Download Verano 2015 Vol 15 Num 3 - International Myeloma Foundation

Verano 2015
Volumen 15 Numero 3
6.ª Cumbre anual del International Myeloma Working Group
Las discusiones, los debates y la colaboración marcan la reunión de este año del IMWG en Viena (Austria)
La reunión anual del International Myeloma Working Group (IMWG, Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma), que se celebra cada junio en Europa y a la que sólo
se puede asistir mediante invitación, se centra en cuestiones de vital importancia para
los investigadores y médicos del mieloma de todo el mundo. Organizada por la IMF,
la Cumbre del IMWG es el punto de encuentro para que los principales expertos en
mieloma de todo el mundo aborden los proyectos actuales, debatan nuevas cuestiones y
alcancen un consenso sobre los siguientes pasos que se deben hacer.
Por Debbie Birns
Redactora médica de IMF
Durante la pasada conferencia celebrada en Viena del 8 al 10 de junio, cien miembros del IMWG se centraron en temas que habían sido
seleccionados por los copresidentes de la reunión, el Dr. Brian Durie
y el Dr. Vincent Rajkumar, como los pasos más importantes que se
debían dar para comprender la biología del mieloma y tratarlos de la
manera más eficaz posible.
Ponencias inaugurales
iteración es más sensible que la NGS (secuenciación de nueva generación) y aporta más información.
■ Mediante el perfil inmunológico de la NGF se pueden identificar
alrededor de 15 poblaciones celulares del mieloma distintas.
■ La NGF se puede aplicar a todos los pacientes y es sensible a una
célula entre un millón analizadas.
Los temas tratados al comienzo de la Cumbre del IMWG dan una
idea de lo que preocupa a la comunidad internacional del mieloma:
evaluación de la enfermedad mínima residual (EMR), validación del
papel de las pruebas sobre EMR, técnicas de imagen diagnóstica y
amiloidosis. Cada presentación iba seguida de un animado debate y
una lista de «cosas por hacer» de los próximos pasos para los miembros del IMWG.
■ Una prueba negativa para EMR no es un marcador de cura y tampoco es un marcador para cambiar el tratamiento en ese punto,
porque necesita un mayor seguimiento y validación.
Pros y contras de la evaluación de EMR
■ Determinar si la muestra que se analiza es representativa de lo que
sucede en todo el organismo.
Ponente:
■ Determinar si una prueba negativa para EMR es predictiva en
función de los datos de la nueva citometría de flujo ultrasensible.
■ Determinar si los pacientes que dan positivo para EMR pueden
pasar a dar negativo para EMR tras tratamiento de consolidación.
Dr. Bruno Paiva,
Universidad de Pamplona, España
Puntos clave:
■ De los distintos métodos actualmente disponibles para medir la
EMR, entre los que están la PET/TC y varios estudios que usan la
citometría de flujo o la secuenciación génica, la mayoría no están
estandarizados o no son lo suficientemente sensibles y específicos.
■ La prueba de citometría de flujo de tercera generación (financiada
por la Black Swan Research Initiative® de la IMF) presenta una mayor
reproducibilidad, sensibilidad y especificidad que el resto de pruebas
actualmente en uso.
■ La NGF (citometría de flujo de nueva generación) en su tercera
myeloma.org
Siguientes pasos:
Verano 2015
■ Saber cuántos pacientes que dan negativo para EMR en la médula
ósea son positivos para EMR con enfermedad extramedular (fuera de
la médula ósea) mediante PET/TC.
Diseños de ensayos para validar el papel de las pruebas sobre
EMR
Ponente:
Shaji Kumar,
Clínica Mayo, Rochester, MN
Puntos clave:
■ Las técnicas que usaremos para definir la negatividad para EMR
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son la nueva citometría de flujo, la nueva secuenciación y las
técnicas de imagen.
■ Los nuevos criterios para el estado de EMR negativa son los de
RC convencional más citometría de flujo negativa con NGF, secuenciación negativa con NGS y técnicas de imagen negativas.
■ Necesitamos datos de ensayos para:
• comparar la NGF frente a la NGS
• comparar la PET/TC frente a la PET/RM frente a otras técnicas
de imagen funcionales
• determinar la relación entre negatividad para EMR y supervivencia global
• determinar a quién beneficia lograr unas pruebas para EMR
negativas
■ No todos los pacientes tienen que lograr el estado de EMR
negativa para tener una larga supervivencia y no deberían recibir
tratamiento a largo plazo.
