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Ensayo clínico Fase II Multicéntrico:
Estudio de Fase II Abierto, Nacional, Multicéntrico de
Bendamustina, Bortezomib (Velcade®) y Prednisona (BVP)
en Pacientes con Mieloma Múltiple de Nuevo Diagnóstico
(GEM11-BenVelPres)
Protocolo del estudio
Promotor:
Investigadores
Principales:
Financiado por:
Fundación PETHEMA (Programa Español de Tratamientos en
Hematología)
Prof. Jesús San Miguel
Departamento de Hematología.
Universidad de Salamanca
Teléfono: 923 291 384
Fax:
923 294 624
sanmigiz@usal.es
Email:
Mundipharma Pharmaceuticals. (financiación y medicamento “Levact”)
Janssen Cilag (sólo provisión del medicamento “Velcade”)
EudraCT Nº: 2011-000293-62
Versión: Final 3.0; 01 de febrero de 2012
Declaración de Confidencialidad
La información y los datos incluidos en este protocolo contienen información privilegiada o
confidencial, que es propiedad del investigador-promotor. Estas restricciones en su revelación se
aplican igualmente a toda la información futura que se le proporcione, que se indique como
privilegiada o confidencial. Este material puede ser revelado a, y usado por, su equipo y socios como
sea necesario para llevar a cabo el estudio clínico.
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Bortezomib/Velcade
GEM11-BenVelPres
Bendamustina
LISTA DE ABREVIATURAS
Abreviatura
AAE
°C
µM
20S
cm
CPSP
CRD
CTCAE
Dl
ICH
CEIC
EBMT
G-CSF
GEM
IV
kg
m2
MedDRA
MO
MM
mg
min
Ml
mm3
mmol
MP
MUGA
NC
NCI
ng
NYHA
nM
PE
RC
Definición
Acontecimiento adverso Grave
Grados Celsius
Micromolar
Sub-unidad de proteasoma 20S
Centímetro
Células Progenitoras de Sangre Periférica
Cuaderno de Recogida de Datos
Common Terminology Criteria for Adverse Events
Decilitro
International Conference on Harmonisation
Comité Ético de Investigación Clínica
European Bone Marrow Transplantation
Granulocite-colony stimulating factor
Grupo Español de Mieloma
Intravenoso
Kilogramo
Metros cuadrados
Medical Dictionary for Regulatory Activities
Médula Ósea
Mieloma Múltiple
Miligramo
Minuto
Mililitro
Milímetro cúbico
Milimol
Melfalán-Prednisona
Multiparametric Gate
Sin cambios
Instituto Nacional del Cáncer
Nanogramo
New York Heart Association
Nanomol
Progresión de Enfermedad
Remisión o respuesta completa
RCe
Remisión completa estricta
RP
Remisión o respuesta parcial
Rm
Respuesta menor
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Bortezomib/Velcade
GEM11-BenVelPres
Bendamustina
Abreviatura
RPMB
Definición
RMN
Resonancia Magnética Nuclear
Supervivencia Libre de Progresión
Supervivencia Global
Tomografía axial computerizada
Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de
sangre periférica
Tiempo hasta iniciar nuevo tratamiento
Tiempo hasta la Progresión
SLP
SG
TAC
TASPE
TNT
TTP
Respuesta parcial muy buena
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Bendamustina
TABLA DE CONTENIDOS
LISTA DE ABREVIATURAS................................................................................................. 2
1
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO..................................................15
1.1 Mieloma múltiple......................................................................................................15
1.1.1 Aspectos Generales..........................................................................................15
1.1.2 Tratamiento actual del mieloma múltiple ...........................................................15
1.2 Bendamustina .........................................................................................................17
1.2.1 Características generales del fármaco y mecanismo de acción ........................17
1.2.2 Farmacocinética y metabolismo del fármaco.....................................................19
1.2.3 Perfil de actividad clínica...................................................................................19
1.2.4 La bendamustina en el tratamiento del mieloma múltiple ..................................20
1.3 Bortezomib ..............................................................................................................21
1.3.1 Características generales..................................................................................21
1.3.2 Bortezomib en el tratamiento del mieloma múltiple ...........................................22
1.4
2
3
4
5
Justificación del estudio...........................................................................................23
OBJETIVOS DEL ESTUDIO..........................................................................................24
2.1
Objetivos primarios..................................................................................................24
2.2
Objetivos secundarios .............................................................................................24
DISEÑO DEL ESTUDIO ................................................................................................25
3.1
Tipo del estudio y diseño global...............................................................................25
3.2
Número de pacientes ..............................................................................................25
3.3
Períodos programados ............................................................................................25
3.4
Procedimientos del estudio......................................................................................26
SELECCIÓN DE PACIENTES.......................................................................................26
4.1
Criterios de inclusión ...............................................................................................26
4.2
Criterios de exclusión ..............................................................................................27
4.3
Número de pacientes previstos ...............................................................................28
4.4
Retirada de los pacientes del tratamiento o del ensayo ...........................................28
TRATAMIENTO.............................................................................................................29
5.1
Esquema de tratamiento..........................................................................................30
5.2 Medicación de estudio.............................................................................................30
5.2.1 Información general de la medicación de estudio..............................................31
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Bendamustina
5.2.2 Bendamustina ...................................................................................................32
Formato de dosificación, preparación, almacenamiento y cálculo de dosis.................32
Administración de bendamustina ................................................................................32
Efectos adversos posibles de la bendamustina ..........................................................33
5.2.3 Bortezomib........................................................................................................35
Formato de dosificación, preparación, almacenamiento y cálculo de dosis.................35
Administración de bortezomib.....................................................................................36
Efectos adversos posibles del bortezomib ..................................................................36
5.2.4 Prednisona........................................................................................................41
5.2.5 Modificaciones de dosis ....................................................................................42
Observaciones generales ...........................................................................................42
5.3
Tratamientos concomitantes y de soporte ...............................................................46
7.1. MEDICACIONES PERMITIDAS Y TRATAMIENTOS DE SOPORTE ...........................47
7.1.1.
MEDICACIONES PERMITIDAS ..............................................................................47
7.1.2.
MEDICACIONES PROHIBIDAS ..............................................................................47
5.4
Duración del tratamiento..........................................................................................47
5.5
Cumplimiento del tratamiento ..................................................................................47
5.6
Manejo de emergencias ..........................................................................................48
6
EVALUACIONES DEL ESTUDIO Y CRITERIOS DE EVALUACIÓN ............................48
6.1
Generalidades .........................................................................................................48
6.2
Evaluaciones durante el período pre-tratamiento.....................................................48
6.3
Evaluaciones durante el período de tratamiento......................................................49
6.4
Evaluaciones durante el período de seguimiento.....................................................52
6.5 Criterios para la evaluación de eficacia ...................................................................53
6.5.1 Análisis de eficacia: tasa de respuesta..............................................................53
6.5.2 Análisis de eficacia: tiempos de supervivencia..................................................53
Tiempo hasta la progresión (TTP) ..............................................................................53
Supervivencia libre de progresión...............................................................................54
Supervivencia global...................................................................................................54
6.6 Criterios para la evaluación de seguridad................................................................54
6.6.1 Toxicidad / acontecimientos adversos (AA).......................................................54
6.6.2 Definiciones ......................................................................................................55
6.6.3 Calificación de un acontecimiento adverso........................................................59
6.6.4 Grado de intensidad de un acontecimiento adverso..........................................59
6.6.5 Relación de los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
con el tratamiento del estudio ........................................................................................59
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GEM11-BenVelPres
6.6.6
6.6.7
6.6.8
6.6.9
7
Bendamustina
Acciones a llevar a cabo en respuesta al acontecimiento adverso ....................60
Procedimientos para la notificación rápida de acontecimientos adversos graves
61
Monitorización de sujetos con AAs....................................................................65
Sobredosificación..............................................................................................65
MANEJO DE DATOS Y ASPECTOS ESTADÍSTICOS .................................................65
7.1
Manejo de datos......................................................................................................66
7.2 Aspectos bioestadísticos .........................................................................................66
7.2.1 Diseño general..................................................................................................66
7.2.2 Cálculo del tamaño muestral.............................................................................66
7.2.3 Poblaciones de análisis.....................................................................................67
7.2.4 Métodos estadísticos ........................................................................................67
7.3 Procedimientos para la comunicación de desviaciones del plan estadístico original69
7.3.1 Análisis preliminar y análisis final ......................................................................69
8
ASPECTOS ÉTICOS.....................................................................................................70
8.1
Buena práctica clínica .............................................................................................70
8.2
Consideraciones éticas............................................................................................70
8.3
Información al paciente y consentimiento informado ...............................................70
8.4
Confidencialidad de los pacientes ...........................................................................71
8.5
Cumplimiento del protocolo .....................................................................................71
8.6 Finalización prematura del estudio ..........................................................................71
8.6.1 Responsabilidad y seguro .................................................................................72
9
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ..............................................................................72
9.1 Responsabilidades de todos los participantes en el ensayo ....................................72
9.1.1 Investigador ......................................................................................................72
9.1.2 Monitor..............................................................................................................73
9.1.3 Promotor ...........................................................................................................73
9.2
Auditoría..................................................................................................................74
9.3
Contabilidad de la medicación .................................................................................74
9.4
Retención de los registros .......................................................................................74
9.5 Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información .......................75
9.5.1 Normativa básica del ensayo. ...........................................................................75
9.5.2 Condiciones de publicación del grupo PETHEMA .............................................75
10
REFERENCIAS ..........................................................................................................78
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GEM11-BenVelPres
11
Bendamustina
ANEXOS ....................................................................................................................83
ANEXO 1. LISTADO DE CENTROS E INVESTIGADORES PARTICIPANTES ..........83
ANEXO 2. LISTADO DE CEIC....................................................................................84
ANEXO 3. ESQUEMA DE LAS EVALUACIONES DEL ESTUDIO..............................85
ANEXO 4. ESCALA DE ECOG DEL RENDIMIENTO O ESTADO GENERAL ............87
ANEXO 5. COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS (CTCAE)
...................................................................................................................................88
ANEXO 6. CENTRALIZACIÓN DE MUESTRAS DE MÉDULA ÓSEA ........................89
ANEXO 7. CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD..............................91
ANEXO 8: DECLARACIÓN DE HELSINKI..................................................................96
ANEXO 9: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MIELOMA MÚLTIPLE .......................102
ANEXO 10: FÓRMULAS UTILIZADAS EN ESTE PROTOCOLO .............................103
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Bendamustina
Sinopsis del protocolo clínico
Promotor:
FUNDACIÓN PETHEMA. España
Nombre
del
producto
acabado:
Nombre
Levact
del
principio
activo:
Bendamustina
Título corto del estudio: BVP: Bendamustina, Bortezomib y Prednisona en pacientes con MM de
nuevo diagnóstico
Título completo del estudio: Estudio de Fase II Abierto, Nacional, Multicéntrico de
Bendamustina, Bortezomib (Velcade) y Prednisona (BVP) en Pacientes con Mieloma Múltiple de
Nuevo Diagnóstico (GEM11-BenVelPres)
Centros investigadores:
1
Hospital Universitario de Salamanca. Dr. J San Miguel
2
Hospital Clinic de Barcelona. Dr. J Bladé
3
Hospital 12 de Octubre de Madrid. Dr. JJ Lahuerta
4
Hospital La Fe de Valencia. Dr. J de la Rubia
5
Hospital Germans Trials I Pujol de Badalona. Dr. A Oriol
6
Hospital La Princesa de Madrid. Dr. A Alegre
7
Hospital Ramón y Cajal de Madrid. Dr. A Chinea
8
Hospital Morales Messeguer. Dr. F de Arriba
9
Hospital Lozano Blesa. Dr. L Palomera
10
Hospital de Donosti. Dra.Asunción Echeveste
11
ICO Durants i Reinals. Dr Josep Sarrá
12
Hospital Central de Asturias. Dra. Consuelo Rayón
13
MD Anderson. Dra. Rebeca Iglesias
14
Clínico San Carlos. Dr. Rafael Martínez Martínez
15
Hospital Virgen del Rocío de Sevilla. Dr. Jesús Martín
16
Hospital Virgen de la Victoria. Málaga. Dra. Gemma Ramírez
Iniciación de estudio:
Fase de desarrollo:
Diciembre 2011
Fase II
OBJETIVOS
El objetivo primario de eficacia de este estudio es
Analizar la eficacia (en términos de tasa de respuesta y tasa de remisión completa) de BVP.
Los objetivos secundarios de este estudio son
- Determinar la seguridad y tolerancia de BVP, valorados por la incidencia de toxicidades
clínicas y de laboratorio.
- Comparar los resultados de BVP con nuestros propios resultados con VMP obtenidos en el
ensayo GEM2010MAS65, en términos de eficacia y toxicidad.
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Bendamustina
- Evaluar los datos de supervivencia, ej. Tiempo hasta la progresión, supervivencia libre de
progresión y supervivencia global.
Diseño del estudio (Metodología):
Este protocolo corresponde a un estudio abierto de fase II, multicéntrico, nacional para evaluar la
eficacia (en términos de tasa de respuesta y de RC) y toxicidad de bendamustina, bortezomib y
prednisona (BVP) en 60 pacientes de nuevo diagnóstico de MM. Los pacientes, en ausencia de
progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable, recibirán hasta 9 ciclos de BVP. Los
pacientes candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica recibirán
cuatro ciclos de BVP con recogida de progenitores hematopoyéticos y administración de dos ciclos
más de BVP seguidos del trasplante autólogo.
Además de las tasas de respuesta global, RCe, RC, casi-RC, RCMB y RP), se analizarán también
el tiempo hasta la progresión (TTP), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia
global (SG) serán analizados. Finalmente, los resultados obtenidos con BVP serán comparados
con los obtenidos en 120 pacientes tratados con VMP incluidos en nuestro protocolo
GEM2010MAS65.
Los pacientes serán evaluados en las visitas programadas en hasta 3 períodos de estudio:
pretratamiento, tratamiento y seguimiento.
El período pre-tratamiento incluye la visita de selección. Después de firmar el consentimiento
informado para participar en el estudio, será evaluada la capacidad de los pacientes para poder ser
seleccionados durante el período de selección, que debe estar dentro de los 14 días anteriores a la
visita basal mediante un análisis de sangre y orina, electrocardiograma, radiografía de tórax, serie
ósea y estudio de la médula ósea para morfología, citometría (incluyendo un análisis de la fase S)
y estudios citogenéticos. Se recogerán muestras para estudios genómicos. Los pacientes
seleccionados serán reclutados en el estudio y empezarán el período de tratamiento.
Durante el período de tratamiento, todos los pacientes deben acudir al centro de estudio para
realizar las siguientes visitas:
Durante el primer ciclo BVP de 6 semanas de duración: los días 1, 4, 8,11, 22, 25, 29 y 32.
Durante los siguientes ocho ciclos de 5 semanas de duración: los días 1, 8, 15 y 22.
IMPORTANTE: En pacientes menores de 65 años, candidatos a transplante autólogo de
células progenitoras, se deberá recoger células progenitoras de sangre periférica
después del cuarto ciclo, usando un factor estimulante de colonias de granulocitos. El
transplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en estos pacientes se realizará
tras el sexto ciclo de tratamiento.
Durante el período de seguimiento, los pacientes serán seguidos mensualmente después de
terminar el período de tratamiento durante 6 meses para recoger los efectos adversos
(progresión de la enfermedad, acontecimientos esqueléticos, toxicidad,…) y la supervivencia.
NÚMERO DE PACIENTES
Serán incluidos 60 pacientes con MM de nuevo diagnóstico
CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
Todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de inclusión
•
Paciente con edad ≥18 años en el momento de firmar el consentimiento informado
•
Paciente que haya firmado voluntariamente el consentimiento informado antes de la
realización de cualquier prueba del ensayo que no forme parte de la atención habitual de
los pacientes, con el conocimiento por parte del paciente de que puede abandonar el
ensayo en el momento que quiera, sin que se vea perjudicado en ningún momento su
atención posterior.
•
Paciente capaz, en opinión del médico, de cumplir con el horario de visitas y otros
requerimientos del protocolo
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Bendamustina
•
Paciente de nuevo diagnóstico, con mieloma múltiple sintomático basado en los criterios
estándar y que no ha recibido ningún tratamiento previo de quimioterapia para el MM.
•
Paciente con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, secretor, u oligosecretor o no
secretor si tiene plasmocitomas de tejido blando.
•
Los pacientes con MM oligosecretor o no secretor sin plasmocitomas en tejido blando
serán excluidos para mantener un grupo de pacientes con características similares a la
del estudio previo con el que queremos comparar los resultados.
•
Paciente con enfermedad medible, definida por los siguientes criterios:
− Para el MM secretor, la enfermedad medible se define como cualquier valor
cuantificable de proteína monoclonal en suero (≥ 1g/dl) y, cuando sea aplicable, una
excreción de cadena ligera en orina ≥ 200 mg/24 horas.
− Para Mieloma Múltiple oligosecretor o no secretor, la enfermedad medible se define
por la presencia de plasmocitomas de tejido blando (no óseo) determinados mediante
examen clínico o métodos radiográficos (ej. MRI, CT-Scan).
•
Estado funcional ECOG ≤ 2 (Anexo 4)
•
Expectativa de vida >3 meses.
•
El paciente presenta los siguientes valores de laboratorio dentro de los 28 días
anteriores a la visita basal (Día 1 del ciclo 1, antes de que se administre el fármaco de
estudio):
− Recuento de plaquetas ≥ 100 x10 /l, hemoglobina ≥ 8.0g/dl y recuento absoluto de
9
neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 x 10 /l; se permiten recuentos menores si son claramente
debidos a una infiltración de la médula ósea por el MM.
9
− Calcio sérico corregido < 14mg/dl.
− Aspartato transaminasa (AST) ≤ 2.5 x el límite superior de normalidad (LSN).
− Alanina transaminasa (ALT) ≤ 2.5 x LSN.
− Bilirrubina total dentro de los límites de normalidad.
− Creatinina sérica < 2 mg/dl
•
Los pacientes en edad fértil deben usar anticonceptivos efectivos durante la duración del
estudio y hasta 6 meses tras la finalización del tratamiento.
Criterios de exclusión
Los pacientes que presenten alguno de los siguientes criterios de exclusión no podrán ser
incluidos en el ensayo clínico:
•
Paciente que haya recibido previamente tratamiento para el Mieloma Múltiple, con la
excepción de pulsos de esteroides por alguna urgencia que lo requiera previo a iniciar el
tratamiento de inducción, la administración de bisfosfonatos o la administración de
radioterapia, bien antiálgica o debido a la presencia de plasmocitomas, que la requieran
por alguna urgencia.
•
Paciente con enfermedad no medible.
•
Paciente que tengan una neuropatía periférica grado ≥2 (criterios CTC v 4.0) dentro de
los 14 días previos a su inclusión.
•
Paciente con hipersensibilidad conocida al bortezomib, ácido bórico, bendamustina o
manitol.
•
Paciente que sea conocido portador del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o infección activa por el virus de la
hepatitis C.
•
Paciente que haya tenido un infarto de miocardio en los 6 meses previos a la inclusión
en el ensayo clínico o posea una clase funcional III o IV de acuerdo con New York Heart
Association (NYHA), insuficiencia cardiaca, angina no controlada, arritmias ventriculares
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no controladas o isquemia aguda detectada electrocardiográficamente o trastornos del
sistema de conducción.
•
Paciente que haya recibido cualquier agente en investigación en los 30 días previos a su
inclusión o que esté actualmente en otro ensayo clínico o recibiendo cualquier agente en
investigación.
•
Paciente sometido a una cirugía mayor < 30 días antes de su inclusión en el estudio
•
Paciente con enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y/o enfermedad pericárdica.
•
Historia previa de otras enfermedades malignas diferentes al mieloma (excepto para
carcinoma basal o escamoso de la piel, o carcinoma in situ de cérvix o mama) a menos
que el paciente se encuentre libre de enfermedad más allá de 5 años.
•
Hipertensión arterial o diabetes mellitus mal controladas o cualquier otra enfermedad
orgánica grave que suponga un riesgo excesivo para el paciente
•
Cualquier alteración psiquiátrica que interfiera con la comprensión del consentimiento
informado o impida el normal cumplimiento al que obliga la participación en este ensayo.
•
Pacientes con antecedentes psiquiátricos mayores.
Tratamiento en estudio, dosis y modo de administración:
Los pacientes incluidos en el estudio, recibirán un ciclo de 6 semanas consistente en
Bendamustina, administrada IV a dosis de 90 mg/m2 los días 1 y 4 del primer ciclo y
posteriormente los días 1 y 8 de cada ciclo en combinación con Bortezomib como bolo
intravenosos a dosis de 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32, y Prednisona vía oral a
dosis de 60 mg/m2 durante los primeros cuatro días de cada ciclo.
A continuación, los pacientes recibirán ocho ciclos adicionales de 5 semanas de duración
consistentes en el mismo esquema de bendamustina y prednisona pero el bortezomib será
administrado como bolo intravenoso a dosis de 1,3 mg/m2 los días 1, 8, 15 y 22.
En pacientes menores de 65 años, candidatos a transplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos, el número total de ciclos se reducirá a 6.
Tratamiento de referencia, Dosis, y Modo de Administración:
Fármaco experimental: Bendamustina/ Levact
Formato de dosificación: vial para inyección de utilización única conteniendo 25 o 100 mg de
bendamustina HCl como polvo liofilizado
Ruta de administración: Intravenosa
Grupo terapéutico: Antineoplásicos, alquilantes L01AA09
Fármaco de experimentación: Bortezomib/ Velcade
Formato de dosificación: vial para inyección de utilización única conteniendo 3,5 mg de
bortezomib como polvo liofilizado
Ruta de administración: Intravenosa
Grupo terapéutico: Inhibidor del proteosoma. Antineoplásico (L01XX32)
Medicación concomitante, incluyendo la de rescate:
Factores estimulantes de colonias granulocíticas y de macrófagos, eritropoyetinas, bifosfonatos,
levofloxacino, aciclovir, valaciclovir, famciclovir y oxicodona. Las transfusiones de hematíes y
plaquetas están permitidas, a criterio del investigador. Se recomienda que las transfusiones sean
irradiadas. Es altamente recomendable el uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas
para permitir la correcta administración del tratamiento.
Los siguientes procedimientos están permitidos durante el ensayo:
Vertebroplastia, cifoplastia, procedimientos ortopédicos de urgencia, radioterapia (siempre que sea
necesaria por otros motivos diferentes a la progresión de la enfermedad).
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Duración del tratamiento y duración del estudio:
Los pacientes recibirán la terapia durante 46 semanas. Después del período de tratamiento, los
pacientes serán sometidos a un período de seguimiento de 6 meses, como ha sido descrito
anteriormente.
Esquema de tratamiento (Procedimiento):
El esquema de tratamiento se ha descrito anteriormente
Criterios para las evaluaciones:
El objetivo primario de eficacia es:
Tasa de respuesta, siguiendo los criterios del European Group for Blood and Bone Marrow
Transplant (EBMT) y del International Myeloma Working Group (IMWG): Remisión completa
estricta (RCe), respuesta completa (RC), casi-RC, muy buena respuesta parcial (VGPR),
respuesta parcial (RP), respuesta menor (RM), enfermedad estable (EE) y enfermedad
progresiva (EP)a BVP.
Los objetivos de eficacia secundarios son:
- Supervivencia: Tiempo hasta la progresión, supervivencia libre de progresión y supervivencia global
Poblaciones de análisis:
El análisis primario de eficacia se llevará a cabo evaluando la tasa de respuesta en todos los
pacientes tratados con BVP. Se proporcionará el IC 95%.
La tasa de respuesta será analizada en todos los pacientes reclutados en el estudio que hayan
recibido al menos una dosis del esquema de tratamiento, y tengan una evaluación de respuesta
(población por intención de tratamiento –ITT-).
El segundo análisis de eficacia se llevará a cabo con los datos de supervivencia, ej. Tiempo hasta la
progresión, supervivencia libre de progresión y supervivencia global en la misma población de
pacientes.
Las evaluaciones relativas a la seguridad se basarán en la incidencia, intensidad y tipo de
acontecimientos adversos así como en los cambios clínicamente significativos de los hallazgos de la
exploración física del paciente, signos vitales y resultados del laboratorio clínico y puntuación de
neurotoxicidad de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad del NCI versión 4.0. La población de
seguridad incluirá a todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis de la medicación de
estudio.
