Download lipodistrofia

CAMBIOS CORPORALES
EN EL PACIENTE
SEROPOSITIVO:
LIPODISTROFIA
•Dr Carlos Galera
•HUVArrixaca. Murcia
•EVES, Valencia, Octubre 2010
Agenda
 Introducción
 ¿Qué es la lipodistrofia?
 ¿Como se diagnóstica y como se cuantifica?
 ¿Por que se origina? . Factores implicados
 Prevalencia y consecuencias
 Posibles tratamientos
 Conclusiones
Introducción
 1981 Descripción de la enfermedad, primeros casos.
 1983 Descubrimiento del agente etiológico:VIH
 1985 Test diagnósticos: Test de ELISA y W Blot
 1987 1er fármaco eficaz
 1995: Avances en patogenia. TTo dual: AZT+DDI/DDC
 1996: Inhibidores de la proteasa. Tto de alta eficacia
 1998-99:¿ Es posible la erradicación?
 2000-2005: Enf crónica. Simplificación. Interrupciones del
tto. Toxicidad
 2005-2010: Comorbilidad del VIH. Envejecimiento. Nuevas
dianas, nuevas estrategias y expectativas.
Consecuencias del TAR
LA INFECCIÓN POR EL VIH ES UNA
ENFERMEDAD CRÓNICA MANEJABLE
AUMENTO DE LA EXPECTATIVA DE VIDA
NECESIDAD DE TAR EFICAZ
COMORBILIDAD
Enfermedad cardiovascular
Lipodistrofia
Disfunción renal
Osteoporosis
Tumores
Dislipidemia/RCV
Renal
Lipoatrofia
Densidad mineral ósea
Hepatitis
Gastrointestinal
¿Qué es la lipodistrofia y como se
diagnóstica?
Definición de la lipodistrofia
Redistribución anómala
de la grasa =
LIPODISTROFIA
Pérdida de grasa =
LIPOATROFIA
Cara
Miembros
Nalgas
Venas visibles
ALTERACIONES
METABÓLICAS:
R A LA INSULINA, DIABETES
Y DISLIPEMIA
Acumulación
de grasa =
LIPOHIPERTROFIA
Acumulo abdominal
Pechos
Area cervical anterior
Giba
Suprapúbico
¿Cómo se diagnóstica y como se cuantifica?
Presentación clínica
Lipoatrofia
Lipohipertrofia
• Lipoatrofia y lipohipertrofia pueden coexistir
Lipoatrofia
Lipohipertrofia
Lipoatrofia y lipohipertrofia pueden coexistir o estar por separado
11
Cortesía de Dr P Domingo
Diagnóstico y cuantificación
• En la mayoría de los casos se realiza mediante la
observación clínica por parte del médico y del paciente.
• Medidas antropométricas. Indice cintura/cadera
• DEXA
• Tomografía computerizada
DEXA
TAC abdominal a nivel de L4
•Normal
•Lipodistrofia
¿Por qué se produce?
Etiopatogenia de la lipodistrofia
Factores relacionados en la aparición de
lipodistrofia
PACIENTE
Edad
Sexo
IMC
Raza
Genética
INFECCIÓN VIH
TRATAMIENTO ARV
Duración de la infección
Duración de la terapia
Diagnóstico de SIDA
TAR con AN timidínicos
Linfocitos CD4
TAR con IP/r
Carga viral
TAR con NAN (EFV?)
Factores relacionados en la aparición de
lipodistrofia
PACIENTE
Edad
Sexo
IMC
Raza
Genética
INFECCIÓN VIH
TRATAMIENTO ARV
Duración de la infección
Duración de la terapia
Diagnóstico de SIDA
TAR con AN timidínicos
Linfocitos CD4
TAR con IP/r
Carga viral
TAR con NAN (EFV?)