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Siguientes pasos:
■ Ensayo clínico diseñado para comparar pacientes que dan negativo para EMR y pacientes que dan positivo para EMR: Si dan positivo para EMR, 3 posibles grupos del ensayo serían: 1) continuar
con el tratamiento, 2) cambiar la clase de fármaco y 3) añadir clase
de fármaco. Si dan negativo para EMR, 2 posibles grupos serían:
1) detener tratamiento y 2) continuar tratamiento.
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■ Debemos determinar con precisión cuándo se deben realizar las
pruebas sobre EMR, ya que los resultados pueden variar según el
momento, lo que genera distintas opciones futuras.
Selección de técnicas de imagen diagnóstica en la atención
médica y los ensayos
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Ponente:
1. Dra. María-Victoria Mateos de la Universidad de
Salamanca, España
2. Dr. Paul Richardson del Dana-Farber Cancer
Institute, Boston, MA
3. Dr. Shaji Kumar de la Clínica Mayo, Rochester, MN
4. Dr. Sergio Giralt del Memorial Sloan Kettering, NY
5. Dr. Brian Durie, Presidente de la IMF y Alberto
Orfao, Universidad de Salamanca, España
6. Dr. Evangelos Terpos de la Universidad de Atenas
7. Dr. Wee Joo Chng, Dra. Irene Ghobrial y Dr. Liviu
Niculescu en la sesión especial
8. Susie Novis, Presidenta de la IMF, junto al Dr.
Sundar Jagannath y Dr. Morie Gertz
Evangelos Terpos,
Universidad de Londres, Reino Unido;
Universidad de Atenas, Grecia
Puntos clave:
■ Se está realizando un estudio sobre el uso de TC de cuerpo
entero de dosis bajas (WBLDCT) en lugar de radiografías de
cuerpo entero (WBXR) como técnica de imagen estándar para el
mieloma. La WBXR sólo debería usarse si la WBLDCT no está
disponible.
■ Tenemos que estandarizar las técnicas y la interpretación de la
WBLDCT.
■ Un ensayo prospectivo con RM para determinar cuándo es necesaria y cuándo no, para evitar el exceso de pruebas diagnósticas.
■ Debería realizarse RM en todos los pacientes con mieloma quiescente (MMQ) para tener imágenes de las lesiones locales dentro de
la médula ósea si la TC y la radiografía son negativas.
■ Un ensayo para determinar con qué frecuencia se debe someter a
un paciente en RC a una técnica de imagen diagnóstica y saber si se
debe usar TC o RM.
■ La PET/TC es útil para definir mejor la respuesta completa (RC) en
caso de mieloma poco secretor o no secretor y en caso de enfermedad extramedular.
Amiloidosis: cuestiones actuales
Siguientes pasos:
■ Estudiar la técnica de RM potenciada en difusión para ver si mejora
la capacidad de distinguir lesiones focales en la médula o no.
Giampaolo Merlini,
Universidad de Pavia, Italia
Puntos clave:
■ Estudiar el momento óptimo para realizar la PET/TC durante la
enfermedad.
■ La amiloidosis procede de un clon de células distinto al mieloma y
tiene una biología celular muy diferente.
■ Estudiar la captación focal frente a la sistémica con PET y RM.
■ Los resultados obtenidos con el trasplante autólogo son mejores
en la amiloidosis que en el mieloma, ya que el clon amiloide es más
sensible.
■ Criterios definitivos que deben darse a los radiólogos para definir
GMSI, MMQ y mieloma activo.
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Ponente:
Verano 2015
■ El diagnóstico tardío de la amiloidosis y la afectación cardíaca
myeloma.org
resultante es un problema importante.
Se sigue diagnosticando tarde al 30 % de
los pacientes. Los pacientes en el estadio
IIIB de la amiloidosis tienen una SG de 7
meses, mientras que los que son diagnosticados pronto presentan remisiones de
larga duración.
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■ El tratamiento con cytoxan/bortezomib/dexametasona (CyBorD) es el más
eficaz actualmente para la amiloidosis.
1. Dr. Philippe Moreau, Dr. Jesús
San-Miguel, Dr. Antonio Palumbo y
Dr. Brian Durie
2. Dr. Morie Gertz de la Clínica Mayo,
Rochester, MN
3. Dr. Robert A. Kyle de la Clínica
Mayo, Rochester, MN
4. Dr. Vincent Rajkumar, Dr. Brian
Durie y Lisa Paik de la IMF
5. Dr. Xavier Leleu, Dra. Faith Davies y
Dr. Sundar Jagannath
■ La doxiciclina se está usando en ensayos clínicos en combinación con agentes
quimioterápicos y puede funcionar para
evitar la muerte temprana.