Evaluaciones de eficacia:
VALORACIONES DE EFICACIA usadas para la evaluación incluyen:
•
Paraproteína M en suero u orina
•
Aspiración de la médula ósea (morfología, citometría de flujo y análisis FISH)
•
Cadenas ligeras libres en el suero
•
Serie ósea
•
Supervivencia (fecha de la muerte o última fecha conocida en que estaba vivo)
•
Fecha de progresión de la enfermedad
Otras valoraciones de eficacia:
•
Examen físico incluyendo signos vitales
•
Evaluaciones del laboratorio clínico
•
Electrocardiograma (ECG)
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•
Medicación concomitante
•
AAs de acuerdo a MedDRA y NCI CTCAE versión 4.0
Bendamustina
Métodos estadísticos
Análisis de eficacia
El análisis de eficacia consistirá en la evaluación de la respuesta de la enfermedad de acuerdo a los
criterios de del EBMT eI MWG (RCe, RC, casi-RC, VGPR, RP, Rm, EE y EP)
Definiciones de las valoraciones de eficacia
Tasa de respuesta
•
El análisis exploratorio de eficacia consistirá en la evaluación de la tasa de respuesta en los
pacientes tratados con BVP. Se proporcionarán los intervalos de confianza del 95%.
•
Se realizará un análisis comparativo de la potencial superioridad de BVP relativa a VMP en la
respuesta de la enfermedad, definida como la respuesta completa más la parcial, basada en los
resultados de la evaluación de la respuesta de la enfermedad. El análisis utilizará la metodología
del chi cuadrado de Cochran-Manter-Haenszel, ajustado por factores de estratificación, con
correcciones de continuidad. Se proporcionarán los intervalos de confianza del 95% de la
diferencia en las tasas de respuesta entre BVP y VMP
Tiempos de supervivencia
Incluye tiempo hasta la progresión, supervivencia libre de progresión y supervivencia global en la
misma población de pacientes.
Análisis intermedio
Se realizará un primer análisis intermedio cuando los primeros 10 pacientes hayan completado al
menos el primer ciclo de tratamiento para evaluar la eficacia y la seguridad
Análisis de seguridad:
Las evaluaciones relativas a la seguridad se basarán en la incidencia, intensidad y tipo de
acontecimientos adversos así como de los cambios clínicamente significativos de los hallazgos de la
exploración física del paciente, signos vitales y resultados del laboratorio clínico y puntuación de
neurotoxicidad. Las variables de seguridad serán tabuladas y se facilitarán para todos los pacientes
que reciban cualquier dosis de tratamiento del estudio, en dos cohortes por separado, una que
incluya todos los que han completado el ensayo y otra que incluya aquéllos que han recibido, al
menos, una dosis de fármaco del estudio, aunque no lo hayan completado. Se incluirá asimismo en
una tabla la exposición a los fármacos del estudio y las razones por las que se suspende el
tratamiento del estudio. Se realizarán análisis de forma descriptiva.
Los acontecimientos adversos serán codificados usando el sistema de codificación MedDRA.
Sólo se registrarán los acontecimientos adversos que el investigador considere relacionados con el
tratamiento del ensayo (y todos los acontecimientos adversos graves, relacionados o no), que
ocurran tras la administración de la primera dosis del fármaco de estudio y durante los 30 días
posteriores a la últimas dosis, o que estando presentes en el momento basal, empeoren en
intensidad y sean considerados por el investigador relacionados con tratamiento.
Se realizará una comparación en términos de perfil de toxicidad entre BVP y los resultados previos
obtenidos en pacientes tratados con VMP en nuestro ensayo GEM2010MAS65.
Racional para el tamaño de la muestra
El tamaño de la muestra se basa en asegurar un número suficiente de pacientes para evaluar si el
tratamiento con BVP es superior a VMP en términos de tasa de respuesta y supervivencia. Los
parámetros usados en los cálculos son bidireccionales α=0.05 (nivel de significación del análisis
estadístico), β=0.20 (correspondiente a un poder del 80%) y una tasa de respuesta estimada (RC y
casi-RC) ≥60%. La tasa de respuesta (RC y casi-RC) en el grupo de pacientes tratados sólo con
VMP de nuestro estudio GEM05MAS65 fue del 41%
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Bendamustina
Basado en este cálculo, el número estimado de pacientes será 54. Si consideramos la posibilidad de
un 10% de pérdida de seguimiento, el número de pacientes por intención de tratar (ITT) será de 60.
El número de pacientes que han recibido tratamiento previo con VMP en nuestro estudio
GEM05MAS65 es de 130.
Calendario del estudio
Comienzo del reclutamiento:
Diciembre 2011
Finalización prevista del reclutamiento: Noviembre 2012 (12 meses de inclusión)
Finalización prevista del seguimiento:
seguimiento)
Mayo
2014
(46
semanas
tratamiento
+
24
sem.
Presentación prevista del Informe final del estudio: Agosto 2014
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1
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Bendamustina
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
1.1
1.1.1
MIELOMA MÚLTIPLE
Aspectos Generales
El mieloma múltiple representa aproximadamente el 1% de todos los tumores malignos y
casi el 10% de los tumores malignos hematológicos1,2. En los países desarrollados
occidentales, la incidencia anual es de unos 4 - 5/100000. En general, es una
enfermedad de la población mayor, con una edad mediana de presentación de 71 años.
Los hombres la sufren más frecuentemente que las mujeres (1,4:1).
En el momento de diagnóstico, la mayoría de los pacientes con MM ya están en un
estadío avanzado. Los síntomas más comunes de presentación son fatiga y dolor óseo,
pero las lesiones líticas, anemia, creatinina elevada e hipercalcemia se presentan en el
momento del diagnóstico en aproximadamente un 80%, 75%, 50% y 25% de los
pacientes, respectivamente3.
La mediana de supervivencia desde la aparición de síntomas es de unos 3 a 4 años.
Hasta hace poco, solo 5-10% de los pacientes con mieloma vivían más de 10 años2. La
introducción del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE) en los
años 80 ha mejorado la supervivencia de los pacientes con mieloma,2 pero se considera
un tratamiento estándar sólo en los pacientes más jóvenes, de hasta 65 o 70 años.
Los pacientes mayores (o jóvenes con contraindicaciones para TASPE) han sido tratados
con quimioterapia convencional4, siendo melfalán/prednisona el “estándar” en MM
durante más de tres décadas5.
Desde el cambio de siglo, varios agentes con un nuevo mecanismo de acción han sido
introducidos en el tratamiento del MM. De ellos, la talidomida, su análogo lenalidomida y
el inhibidor del proteosoma bortezomib han dejado probada su eficiencia en grandes
ensayos clínicos aleatorizados y han recibido la autorización para su comercialización
para esta indicación en varios países2.
1.1.2
Tratamiento actual del mieloma múltiple
Antes de disponer de los agentes alquilantes, la mediana de supervivencia de los
pacientes con mieloma múltiple (MM) era inferior a un año. Con el tratamiento
quimioterápico convencional, básicamente ciclos intermitentes de melfalán y prednisona
(MP), se logra entre un 50-60% de respuestas y la mediana de supervivencia se sitúa
entre 2 y 3 años6. Sin embargo, la introducción de nuevos fármacos en el tratamiento de
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pacientes con MM no candidatos a trasplante ha conllevado importantes avances. Hay
cinco estudios aleatorizados en que Talidomida junto con MP ha demostrado ser superior
a MP en términos de tasa global de respuestas, tasa de remisiones completas (RC) y
supervivencia libre de evento o tiempo hasta la progresión (TTP); sin embargo, sólo en
dos de ellos, MPT ha demostrado ser superior a MP en supervivencia global (SG)7,8,9,10,11.
Talidomida y dexametasona (TalDex) fue también superior a MP en respuestas en un
estudio aleatorizado, pero esta superioridad no se tradujo en ventaja en TTP ni SG, y
esto fue especialmente evidente en el grupo de pacientes mayores de 75 años, debido
fundamentalmente a la elevada tasa de mortalidad durante el primer año en el grupo de
pacientes tratados con TalDex por acontecimientos adversos, ya que el esquema incluía
dosis altas de Talidomida y Dexametasona12. Finalmente, el agente alquilante
Ciclofosfamida se ha añadido a TalDex, a bajas dosis, y comparado con MP; el esquema
CTD ha demostrando ser superior en respuestas globales y RC, aunque no se conoce
todavía los resultados de supervivencia13. A la vista de todos estos resultados, MPT ha
sido también recientemente aprobado por la EMEA para el tratamiento de pacientes con
MM no candidatos a trasplante.
Con respecto a Lenalidomida, los resultados son más preliminares pero hay datos de un
estudio fase I/II en que Lenalidomida se combinó con MP con resultados prometedores
de eficacia, así como de supervivencia14. Un importante estudio aleatorizado realizado en
pacientes de nuevo diagnóstico en que se ha comparado Lenalidomida más
Dexametasona a altas dosis (RD) con Lenalidomida más Dexametasona a bajas dosis
(Rd) ha demostrado que tras cuatro ciclos de inducción, RD es superior en tasa de
respuestas, aunque no en supervivencia libre de progresión (SLP) y SG, debido a la
menor incidencia de acontecimientos adversos observados con Rd; y si se selecciona el
grupo de pacientes que reciben esta combinación, Rd, durante más de cuatro ciclos
(población con mediana de edad 66 años) se ha observado que el tratamiento
continuado mejora la tasa de respuestas (91%), RCs (21%), con menor incidencia de
acontecimientos adversos no hematológicos que en la rama RD y una supervivencia
global estimada a 3 años similar a los pacientes tratados con RD15. A la luz de los
resultados del esquema Rd, por su eficacia y tolerancia, se está convirtiendo en una de
las alternativas terapéuticas más atractivas para el tratamiento del MM.
También tenemos resultados preliminares de un ensayo aleatorizado en el que
melfalán+prednisona (MP) +lenalidomida, seguido o no de mantenimiento con
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lenalidomida, se comparó con MP sólo, demostrándose que la combinación
MP+lenalidomida, seguido de lenalidomida como mantenimiento fue superior a MPlenalidomida y MP solo.16
Bortezomib (Velcade®) fue combinado con MP en un ensayo fase I/II realizado por el
grupo español de MM, demostrando que se trataba de un esquema eficaz y seguro en
pacientes mayores de 65 años17, lo que justificó la realización del ensayo VISTA,
aleatorizado, fase III en que MPV fue comparado con MP en 682 pacientes. MPV
demostró ser superior a MP en tasa global de respuestas (71% vs 31%), RCs (30% vs
4%), TTP (mediana para MPV de 24 meses), tiempo hasta iniciar nuevo tratamiento
(TNT) y SG; además, la eficacia de MPV fue independiente de la presencia de factores
pronósticos adversos, como edad avanzada (>75 años), presencia de insuficiencia renal
o alteraciones citogenéticas de mal pronóstico. La toxicidad fue aceptable, destacando la
toxicidad gastrointestinal y la neuropatía periférica como las más frecuentes, si bien es
importante señalar que la neuropatía periférica mejoró o se resolvió completamente en
3/4 de los pacientes con suspensión del tratamiento o ajustes de dosis18. Estos
resultados condujeron a la aprobación del esquema MPV por la FDA y EMEA, siendo
actualmente uno de los estándares de tratamiento del MM. Recientemente, el grupo
español de MM (dentro de la red Pethema) y el grupo italiano de MM han realizado
ensayos clínicos fase III utilizando esquemas MPV modificados con respecto al original
propuesto en el VISTA (basados, en líneas generales, en el uso de bortezomib en
esquema semanal en lugar de dos veces por semana) con el doble objetivo de mantener
la eficacia y disminuir la toxicidad19,20. La tasa de RCs fue del 22% y 20% en el estudio
español e italiano, respectivamente y la toxicidad disminuyó significativamente con una
incidencia de neuropatía periférica del 8% y 5%, respectivamente y una incidencia de
discontinuaciones debido a toxicidad significativamente más bajas.
1.2
1.2.1
BENDAMUSTINA
Características generales del fármaco y mecanismo de acción
La bendamustina, un agente alquilante híbrido con una estructura química única que
contiene un anillo benzimidazol semejante al de las purinas, además de un grupo
mostaza nitrogenado, es activa en el tratamiento de numerosos tumores sólidos y
hematológicos21.
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Bendamustina
Originalmente, se consideraba que la bendamustina actuaba de manera similar a los
citostáticos, tales como la ciclofosfamida o el clorambucil. Sin embargo, varios hallazgos
clínicos y preclínicos, sugirieron que el perfil de actividad y el mecanismo de acción del
fármaco difería significativamente del de los alquilantes clásicos.22,23 Recientemente24,
exámenes comparativos rigurosos analizaron la actividad y mecanismo de acción de la
bendamustina usando varios métodos: El análisis de 33.000 genes únicos (U133
Affymetrix GeneChip) usando una línea celular NHL, permitió la identificación de genes
que son regulados de manera única por la bendamustina, en contraste con el clorambucil
y ciclofosfamida. Además, la bendamustina, al contrario que la ciclofosfamida, produce
daño del ADN reparado predominantemente vía reparación de escisión de bases más
que por mecanismos de la transferasas de alquilguanina. Por otro lado, se generaron
líneas celulares resistentes a la bendamustina mediante la exposición continua a
concentraciones en aumento del fármaco durante varios meses y estas células no
mostraban resistencia cruzada al clorambucil ni a otros fármacos citotóxicos que dañan al
ADN.
Mientras se realizaba el proyecto de “screening” de líneas celulares in vitro(IVCLSP), el
instituto nacional de cáncer de EE.UU. (NCI) creó un programa informático “COMPARE”25
que utiliza datos de citotoxicidad derivados de testar nuevos compuestos frente a
distintas líneas celulares para calcular el coeficiente de correlación de Pearson entre los
datos del compuesto nuevo y los de agentes anteriores, y así poder identificar dianas
moleculares similares o mecanismos de resistencia parecidos. Un coeficiente de
correlación de Pearson >0,8 indica >65% de concordancia en los perfiles de sensibilidad
de dos fármacos y una alta probabilidad de un mecanismo de acción común. Aplicando el
análisis COMPARE con bendamustina, se observaron diferencias significativas con
melfalán, clorambucil y el metabolito activo de la ciclofosfamida. Los agentes alquilantes
convencionales mencionados anteriormente tienen coeficientes altos de correlación entre
ellos (0,76-0,93), que sugieren que tienen un mecanismo muy parecido. Por el contrario,
los perfiles de sensibilidad de la bendamustina no se correlacionaban de manera
importante con ninguno de los fármacos probados. Estos resultados confirman que la
bendamustina tiene un mecanismo de acción único comparado al de los alquilantes más
convencionales. Además, la bendamustina mostró niveles de activación de p53 y una
inducción de genes dependientes de p53 mayores, en comparación con otros agentes
alquilantes.
La bendamustina causa la inhibición de varios puntos de control específicos de la fase de
mitosis celular. Las células que están entrando en mitosis con daños del ADN extensos y
duraderos pueden consecuentemente llegar a muerte celular por catástrofe mitótica26.
Esta ruta alternativa de muerte celular, junto a la fuerte activación de la apoptosis,
pueden, en parte, explicar la efectividad de la bendamustina en las células resistentes al
fármaco in vitro, además de en pacientes con linfoma refractario a la quimioterapia. Estos
hallazgos eran más relevantes o incluso únicos con bendamustina, en comparación a
otros alquilantes a dosis tóxicas equivalentes.
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1.2.2
Bortezomib/Velcade
Bendamustina
Farmacocinética y metabolismo del fármaco
La distribución de la bendamustina sigue una cinética de primer orden independiente de
dosis, sobre un amplio rango de dosis. Después de 30 minutos de infusión iv se
alcanzaron las concentraciones medias máximas de bendamustina en plasma a los 35
minutos. El volumen de distribución medio en el estado estacionario (Vdss) es 15,8-20,5L,
con aproximadamente el 95% de la bendamustina unida a proteínas plasmáticas.
La bendamustina se metaboliza principalmente en el hígado. Hay 4 metabolitos
principales de la bendamustina: dos formados vía hidroxilación hidrolítica, y dos formados
vía metabolismo hepático oxidativo. La cinética de la β-hidroxi-bendamustina, el
metabolito predominante, es similar a la del compuesto original, y sus concentraciones
plasmáticas fueron aproximadamente el 25% de las concentraciones de bendamustina
180 minutos después de su administración. La vida media de eliminación de la β-hidroxibendamustina era también similar a la de la molécula original y es independiente de la
dosis, en el rango de dosis probado (0,8-4 mg/kg). La bendamustina, además de los
productos de su hidrólisis, se elimina principalmente por vía renal, siendo eliminados en
bilis sólo en cantidades insignificantes.
La eliminación de bendamustina ha sido descrita como bifásica, con una vida media
plasmática de 6,0 y 28,3 para absorción (t1/2α) y eliminación (t1/2β), respectivamente. Se
determinó que el aclaramiento oscilaba de 0,45 a 0,706 L/h/kg (asumiendo un peso
medio de 70 kg). Tanto la concentración máxima, como el área bajo la curva, el
aclaramiento y el volumen de distribución han mostrado independencia de dosis y un alto
grado de variabilidad inter-paciente para dosis de 120 mg/m2 a 280 mg/m2. Los pacientes
con alteraciones hepáticas y renales mostraron pocos cambios en los parámetros
farmacocinéticos de la bendamustina y sus metabolitos, en presencia de una función
renal y hepática mínimamente comprometida. Además, la diálisis aclaró la bendamustina
y sus metabolitos en la misma tasa que para pacientes con función renal normal.
1.2.3
Perfil de actividad clínica
La bendamustina fue desarrollada químicamente en la Universidad de Jena, Alemania, en
los años 60. En los primeros ensayos clínicos, el fármaco mostró eficacia en una variedad
de tumores, especialmente en los hematológicos, que era comparable numéricamente a
los resultados con otros agentes alquilantes tales como la ciclofosfamida27,28. En las
décadas siguientes, se examinó un amplio espectro de distintos esquemas de dosis en
estudios de fase I, mostrando como factibles dosis de entre 140 mg/m² y 300 mg/m² por
ciclo29.
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Bendamustina
La bendamustina ha sido utilizada con éxito en la enfermedad de Hodgkin, NHL folicular y
agresivo, mieloma múltiple, leucemia linfática crónica, síndrome mielodisplásico, y cáncer
de mama y de pulmón21. En la primavera de 2008 la bendamustina fue aprobada por la
FDA de EE.UU. para su utilización en pacientes con LLC, basándose en datos de un
extenso ensayo clínico aleatorizado en fase III que mostraba una respuesta favorable y
resultados a largo plazo para la bendamustina cuando se comparaba al clorambucil30.
1.2.4
La bendamustina en el tratamiento del mieloma múltiple
Ya en uno de los primeros estudios aleatorizados de fase II, la bendamustina mostraba
una actividad comparable a la de la ciclofosfamida (73 vs. 67% de tasa general de
respuesta) en 57 pacientes con MM que no habían sido tratados previamente28.
La evidencia principal de la eficacia potencial de la bendamustina en el tratamiento del
MM viene de un ensayo clínico aleatorizado de fase III llevado a cabo por el grupo OSHO
de Alemania del Este31. 131 pacientes con MM no tratados previamente eran
aleatorizados para ser tratados con bendamustina 150 mg/m² i.v. (días 1+2) y prednisona
60mg/m² los días 1-4 (BP) o melfalán 15 mg/m² i.v. (d1) y prednisona 60mg/m² los días 14 (MP), con repeticiones del ciclo después de cada 4 semanas en cada brazo del estudio.
Las tasa de respuesta general eran 75 y 70% en BP y MP, respectivamente, pero las
remisiones completas eran significativamente más frecuentes en el brazo experimental
del estudio (32% vs. 13%, p = 0.007). La respuesta mejor se alcanzaba antes (7 vs. 9
ciclos, p=0.02) y el fallo de tratamiento ocurría más tarde (14 vs. 10 meses) en el grupo
BP. La tasa de supervivencia global era similar con una mediana de 32 y 33 meses,
respectivamente en los grupos BP y MP. Además, la calidad de vida durante el
tratamiento era mejor en el brazo de la bendamustina.
Se realizó un estudio de búsqueda de dosis de bendamustina en monoterapia, en 31
pacientes con mieloma múltiple que habían progresado después de una dosis alta de
quimioterapia. La dosis máxima tolerada fue de 100 mg/m² de bendamustina
administrada los días 1 y 2 del ciclo. La tasa de respuesta global fue del 55%, con una
mediana de supervivencia libre de progresión de 26 (0-61) semanas. La toxicidad fue leve
y principalmente hematológica32.
Dentro del marco de los ensayos clínicos, la bendamustina ha sido investigada en
combinación con talidomida y bortezomib usando distintos esquemas y dosis de
tratamiento.
En un estudio de fase I de bendamustina en combinación con talidomida y prednisolona
(BPT), en el que participaron 28 pacientes con mieloma múltiple refractario o que había
recidivado después de quimioterapia convencional o TASPE33,34,los pacientes recibieron
un tratamiento BPT de dosis fijas de bendamustina (60 mg/m2) y prednisolona (100 mg), y
dosis en aumento de talidomida (50, 100, 200 mg). Los ciclos de tratamiento se repetían
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cada 28 días (durante 2−10 ciclos) hasta obtener la respuesta máxima, o desarrollar
toxicidad limitante de dosis (DLT), o progresión de la enfermedad. Veinticinco pacientes
respondieron después de al menos dos ciclos (4 remisiones completas, 6 remisiones
parciales muy buenas, 14 remisiones parciales, 1 respuesta mínima) mostrando una tasa
de respuesta superior al 80%. Sólo se observaron efectos secundarios no hematológicos
leves/moderados y ningún paciente desarrolló hematotoxicidad limitante de dosis. Se
reportó una neutropenia transitoria de grado 3−4 en 12 pacientes, y una trombocitopenia
de grado 3−4 en dos pacientes. En este estudio no se alcanzó la dosis máxima tolerada
de talidomida.
Actualmente se está llevado a cabo otro estudio en pacientes ≥18 años con MM
refractario o de recidiva con bendamustina iv administrada los días 1 y 2 , lenalidomida
oral los días 1-21 y dexametasona oral los días 1 , 8 , 15, y 22 de cada ciclo de 28-días, y
por el momento, el régimen BLD es bien tolerado y activo con una tasa de RP del 67%35.
También se han publicado dos análisis retrospectivos sobre la utilización de
bendamustina y bortezomib36,37,. En el estudio de Hrusovsky y col.36, bortezomib más
bendamustina se administró a 40 pacientes de edad avanzada con MM, como terapia de
rescate tras recidiva después de al menos dos tratamientos previos de quimioterapia. El
esquema de dosificación fue bortezomib 1-1,3 mg/m2, días 1, 4, 8, 11, combinado con
bendamustina 60mg/m2, días 1, 8, y dexametasona 3x8mmg p.o., días 1-3 y 8-10, si se
toleraba. Los ciclos se repetían cada 3 semanas. La tasa de respuesta general fue del
85%, con un 25% de respuesta parcial muy buena (RPMB) (electroforesis normal, nivel
normal de cadenas ligeras libres en suero y orina), un 47,5% de RP y 12,5% de
respuesta menor (RM). La duración de la remisión en pacientes con al menos RP fue de
8 meses. Las toxicidades principales fueron fatiga y trombocitopenia leve, sin sangrado
(reversible en una semana). Se observó neuropatía en 8 pacientes.
El segundo estudio37se realizó en 46 pacientes con MM refractario o en recaída (29
pacientes en estadío III a y 17 III b). Las dosis utilizadas fueron bendamustina 60 (-80)
mg/m2 días 1+2, bortezomib 1,3 mg/m2, días 1, 4, 8 y 11, prednisona 100 mg, días 1, 2, 4,
8 y 11 (repetición cada 21 días). Las líneas de quimioterapia previas (mediana 2, rango 16) incluían 18 x talidomida, 10 x TASPE autólogo, y 9 x TASPE autólogo /alogénico. 36
pacientes (78%) respondieron después de al menos un ciclo de quimioterapia con 2 RC,
5 casi-RC, 6 RPMB, 15 RP y 8 RM. La mediana del número de ciclos administrados de
BPV fue de 2 (1-7). Se notificaron muy pocos efectos secundarios relevantes. Hubo
pocas citopenias nuevas (4 pacientes tuvieron una trombocitopenia de grado 3, y 2
pacientes de grado 4). Sólo un paciente sufrió una polineuropatía nueva (grado 2).
1.3
1.3.1
BORTEZOMIB
Características generales
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Bendamustina
Bortezomib (Velcade®) es un inhibidor del proteosoma, perteneciente a una nueva clase
de agentes anticancerígenos clasificados como “moléculas pequeñas”. Mediante la
inhibición de una única molécula específica, el proteosoma, bortezomib interfiere con una
variedad de rutas de señalización. Por ello, la actividad antineoplásica de bortezomib
probablemente implica varios mecanismos diferentes: inhibición del crecimiento celular
tumoral y de su supervivencia, inducción de apoptosis, inhibición de la expresión de los
genes que regulan la adhesión celular, la migración celular y la angiogénesis38.
En los estudios de fase I, bortezomib mostró una actividad antineoplásica en NHL, MM,
cáncer de cabeza y cuello, pulmón, riñón, y de próstata. El tratamiento del MM fue
elegido como la indicación primaria del fármaco y basándose en el extenso ensayo clínico
APEX39,40, el fármaco se aprobó para el tratamiento del MM con un único fármaco, en la
mayoría de los países desarrollados.