Factores relacionados en la aparición de
lipodistrofia
PACIENTE
Edad
Sexo
IMC
Raza
Genética
INFECCIÓN VIH
TRATAMIENTO ARV
Duración de la infección
Duración de la terapia
Diagnóstico de SIDA
TAR con AN timidínicos
Linfocitos CD4
TAR con IP/r
Carga viral
TAR con NAN (EFV?)
Factores relacionados en la aparición de
lipodistrofia
PACIENTE
Edad
Sexo
IMC
Raza
Genética
INFECCIÓN VIH
TRATAMIENTO ARV
Duración de la infección
Duración de la terapia
Diagnóstico de SIDA
TAR con AN timidínicos
Linfocitos CD4
TAR con IP/r
Carga viral
TAR con NAN
Lipoatrofia es mayor con la edad (Cohorte
HOPS)
% of patients
Pacientes VIH+ con moderada o severa lipoatrofia
(n=337) con una media de seguimiento de 20 meses
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
18.8
13.3
10.1
<40 años
(n=138)
40–49 años
(n=135)
>50 años
(n=64)
Edad
Lichtenstein KA et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;32:48–56.
La lipoatrofia en pacientes VIH es mayor que en los
no VIH +. Estudio FRAM
Patients with lipoatrophy (%)
Prevalence de lipoatrofia periférica
45
HIV+
Control subjects
40
35
30
25
P<0.001
20
P<0.001
15
10
5
0
1
Hombres

2
Mujeres
Los pacientes VIH tanto hombres como mujeres presentan más pérdida de
grasa que los no VIH y mayor acúmulo central
1. Bacchetti P et al. (FRAM Study group) J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:121–131; 2. Bacchetti P et al. (FRAM Study
group) J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;42:562–571.
La lipoatrofia existe con la infección por el
VIH. Cohorte MACS
Cambios corporales
35
Pérdida de grasa evidente en brazos
Patients (%)
30
Pérdida de grasa evidente en piernas
25
20
15
10
5
0
HIV(n = 314)
Palella FJ et al. Clin Infect Dis. 2004;38:903–907.
HIV+ no tratados
(n = 78)
HIV tratados
(n = 384)
Lipodistrofia y nadir de linfocitos CD4
Cohorte HOPS
Min CD4+
Max CD4+
> 350
> 350
200-349
> 200
< 200
> 500
< 200
350-499
< 200
200-349
< 200
< 200
3.3
12.0
13.2
17.0
18.2
30.8
0
25
50
Incidencia de Lipoatrofia (%)
Lichtenstein K, et al. CROI 2002. Poster 684a (T).
ACTG 5142. Probabilidad de desarrollo
de lipoatrofia
Porcentaje de pacientes con lipoatrofia (>20% de
pérdida de grasa periférica) por grupo de tto
100%
80%
60%
51%
40%
40%
20%
33%
16%
12%
9%
6%
0%
Adaptado de Haubrich R et al. 14th CROI 2007; Los Angeles. Abstract #38.
¿Con que frecuencia aparece y que
repercusión tiene?
Prevalencia
 Varia entre el 11 y 83% en estudios transversales
 Lipoatrofia incluso mayor prevalencia, depende de la
cohorte, los criterios diagnósticos establecidos.
 En estudios prospectivos, entre un 20-35% de los que
inician tratamiento muestran cambios clínicos al año o dos
años de iniciar el TAR.
Cambios físicos corporales en
pacientes infectados por el VIH
tratados con antirretrovirales en
España
Cabrero, E., Burgos, A., Griffa, L.
Medical Department. Abbott Laboratories
S.A, Madrid. Spain
9th International Congress on Drug Therapy in HIV
Infection, Glasgow, UK, 9-13 November 2008.