2
Siguientes pasos:
■ Validar la detección precoz de alteración cardíaca con troponina T y
NT-proBNP y determinar qué pacientes
con GMSI deberían someterse y con qué
frecuencia tras el diagnóstico.
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6. «Making Sense of Treatment», un debate transmitido en directo con
participación de los doctores Brian Durie, Ola Landgren, Joe Mikhael,
Paul Richardson
7. Drs. Morie Gertz, Philippe Moreau, Antonio Palumbo
■ Validar el estado «EMR cero» en amiloidosis tanto con pruebas sobre EMR
como espectrometría de masas.
■ Ensayo con un inhibidor de la p38
MAP cinasa o doxiciclina para el 15 % de
pacientes con amiloidosis de alto riesgo.
■ Ensayos para determinar el mejor tratamiento para la amiloidosis.
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Presentaciones de grupos y debate
La siguiente parte de la reunión consistió
en las presentaciones de los trabajos en
marcha por parte de los líderes de los
grupos de trabajo, seguidas de debate.
El desafío de la enfermedad doble
refractaria
Ponente:
María-Victoria Mateos,
Universidad de Salamanca, España
Los asistentes a la Cumbre del IMWG de 2015 reunidos para la clausura del evento en Viena (Austria).
Puntos clave:
■ Ha aparecido una nueva definición: para los pacientes que se han
vuelto refractarios a los fármacos de segunda generación carfilzomib
y pomalidomida, es más preciso hablar de mieloma «doble refractario a los IMiD y a los inhibidores del proteasoma (PI)».
■ Estos pacientes necesitan combinaciones de fármacos con nuevos
mecanismos de acción y un enfoque basado en la biología de la enfermedad para el tratamiento.
■ Los datos del daratumumab presentados en ASCO cumplen los criterios para la necesidad existente: el 95 % de los pacientes del ensayo
con un único agente eran refractarios a los IMiD y PI y la supervivencia global era del 65 % a un año.
■ Determinar el papel de la lenalidomida (Revlimid) en combinación
con agentes nuevos para activar el sistema inmunitario.
Uso óptimo del trasplante de células madre en la recaída del
mieloma
Ponente:
Sergio Giralt,
Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center, Nueva York, NY
Puntos clave:
Siguientes pasos:
■ Los Centros de los servicios Medicare y Medicaid (CMS) no reembolsan el trasplante autólogo o alogénico como segundo trasplante en
el tratamiento del mieloma.
■ Ensayos clínicos adicionales con inhibidores de puntos de control
inmunológicos, inhibidores de la cinasa, inhibidores de la HDAC e
inhibidores de la MEK.
■ El control a largo plazo de la enfermedad es posible con el trasplante autólogo como segundo trasplante, especialmente si la SLP tras el
primer trasplante fue de 36 meses o más.
■ Determinar el papel de la quimioterapia a altas dosis y trasplante o
rescate de células madre.
■ Se hacen más trasplante alogénicos como segundo trasplante en
Europa que en Estados Unidos.
myeloma.org
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■ Tras tres líneas de tratamiento previas, la SLP es bastante corta con
un segundo trasplante y se requiere otro enfoque.
Aprobaciones de nuevos fármacos y optimización del tratamiento del
mieloma
Siguientes pasos:
Ponentes:
■ Circula un artículo del IMWG sobre el segundo trasplante entre los
miembros para que sea comentado.
Sagar Lonial,
Hospital Universitario Emory, Atlanta, GA, y
• Las recomendaciones para el trasplante autólogo como segundo
trasplante incluyen:
Morie Gertz,
Clínica Mayo, Rochester, MN
• Aprobación del trasplante autólogo como tratamiento de rescate en
pacientes que no han recibido trasplante.
Puntos clave/preguntas importantes:
• Autorización de reembolso del trasplante autólogo como segundo
trasplante tras otro autólogo en pacientes con más de 18 meses de
SLP.
• Uso del trasplante autólogo como tratamiento de rescate como estrategia para «resetear el mieloma» antes de que un paciente entre en
un ensayo clínico.
■ Recomendaciones para el trasplante alogénico como segundo trasplante:
• Uso del trasplante alogénico como segundo trasplante en pacientes
de alto riesgo con una primera recaída tras una remisión corta.
■ Se necesitan ensayos grandes con participación mundial y grandes
números de pacientes para que estos procedimientos sean cubiertos
por CMS y el seguro.
■ ¿Debe usarse la SLP o la razón de riesgos instantáneos para la progresión como criterio de valoración en ensayos clínicos? ¿Qué criterios indirectos de valoración son aceptables para la supervivencia
global?
■ ¿Cómo influye la toxicidad asociada al tratamiento en la decisión de
usar un tratamiento?