En el estudio internacional de fase III APEX,39,40669 pacientes con MM en recidiva (1-3
terapias previas) fueron aleatorizados a recibir 1,3 mg/m² de bortezomib los días 1, 4, 8 y
11, en ciclos de 21 días, durante un máximo de 8 ciclos, seguido de 3 ciclos de
consolidación, o a recibir dexametasona 40 mg p.o. los días 1-4, 9-12, 17-20, en ciclos de
35 días, durante 4 ciclos de inducción, seguido de cinco ciclos de mantenimiento con
dexametasona, los días 1-4, cada 4 semanas. Basándose en los resultados positivos
obtenidos en un análisis provisional se paró el protocolo y se ofreció un cambio a
bortezomib a todos los pacientes control. Tanto el análisis provisional39 como un análisis
posterior que incluía datos de seguimiento adicionales,40condujeron a las mismas
conclusiones. La supervivencia libre de progresión (como objetivo primario) aumentó de
una mediana de 3,5 meses en el brazo de la dexametasona a 6,2 meses en el de
bortezomib (riesgo relativo = 0,55, p < 0,0001). La tasa de respuesta (RC+RP) del 38%
(43% en la evaluación final) fue también significativamente mayor que el 18% de remisión
objetiva del grupo control. Incluso en la supervivencia global se podía detectar una
diferencia significativa (mediana 29,8 vs. 23,7 meses; riesgo relativo = 0,77; p = 0,0272),
aunque este análisis incluye a los pacientes que se cambiaron de grupo (62% del grupo
control) en el brazo de la dexametasona. En un análisis del subgrupo de los 251
pacientes en segunda línea, se observaron los siguientes resultados: tasa de respuesta,
45% vs. 26%, supervivencia libre de progresión, 7 vs. 5,6 meses, y supervivencia
general, 89% vs. 72% después de un año.
1.3.2
Bortezomib en el tratamiento del mieloma múltiple
Bortezomib está aprobado en el tratamiento del MM en primera línea, en combinación
con melfalán y prednisona. La aprobación se obtuvo a la vista de los resultados del
estudio VISTA18, comentado previamente en el apartado 1.1.2,Tratamiento actual del
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mieloma múltiple, que demostraron la superioridad del régimen bortezomib-melfalánprednisona, en comparación con melfalán-prednisona.
Bortezomib también está probado en monoterapia, en el tratamiento del MM en recidiva,
aunque se dispone de datos del fármaco en combinación, en el tratamiento de pacientes
con MM refractario o en recaída. Especial atención recibió la combinación de bortezomib
con dexametasona41. Para evaluar esta combinación, pacientes que habían participado
previamente en los estudios SUMMIT42 (bortezomib en monoterapia, en pacientes con
MM en recaída tras ≥ 2 líneas de quimioterapia previa) y CREST (bortezomib en
monoterapia en pacientes en recaída tras una línea de quimioterapia previa), cuya
enfermedad había progresado tras ≥ 2 ciclos de tratamiento con bortezomib en
monoterapia, o en los que la enfermedad permanecía estable tras cuatro ciclos, fueron
incluidos en un estudio en el que se añadían 20 mg del corticosteroide en cada día de
tratamiento con bortezomib (días 1, 4, 8, 11, repetido en día 22) y en el día posterior. Esta
estrategia mejoró la respuesta insuficiente al bortezomib, lo que condujo a una categoría
de remisión mejorada en 13 de 74 pacientes (18%) en el estudio SUMMIT y en 9 de 27
pacientes (33%) en el estudio CREST. El hecho de que varios de los pacientes que
mostraron respuesta tras la adición del corticosteroide, hubieran sido previamente
refractarios a la dexametasona, prueba que existe un efecto sinergístico entre ambos
fármacos.41
1.4
JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
En pacientes con MM refractario/en recidiva, la bendamustina en combinación con
talidomida y prednisolona (BPT)33,34obtuvo una tasa de respuesta >80% y en combinación
con bortezomib36, una tasa del 85%, incluyendo un 25% de VGPR; cuando bendamustina
fue combinado con bortezomib y prednisona, la tasa global de respuestas fue del 78%, con
un 30% de VGPR37.Estos resultados de eficacia en MM refractario y en recidiva, apoyan
la utilización de bendamustina como tratamiento de primera línea; además, en pacientes
con MM de nuevo diagnóstico, en uno de los primeros estudios aleatorizados de fase II28,
la utilización única de bendamustina mostraba un 73% de tasa de respuesta global y en
otro estudio de fase III31, su combinación con prednisona obtuvo una tasa de respuesta
global del 75%.
La actividad de la bendamustina como agente alquilante hace que su combinación con
bortezomib resulte atractiva, ya que se ha observado un efecto sinergístico entre
bortezomib y otros agentes alquilantes, como la ciclofosfamida y el melfalán, tanto en
estudios in vitro como in vivo, y además porque dicha combinación ya ha demostrado una
gran eficacia en los casos de MM refractarios/recidivantes; por ello se elige bortezomib
para el tratamiento combinado con bendamustina para aumentar su eficacia.
Los nuevos tratamientos para el MM tienen un doble objetivo: mantener o aumentar la
eficacia, disminuyendo la toxicidad. En el estudio del grupo español de mieloma
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(GEM/Pethema) en pacientes de nuevo diagnóstico de MM, la combinación de una dosis
reducida de bortezomib con melfalán y prednisona (VMP), un esquema VISTA modificado19,
resultaba en menor toxicidad que el esquema VISTA convencional, mientras que se
mantenía la eficacia; por ello, se propone en este estudio mantener el mismo esquema de
bortezomib para la combinación con bendamustina y prednisona.
En el referido estudio GEM, los pacientes recibían 6 ciclos de inducción, seguido de
tratamiento de mantenimiento, y en este estudio el tratamiento de inducción se prolongará a
9 ciclos, sin recibir mantenimiento.
Así pues, se pretende llevar a cabo un estudio de la eficacia de bendamustina, en
combinación con bortezomib y prednisona, como tratamiento de primera línea para
pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Además, al mantener el mismo
esquema de bortezomib que en el esquema VISTA modificado, se podrá comparar de forma
retrospectiva los resultados del esquema actual (BVP) con el VISTA modificado (VMP) como
tratamiento de primera línea.
2
OBJETIVOS DEL ESTUDIO
2.1
OBJETIVOS PRIMARIOS
Analizar la eficacia del régimen BVP en pacientes con MM de nuevo diagnóstico:
− tasa global de respuesta
− tasa de remisión completa
2.2
OBJETIVOS SECUNDARIOS
•
Determinar la seguridad y tolerabilidad de BVP, mediante:
− incidencia de toxicidades clínicas
− incidencia de toxicidades de laboratorio
•
Evaluar los datos de supervivencia:
− Tiempo hasta la progresión
− Supervivencia libre de progresión
− Supervivencia global
•
Comparar los resultados de BVP con nuestros propios resultados con VMP
obtenidos anteriormente en el estudio GEM2010MAS65, en términos de:
− Eficacia
− Toxicidad
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3
Bendamustina
DISEÑO DEL ESTUDIO
3.1
TIPO DEL ESTUDIO Y DISEÑO GLOBAL
Estudio de fase II abierto, multicéntrico, nacional para evaluar la eficacia (en términos de
tasa de respuesta) y toxicidad de bendamustina, bortezomib y prednisona (BVP) en
pacientes de nuevo diagnóstico de MM.
Los pacientes, en ausencia de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable,
recibirán hasta 9 ciclos de BVP. Los pacientes candidatos a trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos recibirán cuatro ciclos iniciales de BVP, seguido de
colección de progenitores y dos ciclos adicionales de BVP. Posteriormente, los pacientes
recibirán trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
Además de las tasas de respuesta (global, remisión completa estricta (RCe), RC, casiRC, RPMB y RP), se analizarán el tiempo hasta progresión (TTP), supervivencia libre de
progresión (SLP) y supervivencia global (SG). Finalmente, los resultados obtenidos con
BVP serán comparados con los obtenidos en 120 pacientes tratados con VMP incluidos
en nuestro protocolo GEM2010MAS65 en que recibirán 9 ciclos de inducción con VMP.
Los pacientes serán evaluados en las visitas programadas en 3 períodos de estudio:
pretratamiento, tratamiento y seguimiento.
3.2
NÚMERO DE PACIENTES
60 pacientes con MM de nuevo diagnóstico
El número estimado de pacientes requeridos para el análisis primario de eficacia es de 54
(PP) y como existe una posibilidad del 10% de pérdida de seguimiento, el número de
pacientes por intención de tratar (ITT) será de 60.(ver sección 7.2.2, Cálculo del tamaño
muestral)
3.3
PERÍODOS PROGRAMADOS
Calendario del estudio
Comienzo previsto del reclutamiento:
Diciembre 2011
Finalización prevista del reclutamiento: Noviembre 2012 (12 meses de inclusión)
Finalización prevista del seguimiento:
Mayo 2014
(46 sem. de tratamiento+24 sem. de seguimiento)
Presentación prevista del Informe final del estudio:
Agosto 2014
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Aunque se realizarán todos los esfuerzos posibles para cumplir el calendario previsto, podría
ser necesario prolongar el periodo de inclusión hasta alcanzar la muestra total de pacientes
prevista a incluir en el estudio, y el resto de las fechas se ajustarán en función del momento
de cierre del periodo de inclusión.
3.4
PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO
El estudio incluye un período pre-tratamiento, que incluye la visita de selección, un período
de tratamiento y un periodo de seguimiento. Las evaluaciones a realizar durante el estudio
se pueden ver en la sección 6. En el Anexo 3 se incluye un diagrama del programa de los
procedimientos del estudio.
4
SELECCIÓN DE PACIENTES
4.1
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de inclusión
•
Paciente con edad mayor o igual a 18 años en el momento de firmar el
consentimiento informado
•
Paciente que haya firmado voluntariamente el consentimiento informado antes de la
realización de cualquier prueba del ensayo que no forme parte de la atención
habitual de los pacientes, con el conocimiento por parte del paciente de que puede
abandonar el ensayo en el momento que quiera, sin que se vea perjudicado en
ningún momento su atención posterior.
•
Paciente capaz, en opinión del médico, de cumplir con el horario de visitas y otros
requerimientos del protocolo
•
Paciente de nuevo diagnóstico, con mieloma múltiple sintomático basado en los
criterios estándar y que no ha recibido ningún tratamiento previo de quimioterapia
para el MM.
•
Paciente con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, secretor, u oligosecretor o no
secretor si tiene plasmocitomas de tejido blando.
•
Los pacientes con MM oligosecretor o no secretor sin plasmocitomas en tejido blanco
serán excluidos para mantener un grupo de pacientes con características similares a
la del estudio previo con el que queremos comparar los resultados.
•
Paciente con enfermedad medible, definida por los siguientes criterios:
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−
Para el MM secretor, la enfermedad medible se define como cualquier valor
cuantificable de proteína monoclonal en suero(≥ 1g/dl) y , cuando sea
aplicable, una excreción de cadena ligera en orina ≥ 200 mg/24 horas.
−
Para Mieloma Múltiple oligosecretor o no secretor, la enfermedad medible
se define por la presencia de plasmocitomas de tejido blando (no óseo)
determinados mediante examen clínico o métodos radiográficos (ej. MRI,
CT-Scan).
•
Estado funcional ECOG ≤ 2 (Anexo 4)
•
Expectativa de vida superior a 3 meses.
•
El paciente presenta los siguientes valores de laboratorio dentro de los 28 días
anteriores a la visita basal (Día 1 del ciclo 1, antes de que se administre el fármaco
de estudio):
•
−
Recuento de plaquetas ≥ 100 x109/L, hemoglobina ≥ 8.0g/dL y recuento
absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 x 109/L; se permiten recuentos menores
si son claramente debidos a una infiltración de la médula ósea por el MM.
−
Calcio sérico corregido < 14mg/dL.
−
Aspartato transaminasa (AST) ≤ 2.5 x el límite superior de normalidad
(LSN).
−
Alanina transaminasa (ALT) ≤ 2.5 x LSN.
−
Bilirrubina total dentro de los límites de normalidad.
−
Creatinina sérica < 2 mg/dL
Los pacientes en edad fértil deberán usar anticonceptivos efectivos durante la
duración del estudio y hasta 6 meses tras la finalización del tratamiento.
4.2
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Los pacientes que presenten alguno de los siguientes criterios de exclusión no podrán ser
incluidos en el ensayo clínico:
•
Paciente que haya recibido previamente tratamiento para el Mieloma Múltiple, con la
excepción de pulsos de esteroides por alguna urgencia que lo requiera previo a
iniciar el tratamiento de inducción, la administración de bisfosfonatos o la
administración de radioterapia, bien antiálgica o debido a la presencia de
plasmocitomas, que la requieran por alguna urgencia.
•
Paciente con enfermedad no medible.
•
Paciente que tengan una neuropatía periférica grado ≥2 (criterios CTC v 4.0) dentro
de los 14 días previos a su inclusión en el ensayo.
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•
Bendamustina
Paciente con hipersensibilidad conocida al bortezomib, ácido bórico, bendamustina o
manitol.
•
Paciente que sea portador conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o que padezca infección activa por
el virus de la hepatitis C.
•
Paciente que haya tenido un infarto de miocardio en los 6 meses previos a la
inclusión en el ensayo clínico o posea una clase funcional III o IV de acuerdo con la
New York Heart Association (NYHA), insuficiencia cardiaca, angina no controlada,
arritmias
ventriculares
no
controladas
o
isquemia
aguda
detectada
electrocardiográficamente o trastornos del sistema de conducción.
•
Paciente que haya recibido cualquier agente en investigación en los 30 días previos
a su inclusión o que esté actualmente en otro ensayo clínico o recibiendo cualquier
agente en investigación.
•
Paciente sometido a una cirugía mayor en los 30 días antes de su inclusión en el
estudio
•
•
•
Paciente con enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y/o enfermedad
pericárdica.
Historia previa de otras enfermedades malignas diferentes al mieloma (excepto para
carcinoma basal o escamoso de la piel, o carcinoma in situ de cérvix o mama) a
menos que el paciente se encuentre libre de dicha enfermedad más allá de 5 años.
Hipertensión arterial o diabetes mellitus mal controladas o cualquier otra enfermedad
orgánica grave que suponga un riesgo excesivo para el paciente
•
Cualquier alteración psiquiátrica que interfiera con la comprensión del consentimiento
informado o impida el normal cumplimiento al que obliga la participación en este
ensayo.
•
4.3
Pacientes con antecedentes psiquiátricos mayores.
NÚMERO DE PACIENTES PREVISTOS
Se incluirán en el ensayo un total de 60 pacientes de edad igual o superior a 18 años con
Mieloma Múltiple sintomático de nuevo diagnóstico y que no hayan recibido previamente
tratamiento alguno para su enfermedad.
4.4
RETIRADA DE LOS PACIENTES DEL TRATAMIENTO O DEL ENSAYO
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Los pacientes serán retirados del estudio cuando cumplan alguno de los siguientes criterios:
•
Progresión confirmada de la enfermedad.
•
Desarrollo de toxicidad o algún efecto adverso inaceptable.
•
Retraso en el tratamiento mayor de 4 semanas
Los pacientes serán informados que pueden abandonar el ensayo clínico en el momento
que ellos quieran sin que ello conlleve perjuicio alguno para su atención médica posterior.
El investigador también podrá, a su criterio, suspender el tratamiento en pacientes en que
aparezca alguna de las siguientes circunstancias:
•
Negación a recibir el tratamiento.
•
Violaciones mayores al protocolo.
•
Requerimiento del paciente.
•
No cumplimiento con las visitas establecidas.
•
Pérdida de seguimiento
•
Muerte
•
Embarazo o deficiente uso de métodos anticonceptivos
•
Razones administrativas justificadas.
•
Cambios específicos o generales en el paciente que hagan que, a criterio del
investigador, no deba recibir más medicación del régimen previsto en el ensayo.
Los pacientes que abandonen el ensayo por cualquier motivo, no podrán volver a ser
incluidos.
En el momento de abandonar el ensayo, la razón principal para la retirada del ensayo debe
ser registrada y, si es posible, el paciente deberá ser reevaluado. Se recogerán los datos
de respuesta, y supervivencia de los pacientes que hayan abandonado el tratamiento, por
motivos distintos a la retirada del consentimiento del paciente para el registro y análisis de
sus datos.
Una vez que los pacientes finalicen el estudio, y se proceda al cierre del estudio, quedará a
criterio del promotor la posibilidad de realizar un seguimiento de respuesta, supervivencia y
toxicidades a largo plazo de los pacientes participantes en el estudio, con la autorización
expresa de los pacientes y los investigadores del estudio. El registro adicional de datos se
realizará informática o telefónicamente.
5
TRATAMIENTO
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5.1
Bendamustina
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
Los pacientes incluidos en el estudio, recibirán un ciclo de 6 semanas consistente en
Bendamustina, administrada IV a dosis de 90 mg/m2 los días 1 y 4 del primer ciclo y los días
1 y 8 de los siguientes ciclos en combinación con Bortezomib como bolo intravenosoa dosis
de 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32, y Prednisona vía oral a dosis de 60 mg/m2
durante los primeros cuatro días de cada ciclo.
A continuación, los pacientes recibirán ocho ciclos adicionales de 5 semanas de duración
consistentes en el mismo esquema de bendamustina y prednisona pero el bortezomib será
administrado como bolo intravenoso a dosis de 1,3 mg/m2 los días 1, 8, 15 y 22.
En pacientes menores de 65 años, candidatos a transplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos, el número total de ciclos se reducirá a 6.
Esquema de tratamiento
• Un ciclo de 6 semana
Día
Bendamustina 90 mg/m2
█
2
Prednisona 60 mg/m
8
█
11
█
22
█
25
█
29
█
32
█
33–42
Periodo de descanso
Bortezomib 1.3 mg/m2
1 2 3 4
█
█
█
████
• Ocho ciclos de 5 semanas
Bortezomib 1,3 mg/m2
1 2 3 4
█
8
█
Bendamustina 90 mg/m2
█
█
Prednisona 60 mg/m2
████
15
█
Día
22 23
█
–
35
Periodo de descanso
46 semanas
5.2
MEDICACIÓN DE ESTUDIO
De acuerdo con la información descrita en el documento Notice to Applicants, Volume 10,
Clinical Trials, “Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other
medicinal products used in Clinical Trials”, que define los criterios que describen los
“fármacos en investigación” (IMP) y los “no fármacos de investigación” (NIMP), los IMPs
son las formulaciones de sustancias activas o placebo investigados o utilizados como
referencia en un ensayo clínico. En el caso de fármacos autorizados, se consideran IMPs
los productos utilizados de un modo o en una indicación distinta a las autorizadas.
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Bendamustina
Por lo que se refiere a los NIMPs, éstos se definen como los fármacos que son utilizados
de acuerdo al protocolo, y cuyo uso es necesario entre otras suposiciones, por motivos
terapéuticos, para asegurar la correcta atención médica de los pacientes. De acuerdo al
referido documento, los NIMPs pueden ser suministrados por los centros participantes en
el estudio.
Atendiendo a estas consideraciones, en el estudio motivo de este protocolo se definen
como IMP y NIMPs los siguientes fármacos:
Fármacos en investigación (IMP):
Bendamustina para administración intravenosa. Este fármaco será suministrado libre de
cargo, en nombre del promotor, por Mundipharma.
Bendamustina se presenta como polvo para concentrado para solución para infusión
intravenosa, en viales conteniendo 25 mg y de 100 mg del fármaco.
Los viales son de vidrio de tipo I de color marrón, de 26 ml o 60 ml, con tapón de goma y
capuchón de aluminio tipo flip-off.
El excipiente es manitol.
Bortezomib (Velcade®) para administración intravenosa. Este fármaco será suministrado
libre de cargo, en nombre del promotor, por Janssen Cilag.
Bortezomib se presenta como polvo liofilizado estéril. Cada vial de uso único de
Velcade (bortezomib) contiene 3,5 mg de bortezomib (como éster bórico de manitol).
Los viales son de vidrio Tipo 1, de 10 mililitros con un tapón gris de bromobutilo y precinto
de aluminio, con una cápsula verde.
Los viales contienen bortezomib y manitol en una proporción de 1:10. Por ejemplo, viales
que contienen 3,5 mg de bortezomib, contienen 35 mg de manitol.
No fármacos en investigación (NIMP)
Prednisona. La prednisona será suministrada por las farmacias de los centros
participantes en el estudio. La cantidad será determinada en función de la superficie
corporal, de acuerdo con el esquema propuesto (60 mg/m2, administrados por vía oral,
los 4 primeros días de cada ciclo).
5.2.1
Información general de la medicación de estudio
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Bendamustina
La información relevante sobre las características del fármaco, almacenamiento,
administración, modo de acción y reacciones adversas se incluye en la ficha técnica (FT)
de los tres fármacos.
5.2.2
Bendamustina
Formato de dosificación, preparación, almacenamiento y cálculo de dosis
La Bendamustina está disponible en los siguientes formatos de dosificación:
Un vial de bendamustina contiene 55 mg de concentrado en polvo para solución de
infusión que contiene 25 mg de bendamustina hidrocloruro (equivalente a 22,7 mg de
bendamustina). Se reconstituye mediante agitación en 10 ml de diluyente para inyección.
Un vial de bendamustina contiene 220 mg de concentrado en polvo para solución de
infusión que contiene100 mg de bendamustina hidrocloruro (equivalente a 90,8 mg de
bendamustina). Se reconstituye mediante agitación en 40 ml de diluyente para inyección.
Cuando se reconstituye, 1 ml del concentrado contiene 2,5 mg de bendamustina
hidrocloruro.
Dilución: Tan pronto como se obtenga una solución clara (normalmente después de 5-10
minutos), la dosis total de bendamustina se diluye inmediatamente con una solución 0.9%
de NaCl para producir un volumen final de unos 500 ml.
No almacenar los viales de bendamustina a > 25°C. G uardar el vial dentro del embalaje
exterior para protegerlo de la luz. El concentrado reconstituido se debe diluir
inmediatamente. La estabilidad física y química de la preparación una vez reconstituida
(en diluyente para inyección) y diluida (en una solución 0,9% NaCl) se mantiene durante
3,5 horas a temperatura ambiente y 5 días en el refrigerador (preparación lista para
usarse).
Las dosis de bendamustina se administrarán en base de miligramos del fármaco por
metro cuadrado de superficie corporal (mg/m2) medida en el momento basal. Sólo se
ajustará la dosis en los ciclos siguientes si existe un cambio de la superficie corporal
mayor que el 10%.
Administración de bendamustina
No existen datos oficiales sobre la dosis óptima de bendamustina en combinación con
bortezomib pero en los distintos estudios ya realizados y en los que se están realizando
actualmente en pacientes con MM refractario o de recidiva, van de 60 a 100 mg/m2 dos
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veces en un ciclo de 28 días, siendo la recomendación recientemente establecida por un
comité internacional para MM de recidiva de 100 mg/m2 en los días 1 y 2 del ciclo43.
En este estudio, la bendamustina se administrará por infusión intravenosa durante 30-60
minutos a dosis de 90 mg/m² los días 1 y 4 del primer ciclo y los días 1 y 8 de los
siguientes ciclos.
Efectos adversos posibles de la bendamustina
La naturaleza y frecuencia de los efectos secundarios de la bendamustina, siendo la
mielosupresión la toxicidad limitante de dosis, se derivan de ensayos clínicos de fase III y
de reportes espontáneos. Se clasifica como muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100,
<1/10), infrecuente (>1/1,000, <1/100), raro (>1/10,000, <1/1,000) o muy raro (<1/10,000).
Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden
decreciente de gravedad:
Infecciones e infestaciones
Muy frecuente:
infección
Raro:
sepsis
Muy raro:
neumonía primaria atípica
Neoplasma benigno, maligno e inespecífico
Raro:
síndrome de lisis tumoral
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuente:
leucopenia sin especificar, trombocitopenia
Frecuente:
hemorragia, anemia, neutropenia
Muy raro:
hemólisis
La tasa CD4/CD8 puede reducirse. Se ha observado una reducción del recuento de
linfocitos En pacientes inmunosuprimidos, el riesgo de infección (ej. con herpes zoster)
puede aumentar.