Tasa de cambios físicos corporales
Encuesta sobre CFC con dos cuestionarios paralelos y cruzados,
para pacientes y médicos
Se recogieron 965 encuestas de pacientes y 102 médicos (17 CA)
Manifestación
Pacientes
clínica de CFC Ponderado
95%CI
%
Lipoatrofia
46.8
43.7-49.8
Médicos
Ponderado
95%CI
%
49.4
46.3- 53.5
Lipohipertrofia
28.7
25.9-31.4
25.7
23.0-28.4
Cambio de
color de la piel
Cambio de
color de los
ojos
5.9
4.5-7.4
2.4
1.4-3.3
3.9
2.7-5.5
3.1
2.1-4.2
Cabrero E et al. 9th, Glasgow. November 2008
Porcentaje de lipoatrofia según la percepción
de los pacientes y los médicos entre los
pacientes con CFC
P< 0.05
100
80
60
40
20
0
Pacientes
Médicos
Cabrero E et al. 9th, Glasgow. November 2008
Percepción de zonas corporales
lipoatróficas
100
Pacientes
Médicos
Percentaje
80
60
40
20
0
Cara
Piernas
Nalgas
Brazos
Zonas corporales lipoatróficas
Aunque no se observaron diferencias en la incidencia global de CFC entre
sexos, más mujeres que varones percibieron acontecimientos lipoatróficos
en los brazos (P = 0.009) y las nalgas (P = 0.007)
Cabrero E et al. 9th, Glasgow. November 2008
Porcentaje de CFC/año durante el TAR
100
Porcentaje
80
Pacientes
Médicos
60
40
20
0
<3
3-7
7-10
>10
Tiempo con TAR (años)
Cabrero E et al. 9th, Glasgow. November 2008
Conclusiones del estudio
 Una gran proporción de pacientes que recibe TAR en
España nota cambios en su aspecto físico.
 Un porcentaje elevado de la lipoatrofia es percibido por
los pacientes y los médicos, pero las percepciones de
los médicos son algo mayores que las de los pacientes.
 Los médicos y los pacientes notan la mayor parte de los
CFC después del tercer año de tratamiento
antirretroviral.
Consecuencias
•Apariencia física
 Estigmatización
 Mala imagen corporal
 Depresión
•Metabólicas
 Aumento de la resistencia a la
insulina
 Dislipemia
 Riesgo cardiovascular
•FRACASO VIROLOGICO
•MALA ADHERENCIA AL TTO
Y DEL TRATAMINETO
Reducción en la adherencia al TARGA con la
aparición de cambios corporales
 N = 83
– Adherencia disminuye desde la aparición de los cambios corporales
Adherencia al TAR (%)
120
100
100
92
82
80
75
60
40
20
0
0-6 mes
6-12 mes
12-24 mes
> 24 mes
Tiempo desde que aparecen los cambios corporales
Guaraldi G, et al. HIV Clin Trials. 2003;4:99-106.
Opciones de tratamiento del Sdr de lipodistrofia
Opciones de tratamiento del Sdr de lipodistrofia
 Dieta y ejercicio
 Hormona del crecimiento y analogos
 Fármacos sensibilizadores de insulina
 Uridina
 Cirugía
 Modificación de TARGA
1.-Dieta y ejercicio
 Reduce la grasa troncular y disminuye la grasa
visceral.
 Reduce indice cintura/cadera
 Mejora la dislipemia asociada.
2.-Hormona del crecimiento humana recombinante y
Tesamorelina
 A dosis altas 6 mg/dia reduce la grasa visceral,
pero tambien la subcutanea.
 Efectos secundarios frecuentes y coste elevado
– Retención de liquidos
– Hinchazón articular
– Intolerancia hidrocarbonada
 Perdida del beneficio durante la fase de
mantenimiento.
 Fármacos análogos de la hormona liberadora de la
Hormona del crecimiento. (Tesamorelina).
3.-Fármacos sensibilizadores de la insulina
 Metformina:
– Indicado como primer fármaco en la DM2, sobre
todo si se asocia a obesidad troncular y
sobrepeso
– Disminuye la grasa visceral, y la subcutanea.
 Rosiglitazona y Pioglitazona:
– Incrementan grasa subcutanea en pacientes con
DM y adultos con lipoatrofia congenita.