■ ¿Es necesario valorar la calidad de vida en ensayos sobre recaída
de mieloma o mieloma refractario? ¿Qué herramienta debería usarse
para valorar la calidad de vida?
■ En los ensayos de fármacos nuevos, ¿tienen acceso los pacientes del
grupo de control al nuevo fármaco? ¿Cómo garantizamos que todos
los participantes del ensayo tengan acceso?
■ ¿Qué combinaciones se harán con la siguiente generación de fármacos?
Estado actual de la secuenciación genómica e identificación de
nuevos blancos procesables para el tratamiento del mieloma
■ ¿Será el trasplante de células madre algo básico o quedará relegado
al tratamiento de las recaídas?
Ponente:
■ ¿Cuándo alcanzarán el nivel de tratamiento convencional los tratamientos de consolidación y mantenimiento?
Pieter Sonneveld,
Hospital Universitario Erasmus,
Róterdam, Países Bajos
■ ¿Podremos como sociedad y como pacientes individuales permitirnos los tratamientos o nos enfrentamos al reto de los costes
(«total wallet failure»)?
Puntos clave:
■ No hay ninguna mutación única en el mieloma.
■ Suelen estar mutados 11 genes importantes, tres de los cuales son
interesantes porque son «procesables».
■ Se deben identificar esos genes específicos para evitar la farmacorresistencia y usarlos como blancos para el tratamiento.
Siguientes pasos/preguntas:
Estas preguntas se respondieron maravillosamente en el debate posterior entre los expertos, además de cómo definir de la mejor forma
posible «cura» y conseguirla, cómo afecta el coste de los tratamientos
al acceso global y cómo estandarizar y seleccionar estrategias de imagen óptimas. A la mañana siguiente, cada grupo de trabajo resumió sus sesiones de debate especiales y planes de seguimiento. Estén
atentos a los próximos artículos del IMWG que se publicarán dentro
de poco.
■ ¿Debería incluirse el análisis de las mutaciones en los ensayos clínicos y en la práctica clínica?
■ En caso afirmativo, ¿cómo y cuándo?
■ ¿Se debería centrar la atención en los genes o en las vías afectadas
por los genes?
■ ¿Es inútil actuar sobre las mutaciones porque los clones cambian?
■ ¿Cómo funcionan los tratamientos inmunitarios en el contexto de
las mutaciones?
■ ¿Cuál es la mejor tecnología para evaluar las mutaciones?
■ ¿Debería haber un ensayo sobre tratamiento estándar frente a tratamiento dirigido a las mutaciones?
Pueden ver a los doctores Brian Durie, Joseph Mikhael, Ola Landgren y Paul Richardson debatir sobre las novedades clave en la investigación
del mieloma en la repetición de la serie de debates de la IMF «Making Sense of Treatment», grabada en la Cumbre del IMWG, en
imwgconferenceseries.myeloma.org. El vídeo está en inglés.
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Aspectos más destacados de la reunión ASCO 2015
La 51.ª reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO, Sociedad Americana de Oncología
Clínica) de este año estuvo repleta de entusiasmo por los nuevos tratamientos inmunitarios. Los anticuerpos
monoclonales, los tratamientos víricos y las células T CAR pueden aprovechar el potencial del sistema inmunitario
para atacar y quizás, un día, curar el mieloma.
Por Debbie Birns
Redactora médica de IMF
Del 29 de mayo al 2 de junio se celebró la 51.ª reunión de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la mayor conferencia del
mundo en investigación sobre el cáncer, que regresó a su sede tradicional en Chicago. La reunión anual de la ASCO es una oportunidad
para presentar la investigación científica de todas las áreas de la oncología, pero hasta hace poco, no era un lugar donde se encontraba
mucha investigación sobre el mieloma. Sin embargo, con el aumento
constante de la investigación en mieloma y amiloidosis, la reunión
de la ASCO ha visto cómo aumentaba el número de trabajos sobre
el mieloma. Con 5000 trabajos seleccionados para su presentación
en la reunión, cerca de 100 se centraban en el mieloma. Los trabajos
más esperados sobre el mieloma de este año incluían resultados de
los ensayos con agentes experimentales que podrían aprobarse en
un futuro no muy lejano: elotuzumab y daratumumab. Su llegada al
escenario refleja una nueva era en el tratamiento del cáncer: la era de
los anticuerpos monoclonales inmunoterapéuticos, que están dirigidos a sitios receptores de la superficie de las células cancerígenas y
consiguen que las células del sistema inmunitario eliminen el cáncer.