Alteraciones del sistema inmune
Frecuente:
hipersensibilidad sin especificar
Raro:
reacción anafiláctica o anafilactoide
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Muy raro:
Bendamustina
shock anafiláctico
Alteraciones del sistema nervioso
Frecuente:
insomnio
Raro:
somnolencia, afonía
Muy raro:
disgeusia, parestesia, neuropatía sensitiva periférica, síndrome
anticolinérgico, alteraciones neurológicas, ataxia, encefalitis
Alteraciones cardiacas
Frecuente:
disfunción cardiaca como palpitaciones, angina de pecho,
arritmia,
Infrecuente:
derrame pericárdico
Muy raro:
taquicardia, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca
Alteraciones vasculares
Frecuente:
hipotensión, hipertensión
Raro:
insuficiencia circulatoria aguda
Muy raro:
flebitis
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas
Frecuente:
disfunción pulmonar
Muy raro:
fibrosis pulmonar
Alteraciones gastrointestinales
Muy frecuente:
náusea, vómitos
Frecuente:
diarrea, estreñimiento, estomatitis
Muy raro:
esofagitis hemorrágica, hemorragia gastrointestinal
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuente:
alopecia, trastornos cutáneos sin especificar
Raro:
hiperhidrosis
eritema,
dermatitis,
prurito,
exantema
maculo-papular,
Alteraciones del sistema reproductor y de las mamas
Frecuente:
amenorrea
Muy raro:
infertilidad
Alteraciones generales y del sitio de administración
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Muy frecuente:
mucositis
Frecuente:
dolor, escalofríos, deshidratación, anorexia
Muy raro:
fallo multiorgánico
Pruebas complementarias
Muy frecuente:
reducción de la hemoglobina (anemia), aumento de la
creatinina, aumento de la urea
Frecuente:
Elevación de la ALT, elevación de la AST, elevación de la
fosfatasa alcalina, elevación de la bilirrubina, hipopotasemia
5.2.3
Bortezomib
Formato de dosificación, preparación, almacenamiento y cálculo de dosis
Cada vial de uso único de Velcade (bortezomib) contiene 3,5 mg de bortezomib como
polvo liofilizado estéril. Los viales contienen bortezomib y manitol en una proporción de
1:10. Por ejemplo, viales que contienen 3,5 mg de bortezomib, contienen 35 mg de
manitol.
Se deberá usar una técnica aséptica apropiada. Velcade es un anti-neoplásico citotóxico
y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, se deberá tener precaución
al manejar y preparar la solución de Velcade. El farmacéutico deberá preparar Velcade
utilizando una vitrina (campana) biológica de flujo laminar vertical y una técnica aséptica
adecuada. Se recomienda llevar guantes y ropa protectora durante la preparación de
Velcade.
Velcade debe ser administrado en viales de un único uso, conteniendo 3.5 mg de
Velcade. Cada vial de Velcade para inyección debe ser reconstituido en una campana
de flujo laminar dentro de las 8 horas anteriores a su administración con 3,5 ml de suero
salino (0.9%), de tal manera que la solución reconstituida contenga Velcade a una
concentración de 1 mg/ml. La disolución es completa en aproximadamente 10 segundos.
La solución reconstituida es clara, con un pH final de 5 a 6. Velcade reconstituido debe
ser administrado cuanto antes y en ningún caso deben transcurrir más de 8 horas desde
su reconstitución. Si la solución de Velcade entra en contacto con la piel, límpiese
inmediatamente la piel con jabón, agua y peróxido de hidrógeno diluido. Si la solución de
Velcade entra en contacto con las membranas mucosas, irrigue bien con agua. Siempre
se debe contactar con un médico después del contacto con cualquier parte del cuerpo.
Todos los materiales usados durante la preparación deben ser eliminados de acuerdos a
los estándares establecidos.
Almacenamiento/estabilidad: los viales sin abrir de bortezomib son estables hasta la
fecha indicada en el embalaje cuando se almacenan en su embalaje original protegidos
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de la luz. El Bortezomib no contiene preservativos antimicrobianos. Los datos de
estabilidad indican que el producto liofilizado es estable durante al menos 12 meses si es
almacenado bajo las condiciones recomendadas. El bortezomib reconstituido deberá
administrarse dentro de las 8 horas posteriores a su preparación. Cuando se reconstituye
tal y como se indica, el bortezomib puede almacenarse a 25ºC. El material reconstituido
puede almacenarse en el vial original y/o la jeringuilla previamente a su administración. El
producto puede almacenarse hasta 8 horas en la jeringuilla; sin embargo, el tiempo total
de almacenamiento para el material reconstituido no debe exceder 8 horas cuando se
expone a la luz normal de interior.
Las dosis de bortezomib se administraran en base a miligramos de fármaco por metro
cuadrado de superficie corporal (mg/m2) medida en el momento basal, hasta un valor
máximo de 2 m². Sólo se ajustará la dosis en los ciclos siguientes si existe un cambio de
la superficie corporal mayor que el 10%.
Administración de bortezomib
El bortezomib se administra como bolo intravenoso de 3-5 segundos, a dosis de 1,3
mg/m2 los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32 del primer ciclo y los días 1, 8, 15 y 22 de los 8
ciclos adicionales.
Efectos adversos posibles del bortezomib
Las siguientes reacciones adversas, fueron considerados por los investigadores como al
menos probablemente o posiblemente relacionados con bortezomib, durante la
realización de 5 ensayos fase II no comparativos y 1 ensayo comparativo Fase III de
bortezomib versus dexametasona en 663 pacientes con mieloma múltiple refractario o en
recaída, de los cuales 331 recibieron bortezomib en monoterapia. La base de datos de
seguridad comprende datos de pacientes con mieloma múltiple o leucemia linfocítica de
célula B (LLC). Los pacientes fueron tratados con bortezomib en monoterapia, o en
combinación con dexametasona.
A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas
y por grupos de frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥ 1/10);
frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a
< 1/1.000); muy raras (< 1/10.000),frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir
de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia.
Infecciones e infestaciones
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Muy frecuentes:
herpes zoster (incluyendo variedad diseminada). neumonía,
nasofaringitis, infección del tractor respiratorio superior
Frecuentes:
bronquitis, sinusitis, herpes simple, sepsis bacteriémica,
infección del tracto respiratorio inferior, derrame pleural,
infección del tracto urinario, gastroenteritis, candidiasis oral,
neuralgia post-herpética.
Poco frecuentes:
neumonía
neumocócica,
bronconeumonía,
infección
relacionada con el catéter, infección del lugar de infusión,
infección pleural, empiema,
infección por haemophilus,
infección por citomegalovirus, gripe, mononucleosis infecciosa,
varicela, infección por cándida, infección fúngica, blefaritis,
Herpes
zoster
diseminado,
infección
cutánea,
meningoencefalitis herpética*, shock séptico*
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)
Poco frecuentes:
síndrome de lisis tumoral.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:
trombocitopenia, neutropenia, anemia.
Frecuentes:
leucopenia, linfopenia., pancitopenia, neutropenia febril,
Poco frecuentes:
anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, linfadenopatía.
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes:
hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos o de otras
variedades,
potenciales
reacciones
mediadas
por
inmunocomplejos como reacción del tipo enfermedad del
suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa,
angioedema*.
Trastornos endocrinos
Poco frecuentes:
secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:
pérdida de apetito, deshidratación,
Frecuentes:
hipopotasemia, hiperglucemia, hipoglucemia, hiponatriemia,
hipercalcemia,
Poco frecuentes:
hiperpotasemia, caquexia, hipercalcemia, hipocalcemia,
hipernatriemia, hiperuricemia, deficiencia de vitamina B12,
incremento del apetito, hipomagnesemia, hipofosfatemia.
Trastornos psiquiátricos
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Muy frecuentes:
insomnio, ansiedad
Frecuentes:
confusión, depresión
Poco frecuentes:
agitación, delirio, alucinaciones, desasosiego, oscilaciones del
estado de ánimo, cambios del estado mental, trastorno del
sueño, irritabilidad, trastornos del sueño.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:
neuropatía periférica sensitivo-motora, neuropatía periférica
sensitiva, parestesia, cefalea. mareos (excluyendo vértigo),
Frecuentes:
polineuropatía, empeoramiento de neuropatía periférica,
disgeusia, disestesia, hipoestesia, temblor, síncope, mareo
postural,
Poco frecuentes:
paraplejia, hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea,
convulsiones, neuropatía periférica motora, paresia, trastorno
de la atención con hiperactividad, ageusia, somnolencia,
migraña, trastornos cognitivos, tratornos neuromotores, ciática,
mononeuropatía, trastornos del habla, síndrome de piernas
inquietas, alteración de conciencia, encefalopatía*, síndrome
de leucoencefalopatía posterior reversible* .
Rara:
Neuropatía autonóma*
Trastornos oculares
Frecuentes:
visión borrosa, hemorragia conjuntival conjuntivitis,
Poco frecuentes:
hemorragia ocular, trastornos de la visión, ojo seco,
conjuntivitis, secreción ocular, fotofobia, irritación ocular,
aumento del lagrimeo, hiperemia conjuntival, hinchazón de ojo.
Rara:
Herpes zóster oftálmico*. Pérdida parcial o total de la visión,
afectando a uno ó a ambos ojos, cuya causa puede ser debida
a daños en el nervio óptico. La pérdida de visión pude, o no,
ser reversible.
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:
vértigo.
Poco frecuentes:
sordera, tinitus, hipoacusia u otros deterioros de la audición.
Trastornos cardíacos
Frecuentes:
insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia, fibrilación
auricular, palpitaciones, edema pulmonar y edema pulmonar
agudo.
Poco frecuentes:
fallo cardíaco, shock cardiogénico, infarto de miocardio, angina
de pecho, angina enfermedad del seno, bloqueo auriculo
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ventricular completo, taquicardia, taquicardia sinusal,
taquicardia supraventricular, arritmia, flutter auricular,
taponamiento cardiaco*, parada cardiorrespiratoria*,
Raras:
Disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de
nuevo
comienzo,
Pericarditis*,
derrame
pericárdico,
enfermedad pericárdica,
Trastornos vasculares
Frecuentes:
hipotensión, hipotensión ortostática
hematoma, hipertensión, petequias,
y
postural,
flebitis,
Poco frecuentes:
hemorragia cerebral, hematoma subdural, vasculitis, accidente
cerebrovascular, hipertensión pulmonar, equimosis, púrpura,
insuficiencia venosa, dilatación venosa, hemorragias,
rubefacción, sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes:
disnea, tos
Frecuentes:
disnea de esfuerzo, epistaxis, rinorrea. Hipoxia, derrame
pleural, dolor torácico
Poco frecuentes:
parada respiratoria, congestión pulmonar, asma, alcalosis
respiratoria, taquipnea, sibilancias, congestión nasal, ronquera,
rinitis, hiperventilación, ortopnea, , dolor de senos, malestar o
dolor de garganta, tos productiva, disminución de saturación de
oxígeno, hemoptisis, dolor pleural, neumonitis*, enfermedad
pulmonar intersticial*, insuficiencia respiratoria*, hemorragia
pulmonar alveolar*
Raras:
síndrome de distrés respiratorio agudo*, .
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:
vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal.
Frecuentes:
estomatitis, dispepsia, deposiciones diarreicas, dolor abdominal
alto, flatulencia, distensión abdominal, hipo, úlceras bucales,
dolor faringo-laríngeo, faringitis, sequedad de boca, disfagia,
hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, trastorno de
reflujo esofágico, gastritis.
Poco frecuentes:
pancreatitis aguda, íleo paralítico, colitis asociadas a
antibiótico, colitis, hematemesis, diarrea hemorrágica, enteritis,
enterocolitis, molestias abdominales, eructos, trastorno de la
motilidad gastrointestinal, obstrucción intestinal, dolor bucal,
arcadas, cambios en hábitos intestinales, dolor esplénico,
esofagitis, gastritis, dolor gastrointestinal, hemorragia gingival,
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dolor gingival, hernia de hiato, síndrome de intestino irritable,
petequias en la mucosa oral, hipersecreción salivar, lengua
sucia, decoloración de la lengua, impactación fecal.
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes:
hepatitis,
hemorragia
hiperbilirrubinemia.
hepática,
hipoproteinemia,
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:
exantema.
Frecuentes:
edema periorbitario, urticaria, exantema pruriginoso, prurito,
eritema, aumento de la sudación, piel seca, eccema, celulitis.
Poco frecuentes:
exantema eritematoso, reacción de fotosensibilidad, contusión,
prurito generalizado, exantema maculoso, exantema papuloso,
psoriasis, exantema generalizado, edema de párpado, edema
facial, dermatitis, alopecia, trastorno de las uñas, decoloración
de la piel, dermatitis atópica, alteración de la textura del pelo,
exantema caliente, sudores nocturnos, dolor a la presión,
ictiosis, nódulo cutáneo
Raras:
Exantema vasculítico*, vasculitis leucocitoclástica*
Trastornos músculo esqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos
Muy frecuentes:
mialgia, artralgias, dolor óseo.
Frecuentes:
debilidad muscular, dolor músculo esquelético, calambres
musculares, dolor de espalda, tumefacción periférica.
Poco frecuentes:
espasmos musculares, contracciones musculares o sensación
de pesadez, rigidez muscular, tumefacción articular, rigidez
articular, dolor en los glúteos, hinchazón, dolor de mandíbula,
dolor de las extremidades,
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:
insuficiencia renal, disuria, hematuria.
Poco frecuentes:
insuficiencia renal aguda, oliguria, cólico renal, proteinuria,
retención urinaria, frecuencia urinaria, dificultad para la micción,
dolor en flanco abdominal, incontinencia urinaria, urgencia de
micción.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes:
dolor testicular, disfunción eréctil.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:
fatiga, pirexia, astenia, edema periférico,
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Frecuentes:
debilidad, letargo, rigidez, malestar, síndrome pseudogripal,
dolor torácico, dolor local, edema, neuralgia.
Poco frecuentes:
caídas, hemorragia de mucosa, inflamación de las mucosas,
flebitis en el lugar de la inyección, inflamación por
extravasación, hipersensibilidad a la exploración, eritema y/o
dolor en el lugar de inyección, sensación de frío, sensación de
presión torácica, dolor inguinal con malestar torácico, tirantez
torácica, deterioro físico general.
Exploraciones complementarias
Frecuentes:
adelgazamiento, aumento sérico de la lactato deshidrogenasa,
elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de la
aspartato aminotransferasa. aumento sérico de la creatinina,
aumento sérico de la fosfatasa alcalina, alteración inespecífica
de las pruebas de función hepática,
Poco frecuentes:
elevación de la bilirrubina, aumento sérico de la urea, elevación
de la gamma-glutamiltransferasa, elevación de la amilasa
sérica, descenso del recuento eritrocitario, descenso del
recuento de glóbulos blancos, descenso del bicarbonato sérico,
ritmo irregular del corazón, elevación de la proteína C-reactiva,
descenso del fosfato sérico, aumento de peso, disminución de
albúmina sérica,
Lesiones traumáticas e intoxicaciones
Poco frecuentes:
complicaciones relacionadas con el catéter, dolor postprocedimiento, hemorragia post procedimiento, quemaduras.
*Procedentes de fuentes post-comercialización
5.2.4
Prednisona
Los corticosteroides no se consideran como medicación de ensayo en este estudio.
La prednisona para administración oral viene presentada en comprimidos de 30, 10, 5 y
2,5 mg para ajustar la dosis correcta a administrar.
Se pueden administrar medidas de soporte, como protección gástrica y profilaxis
antifúngica de acuerdo a los estándares locales y práctica clínica habitual.
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5.2.5
Bendamustina
Modificaciones de dosis
Observaciones generales
Todos los pacientes serán evaluados en el día 1 y 8 de cada nuevo ciclo que corresponde
con la administración de bendamustina (± 4 días), no siendo necesarias las visitas
intermedias correspondientes a la administración de bortezomib salvo cualquier situación
clínica que lo requiera.
Como regla general, si no se observase recuperación de la toxicidad hematológica o no
hematológica en 4 semanas, el paciente deberá abandonar el ensayo clínico. En caso de
claro beneficio clínico del tratamiento para el paciente, se consultará con los coordinadores
del estudio la permanencia del paciente en el ensayo.
Durante la administración de Bendamustina/Bortezomib/Prenisona, los pacientes serán
evaluados en el día 1 (± 4 días) de cada ciclo acerca de todas las posibles toxicidades que
hayan podido presentarse desde el ciclo anterior. Las toxicidades serán manejadas de
acuerdo
a
los
Criterios
de
Toxicidad
Común
del
NCI
(CTC),
versión
4.0.
(http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev4.pdf).
La toxicidad aguda y prolongada se categorizará de acuerdo a los criterios MedDRA y de la
terminología común del instituto nacional de cáncer (NCI) para los acontecimientos
adversos, v 4.0 (CTC AE) (anexo 5). En caso de toxicidades sin secuelas graves o que
amenacen la vida (ej. alopecia), el tratamiento no será modificado. Si ocurren varias
toxicidades del mismo tipo a la vez, se aplicará el procedimiento más pronunciado de ajuste
de tratamiento. Cuando, según juicio del investigador, un AA se relaciona exclusivamente
con un fármaco determinado (ej. neurotoxicidad periférica), la dosis/intensidad de los otros
fármacos no tienen que ser modificados necesariamente.
En caso de necesidad de reducir la dosis, la dosis reducida se administrará durante el resto
del estudio. No se permite un aumento posterior de la dosis. Si, debido a toxicidad, el
tratamiento tiene que ser retrasado durante más de cuatro semanas, el paciente tiene que
abandonar el estudio y se rellenará la página de final de tratamiento. No obstante, si se
observa un claro beneficio clínico para el paciente, podría ser discutido con los
coordinadores/promotor del estudio la posibilidad de continuar aun y a pesar de pasar más
de cuatro semanas sin tratamiento.
Cada modificación de la dosis o retraso del tratamiento tienes que ser documentado en el
CRD, incluyendo las razones respectivas.
MODIFICACIONES POR TOXICIDAD HEMATOLÓGICA DE BENDAMUSTINA
•
En el día 1 de la administración de los ciclos Bendamustina/Velcade®/Prednisona se
requerirán al menos 8 g/dl de Hemoglobina, 1500 granulocitos/mm3 y 100.000
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plaquetas/mm3 para poder iniciar el ciclo. Si no los presentara se podrá retrasar el inicio
del ciclo hasta 4 semanas.
•
Si el día 1 de la administración de los ciclos Bendamustina/Velcade/Prednisona se
observa que durante el ciclo anterior el paciente ha tenido neutropenia grado 3 (<
1000/mm3) que se haya mantenido durante una semana o trombopenia aislada grado 4
(< 25000/mm3), será atribuido a la bendamustina administrada en el ciclo anterior y la
dosis de bendamustina se reducirá a 70 mg/m2. Si la toxicidad persiste se podrá aplicar
una reducción adicional y administrar bendamustina a 50 mg/m2.
•
En el día 4 del primer ciclo y en el día 8 de los siguientes ciclos de administración de
Bendamustina se requerirán al menos 7 g/dl de Hemoglobina, 1000 granulocitos/mm3 y
75000 plaquetas/mm3 para poder administrarlo. Si no los presentara, se perdería la
administración de la dosis correspondiente al día 8 del ciclo y no se recuperaría.
MODIFICACIONES POR TOXICIDAD NO HEMATOLÓGICA DE BENDAMUSTINA
Si el paciente experimenta cualquier toxicidad no hematológica grado ≥3 considerada por el
investigador en relación con bendamustina/prednisona deberán ser suspendidas la/las
medicación/es con las que se considere relacionada la toxicidad, hacer evaluaciones
semanales y no reiniciar tratamiento hasta que ésta vuelva a ser grado 1 o niveles basales,
reduciendo la dosis posteriormente a 70 mg/m2
Ajustes de dosis de bendamustina en casos de insuficiencia hepática o renal
Insuficiencia hepática
Basándose en los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los
pacientes que presenten insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica <1,2 mg/dl). Se
recomienda reducir la dosis en un 30% en los pacientes con insuficiencia hepática
moderada (bilirrubina sérica de 1,2 a 3,0 mg/dl).
No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (valores de
bilirrubina sérica >3,0 mg/dl).
Insuficiencia renal
Basándose en los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los
pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min.
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En pacientes con aclaramiento de creatinina >10 ml/min, incluidos pacientes
dependientes de diálisis, no se observaron diferencias significativas con los pacientes con
función hepática y renal normal, en cuanto a la Cmáx, la tmáx, el AUC, la t1/2ß, el volumen de
distribución y el aclaramiento.
La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada.
Pacientes de edad avanzada
Se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en personas de hasta 84años de edad.
La edad avanzada no afectó a la farmacocinética de bendamustina.
No hay evidencias que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los pacientes de
edad avanzada.
MODIFICACIONES POR TOXICIDAD HEMATOLÓGICA DE VELCADE
•
Como se ha indicado previamente, los valores requeridos para la administración de
Velcade® en el día 1 de cada nuevo ciclo de bendamustina y velcade son: hemoglobina
8g/dl, granulocitos >1500/mm3 y plaquetas >100.000/mm3. Si el paciente no presenta
estos valores, se podrá esperar hasta 4 semanas para recuperación de la toxicidad.
•
En los días diferentes al día 1 no será obligatorio la realización de hemograma previo
a la administración de bortezomib. Si se realizara por cualquier otro motivo, se requerirán
al menos 750 granulocitos/mm3 y 30000 plaquetas/mm3 para su administración.
•
Cuando una dosis de Velcade® no se administra por toxicidad hematológica, esa
dosis se pierde y no es recuperada. Cuando se reanude el tratamiento, se reanudará en
el día correspondiente y en el CRD quedará reseñada su no administración por toxicidad
hematológica.
MODIFICACIONES POR TOXICIDAD NO HEMATOLOGICA DE VELCADE
•
Si el paciente experimenta cualquier toxicidad no hematológica grado ≥3
consideradas por el investigador en relación con Velcade, entonces debe ser
suspendido hasta que la toxicidad vuelva a ser grado 1 o niveles basales.
•
Los pacientes que desarrollen dolor neuropático y/o neuropatía periférica sensitiva
relacionada con Velcade, serán manejados de acuerdo a la siguiente tabla:
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Tabla 4: Manejo de los pacientes con neuropatía sensitiva y/o dolor neuropático relacionado
®
con Velcade
0
Normal
1
2
Asintomático:
Alteración
3
Alteración
pérdida de reflejos sensitiva o
sensitiva
profundos
parestesias
parestesias
o parestesias que
que interfieren con la
4
Discapacit
o ado
que interfieren
no interfieren con funcionalidad
con
la funcionalidad
actividades de
las
la vida diaria
0
Normal
1
Dolor leve que no
interfiere con la
1
1
2
1
1
1
2
1
2
2
2
2
2
2
Х
Х
Х
Х
Х
Х
Х
funcionalidad
X
X
Dolor moderado que
precisa analgesia e
interfiere con la
2
funcionalidad aunque
no con las
actividades de la vida
diaria
Dolor severo que
3
precisa analgesia e
interfiere con las
actividades de la vida
diaria
Discapacitado
4
1
Reducción de 1 nivel de dosis (de 1,3 a 1 mg/m )
2
Reducción de 2 niveles de dosis (de 1,3 a 0,7 mg/m )
No acción;
2
2
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X
Bortezomib/Velcade
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Suspender tto con Velcade
Suspender Velcade hasta que la toxicidad vuelva a grado 1 o mejor.
Cambio de esquema: Administrar Velcade 1 vez por semana; si ya existía este cambio,
pasar a recibirlo cada 15 días.
5.3
TRATAMIENTOS CONCOMITANTES Y DE SOPORTE
Los tratamientos de soporte para el Mieloma Múltiple que estuviesen utilizándose en la
visita basal serán permitidos durante la fase de tratamiento del ensayo, siguiendo las
recomendaciones publicadas para el manejo de estos pacientes:
• Es altamente recomendable el uso de bisfosfonatos durante todo el periodo
de tratamiento, posteriormente a criterio de cada centro.
• Todos los pacientes recibirán profilaxis antibiótica con levofloxacino, a dosis
de 500 mg/ día durante los cuatro primeros ciclos de tratamiento.
• Durante el tratamiento con bortezomib es obligado realizar profilaxis de la
reactivación de la infección por el virus Varicela Zoster. Se hará con
aciclovir, a dosis de 400 mg/12 horas mientras dure el tratamiento.
Alternativamente se podría utilizar valaciclovir, a dosis de 500 mg tres veces
al día o famciclovir, a dosis de 500 mg tres veces al día.
• Durante todo el periodo de tratamiento es altamente recomendable el uso
profiláctico de G-CSF para asegurar la administración del tratamiento en los
días correspondientes a cada ciclo y evitar demoras y discontinuaciones.
• Como terapia analgésica para el tratamiento del dolor neuropático moderado
intenso se recomienda el uso de oxicodona, al ser el único opioide mayor
recomendado por las guías de la European Federation of Neurological
Societies44 con nivel de evidencia A en el tratamiento de las polineuropatías
dolorosas, en combinación o no con anticonvulsivantes (gabapentina o
pregabalina).
• Se permite la medicación concomitante usada para otras indicaciones si
está clínicamente indicada.
Sólo la medicación concomitante que sea relevante para las valoraciones que son
objetivo del estudio debe ser recogida.
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7.1. MEDICACIONES PERMITIDAS Y TRATAMIENTOS DE SOPORTE
7.1.1.
•
MEDICACIONES PERMITIDAS
Factores estimulantes de colonias granulocíticas y de macrófagos, eritropoyetinas,
aciclovir, bifosfonatos, levofloxacino, aciclovir, valaciclovir, famciclovir y oxicodona.