– 4 estudios publicados en VIH, con resultados
contradictorios.
– Rosiglitazona retirada en Europa por incremento
del riesgo cardiovascular
4.- Uridina
•Pacientes que seguían tomando An. de la Timidina.
•No estudiado en pacientes que suspendían lo AN
•Mal tolerado
Placebo
Uridine supplement
2000
1918*
1600
1200
800
534*
350*
400
111
119
239
Arm Fat
Total
Body Fat
0
Leg Fat
P < .05
300
Mean Change From Baseline
to Month 3 (cm3)
Mean Change From Baseline
to Month 3 (g)
P < .01
200
+205*
100
0
-81
-100
-200
Intra-abdominal Fat
*P < .05 from baseline.
Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7.
5.- Cirugía estetica
 Liposucción guiada por ultrasonidos o excisión
quirúrgica en casos de lipohipertrofia.
 Infiltraciones subdermicas de polimeros
acrílicos/grasa, para paliar la lipoatrofia facial.
 Implantes de grasa autologa
 Implante de protesis gluteas
 Inflitraciones subdérmicas en extremidades
5.- Cirugía estetica. Rellenos faciales
 Sustancias biodegradables. Ac poliláctico
 Sustancias no biodegradables: Bioalcamid
 Transferencia de grasa autóloga
 Mejoran el aspecto físico y reducen la ansiedad
 Pocos efectos adversos
 Coste elevado. Actualmente programas de uso
tutelado
6.- Modificaciones del TAR
 Sustitución de los Analogos de la timidina, (mejora la lipoatrofia)
– D4T por Abacavir / Tenofovir / 3TC
– Valorar sustituir AZT
 Sustitución de los IPs por ABV o NNRTI. (Posible mejoría en el
acumulo de grasa central, no efecto en la lipoatrofia)
 Sustitución de IPs por Atazanavir. Mejor perfil metabólico, pero
no efecto en lipoatrofia. ¿Aparición de lipohipertrofia?
 Estrategias de inducción/mantenimiento con monoterapia de IP,
sin Analogos de nucleosidos.
– Estudio M03-613
– Estudios ONLY Kaletra,
– Estudio Monet
Impacto de cambiar d4T sobre los lípidos y la grasa
periférica
 Estudio 903: fase abierta de extensión 96 semanas
TGs
TC
LDL HDL
5.02
5.0
0
-1
-16
-20
(n = 74)
4.8
P < .001
4.6
-40
-38
-72
Zhong L, et al. EACS 2005. Abstract PE9.3/5.
4.60
(n = 74)
4.4
4.2
-60
-80
Media de la grasa total de
extremidades (kg)
Cambio medio en los lipidos
a las 48 sem del cambio de
D4T por TFV (mg/dL)
– Datos del subrupo de pacientes que toman d4T 144 semanas y cambian
a tenofovir a las 48 semanas
d4T
TDF
0
sem 96
sem 144
sem 48
tras el cambio
MITOX Study: Cambio en la grasa de extremidades al
sustituir d4T o ZDV por ABC
Mean Change in Limb Fat
From Baseline (kg)
2.0
ABC
ABC from Week 24
ZDV/d4T only
1.5
1.0
0.5
0
-0.5
-1.0
No. patients
ABC
ABC from week 24
ZDV/d4T only
0
24
48
Weeks
72
104
47
23
29
42
23
25
35
15
22
33
19
19
28
13
18
Martin A, et al. AIDS. 2004;18:1029-1036.
Estudio M03-613: Cambios en la grasa de las
extremidades
EFV + ZDV/3TC
LPV/r + ZDV/3TC
LPV/r
Mediana % del cambio en
grasa de extremidades
25
20
15
10
5
p< 0,001
0
p< 0,001
approx.