Elotuzumab
El Dr. Sagar Lonial (Emory University School of Medicine, Atlanta,
GA) presentó dos de las ponencias orales más esperadas sobre el
mieloma. La primera exponía los resultados del ensayo en fase III denominado ELOQUENT 2, que comparó elotuzumab más Revlimid®
(lenalidomida) y dexametasona a dosis bajas (también denominada
«dex») con Revlimid y dexametasona en dosis bajas sólo, en pacientes con mieloma en recaída y/o refractario. El ensayo ELOQUENT 2
es lo que se denomina un «ensayo de registro», es decir, que sus datos
se presentarán a la Administración estadounidense de medicamentos
y alimentos (FDA) para su revisión en los próximos meses.
El elotuzumab (también conocido como «elo») es el primer anticuerpo monoclonal introducido en los ensayos clínicos de mieloma.
No sólo se une al receptor SLAM-F7 de la superficie de las células del
mieloma, sino que activa las células natural killer (NK), que forman
parte del sistema inmunitario, para que se unan también al SLAM-F7
donde atacan y matan el mieloma. Aunque el elotuzumab tiene poco
efectos como agente individual, funciona con eficacia en sinergia con
Revlimid, un modulador de la respuesta inmunitaria por derecho
propio.
El Dr. Lonial presentó datos del ensayo ELOQUENT 2 con 646 pacientes (resumen núm. 8508) en la sesión de ponencias orales sobre
el mieloma. Todos los pacientes del ensayo habían recibido de 1 a 3
tratamientos, y un 35 % de los pacientes no respondieron a su último
tratamiento antes de entrar en el ensayo. Los efectos secundarios más
frecuentes fueron neutropenia y anemia, algo que se suele observar
con Revlimid. El elotuzumab, que se administra mediante infusión
intravenosa y tiene un efecto mínimo sobre los tejidos normales,
causó reacción a la infusión en alrededor de un 10 % de los pacientes,
la mayoría de baja intensidad (p. ej., enrojecimiento e inflamación
en el lugar de la infusión). La tasa de respuesta global (ORR) a elo/
Revlimid/dex fue del 79 %. La supervivencia libre de progresión
(SLP) media, es decir, el tiempo durante y después del tratamiento en
myeloma.org
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La reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) reúne
a médicos e investigadores de más de 100 países.
el que el mieloma no empeora, fue de 19,4 meses para elo/Revlimid/
dex y de 14,9 meses para Revlimid/dex.
El beneficio de este nuevo tratamiento inmunitario fue duradero: la
SLP en el grupo de elo/Revlimid/dex fue del 68 % a un año y del 41 %
a dos años, en comparación con el 57 % a un año y el 27 % a los dos
años para el grupo de los pacientes tratados con Revlimid/dex. Es
prometedor ver una respuesta mantenida y mejorada al tratamiento
con esta nueva clase de fármacos para el mieloma.
Otro trabajo destacado sobre elotuzumab (póster núm. 8573) fue
presentado por el Dr. Andrzej Jakubowiak (University of Chicago),
investigador principal de un estudio aleatorizado en fase II con 152
pacientes con elotuzumab más Velcade® (bortezomib) y dex frente
a Velcade/dex. Los pacientes habían recibido de 1 a 3 tratamientos
previos. Mientras que las tasas de respuesta a elo/Velcade/dex y Velcade/dex fueron similares (66 % frente al 63 %) y la SLP en el grupo
de elo/Velcade/dex fue sólo 1,8 meses mayor que en el grupo de
Velcade/dex, los datos de supervivencia global (SG) iniciales favorecen la combinación elo/Velcade/dex. Los efectos secundarios más
frecuentes fueron un recuento bajo de plaquetas en ambos grupos del
estudio, infecciones y reacciones leves en la zona de infusión. Aunque
la combinación fue bien tolerada y la SLP mejoró con la combinación
de tres fármacos, los datos de respuesta no son tan sólidos con elo/
Velcade/dex como con elo/Revlimid/dex, lo que sugiere una mejor
sinergia entre elotuzumab y un fármacos inmunomodulador (IMiD®)
que entre elotuzumab y un inhibidor del proteasoma.
Daratumumab
La segunda ponencia oral muy esperada del Dr. Lonial (resumen
núm. 8509) fue sobre otro anticuerpo monoclonal nuevo para el
tratamiento del mieloma, el daratumumab (DARA). A diferencia del
elotuzumab, que recluta células natural killer para atacar el mieloma, el DARA mata directamente las células del mieloma al dirigirse
contra sus proteínas de superficie celular CD 38. Además, el DARA, a
diferencia del elotuzumab, demostró actividad como agente individual en los ensayos de mieloma temprano. Hay esperanzas de su eficacia
en combinación distintas clases de agentes contra el mieloma. En la
sesión oral de la reunión anual, el Dr. Lonial presentó datos sobre la
monoterapia con daratumumab (como agente individual, no en combinación) en pacientes que habían recibido al menos tres líneas de
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tratamiento previas o que no respondían ni a Revlimid ni a Velcade.