Las transfusiones de hematíes y plaquetas están permitidas, a criterio del
investigador. Se recomienda que las transfusiones sean irradiadas. Es altamente
recomendable el uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas para
permitir la correcta administración del tratamiento.
Los siguientes procedimientos están permitidos durante el ensayo:
•
Vertebroplastia, cifoplastia, procedimientos ortopédicos de urgencia, radioterapia
(siempre que sea necesaria por otros motivos diferentes a la progresión de la
enfermedad).
7.1.2.
MEDICACIONES PROHIBIDAS
Las siguientes medicaciones y tratamientos de soporte, así como procedimientos están
prohibidos durante el ensayo:
•
Cualquier otro agente en investigación diferente a bendamustina y bortezomib.
•
Cualquier tratamiento anti-neoplásico contra el Mieloma Múltiple, diferentes al
tratamiento propuesto en el estudio.
Sin embargo, se permitirá la radioterapia antiálgica además de la radioterapia para los
plasmacitomas.
5.4
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
Los pacientes recibirán la terapia durante 46 semanas. Después del período de
tratamiento, los pacientes serán sometidos a un período de seguimiento de 6 meses,
como ha sido descrito anteriormente.
5.5
CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO
Todos los fármacos del ensayo serán administrados a los pacientes candidatos al ensayo
bajo la supervisión del investigador o sub-investigadores identificados. El farmacéutico
guardará las peticiones de los fármacos de estudio, así como los números de lote
aplicados a cada paciente, peso del paciente y superficie corporal, así como la cantidad
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total de producto dispensado, en ml y mg. Cualquier discrepancia entre la dosis calculada
y la dosis administrada y la razón de la discrepancia debe ser recogida.
5.6
MANEJO DE EMERGENCIAS
En caso de emergencia, puede contactarse con los siguientes teléfonos/fax:
Teléfono: 91 125 05 50
Fax:
91 125 05 51
Los acontecimientos o reacciones graves observadas durante el estudio tienen que
reportarse al equipo CRO del estudio en el fax anteriormente reseñado dentro de un
plazo de 24 horas, mediante un documento específico de AAG dirigido al monitor del
estudio o a persona delegada al efecto para tal función de farmacovigilancia.
6
EVALUACIONES DEL ESTUDIO Y CRITERIOS DE EVALUACIÓN
6.1
GENERALIDADES
Se puede ver un esquema de las evaluaciones del estudio en el anexo 3. Las
evaluaciones que se realizan en los tres períodos de que consta el estudio son como
sigue:
6.2
EVALUACIONES DURANTE EL PERÍODO PRE-TRATAMIENTO
El período pre-tratamiento incluye la visita de selección con las evaluaciones para el
reclutamiento en el estudio.
Cada paciente debe firmar y fechar el modelo de consentimiento informado antes de
llevar a cabo cualquier procedimiento del estudio. No obstante, son válidos para la
selección todos los procedimientos que formen parte de la rutina habitual en el
diagnóstico del MM realizados antes de firmar el consentimiento informado, siempre que
se hagan en los 14 días previos al inicio del tratamiento, excepto el examen físico, los
signos vitales, el ECOG y el test de embarazo (si procede) que tendrán que haber sido
evaluados en los 7 días previos a la inclusión del paciente en el estudio. Si se tiene un
paciente candidato, a la espera del diagnóstico por falta de aspirado de médula ósea, se
enviará la muestra a los laboratorios de referencia, siempre que se haya firmado
previamente el consentimiento informado. Se dejará constancia de este envío cuando se
informe de la inclusión del paciente en el estudio al promotor y al monitor del estudio.
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Las siguientes evaluaciones basales serán obtenidas durante la visita de selección, o
dentro de las cuatro semanas anteriores al comienzo del tratamiento:
6.3
•
Consentimiento informado firmado.
•
Historia médica completa incluyendo datos y descripción del diagnóstico de
mieloma múltiple, documentación y medidas de los parámetros del tumor y
lesiones, síntomas relacionados con el tumor, enfermedades importantes
concomitantes y medicación relevante.
•
Examen físico incluyendo peso, altura y valoración del estado funcional
general ECOG de la OMS (anexo 4).
•
Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones.
•
Hormona HCG de la orina o el suero, si la pacientes es potencialmente
capaz de quedarse embarazada, dentro de los 7 días previos al tratamiento.
•
Test hematológicos: hemograma completo. Estas pruebas tendrán que
realizarse dentro de los 7 días anteriores al tratamiento.
•
Bioquímica sérica general: incluirá la determinación de proteína C reactiva
(PCR), Beta-2 microglobulina
•
Electroforesis de proteínas en suero y orina de 24 horas para cuantificación
de inmunoglobulinas así como identificación y cuantificación del componente
monoclonal.
•
Cadenas ligeras libres en suero (sFLC): Sólo se realizarán en el momento
del diagnóstico si el paciente presenta un MM oligosecretor/no secretor con
plasmocitomas o MM Bence Jones puro.
•
Análisis de la médula ósea: Los estudios de MO incluirán: morfología,
citometría de flujo (con análisis del ciclo celular), citogenética y biología
molecular.
•
Serie ósea. Se realizará una serie ósea completa, mediante radiología
convencional.
•
Los pacientes seleccionados serán reclutados en el estudio y pasarán al
período de tratamiento.
EVALUACIONES DURANTE EL PERÍODO DE TRATAMIENTO
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Durante el período de tratamiento, todos los pacientes deben acudir al centro de estudio
para realizar las siguientes visitas, en las que se les evaluará y/o administrará el tratamiento:
•
Durante el primer ciclo BVP de 6 semanas de duración: los días 1, 4, 8,11,
22, 25, 29 y 32.
•
Durante los siguientes ocho ciclos de 5 semanas de duración: los días 1, 8,
15 y 22.
El día 1 de cada ciclo (± 4 días), se recogerán las siguientes muestras de laboratorio y
se realizarán las siguientes evaluaciones antes de la administración de la quimioterapia:
•
Examen físico dirigido a la sintomatología.
•
Toxicidad/efectos adversos de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad NCI
(anexo 5) presentados durante el ciclo anterior.
•
Test hematológicos: hemograma completo.
•
Bioquímica sérica general.
•
Electroforesis de proteínas en suero y orina para cuantificación del componente
monoclonal. Inmunofijación (IF) si el espectro electroforético es negativo (EEF).
El día 1 del ciclo 1 no hará falta repetir la extracción de muestras de sangre para bioquímica,
cuantificación de inmunoglobulinas y componente monoclonal, ni la obtención de orina de 24
horas para proteinuria, componente monoclonal, siempre que estas pruebas se hayan
realizado para la selección, como máximo, una semana antes del inicio del tratamiento.
El día 4(±1) del ciclo 1 y los días 8(±1) de los siguientes ocho ciclos de administración
de bendamustina:
•
Toxicidades/efectos adversos según los criterios comunes de toxicidad del
Instituto Nacional de Cáncer (NCI) (anexo 5).
•
Test hematológicos: Hemograma completo.
•
El resto de días de los ciclos en que corresponde la administración de
bortezomib no es obligado la realización de un hemograma previo.
Se pueden repetir determinadas evaluaciones con más frecuencia si están clínicamente
indicadas para el cuidado del paciente.
Durante el Periodo de Tratamiento, a todos aquellos pacientes en los que se objetive una
desaparición del componente monoclonal, tanto en la electroforesis como en la
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inmunofijación, será necesario realizar, en el momento en que se detecte dicha
desaparición, los siguientes procedimientos:
•
Cadenas ligeras libres en suero (sFLC).
•
Análisis de la médula ósea: Los estudios de MO incluirán: morfología,
citometría de flujo (para determinación de la enfermedad residual mínima) y
biología molecular.
IMPORTANTE: En pacientes menores de 65 años, candidatos a transplante autólogo
de células progenitoras, se deberá recoger células progenitoras de sangre periférica
después del cuarto ciclo, usando un factor estimulante de colonias de granulocitos.
Visita final de tratamiento:
•
Valoración del estado funcional general ECOG (anexo 4).
•
Toxicidades/efectos adversos según los criterios comunes de toxicidad del
Instituto Nacional de Cáncer (NCI) (anexo 5).
•
Test hematológicos: hemograma completo.
•
Bioquímica sérica general.
•
Electroforesis de proteínas en suero y orina para cuantificación de
inmunoglobulinas así como identificación y cuantificación del componente
monoclonal. Inmunofijación (IF) si el espectro electroforético es negativo
(EEF).
•
Cadenas ligeras libres en suero (sFLC), en el caso de pacientes con MM
oligosecretor/no secretor o si el paciente ha alcanzado RC con desaparición
del componente monoclonal por inmunoelectroforesis e inmunofijación.
•
Análisis de la médula ósea: Los estudios de MO incluirán: morfología,
citometría de flujo (para detección de enfermedad residual mínima), y
biología molecular.
•
Reevaluación de los plasmocitomas que existieran al momento de entrada
en el estudio, utilizando la misma técnica de imagen que se empleo al inicio.
Finalización prematura del período de tratamiento
Los pacientes que finalicen prematuramente el Periodo de Tratamiento deberán realizar la
Visita Fin de Tratamiento aproximadamente cuatro semanas después del último ciclo de
tratamiento (±1 semana). En caso de que el tratamiento haya sido suspendido previamente,
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más de un mes antes, se hará la visita Final en el momento en que se tome la decisión de
retirada del paciente del estudio. Se recogerán las muestras de laboratorio y evaluaciones
anteriormente indicadas, siendo necesario recoger además:
6.4
Motivo de interrupción prematura del Periodo de Tratamiento.
EVALUACIONES DURANTE EL PERÍODO DE SEGUIMIENTO
Tras terminar el período de tratamiento, todos los pacientes serán sometidos a un
seguimiento mensual durante 6 meses para recoger los posibles efectos adversos y la
supervivencia (objetivos de eficacia secundarios de tiempo libre de progresión y
supervivencia global).
El programa de seguimiento corresponde a los estándares preestablecidos:
•
Fecha de la visita.
•
Documentación del estado de supervivencia.
•
Examen físico que incluye el estado funcional general ECOG (anexo 4)
•
Toxicidades/efectos adversos según los criterios comunes de toxicidad del
Instituto Nacional de Cáncer (NCI) (anexo 5).
•
En caso de una finalización prematura del período de tratamiento debido a
recaída o progresión bajo el tratamiento de estudio:
o Nueva línea de tratamiento, y respuesta alcanzada con las nuevas líneas
de tratamiento.
•
Si el examen previo estaba libre de recidiva:
o
Electroforesis de proteínas en suero y orina para cuantificación de
inmunoglobulinas así como identificación y cuantificación del componente
monoclonal
o El resto de exploraciones, aspirado de médula ósea o serie ósea, sólo
estaría indicado realizarlo durante el periodo de seguimiento si se
observara una recaída o progresión de la enfermedad, formando parte de
los procedimientos habituales a realizar en un paciente en recaída.
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6.5
6.5.1
6.5.2
Bendamustina
CRITERIOS PARA LA EVALUACIÓN DE EFICACIA
Análisis de eficacia: tasa de respuesta
•
El análisis exploratorio de eficacia consistirá en la evaluación de la tasa de
respuesta en los pacientes tratados con BVP. Se proporcionarán los
intervalos de confianza del 95%. La tasa de respuesta será evaluada de
acuerdo a los criterios de respuesta del EBMT (European Bone Marrow
Trasplantation Group) y del Grupo internacional de trabajo sobre el mieloma
(IMWG)45 (anexo 7): Remisión completa estricta (RCe), respuesta completa
(RC), casi-RC, muy buena respuesta parcial (VGPR), respuesta parcial
(RP), respuesta menor (Rm), enfermedad estable (EE) y enfermedad
progresiva (EP)
•
Se realizará un análisis comparativo de la superioridad potencial de BVP
relativa a VMP en la respuesta de la enfermedad. El análisis utilizará la
metodología del chi cuadrado de Cochran-Manter-Haenszel, ajustado por
factores de estratificación, con correcciones de continuidad. Se
proporcionarán los intervalos de confianza del 95% de la diferencia en las
tasas de respuesta entre BVP y VMP.
Análisis de eficacia: tiempos de supervivencia
Tiempo hasta la progresión (TTP)
El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la primera documentación de
progresión de la enfermedad. Si la progresión de la enfermedad está basada en un
aumento de los niveles de paraproteína monoclonal, entonces los criterios propuestos
para valorar la respuesta requerirían que el aumento del nivel de paraproteína se
documente en dos ocasiones consecutivas. Por tanto, si la segunda medición del nivel de
paraproteína confirma progresión de la enfermedad, se calculará el TTP desde el inicio
del tratamiento hasta el momento de la primera medición del nivel de paraproteína que
demostró una recaída o progresión de la enfermedad, teniendo en cuenta los criterios
actualizados de respuesta en que la sola positivización de la IF en pacientes en RC no
debe ser considerada como recaída. Si la segunda medición no confirmara la progresión,
el paciente continuará el tratamiento del estudio hasta que se documente progresión.
El TTP se censurará como la última fecha en que se supo que el paciente no tenía
progresión de la enfermedad para: 1) los pacientes cuya enfermedad no haya progresado
en el momento del análisis y 2) para los pacientes que se hayan retirado de la fase de
tratamiento del estudio antes de documentar la progresión (incluidos aquellos que
murieran por causas no relacionadas con el MM). Los pacientes a quienes se les
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administre otro tratamiento contra el MM antes de objetivar la progresión o toxicidad
inaceptable, su TTP será censurado en el día anterior al inicio del nuevo tratamiento.
Supervivencia libre de progresión
La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo (en meses) desde la
dosis inicial de medicación del estudio hasta el momento de progresión de la enfermedad
o muerte, o hasta la fecha de la última evaluación sin que ocurra ninguno de los dos
sucesos (observación censurada). Los pacientes que tengan una pérdida de seguimiento
serán censurados en la fecha de la última visita. Este análisis consistirá en un análisis de
Kaplan-Meier para la supervivencia global.
Supervivencia global
La duración de la supervivencia se determinará midiendo el intervalo de tiempo (en
meses) desde la dosis inicial hasta la fecha de la muerte o de la última observación
(censurada). Los pacientes que tengan una pérdida de seguimiento, serán censurados en
la fecha de la última visita. Este análisis consistirá en un análisis de Kaplan-Meier para la
supervivencia global.
6.6
6.6.1
CRITERIOS PARA LA EVALUACIÓN DE SEGURIDAD
Toxicidad / acontecimientos adversos (AA)
Los acontecimientos adversos leves relacionados con la medicación de estudio y todos
los acontecimientos adversos graves se registrarán en los documentos originales y el
CRD del paciente desde el inicio del tratamiento (en el caso de los acontecimientos
adversos graves, desde la firma del consentimiento informado) y hasta la visita final
(siempre que sea, como mínimo, 30 días después de la última dosis de medicación). En
cualquier caso, se recogerán aquellos que aparezcan hasta 30 días después de la última
dosis de medicación. Todos los acontecimientos adversos deberán seguirse hasta que
remitan o hasta que se determine definitivamente que se deben a una afección crónica o
estable del paciente o enfermedad intercurrente.
Acontecimiento Adverso leve NO relacionado
NO notificable ni registro en CRD
Acontecimiento Adverso leve relacionado
Registrar en CRD
Acontecimiento Adverso grave NO relacionado
Notificar y registrar en CRD
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Acontecimiento Adverso grave relacionado
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Notificar y registrar en CRD
Las evaluaciones relativas a la seguridad se basarán en la incidencia, intensidad y tipo de
acontecimientos adversos así como de los cambios clínicamente significativos de los
hallazgos de la exploración física del paciente, signos vitales y resultados del laboratorio
clínico y puntuación de neurotoxicidad.
Las variables de seguridad serán incluidas en una tabla y se facilitarán para todos los
pacientes que reciban cualquier cantidad de la medicación del estudio, en dos cohortes
por separado, una que incluya todos los que han completado el ensayo y otra que incluye
aquéllos que han recibido, al menos, una dosis de fármaco del estudio aunque no lo
hayan completado. Se incluirán asimismo en una tabla la exposición a los fármacos del
estudio y las razones por las que se suspende el tratamiento del estudio.
Se realizarán análisis de forma descriptiva.
Los acontecimientos adversos serán codificados usando el sistema de codificación
MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) que viene incluido en el CTCAE
versión 4 (anexo 5). Todos los acontecimientos relacionados con el tratamiento que
ocurran durante el estudio serán listados por paciente, Las muertes, los acontecimientos
adversos graves (AAG) y los acontecimientos que conlleven la retirada del estudio
también serán tabulados.
La frecuencia de los valores anormales de laboratorio clínicamente significativos serán
tabulados. Se realizarán tablas de cambio para cada ciclo para parámetros de laboratorio
seleccionados que incluyan al menos: Hb, recuento de serie blanca, neutrófilos, linfocitos,
plaquetas, AST, ALT, bilirrubina, creatinina, fosfatasa alcalina y electrolitos. Estas tablas
resumirán por ciclo y nivel de dosis, el número de pacientes con cada grado de toxicidad
CTCAC (anexo 5) basal y cambios hasta el máximo grado CTCAC en el ciclo.
La evaluación de la neurotoxicidad, determinada por examen físico y síntomas, será
realizada para evaluar la incidencia e intensidad de neuropatía periférica.
Se realizará una comparación en términos de perfil de toxicidad entre BVP y los
resultados previos obtenidos en pacientes tratados con VMP en nuestro ensayo
GEM2010MAS65.
6.6.2
Definiciones
Acontecimientos adversos
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Un acontecimiento adverso (AA) es cualquier signo, síntoma o condición clínica
indeseable, no intencionado o desfavorable que tiene lugar después del inicio del
tratamiento del estudio, que no necesariamente presenta relación causal con el
tratamiento de estudio, y que, a cualquier dosis, aparece o empeora durante el transcurso
de un estudio. Puede tratarse de una nueva enfermedad intercurrente, del
empeoramiento de una enfermedad concomitante, de una lesión o de cualquier deterioro
concomitante del estado de salud del paciente, incluyendo valores analíticos (según se
indica a continuación), independientemente de su etiología. Cualquier condición médica
que estuviera presente antes del tratamiento del estudio y que permanezca inalterada o
mejore no debe considerarse ni registrarse como AA. Si hubiera un empeoramiento de
esa condición médica, entonces sí debe considerarse un AA.
Se registrará solamente la información sobre todos los acontecimientos adversos que el
investigador considere relacionados con la medicación de estudio, tanto si son
comunicados por el paciente, descubiertos por el investigador como resultado de un
cuestionario general o detectado en la exploración física, en exámenes de laboratorio o
en otras exploraciones, se registrarán en el formulario de Acontecimientos Adversos del
CRD y se controlarán adecuadamente.
En la medida de lo posible, cada acontecimiento adverso también se describirá en
función de:
•
Su duración (fechas de inicio y de finalización)
•
El grado de intensidad (grado 1, 2, 3, 4 o 5)
•
La gravedad del AA (grave o leve)
•
Fármaco/s de estudio con el/los que se sospecha relación de causalidad.
•
La(s) acción(es) tomada(s) con el/los fármaco/s de estudio
•
Resultado
Acontecimientos adversos graves (AAG)
La información sobre todos los acontecimientos adversos graves se recogerá y se
registrará en el formulario de Acontecimientos Adversos Graves y en la página
correspondiente del CRD. Para garantizar la seguridad del paciente, cada acontecimiento
adverso grave (relacionado ó no relacionado) también deberá notificarse al monitor
dentro de un plazo de 24 horas desde su conocimiento (ver punto 5.6., pág. 34). Un
acontecimiento adverso grave se define en general como un acontecimiento adverso
(desfavorable) que:
1. Es mortal o amenaza la vida del paciente
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2. Requiere o prolonga la hospitalización
3. Causa incapacidad / discapacidad permanente o significativa
4. Causa una anomalía congénita o un defecto de nacimiento
5. Constituye un acontecimiento médico importante, que puede poner en peligro al
paciente y requerir una intervención quirúrgica o médica para evitar una de las
consecuencias descritas anteriormente, o ser considerado clínicamente
significativo.
Se debe utilizar el juicio médico y científico para decidir si un AA debe
considerarse grave. Por último, se considerarán AAG médicamente significativos,
la trasmisión de un agente infeccioso a través de la medicación.
Proceso de notificación: excepciones en el reporte de AAGs
•
La progresión o empeoramiento de la enfermedad en estudio y la muerte
debida a progresión de la enfermedad serán parte de la evaluación de
eficacia y NO se comunicarán como AA/AAG.
•
Los signos y síntomas claramente asociados con la enfermedad en estudio
NO se comunicarán como AA/AAG, a menos que:
o
No se asocien claramente a la enfermedad subyacente.
o
El investigador asocie el deterioro de los signos y síntomas de la
enfermedad al fármaco en estudio.
En caso de que exista alguna duda al atribuir un AA en la enfermedad en estudio, deberá
comunicarse como un AA o AAG según corresponda.
•
Las consultas en urgencias que no resulten en ingreso hospitalario (a menos
que cumplan los otros criterios de gravedad mencionados anteriormente)
•
Las consultas que formen parte del tratamiento o de la monitorización
normal de la enfermedad en estudio y no guarden relación con un
empeoramiento de la misma.
Aunque la hospitalización “per se” es un criterio que obliga a la comunicación del
suceso/evento como AAG en las 24 horas siguientes de su hospitalización, debido a la
enfermedad de este estudio no se considerarán AAG las siguientes situaciones:
•
Hospitalización y cirugía electivas para el tratamiento de la enfermedad.
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•
Hospitalización electiva para simplificar el tratamiento o los procedimientos
de estudio o para procedimientos electivos que se hayan programado antes
de la inclusión o durante el ensayo y que no sean un criterio de exclusión.
•
Hospitalización que se deba inequívocamente a la progresión de
enfermedad.
•
Hospitalización o prolongación de la misma por motivos sociales.
Si un AA se considera grave, se deben rellenar tanto las páginas de AA del CRD como el
formulario de AAG. Por cada AAG, el investigador proporcionará información sobre
intensidad o severidad, fechas de inicio y finalización, relación con el régimen en estudio,
acción tomada con relación a los fármacos del estudio y desenlace, mediante el
formulario de Notificación de AAG.
El embarazo, no siendo en sí un acontecimiento adverso grave, también deberá
gestionarse expeditivamente igual que un AAG. Deberá registrarse en un formulario
específico de notificación de embarazo, notificarse de manera expeditiva (en 24 horas)
desde que se tenga conocimiento del mismo y seguirse hasta el final, aunque ocurra una
interrupción voluntaria o espontánea del mismo, describiéndose los detalles del
nacimiento y la presencia de algún defecto en el feto o alguna anomalía congénita.
Potenciales efectos de la espermatogénesis: los embarazos que ocurran en la pareja de
un paciente varón deben ser notificados igualmente en 24 horas mediante el formulario
específico de embarazo y seguirse hasta el final, aunque ocurra una interrupción
voluntaria o espontánea del mismo, describiéndose los detalles del nacimiento y la
presencia o ausencia de algún defecto en el feto o alguna anomalía congénita.
Con el fin de llevar a cabo el seguimiento de los datos clínicos del embarazo, el médico
solicitará autorización a la embarazada, que quedará registrada con la firma del
“Consentimiento expreso para la revelación de información médica sobre embarazo”.
Este formulario NO debe ser enviado al monitor/CRO, sino que, se mantendrá archivado
junto al resto de documentación del estudio en el centro..
Las instrucciones sobre el modo de cumplimentar y notificar los AAGs se presentan en la
sección 6.6.7. “Instrucciones para la notificación rápida de AAGs”.
Reacción Adversa Grave e Inesperada (RAGI)
Reacción nociva y no intencionada a un medicamento en investigación, independientemente
de la dosis administrada. La naturaleza o gravedad de esta reacción no se corresponde con
la información referente al producto (manual del investigador en el caso de un medicamento
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en investigación no autorizado para su comercialización, o la ficha técnica del producto en el
caso de un medicamento autorizado.)
6.6.3
Calificación de un acontecimiento adverso
El grado de intensidad de un acontecimiento adverso proporciona una evaluación
cualitativa del alcance o la intensidad de un acontecimiento adverso, determinada por el
investigador o comunicada por el paciente. El grado de intensidad no refleja la gravedad
clínica del acontecimiento, sino sólo el grado o alcance de la aflicción o incidencia (por
ejemplo, náusea severa, crisis leve) y tampoco refleja la relación con la medicación del
estudio.
6.6.4
Grado de intensidad de un acontecimiento adverso
El investigador valorará la intensidad de los AA y de los AAG. La intensidad de un AA se
realizará de acuerdo a los criterios NCI CTCAE versión 4.0. (anexo 5), y se gradarán
como grados 1, 2, 3, 4 o 5, de acuerdo a la descripción que aparece en el manual de los
criterios antes indicados.
Si un acontecimiento concreto no figura en la escala de toxicidad del NCI CTCAE, se
utilizará la siguiente tabla para su clasificación:
Grado
Definición
1
Leve. El paciente refiere el signo, síntoma o acontecimiento, que por lo
general suele ser pasajero y no requiere tratamiento especial ni interfiere
en las actividades cotidianas habituales.
