hospital Universitario “Germans Trias i Pujol” quedará codificado del siguiente modo: 0101. Se utilizarán contenedores homologados para el transporte de muestras congeladas. Para hacerles llegar un contenedor de este tipo deberán contactar con Seif-88, S.L. (Tel:93.238.66.41 de 9 a 17:30h). Método de envío De forma centralizada, se almacenará una alícuota de las células de cada momento de los señalizados para estudio ulterior. Se enviarán 3-5 mL de MO en EDTA y 15 mL de SP al Hospital Clínico Universitario de Salamanca. 64 CSTI571BES02 Versión febrero de 2003 Incluye versión febrero 2002 y julio 2002 con Enmiendas no relevantes (06.05.2002 y 01.07.2002), nº1 (29.10.2002), nº2 (15.01.2003), nº3 (30.05.2003), nº4 (11.07.2003), nº5 (17.11.2003) y nº6 (16.01.2004). Enmiendas relevantes nº1 (15.07.2002) y nº2 (04.03.2003) Lugar de envío Desde cualquier punto de España las muestras serán remitidas al Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Transporte y contactos Los envíos desde el Hospital de referencia al Hospital Clínico de Salamanca se realizarán a través de una Compañía de mensajería contratada por SEIF-88. Para realizar el envío deberá contactar con SEIF-88, S.L. (Tel:93.238.66.41 de 9 a 17:30h). Los envíos llegarán, en perfecto estado de congelación, antes de 48 horas al Hospital Clínico Universitario de Salamanca desde cualquier punto de España. MOMENTO DEL ENVÍO/RESUMEN DE ANÁLISIS Anamnesis Inicial Fin inducción Antes de Consolidación 2 Antes del TPH X X X X Post-TPH. Años 1-2: cada 3 meses Años 3-4: cada 6 meses Año 4+: anual X Exploración física X X X X X Estado general (OMS) Hemograma completo Estudio básico de coagulación* Bioquímica ** X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Prueba de embarazo X X Radiografía de tórax X X ECG X X FEVI*** X Aspirado de medula ósea Citogenética**** X X FISH X X X X X X X X X X Citofluorometría X X X X X Biología molecular (PCR): BCR/ABL Citocentrífuga LCR X X X X X Estudio resistencia a Glivec Tolerabilidad***** X ENVIO DE MUESTRAS * ** *** **** ***** X Al diagnóstico X En recaída X X X X Día +14 o en RC Preconsolidación #2 Pretrasplante Cada 3 meses (2 años) Cada 6 meses Plaquetas, actividad de protrombina, TTPA, fibrinógeno y PDF si procede Bioquímica: pruebas de función hepática, renal, ionograma, glucemia, uricemia, proteinograma y LDH Ecocardiograma o ventriculografía isotópica Convencional (bandas G) Semanal durante la inducción y consolidaciones, hasta el TPH. Semanal desde el TPH hasta el día 100. Quincenal del día 100 al 200. Mensual hasta completar el estudio 65 A la recaída