Dos tercios de los pacientes habían recibido tratamiento con pomalidomida y casi la mitad con Kyprolis. Los dos grupos del estudio se
diseñaron para determinar la dosificación óptima y la eficacia. La
mejor dosis para la monoterapia con DARA fue 16 mg semanalmente
durante 8 semanas seguidas de 16 mg en semanas alternas durante 16
semanas, y después cada cuatro semanas. Entre los 160 pacientes que
recibieron 16 mg de DARA en ambos grupos del estudio, un tercio
respondió al tratamiento. El tiempo medio hasta la progresión fue
de 3,7 meses. Son resultados muy prometedores para un ensayo con
monoterapia y esperamos futuros resultados de ensayos en los que se
combine daratumumab con otros tratamientos.
El Dr. Antonio Palumbo (Universidad de Turín, Italia) llevó dos
pósteres sobre estudios de combinación con daratumumab importantes y recientemente iniciados (resúmenes núm. 8608 y núm.
8609). En el primero de los dos trabajos, el Dr. Palumbo describe un
ensayo aleatorizado en marcha en 24 países, 200 centros y 700 pacientes para pacientes de nuevo diagnóstico que no son candidatos a la
quimioterapia de altas dosis seguida de trasplante de células madre.
Los pacientes se distribuyen aleatoriamente para recibir DARA más
VMP (Velcade/melfalán/prednisona) o VMP. El primer paciente se
incluyó en enero de este año.
En el segundo póster, el Dr. Palumbo describe dos estudios internacionales y aleatorizados de daratumumab más tratamiento estándar:
DARA/Revlimid/dex frente a Revlimid/dex y DARA/Velcade/dex
frente a Velcade/dex, ambos para pacientes con recaída del mieloma
o mieloma refractario. Los pacientes deben haber presentado enfermedad progresiva después de una o más líneas de tratamiento previo.
El estudio con DARA/Revlimid/dex contará con 560 pacientes; el
estudio con DARA/Velcade/dex, 480 pacientes.
Esperamos impacientes los resultados de esos ensayos clínicos que
siguen incluyendo pacientes y sumando datos. (Para más información sobre los centros de estos ensayos, pueden llamar a la InfoLine de la IMF en el 800-452-2873 si se encuentran en EE. UU. o
Canadá y al +1 818-487-7455 si llaman desde fuera de América del
Norte o enviando un correo a Infoline@myeloma.org.)
Carfilzomib frente a bortezomib
El Dr. Meletios Dimopoulos (Universidad de Atenas, Grecia) hizo
una presentación oral (resumen núm. 8509) sobre un estudio con
carfilzomib (Kyprolis®) y dex frente a bortezomib (Velcade) y dex en
929 pacientes con recaída de mieloma. Es un estudio en fase III, conocido como ENDEAVOR, muy importante, ya que juntó y comparó a
los dos inhibidores del proteasoma aprobados. No sólo Kyprolis obtuvo una SLP dos veces mayor que Velcade (18,7 frente a 9,4 meses),
sino que la tasa de respuesta completa con Kyprolis también duplicó
la de Velcade. Kyprolis/dex también demostró un perfil beneficio/
riesgo favorable cuando se compararon los efectos secundarios con
los de Velcade.
Dr. Meletios Dimopoulos hace una presentación oral de su importante estudio que
compara carfilzomib/dex frente a bortezomib/dex.
Pomalidomida/bortezomib/dex frente a bortezomib/dex
El Dr. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston)
presentó un póster (TPS8610) sobre el estudio aleatorizado en curso que compara la combinación de pomalidomida (Pomalyst®) más
Velcade y dex (PVD) con Velcade/dex (VD) en pacientes con recaída
de mieloma o mieloma refractario que han recibido de 1 a 3 líneas
previas de tratamiento contra el mieloma. En enero, sólo se habían
incluido 53 pacientes de los 782 previstos. Hay 62 centros del ensayo
en todo el mundo que buscan participantes. La combinación PVD
aportó respuestas profundas y duraderas en los estudios anteriores
sobre seguridad y eficacia. Aunque estos fármacos han sido previamente aprobados por la FDA, este estudios ofrece la oportunidad de
recibir estos tratamientos en el contexto de un ensayo clínico en los
que se evaluarán la enfermedad mínima residual (EMR) y biomarcadores genómicos, moleculares e inmunitarios.