2
Moderado. Molestias que interfiere en las actividades habituales pero que
suelen mejorar con medidas terapéuticas básicas.
3
Intenso. Incapacita y no hace posible realizar actividades habituales o que
afecta significativamente al estado clínico y garantiza la intervención
terapéutica. La hospitalización puede ser necesaria o no.
4
Amenaza la vida. Riesgo de muerte inminente que requiere hospitalización
e intervención clínica.
5
6.6.5
Muerte.
Relación de los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
con el tratamiento del estudio
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La relación entre la administración de la medicación del estudio y la aparición de un
acontecimiento adverso se describe bajo una de las dos categorías siguientes,
sospechada o no sospechada por el investigador.
2=NO SOSPECHADA
La relación temporal del acontecimiento clínico con la medicación
del estudio hace que la relación causal sea improbable, o bien
el acontecimiento puede explicarse satisfactoriamente por otros
fármacos, intervenciones terapéuticas o trastornos subyacentes.
1= SOSPECHADA
La relación temporal del acontecimiento clínico con la medicación
del estudio hace que la relación causal sea posible, y otros
fármacos, intervenciones terapéuticas o trastornos subyacentes
no proporcionan una explicación suficiente para el
acontecimiento observado
Sólo es necesario registrar en el CRD aquellos AAs leves que el investigador considere
relacionados con la administración del tratamiento de estudio, y los AAG relacionados o
no con la administración del tratamiento.
6.6.6
Acciones a llevar a cabo en respuesta al acontecimiento adverso
Las medidas a tomar ante un acontecimiento adverso se describen en una escala
numérica, de 0 a 5, que cubre distintas posibilidades. Deberán seleccionarse una o más
de ellas.
0=
Ninguna
1=
Ajuste/interrupción temporal de la dosis de la medicación del estudio
2=
La medicación del estudio se discontinúa permanentemente debido
al acontecimiento adverso
3=
Administración de medicación concomitante
4=
Administración de tratamiento no farmacológico
5=
Hospitalización/prolongación de la hospitalización
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6.6.7
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Procedimientos para la notificación rápida de acontecimientos adversos graves
Responsabilidad de la notificación
Cualquier acontecimiento adverso grave (relacionado o no con la medicación de estudio)
que tenga lugar desde la firma del Consentimiento informado y hasta trascurridos 30 días
después de haber recibido la última dosis del fármaco del estudio deberá ser notificado.
El período posterior a la interrupción del fármaco del estudio puede ampliarse en caso de
que exista una sospecha fundada de que el fármaco todavía no se ha eliminado o si se
sospecha que el AAG esté relacionado con la medicación del estudio, aunque hayan
pasado esos 30 días.
Cada AAG deberá ser notificado inmediatamente por el investigador al al monitor del
estudio, en el plazo de 24 horas desde su conocimiento, mediante el formulario de AAG
incluso aunque no parezca estar relacionado con el tratamiento (ver punto 5.6., pág. 34).
La información sobre el seguimiento de un acontecimiento adverso grave previamente
comunicado también debe notificarse en el mismo plazo. Si estuviese justificado, se
enviará una alerta a los investigadores para informar de dicho AAG a todos los
investigadores que participen en algún estudio con la misma medicación.
Todos los AAG deben ser objeto de seguimiento hasta que suceda una de las siguientes
situaciones:
- Resolución del acontecimiento.
- Estabilización del acontecimiento.
- Reestablecimiento de la situación basal del acontecimiento, si se dispone de un valor
basal.
- El acontecimiento puede atribuirse a productos distintos de la medicación del estudio o
a factores no relacionados con la realización del estudio.
- Resulta improbable obterner más información (el sujeto o el médico de atención primaria
rechazan proporcionar información adicional, pérdida para el seguimiento después de la
demostración de diligencia debida con los esfuerzos de seguimiento)
Se realizará el seguimiento de todos los acontecimientos adversos graves que no se
hayan resuelto al final del estudio, o que no se hayan resuelto con la retirada de la
participación en el estudio, hasta que se produzca cualquiera de las mencionadas
situaciones
La causa de la muerte de un sujeto en un estudio clínico, tanto sea el evento esperado o
no, y tanto el acontecimiento esté o no relacionado con el/los fármacos de estudio, se
considera un acontecimiento adverso grave de obligada notificación en 24h.
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El investigador deberá conservar una copia de toda la información relacionada con la
notificación de los AAG, incluida la correspondencia con la CRO y el Comité Ético
Procedimientos para la notificación
El Investigador o quien él/ella designe debe notificar al monitor del estudio en un plazo de
24 horas (un día laborable) desde su conocimiento, todos los acontecimientos adversos
graves (tal como se han definido anteriormente), se consideren o no relacionados con el
fármaco en estudio, sean o no esperados.
La notificación se realizará enviando por fax el formulario de notificación de AAG con la
información esencial del mismo. Como norma, el investigador deberá documentar y valorar
el AAG así como especificar su relación o no con los fármacos del estudio y firmarlo y
fecharlo.
El original del Formulario de Acontecimientos Adversos Graves, junto con el Fax de
confirmación, deberán guardarse con los cuadernos de recogida de datos en el centro de
estudio. El monitor recogerá una copia del formulario de AAGs.
El informe inicial debe ser lo más completo posible, incluyendo detalles de la
enfermedad actual y del acontecimiento adverso grave y la evaluación de la relación
causal entre el acontecimiento adverso y el producto en investigación. La información no
disponible en el momento del informe inicial deberá ser recogida en el formulario de
seguimiento del AAG. Cualquier informe de un evento adverso debe incluir el número
asignado al paciente, edad, sexo, grado de intensidad, relación con la medicación del
estudio, fecha de la administración de la medicación del ensayo, medicaciones
concomitantes y tratamiento. La información mínima a incluir en la notificación inicial del
AAG incluye: Código del paciente, identificación del AA, fecha de inicio, motivo por el que
se considera grave, relación causal, y nombre de la persona que originariamente notifica el
acontecimiento.
Se notificaran todos los AAG ocurridos desde la firma del consentimiento informado hasta
fin de tratamiento/retirada prematura, o hasta 30 días después de la administración de la
última dosis de los fármacos de estudio.
Durante la fase de seguimiento únicamente se notificarán aquellos AAG que el Investigador
Principal considere importantes y relacionados con el tratamiento del estudio.
Toda la información adicional/de seguimiento sobre un AAG previamente notificado deberá
también notificarse en el formulario anteriormente indicado al monitor del estudio, a la
mayor brevedad posible. La información de seguimiento se enviará a la misma persona a
la que se envió el Formulario de Acontecimientos Adversos Graves original, incluyendo la
fecha del informe original. Se enviará un formulario de Acontecimientos Adversos Graves
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nuevo (indicando que se trata de un seguimiento y la nueva fecha anotada). El
seguimiento deberá describir si el acontecimiento se ha resuelto o continúa, si fue tratado
y de qué forma y si el paciente permaneció o no en el estudio. Tanto el formulario como la
hoja de confirmación del envío deberán archivarse
La notificación inmediata del acontecimiento adverso en el formulario será adicional a la
recogida de estos datos en el CRD.
Esta notificación del AAG al monitor no exime al investigador de la responsabilidad de
informar al Comité Ético de Investigación Clínica de su centro.
El monitor, a su vez, dentro de las 24 horas desde el conocimiento del mismo
proporcionará una copia de todos los acontecimientos adversos graves al promotor y a
los laboratorios Titulares de la Autorización de Comercialización (TACs) Mundipharma
Pharmaceuticals y Janssen Cilag, con la fecha de recepción inicial en la CRO
debidamente sellada en el informe..
Notificación a las Autoridades Sanitarias y a los Comités Éticos
El promotor, a través del investigador principal del estudio, valorará los AAG con
los documentos de seguridad de los productos y comunicará, por medio de la CRO,
aquellos AAG que cumplan criterios de notificación expeditiva (graves, inesperados
y relacionados con los tratamientos), a las autoridades Sanitarias (Agencia Española
del Medicamento y Productos Sanitarios –AEMPS-, CEIC de Referencia, CEIC del
hospital y Comunidad Autónoma donde ha ocurrido).
Aquellos acontecimientos adversos con criterios de notificación expeditiva que sean
mortales, o conlleven riesgo vital serán comunicados en 7 días y el resto de los AAG que
cumplan criterios de notificación expeditiva serán notificados en el plazo de 15 días desde
su conocimiento, según lo dispuesto en los artículos 42 a 46 del Real Decreto 223/2004.
La información sobre acontecimientos adversos, recogida según las normas previas, se
remitirá a la Subdirección General de Evaluación de Medicamentos de la Dirección
General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Tratamiento de las reclamaciones de calidad de Velcade®
Una reclamación de calidad (product quality complaint (PQC)) se define como cualquier
sospecha de un defecto en un producto relacionada con la fabricación, etiquetado, o
empaquetado, por ejemplo, cualquier tipo de insatisfacción relativa a la identidad, calidad,
caducidad o fiabilidad de un producto incluyendo la integridad del envasado. Las
reclamaciones de calidad, pueden tener un impacto en la seguridad y eficacia del producto.
La notificación en tiempo, precisa y completa y el análisis de las reclamaciones de calidad
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de los estudios clínicos es crucial para la protección de los sujetos, investigadores y
promotor y dicha notificación es obligatoria por las Autoridades Sanitarias mundiales. Las
notificaciones de calidad del fármaco Velcade® deberán notificarse, al igual que los AAG, en
24 horas, en el formulario correspondiente de notificación (Product Quality Complaint) por
fax directamente a Janssen Cilag S.A. Las reclamaciones de calidad debidas a problemas
logísticos (rotura de cadena de frío, de transporte,...) o de caducidad quedan fuera de este
reporte.
Nombres, números de teléfono, fax, y correo electrónico de las personas de contacto
Datos de contacto del monitor:
Los profesionales responsables de la monitorización serán profesionales cualificados de
la CRO Trial Form Support (TFS). Teléfono: 91 1250550. Fax: 91 1250551.
La persona responsable de la CRO y los números de teléfono y correo electrónico de la
misma para la recepción de los formularios de AAG se especificarán durante las visitas
de inicio a los centros.
Datos de contacto del promotor:
Fundación PETHEMA.
Hospital Clínico San Carlos. 2ª Sur. Paseo Profesor Martín Lagos s/n. 28040. Madrid.
Tlf: 91 330 33 12
Fax: 91 330 33 11
E-mail: pethema@pethema.es
Datos de los investigadores principales
Prof. Jesús San Miguel
Teléfono: 923 291 384
Fax:
923 294 624
Email: sanmigiz@usal.es
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Datos de contacto del Departamento
Pharmaceuticals S.L. (España):
de
Farmacovigilancia
de
Mundipharma
D. Juan Manuel Collar
Teléfono: 913 821 872
Fax:
913 821 871
Email: Juanmanuel.collar@mundipharma.es
Datos de contacto del Departamento de Farmacovigilancia de Janssen (España), y datos
de contacto para la reclamaciones de calidad de Velcade ®:
Dra. Concepción Suarez Telf: 91 722 81 00 / 8551
Fax: 91 722 85 20
(Fax back up sólo en caso de avería del fax principal 91 721 10 00)
Los números de teléfono y de fax de la persona responsable de la recepción de los
formularios de AAG se especificarán durante las visitas de inicio a los centros.
LA FECHA Y LA FIRMA DEL INVESTIGADOR RESPONSABLE O DE UNO DE LOS
COLABORADORES AUTORIZADOS DE SU PERSONAL DEBE FIGURAR EN TODOS
LOS
INFORMES. EL FORMULARIO DE RECLAMACIÓN DE CALIDAD PUEDE SER
FIRMADO POR EL FARMACEÚTICO RESPONSABLE DE LA MEDICACIÓN DE
ESTUDIO EN CADA CENTRO
6.6.8
Monitorización de sujetos con AAs
Cualquier AA que ocurra en el curso del estudio clínico debe ser monitorizado y seguido
hasta el final de las visitas del estudio. Es responsabilidad del investigador que se realice
cualquier medida terapéutica adicional y procedimiento de seguimiento que sean
necesarios.
6.6.9
Sobredosificación
En caso de sobredosificación significativa de cualquiera de los fármacos de estudio, se
tiene que reportar como AA.
7
MANEJO DE DATOS Y ASPECTOS ESTADÍSTICOS
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7.1
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MANEJO DE DATOS
Todos los datos del estudio registrados en los documentos originales se transcribirán en
los CRDs. Los datos del estudio se introducirán en un sistema de procesamiento de datos
validado y seguro y se conservarán las copias de seguridad. Se documentará cualquier
modificación en los datos del estudio.
Los pacientes serán informados de que los datos de su enfermedad o del curso de la
misma serán almacenados de forma anónima. Cada paciente tiene el derecho a saber
qué información se ha almacenado de forma electrónica.
7.2
7.2.1
ASPECTOS BIOESTADÍSTICOS
Diseño general
Este ensayo está diseñado como un estudio de fase II para estimar la eficacia de la
combinación de bendamustina, bortezomib y prednisona en MM de nuevo diagnóstico
La tasa de respuesta (RCe, RC, casi-RC, RPMB, RP) es la valoración de eficacia primaria. Se
proporcionarán los intervalos de confianza del 95%.
Dentro de los análisis de eficacia, se determinarán también los tiempos de Supervivencia
Global, tiempo hasta la progresión y supervivencia libre de progresión.
También se realizará un análisis comparativo de la superioridad potencial de BVP relativa
a VMP en la respuesta de la enfermedad, definida como la respuesta completa más la
parcial, basada en los resultados de la evaluación de la respuesta de la enfermedad por
el comité independiente de investigación.
7.2.2
Cálculo del tamaño muestral
El tamaño de la muestra se basa en asegurar un número suficiente de pacientes para
evaluar si el tratamiento con BVP es superior a VMP en términos de tasa de respuesta y
supervivencia. Los parámetros usados en los cálculos son bidireccionales α=0.05 (nivel
de significación del análisis estadístico), β=0.20 (correspondiente a un poder del 80%),
una tasa de respuesta estimada (RC y casi-RC) ≥60% (tasa de respuesta (RC y casi-RC)
en el grupo de pacientes tratados sólo con VMP de nuestro estudio GEM05MAS65 es
41%), un período de acumulación de pacientes de 6 meses, y un planteamiento de
análisis a los 14 meses tras el último paciente acumulado. Basado en este cálculo, el
número estimado de pacientes será 54. Si consideramos la posibilidad de un 10% de
pérdida de seguimiento, el número de pacientes por intención de tratar (ITT) será de 60.
El número de pacientes que han recibido tratamiento previo con VMP en nuestro estudio
GEM05MAS65 es de 130.
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La precisión de la estimación de la tasa de respuesta se proporciona por intervalos de
confianza en la siguiente tabla, para diferentes hallazgos reales de tasas de respuesta:
7.2.3
Tasa de respuesta
Intervalo de confianza del 90% exacto
28/70 (=40%)
30 ... 51 %
35/70 (=50%)
40 ... 60 %
42/70 (=60%)
49 ... 70 %
Poblaciones de análisis
Los análisis de eficacia serán analizados en todos los pacientes reclutados en el estudio
que hayan recibido al menos una dosis del esquema de tratamiento, y tengan una
evaluación de respuesta (población por intención de tratamiento –ITT-).
La población de seguridad incluirá a todos los pacientes que hayan recibido al menos una
dosis del tratamiento de estudio.
El promotor del estudio, y en particular el investigador principal, revisarán el progreso del
estudio y los datos claves de seguridad: AAGs, muertes durante el estudio y AAs
relacionados con el tratamiento del estudio grados 3 o 4, así como las respuestas
notificadas al tratamiento del estudio.
7.2.4
Métodos estadísticos
Se realizarán tablas-resumen donde se mostrará el número de observaciones, la media,
la desviación estándar, la mediana, el mínimo y el máximo para las variables continuas, y
el número y porcentaje por categoría cuando se trate de datos categóricos. Los datos de
tiempo hasta el evento se resumirán mediante los percentiles 25, 50 (mediana) y 75
además de los intervalos de confianza del 95% de dos lados relacionados y el porcentaje
de observaciones excluidas.
Los análisis descriptivos de eficacia consistirán en evaluar los cambios que se han
producido desde la visita de selección en los siguientes valores de importancia en el
mieloma:
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•
Componente monoclonal en suero y/u orina o cadenas ligeras libres en
suero para los pacientes con MM oligo/no secretor.
•
Porcentaje de células plasmáticas en aspirado de MO mediante morfología y
citometría de flujo.
•
Análisis de citometría de flujo (porcentaje de células plasmáticas en fase S y
enfermedad residual).
•
Análisis citogenéticos por hibridación fluorescente in situ (FISH).
•
Estudios de biología molecular
•
Medida de los plasmocitomas en tejidos blandos y hueso mediante estudios
radiológicos.
Estas variables se pueden analizar en relación con los cambios desde la visita de
selección a los intervalos de medidas sucesivos o mediante otros sistemas métricos
adecuados como el método del área bajo la curva.
Para la comparación de la eficacia de BVP y VMP (resultados del estudio
GEM2010MAS65) se utilizará la metodología del chi cuadrado de Cochran-ManterHaenszel, ajustado por factores de estratificación, con correcciones de continuidad. Se
proporcionarán los intervalos de confianza del 95% de la diferencia en las tasas de
respuesta entre BVP y VMP. Las pruebas de hipótesis estadísticas formales relativas a la
superioridad del tratamiento BVP sobre el VMP se realizarán con el nivel de significación
de 0,05 de dos lados.
Se calcularan tasas de respuesta, toxicidad y AA en los tiempos pre-especificados y se
proporcionarán los intervalos de confianza.
El tiempo hasta la progresión, SLP y supervivencia global se estimarán por el método del
producto límite46.
Se realizarán análisis multivariables mediante modelos de regresión47mediante la
selección de un conjunto de posibles variables de pronóstico (obtenidas con anterioridad
o en la visita de selección) como covariables de los modelos de regresión de Cox (para el
tiempo hasta la progresión, SLP y la supervivencia) y métodos de modelación de datos
categóricos como la regresión logística (para la tasa de respuesta). Los factores incluirán:
o
Alteraciones citogenéticas.
o
Presencia de enfermedad extramedular.
o
B2-microglobulina.
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o
Proteína C-reactiva.
o
Tipo/estadio de la enfermedad al diagnóstico.
o
Edad al diagnóstico.
o
Análisis mediante citometría de flujo (porcentaje de células
plasmáticas en fase S y enfermedad residual).
Estos análisis se realizarán con la inclusión de todas la covariables en el modelo a fin de
determinar la influencia relativa de cada una en la variable de eficacia respectiva. Las
conclusiones de estos análisis ajustados contribuirán a determinar si existe alguna razón
por la cual considerar que la eficacia relativa del tratamiento del estudio puede variar en
función de las características que presentan los pacientes.
Comparaciones basales
Se evaluarán los datos basales (características demográficas y de la visita de selección)
de los pacientes de este estudio en tratamiento con BVP para poder comprarlos con los
del tratamiento con VMP. Los datos que se van a evaluar incluirán al menos la edad, el
sexo, y los componentes de la evaluación del tipo y estadio de la enfermedad. Los
posibles factores pronóstico que se vayan a examinar como covariables serán además
resumidos para estudiar las diferencias de los grupos de tratamiento en la visita de
selección. Se llevarán a cabo análisis secundarios con ajustes de las covariables de los
factores de la visita de selección, razón por la que cualquier influencia de estos factores
en el resultado de la eficacia debe ser evidente a partir de estos análisis ajustados.
7.3
PROCEDIMIENTOS PARA LA COMUNICACIÓN DE DESVIACIONES DEL PLAN ESTADÍSTICO
ORIGINAL
Todas las desviaciones del plan de análisis estadístico original se incluyen en el informe
final del estudio clínico.
7.3.1
Análisis preliminar y análisis final
Se realizará un análisis preliminar en el que se describirán los datos claves de seguridad:
AAGs, muertes durante el estudio y AAs relacionados con el tratamiento del estudio
grados 3 o 4, así como las respuestas notificadas al tratamiento del estudio, cuando los
primeros 10 pacientes hayan completado al menos el primer ciclo de tratamiento para
evaluar la eficacia y la seguridad.
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La evaluación final biométrica y la recopilación del informe estadístico como parte de un
informe integrado clínico/biométrico se realizará tras la finalización del estudio (o
abandono prematuro del mismo) de todos los pacientes incluidos en el ensayo.
8
ASPECTOS ÉTICOS
8.1
BUENA PRÁCTICA CLÍNICA
El estudio se desarrollará de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonización
(ICH) en relación con las buenas prácticas clínicas y los requisitos reglamentarios
correspondientes. El investigador estará perfectamente familiarizado con el uso correcto
de los fármacos en estudio según se describe en el protocolo y en las fichas técnicas de
los productos. Los documentos clínicos esenciales se conservarán para demostrar la
validez del estudio y la integridad de los datos recopilados. Los archivos principales se
deben determinar al comienzo del estudio, mantener durante el transcurso de dicho
estudio y conservar de acuerdo con las normativas que correspondan.
8.2
CONSIDERACIONES ÉTICAS
El estudio se desarrollará de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de
Helsinki (Anexo 8). El CEIC examinará toda la documentación correspondiente al estudio
con el objetivo de proteger los derechos, seguridad y bienestar de los pacientes. El
estudio sólo se realizará en los centros para los que se haya obtenido la aprobación por
parte del CEIC. El investigador hará entrega al CEIC del protocolo, las fichas técnicas de
los fármacos en investigación, el consentimiento informado, la publicidad (si procede), la
información por escrito facilitada a los pacientes (incluyendo las tarjetas diario, si
procede), las actualizaciones relacionadas con la seguridad, los informes de progreso
anuales y cualquier modificación de estos documentos.
8.3
INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
Una vez descrito el estudio en su totalidad, se obtendrá el consentimiento informado por
escrito del paciente o bien de su tutor o representante legal antes de hacer efectiva su
participación en el estudio. El método de obtención y documentación del consentimiento
informado y su contenido debe estar de acuerdo con la Conferencia Internacional de
Armonización en relación con la buena práctica clínica y todos los requisitos
reglamentarios correspondientes.
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8.4
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CONFIDENCIALIDAD DE LOS PACIENTES
Con el fin de respetar la privacidad de los pacientes, en todos los cuadernos de recogida
de datos, registros de contabilidad del fármaco del estudio, informes y comunicaciones
del estudio se identificará a los pacientes por un número. El investigador facilitará a los
inspectores y posibles auditores del promotor o a las personas designadas y a las
autoridades reguladoras el acceso a los registros médicos originales de los pacientes de
modo que puedan verificar los datos registrados en los cuadernos de recogida de datos y
auditar el proceso de recopilación de datos. Se mantendrá la confidencialidad y no se
hará pública la identidad de los pacientes en la medida que lo permitan las leyes y
normativas pertinentes.
8.5
CUMPLIMIENTO DEL PROTOCOLO
El investigador realizará el estudio en conformidad con el protocolo proporcionado el
promotor y una vez obtenida la aprobación o dictamen favorable del CEIC y las
autoridades reguladoras correspondientes. No se debe modificar el protocolo sin el
consentimiento escrito tanto del investigador como del promotor. Las modificaciones del
protocolo requieren la aprobación o dictamen favorable por escrito del CEIC con
anterioridad a su implementación salvo en el caso de que la modificación resulte
necesaria para eludir riesgos inmediatos para los pacientes. El CEIC puede facilitar, si las
autoridades reguladoras correspondientes lo permiten, una revisión y aprobación o
dictamen favorable a la mayor brevedad para realizar los cambios pequeños de los
estudios en curso que tengan la aprobación o dictamen favorable del CEIC. El promotor
presentará todas las modificaciones hechas al protocolo ante las autoridades reguladoras
de acuerdo con las normativas vigentes.
Cuando se requiera una desviación del protocolo para eludir riesgos inmediatos para los
pacientes, el investigador se pondrá en contacto con el promotor, si las circunstancias lo
permiten, para tratar de las medidas que se ha planeado adoptar. Cualquier desviación
con respecto al protocolo se debe documentar detalladamente en el CRD y la
documentación original.
8.6
FINALIZACIÓN PREMATURA DEL ESTUDIO
Este estudio puede ser interrumpido prematuramente si en opinión del promotor o de las
autoridades reguladoras existe una causa razonable suficiente. El investigador recibirá
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una notificación por escrito en que la parte cesante documenta el motivo de la suspensión
del estudio.
Las circunstancias que justifican la suspensión del estudio incluyen, pero no se limitan a:
8.6.1
•
Determinación de riesgos imprevistos, considerables o inaceptables para los
pacientes.
•
Imposibilidad de incluir un número aceptable de pacientes.
•
Insuficiente cumplimiento de los requisitos del protocolo.
•
Planes de modificación, suspensión o discontinuidad del desarrollo del
fármaco del estudio.