2,3 kg
-5
-10
-15
-20
0
24
48
72
96
79
32
74
32
Semana
LPV/r: n= 97
EFV: n= 45
90
41
89
36
Cameron DW et al., 14th CROI, Los Angeles, February 2007, Oral#44LB
Mediana % de cambio en grasa troncal
Estudio M03-613: Cambios de la grasa troncular
LPV/r + ZDV/3TC
EFV + ZDV/3TC
LPV/r + ZDV/3TC
LPV/r
30
20
10
approx.
1,1 kg
0
-10
-20
0
24
48
72
96
79
32
74
32
Semana
LPV/r: n= 97
EFV: n= 45
90
41
89
36
Cameron DW et al., 14th CROI, Los Angeles, February 2007, Oral#44LB
ACTG 5142. Diseño del estudio
LPV/r SGC 533/133 mg BID
+ EFV 600 mg QD
Diseño :
Multicéntrico
Abierto
Aleatorizado
LPV/r SGC 400/100 mg BID
+ 2 ITIAN
96 sem.
EFV 600 mg QD
+ 2 ITIAN
Población:
753 pacientes naive a ARV
ARN-VIH  2.000 c/ml
Cualquier recuento de CD4
Estratificación:
2 ITIAN = 3TC
+ seleccionado entre
AZT o d4T XR o TDF
ARN-VIH  100.000 c/ml
Infección por hepatitis
Selección de ITIAN
Riddler SA, et al. 16th IAC. Toronto, 2006. Abstract ThLB0204.
% de pacientes con lipoatrrofia (>20%
pérdida de grasa periférica)
ACTG 5142: Evolución de la lipoatrofia (> 20% de
pérdida de grasa en las extremidades)
EFV+2 ITIAN
LPV/r +2 ITIAN
LPV/r+EFV
50%
Valores de P a 96s
LPV/EFV vs LPV: 0,023
LPV/EFV vs EFV: <0,001
LPV vs EFV:
0,003
40%
32%
30%
21%
20%
10%
10%
17%
9%
7%
0%
0%
Basal
EFV
LPV/r
LPV/r + EFV
Haubrich R et al. 14th CROI 2007; Los Angeles. Abstract #38.
48 semanas
188
191
197
96 semanas
171
166
173
ACTG 5142. Porcentaje de pacientes con lipoatrofia
por subgrupos, semana 96
60%
51%
n=41
50%
40%
n=63
33%
n=43
40%
EFV
Kaletra
30%
16%
n=73
20%
12%
n=67
10%
6%
n=50
0%
d4T
AZT
TDF
Regresión logística lipoatrofia en semana 96 (solo regímenes con ITIAN)
El modelo incluye grupo aleatorizado e ITIAN
Factor
EFV vs LPV/r
d4T vs AZT
TDF vs AZT
OR (IC95%)
2,7 (1,5- 4,6)
1,9 (1,1-3,5)
0,24 (0,12-0,5)
P
< 0,001
0,029
< 0,001
Manejo de las alteraciones de la grasa
corporal. Aproximación práctica
•1.- Valoración inicial de la presencia de lipoatrofia, y al menos cada
6 meses o al modificar el TAR.
•2.- En pacientes NAIVE :Usar nuevos AN combinados a dosis
fijas (TFV+3TC y 3TC+ABV).
•3.- En pacientes bien controlados, que lleven AN de la timidina, alertar
y valorar la existencia de lipoatrofia. Ofertar cambios a los nuevos AN
si son activos.
•4.- En pacientes mal controlados, intentar la mejor opción terapéutica,
sin descartar ningún ARV.
•5.- Si lipoatrofia establecida-------Tto cirugía plástica
Conclusiones
 Incidencia media/alta. Aparición insidiosa, precisa
sospecha diagnóstica
 Interrogar de forma activa y explorar
 Medidas higiénico-dietéticas
 Elección adecuada de TARGA: opciones menos tóxicas
 No fármacos actualmente aprobados para su tto.
 La cirugía es útil y cumple una función de “reparación
social”