Células T autólogas modificadas (T CAR)
Otra vía prometedora de la investigación en inmunoterapia para
el mieloma es la ingeniería de células T. El Dr. Edward Stadtmauer
(Abramson Cancer Center, Universidad de Pennsylvania, Filadelfia),
un experto en células T con receptor de antígeno quimérico (CAR),
hizo una presentación en póster sobre su estudio de seguridad y
eficacia de CTL019 en el mieloma avanzado (resumen núm. #8517).
CTL019 está dirigido contra el receptor de la superficie celular CD19.
Este pequeño estudio, pero muy emocionante, estaba abierto para pacientes con enfermedad avanzada que dieron positivo para el receptor CD19. Se han tratado 4 pacientes con mieloma y se presentaron
los resultados de 3 de ellos. Dos de los pacientes habían tenido respuestas completas y dieron negativo para EMR, lo que significa que
no se detectó ninguna célula de mieloma entre un millón de células
analizadas. Siguen en remisión completa (RC). La enfermedad del
tercer paciente siguió avanzando después de 43 días.
A pesar de que los tratamientos novedosos anteriormente aprobados
siguen desempeñando un papel eficaz y potente en el tratamiento del
mieloma, la emoción de estos días se centra en los nuevos tratamientos inmunitarios: anticuerpos monoclonales, tratamientos víricos,
células T CAR, entre otros. Estos tratamientos pueden aprovechar el
potencial del sistema inmunitario para atacar y quizás, un día, curar
el mieloma. Incluso en pacientes con daño orgánicos por amiloidosis
AL, un primer anticuerpo monoclonal, NEOD001, ha demostrado su
capacidad para estabilizar la enfermedad y mejorar la función cardíaca y renal en casi la mitad de los 27 participantes del ensayo (resumen núm. 8514, Dr. Morie Gertz, Clínica Mayo, Rochester, MN). Son
pequeños pasos, pero muy emocionantes, en lo que probablemente
será un campo importante del tratamiento del mieloma.
La reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica
(ASCO) reúne a médicos e investigadores de más de 100 países.
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Aspectos destacados de la Reunión «Binding Site» en Edimburgo (Escocia)
Von Angela Dispenzieri, MD
Mayo Clinic
Rochester (Minnesota), USA
En la reunión de dos días (16 y 17 de
abril) organizada por el Binding Site, se
congregó en la majestuosa ciudad de Edimburgo (Escocia) un público heterogéneo de más de 600 delegados procedentes
de 48 países. En las mentes de todos los
participantes había dos cuestiones apremiantes: analizar si los ensayos de cadenas ligeras libres en suero
(Freelite®) pueden sustituir las pruebas en orina y analizar el papel
emergente de Hevylite®. Se trataron estas y más cuestiones.
¿Qué es Freelite?
El ensayo Freelite fue la primera de una clase de herramientas para
medir las cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda libres
en suero circulante. Estas cadenas ligeras libres (CLL) son una porción de la proteína del mieloma (o proteína M) para la mayoría y la
única proteína monoclonal para una minoría.
¿Para qué se usa Freelite?
Tiene un papel claro en el diagnóstico y pronóstico en casi todos los
trastornos de las células plasmáticas, como el mieloma múltiple, la
gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), el mieloma múltiple quiescente (MMQ), el plasmocitoma óseo solitario y la
amiloidosis.
Las CLL son esenciales para monitorizar los efectos de la quimioterapia en pacientes con amiloidosis AL y mieloma no secretor, y se
han aceptado como parte de los criterios de respuesta para respuesta
completa estricta (RCe) en pacientes con mieloma.
En los criterios actualizados para el diagnóstico de mieloma, recientemente publicados por el Grupo de Trabajo Internacional de
Mieloma (IMWG) de la IMF, una relación de CLL sérica > 100 en un
paciente que previamente se habría clasificado como mieloma quiescente o asintomático, ahora se clasifica como mieloma que requiere
tratamiento.
El Dr. Prashant Kapoor (Clínica Mayo) mostró datos que validaban
el uso de CLL como parte de la categoría de RCe. También presentó
datos que indicaban que la normalización de la relación de CLL en
los niveles de respuesta distintos a la RC también es pronóstica.
¿Pueden sustituir las CLL la electroforesis proteica en orina de
24 horas para hacer un seguimiento de los pacientes con mieloma?
Sigue sin haber datos suficientes para descartar la orina de 24 horas
para medir la respuesta en los ensayos clínicos, pero quizás nos estemos acercando a ese momento.