Responsabilidad y seguro
El promotor ha suscrito una póliza de seguros que cubre, en sus términos y condiciones,
la responsabilidad legal por daños ocasionados a las personas participantes y derivados
de esta investigación, realizada estrictamente en conformidad tanto con el protocolo
científico como con la ley aplicable y los estándares profesionales.
9
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
9.1
9.1.1
RESPONSABILIDADES DE TODOS LOS PARTICIPANTES EN EL ENSAYO
Investigador
Las obligaciones del investigador quedan especificadas en el artículo 37 del Real Decreto
223/2004.
El investigador debe estar de acuerdo con el presente protocolo y conocer a fondo las
propiedades de los productos utilizados en el ensayo clínico.
El investigador debe entregar la hoja de información al paciente y colaborar con éste para
que pueda entender la explicación que se le proporciona en la misma. Es importante que
comunique al paciente que su participación en el estudio es completamente voluntaria y
que ello no afectará a la relación paciente / médico, además de garantizarle que todas las
personas implicadas en el estudio respetarán la confidencialidad de cualquier información
relacionada con el paciente.
El Investigador principal o alguno de sus colaboradores, serán los encargados de
recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta y garantizará la notificación
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inmediata de los acontecimientos adversos graves o inesperados dentro de un plazo de
24 horas al monitor del estudio.
Es obligación del investigador preparar y mantener las historias de los pacientes
adecuadas y exactas, diseñadas para registrar todas las observaciones y otros datos
relevantes para el estudio de cada participante en el estudio. Toda la información
registrada en los CRDs de este estudio debe ser coherente con la documentación original
de los pacientes
Todos los datos del estudio registrados en los documentos originales se transcribirán en
los CRDs. Los datos del estudio se introducirán en un sistema de procesamiento de datos
validado y seguro y se conservarán las copias de seguridad. Se documentará cualquier
modificación en los datos del estudio.
Es deber del investigador informar regularmente al Comité Ético de Investigación Clínica
de la marcha del estudio y corresponsabilizarse con el promotor de la elaboración del
informe final.
9.1.2
Monitor
El monitor se encargará de efectuar un seguimiento directo de la realización del ensayo
siguiendo las directrices de las Buenas Prácticas clínicas (GCP). Las obligaciones del
monitor quedan especificadas en el artículo 36 del Real Decreto 223/2004.
Todos los datos del estudio registrados en los documentos originales se transcribirán en
los CRDs. Los datos del estudio se introducirán en un sistema de procesamiento de datos
validado y seguro y se conservarán las copias de seguridad. Se documentará cualquier
modificación en los datos del estudio.
Durante el curso del estudio, el monitor hará visitas a los centros para comprobar el
cumplimiento del protocolo, comparar los CRDs y las historias médicas de los pacientes
individuales, evaluar la contabilidad de los fármacos y garantizar que el estudio se está
desarrollando de acuerdo con los requisitos reguladores pertinentes. Los CRDs se
verificarán frente a la documentación original. La comprobación de las historias médicas
se realizará de manera que se garantice la confidencialidad del paciente.
Los casos de omisión de datos o datos que no se puedan interpretar se tratarán con el
investigador para su resolución.
9.1.3
Promotor
Las obligaciones del promotor quedan especificadas en el artículo 35 del Real Decreto
223/2004.
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El promotor del ensayo clínico es la persona física o jurídica que tiene interés en su
realización, firma las solicitudes de autorización dirigidas al CEIC y/o a la Agencia
Española del Medicamento (AEM) y se responsabiliza del mismo, incluyendo su
realización, comienzo y finalización. El promotor será el responsable de velar por el
cumplimiento de las normas legales pertinentes.
Fundación PETHEMA asume las obligaciones del promotor recogidas en el Artículo 35
del Real Decreto 223/2004, disponiendo todos los medios y colaboradores precisos para
cumplir con plenas garantías dicha responsabilidad.
9.2
AUDITORÍA
Las autoridades reguladoras, el CEIC y el promotor o un representante designado
pueden solicitar el acceso a todos los documentos originales, cuadernos de recogida de
datos del paciente y el resto de la documentación del estudio para llevar a cabo una
auditoria o inspección en el centro. El investigador debe garantizar el acceso directo a
estos documentos y colaborar en todo momento en la realización de estas actividades.
Se atenderá en tales procedimientos a la debida protección de los datos privados de
identificación personal de acuerdo a la ley de protección de datos
9.3
CONTABILIDAD DE LA MEDICACIÓN
La contabilidad del fármaco en el centro de estudio es responsabilidad del investigador.
El investigador debe garantizar que los fármacos en investigación (IMP) sean utilizados
únicamente en conformidad con este protocolo. En los casos en que sea permitido, el
investigador puede optar por transferir algunas de las responsabilidades relacionadas con
la contabilidad del fármaco a un farmacéutico o cualquier otra persona cualificada. Los
registros de la contabilidad del fármaco que indican la fecha de entrega del fármaco al
centro de estudio, el inventario del centro de estudio, la utilización por parte de cada
paciente y la devolución a quien el Promotor designe serán conservados en cada centro
participante en el estudio. Estos registros documentarán de forma adecuada la
administración a los pacientes de las dosis de los fármacos conforme se especifica en el
protocolo. Los registros de contabilidad incluirán las fechas, cantidades, números de lote
y serie, fechas de caducidad y números de los pacientes.
Todos los fármacos del estudio utilizados, no utilizados o caducados serán devueltos a
quien el Promotor designe o bien desechados en el centro de estudio, si se obtiene una
autorización, lo cual se debe documentar.
9.4
RETENCIÓN DE LOS REGISTROS
El investigador conservará todos los registros del estudio de acuerdo con la buena
práctica clínica de la Conferencia Internacional de Armonización y los requisitos
reglamentarios correspondientes.
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9.5
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PUBLICACIONES DE LOS RESULTADOS DEL ENSAYO Y USO DE LA INFORMACIÓN
Los resultados de este ensayo clínico serán comunicados en Congresos científicos y
publicados en una revista científica. Los resultados finales del ensayo y un manuscrito de
la publicación serán elaborados por el investigador principal del estudio y revisados por el
promotor. El promotor podrá recabar la colaboración de Mundipharma Pharmaceuticals y
Janssen en dicha revisión, no pudiendo demorarse por este motivo la publicación más
allá de 60 días.
9.5.1
Normativa básica del ensayo.
El Investigador Principal y/o los investigadores de los centros participantes, se obligan a
no utilizar ni transmitir a terceros, ni a divulgar y/o publicar los resultados obtenidos en
este ensayo sin el consentimiento previo y por escrito de la FUNDACIÓN PETHEMA,
promotor único del ensayo. En cualquier caso, deberán respetarse las siguientes
condiciones:
a) Los resultados del presente estudio no podrán ser publicados hasta la finalización
del ensayo o anteriormente, si se acuerda por ambas partes.
b) El promotor no citará el nombre de los investigadores sin su autorización, excepto
en el caso de referencias a trabajos ya publicados
c) El promotor permitirá la publicación de los datos obtenidos en este ensayo en
revistas de reconocido prestigio científico y su divulgación en seminarios y
conferencias dentro del ámbito profesional médico, siempre que se respete lo
establecido en el párrafo a) de este apartado y que se permita la revisión del
borrador definitivo del artículo por el promotor en un plazo mínimo de treinta días.
9.5.2
Condiciones de publicación del grupo PETHEMA
En los trabajos derivados de los estudios de PETHEMA se deberán observar las
siguientes indicaciones:
a) En todos los trabajos se hará constar el nombre de los centros participantes, y
figurarán como autores los participantes en el diseño, seguimiento, análisis de los
resultados y redacción del trabajo.
b) Los responsables del protocolo serán también los encargados de comunicar los
resultados a las reuniones de PETHEMA y congresos científicos, así como
proceder a la redacción de los trabajos derivados del protocolo. En dicho cometido
los responsables del protocolo contarán, si lo estiman necesario, con la ayuda en
la redacción de los trabajos.
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c) La redacción definitiva del texto del artículo podrá ser sometida a juicio y visto
bueno de algún otro miembro de PETHEMA con reconocida experiencia, para que
con sus sugerencias y modificaciones mejore la calidad del trabajo. Esta persona
podrá figurar como coautor a criterio de los responsables del protocolo. En caso
de que no figurara como coautor se deberá mencionar en el apartado de
agradecimientos.
d) La inclusión del Data Manager como coautor queda a criterio de los responsables
del protocolo. Si no figurara como coautor se debería mencionar en el apartado de
agradecimientos.
e) El estadístico (si lo hubiere) dependiendo del grado de participación y del criterio
de los responsables del protocolo, podrá figurar como coautor o en los
agradecimientos.
f)
Tanto el estadístico como el Data Manager no se computarán para la
determinación de número máximo de autores según la cifra de casos incluidos por
centro.
g) Se determinará un máximo de autores por centro participante en el estudio para
su inclusión en el encabezamiento del artículo. Esta selección por razón de casos
incluidos se hará de acuerdo al criterio de casos aportados al estudio (siempre y
cuando sean evaluables y seguidos hasta la última actualización) y de acuerdo a
la norma siguiente:
- Protocolos en los que se hayan reclutado menos de doscientos pacientes:
cada centro tendrá derecho a un autor por cada cinco por ciento de pacientes
incluidos del total de reclutados para el estudio. En cualquier caso habrá un
límite máximo de quince autores para la publicación. Esta restricción se
aplicará también a las publicaciones a congresos.
- Protocolos en los que se hayan incluido doscientos enfermos o más. Todo
centro que haya incluido diez casos tendrá derecho a un autor. Por cada
quince casos adicionales se tendrá derecho a otro autor. En cualquier caso
habrá un límite máximo de veinticinco autores para la publicación. Esta
restricción se aplicará también en las comunicaciones a congresos.
a) Si existiera alguna limitación de autores por parte de la organización del congreso
o de la revista, el número se reducirá a partir de los últimos que tienen derecho a
firmar como tales. En caso de discrepancias prevalecerá el criterio de los
responsables del protocolo.
b) En un apéndice constarán todas las instituciones, así como las personas que
hayan participado en el protocolo.
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Antes de remitir el trabajo para publicación se enviará una copia a cada uno de los
autores para que efectúen las modificaciones y modificaciones que consideren oportunas.
En caso de que no exista respuesta en el caso máximo que fije el responsable del
protocolo se considerará que se está de acuerdo con el contenido del trabajo. Dado que
puede existir un número considerado de autores y que, en algunas ocasiones, las
sugerencias pueden ser redundantes, contradictorias o no sustanciales, la versión
definitiva del trabajo queda bajo la responsabilidad de las personas que hayan efectuado
la redacción del mismo.
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27 Anger G, P Hesse, H Bauled: [Clinical experience report on the use of a new cytostatic
3393]. Z Inn Med 1968, 23/3: 242-247
28 Anger G, R Fink, J Fleischer et al.: [Comparative studies between cytostasan and
cyclophosphamide in the treatment of chronic lymphadenosis, plasmocytoma,
lymphogranulomatosis, and bronchial carcinoma]. Dtsch Gesundheitswesen 1975,
30/27: 1280-1285
29 Schrijvers D, JB Vermorken: Phase I studies with bendamustine: an update. Semin
Oncol 2002, 29 (suppl 13): 15-18
30 Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al.: Bendamustine versus chlorambucil in
treatment-naive patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL): results of
an international phase III study. Blood 2007; 110, abstr. 2043
31 Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K et al.: Treatment of bendamustine and prednisone in
patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete
response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life
compared to treatment with melphalan and prednisione – a randomized phase III
study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). J
Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 205-12
32 Knop S, Straka C, Haen M et al.: The efficacy and toxicity of bendamustine in
recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy. Haematologica 2005; 90:
1287-88
33 Pönisch W, Rozanski M, Hoffmann F et al.: Bendamustine in combination with
thalidomide and prednisolone (BPT) in patients with refractory or relapsed multiple
myeloma: Results of a phase I clinical trial. J Clin Oncol 2006; 24 (suppl.): 451s
34 Pönisch W, Rozanski M, Goldschmidt H,et al. Combined bendamustine, prednisolone
and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-
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cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br
J Haematol. 2008 Oct;143(2):191-200. Epub 2008 Aug 24.
35 Lentzsch S, O'Sullivan A,Lalo S, et al. A Phase I Study of Bendamustine Combined
with Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Refractory or Relapsed
Multiple Myeloma. 51st ASH annual meeting and exposition. New Orleans. December
2009.
36 Hrusovsky I, Heidtmann HH:Combination therapy of bortezomib with bendamustine in
elderly patients with advanced multiple myeloma. Clinical observation. Blood 2007;
110, abstr.4851
37 Pönisch W, Bourgeois M, Wang SY et al.:Bortezomib in combination with
bendamustine and prednisone in the treatment of patients with refractory/relapsed
multiple myeloma. Blood 2007; 110, abstr. 2723
38 Zavrski I, Jakob C, Schmid P et al.: Proteasome: an emerging target for cancer
therapy. Anti-Cancer Drugs 2005; 16: 475-481
39 Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al.: Bortezomib or high-dose
dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352:2487-98
40 Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M et al.: Extended follow-up of a phase 3 trial
in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial.
Blood 2007; 110: 3557-60.
41 Jagannath S, Richardson PG, Barlogie B et al.: Bortezomib in combination with
dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple
myeloma with less than optimal response to bortezomib alone. Haematologica 2006;
91: 929-934
42 Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al.: A phase 2 study of bortezomib in
relapsed, refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 2609-17
43 Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A, et al. Optimal Use of Bendamustine in Chronic
Lymphocytic Leukemia, Non-Hodgkin Lymphomas, and Multiple Myeloma: Treatment
Recommendations from an International Consensus Panel. Clinical Lymphoma,
Myeloma & Leukemia. 2010; 10: 21-27.
44 Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, et al. EFNS
guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006
Nov;13(11):1153-69.
45 Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS et al.: International uniform response criteria
for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467-73
46 Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am
Stat Ass 1958; 53: 457-481
47 Cox DR: Regression models and life tables. J Roy Stat Soc (B) 1972; 34: 187-202
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11 ANEXOS
ANEXO 1. LISTADO DE CENTROS E INVESTIGADORES PARTICIPANTES
1
Hospital Universitario de Salamanca. Dr. J. San Miguel
2
Hospital Clinic de Barcelona. Dr. J. Bladé
3
Hospital 12 de Octubre de Madrid. Dr. JJ Lahuerta
4
Hospital La Fe de Valencia. Dr. J. de la Rubia
5
Hospital Germans Trials I Pujol de Badalona. Dr. A. Oriol
6
Hospital La Princesa de Madrid. Dr. A. Alegre
7
Hospital Ramón y Cajal de Madrid. Dra. A. Chinea
8
Hospital Morales Messeguer. Dr. F- de Arriba
9
Hospital Lozano Blesa. Dr. L. Palomera
10
Hospital de Donosti. Dra. Asunción Echeveste
11
ICO Durants i Reinals. Dr. Josep Sarrá
12
Hospital Central de Asturias. Dra. Consuelo Rayón
13
MD Anderson. Dra. Rebeca Iglesias
14
Clínico San Carlos. Dr. Rafael Martínez Martínez
15
Hospital Virgen del Rocío de Sevilla. Dr. Jesús Martín
16
Hospital Virgen de la Victoria. Málaga. Dra. Gemma Ramírez
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ANEXO 2. LISTADO DE CEIC
Como CEIC de referencia actuará el CEIC del Hospital Germans Trials i Pujol de
Badalona.
El estudio será también evaluado por los CEIC de los demás centros participantes.
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ANEXO 3. ESQUEMA DE LAS EVALUACIONES DEL ESTUDIO
PARÁMETROS
DEL ESTUDIO
Screee
ning
Día 1
(± 4 días)
de cada
ciclo
Día 4 del
Días 4, 8, 12, 22,
Final de
Seguiprmer
25, 29 y 32 (ciclo 1) tratamiento o miento
13
ciclo y día
Días 8, 15 y 22 abandono mensual
14
(ciclos 2 a 8)
8
(± 1 día)
(previo a bortezomib)
de cada
ciclo
(previo a
bendamustina)
Consentimiento
informado
Características
demográficas /
historial médico
Examen físico
X
X1
Altura y peso
X1
Signos vitales
(presión sanguínea
y pulso)
Estado general
(ECOG)
ECG 13 derivaciones
X1
X
3
X
X
8
X
X2
X1
Hemograma
X1
Serie ósea radiografía
8
X1
Test de embarazo
Bioquímica
4
general
Electroforesis de
proteínas en suero
5
y orina de 24h
Cadenas ligeras
6
libres en suero
7
Análisis de la MO
X
X
10
X2
X
10
X
X2
X
10
X
2
X
11
X
X
X2
2
X
X
X
11
X
11
X
X
15
X
convencional
Bendamustina iv
2
(90 mg/m )
Bortezomib iv (1,3
2
mg/m )
Prednisona oral (60
2
mg/m )
Toxicidad/síntomas
(NCI CTCAE),
reportar AA/AAG
Recogida de
12
PHSP
Motivo abandono
prematuro
Supervivencia
X
X
X
X
X
(días 1-4)
X
9
X
9
X
9
X
9
X
9
12
Tras ciclo 4
X
X
X
X
(si aplica)
X
X
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Nuevos ttos. y
respuesta
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X
16
1.
Dentro de los 7 días anteriores al comienzo de la terapia. Posteriormente, el peso y talla
volverán a ser evaluados si algún cambio significativo es observado.
2. Dentro de los 28 días anteriores al comienzo de la terapia.
3. En caso de mujer fértil.
4. Bioquímica sérica general: urea, ácido úrico, creatinina, bilirrubina, SGOT, SGPT, LDH, fosfatasa
alcalina, proteínas totales, albúmina, glucosa, calcio, sodio, cloro, potasio, proteína C reactiva
(PCR), Beta-2 microglobulina
5. Electroforesis de proteínas en suero y orina de 24 horas para cuantificación de inmunoglobulinas así
como identificación y cuantificación del componente monoclonal. Inmunofijación (IF) si el espectro
electroforético es negativo (EEF).
6. Sólo se realizarán en el momento del diagnóstico si el paciente presenta un MM oligosecretor/no
secretor con plasmocitomas o MM Bence Jones puro.
7. Los estudios de MO incluirán morfología, citometría de flujo (con análisis del ciclo celular),
citogenética y biología molecular
8. Examen físico dirigido a la sintomatología que presente el paciente.
9. Sólo se registrarán los AA relacionados con el tratamiento del estudio.
10. El día 1 del ciclo 1 no hará falta repetir la extracción de muestras de sangre para bioquímica,
cuantificación de inmunoglobulinas y componente monoclonal, ni la obtención de orina de 24 horas
para proteinuria, componente monoclonal, siempre que estas pruebas se hayan realizado para la
selección, como máximo, una semana antes del inicio del tratamiento.
11. Sólo en los pacientes en los que se objetive una desaparición del componente monoclonal, tanto en
la electroforesis como en la inmunofijación. A realizar en el momento en que se detecte dicha
desaparición.
12. En pacientes menores de 65 años, candidatos a transplante autólogo de células progenitoras,
se deberá recoger células progenitoras de sangre periférica después del cuarto ciclo, usando
un factor estimulante de colonias de granulocitos
13. Los pacientes que finalicen prematuramente el Periodo de Tratamiento deberán realizar la Visita Fin
de Tratamiento aproximadamente cuatro semanas después del último ciclo de tratamiento (±1
semana). En caso de que el tratamiento haya sido suspendido previamente, más de un mes antes,
se hará la visita Final en el momento en que se tome la decisión de retirada del paciente del estudio
14. Durante 6 meses
15. Sólo si en el examen previo estaba libre de recidiva
16. Sólo en caso de una finalización prematura del período de tratamiento debido a recaída o progresión
bajo el tratamiento de estudio
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ANEXO 4. ESCALA DE ECOG DEL RENDIMIENTO O ESTADO GENERAL
La siguiente tabla presenta la escala de Karnofsky y ECOG del estado de rendimiento:
Karnofsky
Descripción
100
Normal, no presenta dolencias, no se observa enfermedad
ECOG
0
alguna
90
Puede desarrollar una actividad normal
0
80
Desarrolla una actividad normal con esfuerzo; se aprecian
1
signos o síntomas de enfermedad
70
No se puede valer solo para desarrollar una actividad normal o
1
realizar un trabajo activo
60
Necesita ayuda esporádica, pero puede satisfacer por sí mismo
2
la mayoría de sus necesidades
50
Necesita ayuda en una medida considerable y atención médica
2
frecuente
40
Discapacitado; necesita asistencia y cuidados especiales
3
30
Gravemente discapacitado; se propone la hospitalización. El
3
fallecimiento no es inminente
20
Muy enfermo; hospitalización necesaria; el tratamiento
4
complementario activo es necesario
10
Moribundo; el proceso mortal avanza rápidamente
4
0
Defunción
5
Fuente: Mor V, Laliberte L, Morris JN, Wiemann M. The Karnofsky Performance Status
Scale: an examination of its reliability and validity in a research setting. Cancer
1984;53:2002-2007.
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ANEXO 5. COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS (CTCAE)
CTCAE versión 4.0 se pueden encontrar en:
http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf
Los CTCAE proporcionan:
- SOC (System Organ Class): el sistema más alto de jerarquía MedDRA, se identifica por
sistema anatómico o fisiológico. Los términos CTCAE se agrupan por SOC primario del
MedDRA. Dentro de cada SOC se hace un listado de los AAs acompañados de una
descripción de su gravedad (grado).
- Terminología estándar: cada término CTCAE es un LLT (término del menor nivel) de
MedDRA.
- Criterios de gradación de gravedad para los AA (1-5)
Grado 1 Leve
Grado 2 Moderado
Grado 3 Intenso o médicamente significativo
Grado 4 Pone en peligro la vida
Grado 5 Muerte
La versión 4.0 del CTCAE corresponde a la versión 12.0 de MedDRA (Medical Dictionary for
Regulatory Activities Terminology) compatible a nivel de términos de AA (Acontecimientos
Adversos), donde cada término CTCAE es un LLT (término del menor nivel) de MedDRA.
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ANEXO 6. CENTRALIZACIÓN DE MUESTRAS DE MÉDULA ÓSEA
Se han establecido tres laboratorios de referencia (Hospital Clínico Universitario de
Salamanca, Hospital 12 de Octubre de Madrid y Hospital La Fe de Valencia), a los que
podría añadirse algún otro centro de reconocida solvencia según la distribución del
reclutamiento.
Asignación y organización de los envíos. Inicialmente, los Hospitales de la Comunidad
de Castilla-León dirigirán sus muestras al Hospital Clínico de Salamanca mientras que los
de la Comunidad de Madrid lo harán al Servicio de Hematología del Hospital 12 de
Octubre, y los de la Comunidad Valenciana al Hospital La Fe. El resto de los centros
participantes podrán elegir según sus preferencias entre cualquiera de los tres citados
laboratorios de referencia, pero deberán conservar dicha elección durante toda la
duración del ensayo.
Muestras. 10 ml de suero (seroteca), 8 ml de médula ósea en EDTA (CMF y DNA) y 5 ml
de médula ósea en heparina-litio (citogenética)
Identificación de las muestras. Nombre, número de protocolo, momento de la
enfermedad (diagnóstico, ciclo 9, ciclo 18 u otra situación, como la documentación de la
RC), hospital que lo envía y médico de contacto con teléfono.
Momento del envío. Se requieren varios sets de muestras, en el momento del
diagnóstico y al finalizar el ciclo 9, si se alcanza RC por inmunofijación, o cualquier otra
situación a criterio del investigador.
Transporte y contactos
Contenedores. Desde PETHEMA serán remitidos a la lista de hospitales PETHEMAGETH-GELTAMO 25 contenedores aptos para el estudio. En cualquier caso los posibles
fallos en la distribución o carencias puntuales pueden subsanarse solicitando
contenedores a la secretaría administrativa de Fundación PETHEMA en Madrid por
teléfono o e-mail (Sra. Rocío Aguirre, Tfno. 629 853 789, E-mail:
rocio.aguirre@pethema.es). Los contenedores deberán solicitarse con un mínimo de dos
semanas de antelación en oportuna previsión.
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Horario. En el envío de las muestras se aceptarán con horario de llegada de lunes a
viernes, última hora de recepción 10 a.m. del viernes (lo que supone que las muestras
deben extraerse siempre de lunes a jueves). Se ruega acordar la hora de entrega
antes de las 10 de la mañana (al teléfono único para toda España de la empresa de
mensajería contratada por el promotor, MRW: 91 311 00 51). Fuera de estos horarios
resulta imprescindible acordar un servicio excepcional de entrega siendo necesaria una
llamada telefónica personal para acordarlo siempre que esto sea posible.
Courier. Se dispone de transporte a cargo de la Fundación PETHEMA con la empresa
MRW. Para solicitarlo es necesario informar a la operadora de un número de abonado y
del código del estudio (GEM11-GEM11-BENVELPRES), y especificar claramente el
destino elegido (Salamanca, Madrid o Valencia)
Agencia MRW 2677 (Juan Montalvo Nº 4, 28040- Madrid)
Contactos: Mari Paz, Enrique o Susana.
Teléfono: 91 543 19 24
Fundación PETHEMA (Nº de Abonado 77159)
Destinos:
Salamanca: Unidad de Inmunopatología Servicio de Hematología. Hospital Clínico
Universitario. Pº San Vicente 58-182. 37007-Salamanca. Tfnos: 923291384 y 923291375.
Fax 923294624. E-mail: normagu@usal.es / mbvidri@usal.es / bpaiva@usal.es
Madrid: Centro de Actividades Ambulatorias Core Muestras (Preanalitica) (Planta baja) ó
Laboratorio Biología Molecular, Servicio de Hematología. Sexta Planta. Hospital
Universitario Doce de Octubre Av. de Andalucia s/n 28041-Madrid (España).Tfno:
913908000-Ext. 1027/1771; Fax 913908510. E-mail: jmartinez@serconet.com
Valencia: Dra. Lourdes Cordón. Laboratorio de Citometría de Flujo. Edificio de Consultas
Externas, 2º sótano. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Fe
- Avda Campanar 21 46009. Valencia (España). Teléfono: +34 96 386 27 00 ext: 50290
Correo-e:
lou.cordon@gmail.com;
cervera_jos@gva.es;
such_esp@gva.es;
auroraperla@gmail.com.
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ANEXO 7. CRITERIOS DE RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD
CRITERIOS DEL EBMT MODIFICADOS
Respuesta
Respuesta completa
(RC) IF-2
Criterios para la respuesta1
Requiere cada uno de los siguientes:
1.
Desaparición de la proteína monoclonal original de la sangre
y de la orina en al menos dos determinaciones durante un
mínimo de 6 semanas mediante estudios de inmunofijación.
2.
<5% células plasmáticas en la médula ósea en al menos dos
determinaciones durante un mínimo de 6 semanas3.
3.
Ausencia de aumento en el tamaño o número de lesiones
óseas líticas (desarrollo de una fractura por compresión no
excluye la respuesta).
4.
Respuesta casicompleta
IF+ (casi-RC)
Respuesta parcial muy
buena (RPMB)
Respuesta parcial (PR)
Desaparición de plasmacitomas del tejido blando durante al
menos 6 semanas.
Requiere los criterios anteriores de Remisión completa, excepto la
inmunofijación que es positiva.
Reducción del componente monoclonal en suero > 90% más
componente monoclonal en orina <100 mg en orina de 24 h
Una respuesta parcial incluye pacientes en los que se cumplan
algunos de los criterios, pero no todos, de una respuesta
completa, siempre y cuando los demás criterios satisfagan los
requisitos de una respuesta parcial. Requiere cada uno de los
siguientes:
5.
Reducción ≥50% del nivel de proteína monoclonal en suero
en al menos dos determinaciones separadas por 6 semanas.
6.
Si se encuentra presente, una reducción en la excreción de
cadenas ligeras en orina en 24 horas ≥90% o hasta <200 mg
en al menos dos determinaciones separadas por 6 semanas.
7.
Reducción ≥50% en el tamaño de los plasmacitomas del
tejido blando (mediante exploración clínica o radiográfica, es
decir, imágenes de resonancia magnética de 2 dimensiones o
TC).
8.
Respuesta mínima (Rm)
Ausencia de aumento en el tamaño o número de lesiones
óseas líticas (desarrollo de una fractura por compresión no
excluye la respuesta).
Una respuesta mínima incluye pacientes en los que se cumplan
algunos de los criterios, pero no todos, de una respuesta parcial,
siempre y cuando los demás criterios satisfagan los requisitos de
una respuesta mínima. Requiere cada uno de los siguientes:
9.
Reducción ≥25% hasta <50% en el nivel de proteína
monoclonal en suero en al menos dos determinaciones
separadas por 6 semanas.
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10. Si se encuentra presente, una reducción en la excreción de
cadenas ligeras en orina en 24 horas del 50 hasta 89%, que
todavía exceda 200 mg/24 h, en al menos dos
determinaciones separadas por 6 semanas.
11. Reducción de 25-49% en el tamaño de los plasmacitomas
(mediante exploración clínica o radiográfica, es decir,
imágenes de resonancia magnética de 2 dimensiones o TC).
Sin cambio (NC)
Enfermedad progresiva
(EP)
(para pacientes no
incluidos en respuesta
completa)
12. Ausencia de aumento en el tamaño o número de lesiones
óseas líticas (desarrollo de una fractura por compresión no
excluye la respuesta).
13. No cumplen los criterios para respuesta mínima ni
enfermedad progresiva.
Requiere uno o más de los siguientes:
14. Aumento >25% en el nivel de paraproteína monoclonal en
suero, que también debe representar un aumento absoluto de
al menos 5 g/l y confirmado al investigar de nuevo
transcurridas 1 a 3 semanas. 4
15. Aumento >25% en la excreción de cadenas ligeras en orina
en 24 horas, que también debe representar un aumento
absoluto de al menos 200 mg/24 horas y confirmado al
investigar de nuevo transcurridas 1 a 3 semanas. 4
16. Aumento >25% en las células plasmáticas en un aspirado
medular o al realizar una biopsia con trépano, que también
debe representar un aumento absoluto de al menos 10%.
17. Aumento definitivo en el tamaño de lesiones óseas líticas o
plasmacitomas del tejido blando.
18. Desarrollo de lesiones óseas líticas nuevas o de
plasmacitomas del tejido blando (sin incluir las fracturas por
compresión).
Recidiva después de
una respuesta completa
19. Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido
>11,5 mg/dl ó 2,8 mmol/l, no atribuible a ninguna otra causa)
4.
Requiere al menos uno de los siguientes:
20. Reaparición de la paraproteína monoclonal en suero al
realizar la inmunofijación o electroforesis rutinaria hasta un
valor absoluto de ≥5 g/l confirmada mediante al menos un
seguimiento 6 semanas después y sin incluir la reconstitución
oligoclonal inmunitaria.
21. ≥5% de células plasmáticas en la biopsia o aspirado medular.
22. Desarrollo de lesiones óseas líticas nuevas o de
plasmacitomas del tejido blando o aumento definitivo en el
tamaño de lesiones óseas residuales (sin incluir las fracturas
por compresión).
23. Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido
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>11,5 mg/dl ó 2,8 mmol/l, no atribuible a ninguna otra causa).
30
1 Basados en los criterios comunicados por el EBMT .
1 Para la valoración correcta de la respuesta completa, la médula ósea deberá ser ≥20%
2
3
celular y el calcio sérico deberá estar entre los límites normales.
Para documentar la respuesta completa es necesario tomar y evaluar una muestra de
médula ósea. No se requiere la repetición de la extracción y valoración de médula ósea
para confirmar la respuesta completa en pacientes con mieloma secretor que muestran
una ausencia sostenida de proteína monoclonal al realizar la inmunofijación durante un
mínimo de 6 semanas; sin embargo, se requiere la repetición de la extracción y
valoración de médula ósea en la visita de confirmación de la respuesta para los
pacientes con mieloma no secretor.
La necesidad de tratamiento urgente puede exigir que se repitan estas pruebas de forma
prematura o que se elimine la repetición de un examen.
CRITERIOS IMWG DE RESPUESTA A LA ENFERMEDAD
Adaptado con permiso de Durie et al. International uniform response criteria for multiple
myeloma. Leukemia 2006;20:1467-73 6
Categoría
respuesta
de
Criterios para la respuesta
Remisión Completa1 Requiere cada uno de los siguientes:
• Inmunofijación negativa en suero y orina, y
(RC)
• Desaparición de todos los plasmocitomas de partes
blandas, y
• < 5% de células plasmáticas en MO
Remisión completa
RC como se ha definido previamente, más:
estricta (RCe)2
• Ratio de cadenas ligeras libres en suero normal, y
• Ausencia de células plasmáticas con fenotipo patológico en
MO siendo necesario analizar un mínimo de 3000 células
por citometría de flujo multiparamétrico (utilizando cuatro
colores)
•
Componente Monoclonal en suero y orina detectable por
Respuesta Parcial
1
inmunofijación,
pero no por electroforesis, o
muy buena (RPMB)
• Reducción del componente monoclonal en suero > 90%
más componente monoclonal en orina <100 mg en orina de
24 h
• Reducción del componente monoclonal en suero >50% y
Respuesta Parcial
en orina de 24h > 90% o <200 mg en la orina de 24 h
(RP)
• Si el componente monoclonal en suero y orina no son
medibles, se requiere un descenso de >50% en la
diferencia entre los niveles de cadenas ligeras libres
afectada y no afectada en suero
• Si el componente monoclonal en suero y orina no son
medibles, y tampoco las cadenas ligeras libres en suero,
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Categoría
respuesta
Bendamustina
de
Criterios para la respuesta
•
Enfermedad Estable
(EE)
Enfermedad
Progresiva (EP)1
•
se requiere una reducción de >50% en la infiltración por
células plasmáticas en MO (siempre que la infiltración
basal sea >30%)
Además de los criterios anteriores, si hubiera
plasmocitomas de partes blandas al diagnóstico, éstos
deberán haberse reducido más 50% de su tamaño
No cumple criterios de RC, RCs, VGPR o PR ni progresión
de la enfermedad
Incremento de >25% con respecto al nivel más bajo alcanzado
de uno o más de los siguientes parámetros:
•
•
•
•
•
•
Componente monoclonal en suero (el incremento absoluto
debe ser > 0,5 g/dl) y/o
Componente monoclonal en orina (el incremento absoluto
debe ser > 200 mg en orina de 24 horas) y/o
Para los pacientes con enfermedad no medible en suero y
orina por componente monoclonal: incremento de >25% de
la diferencia entre los niveles de cadena ligera libre
afectada y no afectada en suero (el incremento absoluto
debe ser >10 mg/L)
Incremento de >25% de la infiltración en MO por células
plasmáticas (el incremento absoluto debe ser > 10%)
Aparición de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de
partes blandas o aumento del tamaño de los previamente
existentes.
Aparición de hipercalcemia (calcio corregido en suero
>11.5 mg/dl) que pueda ser atribuido exclusivamente al
mieloma
Todos las categorías de respuesta (RC, RCe, RPMB, RP) requieren dos mediciones
consecutivas realizadas en cualquier momento antes del inicio de un nuevo tratamiento;
RC, RP y EE requieren también evidencia de no aparición de nuevas lesiones óseas si se
realizaron radiografías. Los estudios radiológicos no son necesarios para establecer los
criterios de respuesta antes indicados. Los estudios de MO no necesitan ser repetidos
para confirmar una respuesta.
1
Para codificar RC y RPMB de acuerdo a los actuales criterios en pacientes en que
la enfermedad medible se hace solo por cadenas ligeras libres en suero: la RC en
estos pacientes requiere una ratio de cadenas ligeras libres en suero normal entre 0.261.65 además de los criterios indicados anteriormente. La RPMB se define como un
descenso >90% entre el nivel de cadena ligera libre afectada y no afectada en suero.
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2
La RC estricta ha sido actualizado y refleja la necesidad de citometría de flujo
multiparamétrica como técnica de elección a la inmunofluorescencia o
inmunohistoquímica.
Criterios adicionales de respuesta
Categoría
respuesta
Respuesta
(Rm)
de
Menor
Sólo para pacientes con
MM en recaída y
refractarios
Remisión completa
molecular
Criterios de respuesta
•
Descenso de >25% y <49% del componente monoclonal
en suero y reducción del componente monoclonal en orina
de 24 horas entre el 50 y 89%, siendo éste superior a 200
mg en orina de 24 horas
• Si existiesen plasmocitomas de partes blandas, reducción
del tamaño de los mismos entre un 25 y 49%
• No aumento en el número o tamaño de las lesiones óseas
RC estricta, más:
•
ASO-PCR negativa, con una sensibilidad de 10-5
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ANEXO 8: DECLARACIÓN DE HELSINKI
Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos
Adoptada por la
18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, junio 1964
y enmendada por la
29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, octubre 1975
35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, octubre 1983
41ªAsamblea Médica Mundial, Hong Kong, septiembre 1989
48ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica, octubre 1996
52ª Asamblea General, Edimburgo, Escocia, octubre 2000
Nota de Clarificación del Párrafo 29, agregada por la Asamblea General de la AMM,
Washington 2002
Nota de Clarificación del Párrafo 30, agregada por la Asamblea General de la AMM,
Tokio 2004
59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008
A. INTRODUCCION
1. La Asociación Médica Mundial (AMM) ha promulgado la Declaración de Helsinki como
una propuesta de principios éticos para investigación médica en seres humanos, incluida
la investigación del material humano y de información identificables.
La Declaración debe ser considerada como un todo y un párrafo no debe ser aplicado sin
considerar todos los otros párrafos pertinentes.
2. Aunque la Declaración está destinada principalmente a los médicos, la AMM insta a
otros participantes en la investigación médica en seres humanos a adoptar estos
principios.
3. El deber del médico es promover y velar por la salud de los pacientes, incluidos los que
participan en investigación médica. Los conocimientos y la conciencia del médico han de
subordinarse al cumplimiento de ese deber.
4. La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al médico con la
fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi paciente”, y el Código
Internacional de Ética Médica afirma que: "El médico debe considerar lo mejor para el
paciente cuando preste atención médica”.
5. El progreso de la medicina se basa en la investigación que, en último término, debe
incluir estudios en seres humanos. Las poblaciones que están subrepresentadas en la
investigación médica deben tener un acceso apropiado a la participación en la
investigación.
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6. En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona que participa en
la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros intereses.
7. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es comprender las
causas, evolución y efectos de las enfermedades y mejorar las intervenciones
preventivas, diagnósticas y terapéuticas (métodos, procedimientos y tratamientos).
Incluso, las mejores intervenciones actuales deben ser evaluadas continuamente a través
de la investigación para que sean seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad.
8. En la práctica de la medicina y de la investigación médica, la mayoría de las
intervenciones implican algunos riesgos y costos.
9. La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para promover el
respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus derechos individuales.
Algunas poblaciones sometidas a la investigación son particularmente vulnerables y
necesitan protección especial. Estas incluyen a los que no pueden otorgar o rechazar el
consentimiento por sí mismos y a los que pueden ser vulnerables a coerción o influencia
indebida.
10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y jurídicos
para la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que las normas y
estándares internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito ético, legal o
jurídico nacional o internacional disminuya o elimine cualquiera medida de protección
para las personas que participan en la investigación establecida en esta Declaración.
B. PRINCIPIOS PARA TODA INVESTIGACION MÉDICA
11. En la investigación médica, es deber del médico protegerla vida, la salud, la dignidad,
la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la confidencialidad de la
información personal de las personas que participan en investigación.
12. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios
científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la
bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en
experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea
oportuno. Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los
experimentos.
13. Al realizar una investigación médica, hay que prestar atención adecuada a los
factores que puedan dañar el medio ambiente.
14. El proyecto y el método de todo estudio en seres humanos debe describirse
claramente en un protocolo de investigación. Este debe hacer referencia siempre a las
consideraciones éticas que fueran del caso y debe indicar cómo se han considerado los
principios enunciados en esta Declaración. El protocolo debe incluir información sobre
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financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, otros posibles conflictos de
interés e incentivos para las personas del estudio y estipulaciones para tratar o
compensar a las personas que han sufrido daños como consecuencia de su participación
en la investigación. El protocolo debe describir los arreglos para el acceso después del
ensayo a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o el acceso a otra
atención o beneficios apropiados.
15. El protocolo de la investigación debe enviarse, para consideración, comentario,
consejo y aprobación, a un comité de ética de investigación antes de comenzar el
estudio. Este comité debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de
cualquier otro tipo de influencia indebida. El comité debe considerar las leyes y
reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación, como también las
normas internacionales vigentes, pero no se debe permitir que éstas disminuyan o
eliminen ninguna de las protecciones para las personas que participan en la investigación
establecidas en esta Declaración. El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en
curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al
comité, en especial sobre todo incidente adverso grave. No se debe hacer ningún cambio
en el protocolo sin la consideración y aprobación del comité.
16. La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo por
personas con la formación y calificaciones científicas apropiadas. La investigación en
pacientes o voluntarios sanos necesita la supervisión de un médico u otro profesional de
la salud competente y calificado apropiadamente. La responsabilidad de la protección de
las personas que toman parte en la investigación debe recaer siempre en un médico u
otro profesional de la salud y nunca en los participantes en la investigación, aunque
hayan otorgado su consentimiento.
17. La investigación médica en una población o comunidad con desventajas o vulnerable
sólo se justifica si la investigación responde a las necesidades y prioridades de salud de
esta población o comunidad y si existen posibilidades razonables de que la población o
comunidad, sobre la que la investigación se realiza, podrá beneficiarse de sus resultados.
18. Todo proyecto de investigación médica en seres humanos debe ser precedido de una
cuidadosa comparación de los riesgos y los costos para las personas y las comunidades
que participan en la investigación, en comparación con los beneficios previsibles para
ellos y para otras personas o comunidades afectadas por la enfermedad que se investiga.
19. Todo ensayo clínico debe ser inscrito en una base de datos disponible al público
antes de aceptar a la primera persona.
20. Los médicos no deben participar en estudios de investigación en seres humanos a
menos de que estén seguros de que los riesgos inherentes han sido adecuadamente
evaluados y de que es posible hacerles frente de manera satisfactoria. Deben suspender
inmediatamente el experimento en marcha si observan que los riesgos que implican son
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más importantes que los beneficios esperados o si existen pruebas concluyentes de
resultados positivos o beneficiosos.
21. La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la
importancia de su objetivo es mayor que el riesgo inherente y los costos para la persona
que participa en la investigación.
22. La participación de personas competentes en la investigación médica debe ser
voluntaria. Aunque puede ser apropiado consultar a familiares o líderes de la comunidad,
ninguna persona competente debe ser incluida en un estudio, a menos que ella acepte
libremente.
23. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de la
persona que participa en la investigación y la confidencialidad de su información personal
y para reducir al mínimo las consecuencias de la investigación sobre su integridad física,
mental y social.
24. En la investigación médica en seres humanos competentes, cada individuo potencial
debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de
financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del
investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades derivadas del
experimento y todo otro aspecto pertinente de la investigación. La persona potencial debe
ser informada del derecho de participar o no en la investigación y de retirar su
consentimiento en cualquier momento, sin exponerse a represalias. Se debe prestar
especial atención a las necesidades específicas de información de cada individuo
potencial, como también a los métodos utilizados para entregar la información. Después
de asegurarse de que el individuo ha comprendido la información, el médico u otra
persona calificada apropiadamente debe pedir entonces, preferiblemente por escrito, el
consentimiento informado y voluntario de la persona. Si el consentimiento no se puede
otorgar por escrito, el proceso para lograrlo debe ser documentado y atestiguado
formalmente.
25.Para la investigación médica en que se utilice material o datos humanos identificables,
el médico debe pedir normalmente el consentimiento para la recolección, análisis,
almacenamiento y reutilización. Podrá haber situaciones en las que será imposible o
impracticable obtener el consentimiento para dicha investigación o podría ser una
amenaza para su validez. En esta situación, la investigación sólo puede ser realizada
después de ser considerada y aprobada por un comité de ética de investigación.
26. Al pedir el consentimiento informado para la participación en la investigación, el
médico debe poner especial cuidado cuando el individuo potencial está vinculado con él
por una relación de dependencia o si consiente bajo presión. En una situación así, el
consentimiento informado debe ser pedido por una persona calificada adecuadamente y
que nada tenga que ver con aquella relación.
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27. Cuando el individuo potencial sea incapaz, el médico debe pedir el consentimiento
informado del representante legal. Estas personas no deben ser incluidas en la
investigación que no tenga posibilidades de beneficio para ellas, a menos que ésta tenga
como objetivo promover la salud de la población representada por el individuo potencial y
esta investigación no puede realizarse en personas competentes y la investigación
implica sólo un riesgo y costo mínimos.
28. Si un individuo potencial que participa en la investigación considerado incompetente
es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la investigación, el médico debe
pedirlo, además del consentimiento del representante legal. El desacuerdo del individuo
potencial debe ser respetado.
29. La investigación en individuos que no son capaces física o mentalmente de otorgar
consentimiento, por ejemplo los pacientes inconscientes, se puede realizar sólo si la
condición física/mental que impide otorgar el consentimiento informado es una
característica necesaria de la población investigada. En estas circunstancias, el médico
debe pedir el consentimiento informado al representante legal. Si dicho representante no
está disponible y si no se puede retrasar la investigación, el estudio puede llevarse a
cabo sin consentimiento informado, siempre que las razones específicas para incluir a
individuos con una enfermedad que no les permite otorgar consentimiento informado
hayan sido estipuladas en el protocolo de la investigación y el estudio haya sido aprobado
por un comité de ética de investigación. El consentimiento para mantenerse en la
investigación debe obtenerse a la brevedad posible del individuo o de un representante
legal.
30. Los autores, directores y editores todos tienen obligaciones éticas con respecto a la
publicación de los resultados de su investigación. Los autores tienen el deber de tener a
la disposición del público los resultados de su investigación en seres humanos y son
responsables de la integridad y exactitud de sus informes. Deben aceptar las normas
éticas de entrega de información. Se deben publicar tanto los resultados negativos e
inconclusos como los positivos o de lo contrario deben estar a la disposición del público.
En la publicación se debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones institucionales y
conflictos de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a los
principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su publicación.
C. PRINCIPIOS APLICABLES CUANDO LA INVESTIGACION MEDICA SE COMBINA
CON LA ATENCION MEDICA
31. El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica, sólo en la
medida en que tal investigación acredite un justificado valor potencial preventivo,
diagnóstico o terapéutico y si el médico tiene buenas razones para creer que la
participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud de los pacientes que
toman parte en la investigación.
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32. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención nueva deben
ser evaluados mediante su comparación con la mejor intervención probada existente,
excepto en las siguientes circunstancias:
- El uso de un placebo, o ningún tratamiento, es aceptable en estudios para los que no
hay una intervención probada existente.
-Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, el uso de un placebo es
necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención que no implique
un riesgo, efectos adversos graves o daño irreversible para los pacientes que reciben el
placebo o ningún tratamiento. Se debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar de
esta opción.
33. Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio tienen
derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier beneficio, por
ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o a otra
atención apropiada o beneficios.
34. El médico debe informar cabalmente al paciente los aspectos de la atención que
tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a participar en una
investigación o su decisión de retirarse nunca debe perturbar la relación médico-paciente.
35. Cuando en la atención de un enfermo las intervenciones probadas han resultado
ineficaces o no existen, el médico, después de pedir consejo de experto, con el
consentimiento informado del paciente, puede permitirse usar intervenciones no
comprobadas, si, a su juicio, ello da alguna esperanza de salvar la vida, restituir la salud
o aliviar el sufrimiento. Siempre que sea posible, tales intervenciones deben ser
investigadas a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En todos los casos, esa información
nueva debe ser registrada y, cuando sea oportuno, puesta a disposición del público.
Traducción realizada por el Departamento de Internacional del Consejo General de
Colegios Oficiales de Médicos. Madrid. Noviembre 2008.
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ANEXO 9: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MIELOMA MÚLTIPLE
MMSINTOMÁTICO
•
CM en suero y/u orina
•
Presencia de CP clonales* en médula ósea o presencia de plasmocitomas
•
Sintomatología derivada de la afectación de órganos o tejidos (incluyendo
afectación ósea) por el Mieloma (CRAB)**
* Si se realiza estudios de citometría de flujo, >90% de las células plasmáticas
tendrán un fenotipo patológico.
** Algunos pacientes pueden no tener síntomas, pero sí deterioro de la función de
algún órgano por afectación del mieloma.
**CRAB (Calcium, Renal insuficiency, Anaemia or Bone lesions)
*
Sintomatología derivada de afectación de órganos o tejidos por el Mieloma
(ROTI de Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment due to the plasma cell
proliferative process)
•
•
•
•
•
*Hipercalcemia: Calcio corregido > 11,5 mg/dl
*Insuficiencia renal: Creatinina > 2 mg/dl
*Anemia: Hemoglobina 2g/dl por debajo del límite bajo de la normalidad o
Hemoglobina <10 g/dl
*Lesiones óseas: lesiones líticas u osteoporosis con fracturas que produzcan
compresión
Otros: Hiperviscosisdad, amiloidosis, infecciones recurrentes (>2 episodios en
1 año)
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ANEXO 10: FÓRMULAS UTILIZADAS EN ESTE PROTOCOLO
-
Área de la superficie corporal:
El área de la superficie corporal se debe calcular mediante un nomograma estándar.
A continuación se muestra un ejemplo de nomograma:
ASC =
-
H (cm) × Peso(kg )
3600
Calcio corregido:
Se calculará mediante la siguiente fórmula y sólo en aquellos pacientes en los que,
en la visita de selección, la albúmina esté fuera de rango:
Ca corregido = Ca total – Albúmina + 4
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