El profesor Hervé Avet-Loiseau (Universidad de Tolosa) compartió
información sobre las comparaciones entre CLL séricas y las respuestas en orina que formaban parte del experimento del grupo francés
Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) con datos de un ensayo
clínico en marcha. Destacó que a los pacientes no les gustaba llevar
un depósito para recoger la orina de 24 horas y que recoger la orina
es complicado en las personas mayores, por lo que al final no se recoge toda la orina y los resultados pueden ser imprecisos.
Mostró que la electroforesis proteica de orina de 24 horas se hacía
negativa antes que las CLL séricas. Se trataba de una respuesta falsa,
ya que los pacientes seguían con una carga importante de mieloma
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en la electroforesis proteica de suero cuando la de orina ya daba
resultados negativos. Una limitación importante de este informe fue
que no se incluyó la inmunofijación de la orina en los análisis. El
profesor Avet-Loiseau no presentó datos sobre la evolución de los
pacientes.
El profesor Mark Cook (Queen Elizabeth Hospital Birmingham)
habló sobre el seguimiento del mieloma mediante las CLL de inmunoglobulina séricas. Observó que la semivida (velocidad de desaparición asumiendo que no hay producción adicional) de las CLL, de
tan sólo 2-6 horas, es corta comparada con la de la inmunoglobulina
G (IgG) de 21 días. Esta semivida corta puede ser útil para determinar la respuesta al tratamiento antes que con la semivida más larga
de la IgG o IgA. La medición de CLL séricas puede ser especialmente
útil en pacientes con fallo renal y en aquellos con mieloma que cambia de producir inmunoglobulina intacta a sólo cadenas ligeras (fuga
de cadenas ligeras libres). Comentó que las CLL desempeñan un
papel importante en determinar la reconstitución inmunitaria.
Existe consenso entre los pacientes, médicos y personal de laboratorio para ver desaparecer la prueba de la electroforesis proteica de orina de 24 horas si las CLL séricas funcionaran al menos igual de bien
para el seguimiento del mieloma. Desafortunadamente, a pesar de los
datos interesantes de los profesores Avet-Loiseau y Cook, todavía no
ha llegado ese día.
Estas presentaciones originaron varios comentarios muy valiosos,
que deberían tenerse en consideración para los estudios futuros,
como por ejemplo:
1.
Aunque el grupo de la Clínica Mayo había mostrado que la
variabilidad biológica de las CLL séricas y la proteína en orina de 24
horas era comparable en un estudio con pacientes con trastornos estables de las células plasmáticas, ningún paciente del estudio presentó
niveles ultra-altos de proteína en orina y de cadenas ligeras libres en
suero (que sería lo normal en pacientes con mieloma que requieren
tratamiento). Este punto se hizo eco entre los delegados que visto
variaciones inesperadas en las CLL en pacientes en tratamiento.
2. Las actuales respuestas
de las CLL y de la proteína
M en orina requieren una
disminución del porcentaje
para cumplir con la categoría
de respuesta parcial (RP): 50
% para CLL séricas y 90 %
para el pico de proteína M en
orina de 24 horas. Quizás un
mejor examen de la definición de respuesta de las CLL
nos permitiría acercarnos a
descartar la recogida de orina de 24 horas para el seguimiento del mieloma.
3. Para muchas otras mediciones de los niveles urinarios de proteínas y sales, la
muestra de orina al azar se
realiza para el compuesto de
interés junto con la creatinina
urinaria y se establece la relación. ¿Por qué no se hace esto
para el mieloma? Como podría
resultar útil, algunos centros
están intentando validar este
enfoque.
El Dr. Hervé Avet-Loiseau de la Universidad de Tolosa comparte datos de un
ensayo clínico en marcha del Intergroupe
Francophone du Myélome (IFM).
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Además de Freelite, ¿hay otras pruebas que midan las cadenas
ligeras libres de inmunoglobulina?
e indicó que era un factor de riesgo para la progresión de GMSI a
mieloma que requiere tratamiento.
El Dr. Robert Lock (North Bristol NHS) comparó Freelite, un ensayo
policlonal de CLL, con las versiones más modernas monoclonales y
destacó las posibles dificultades de estas últimas. Hizo hincapié en
que los dos tipos de ensayos no son intercambiables. Mediante los
ensayos monoclonales, las cadenas ligeras kappa y lambda van más
alto en el extremo inferior del rango si se comparan con la prueba
Freelite de Binding Site. Las cadenas ligeras lambda van más alto en
el extremo inferior del rango y más bajo en el extremo superior del
rango.
¿Hevylite es el medio preferido para medir la respuesta en pacientes con mieloma de tipo IgA?
¿Qué es Hevylite?
La profesora Mauricette Michallet (Centre Hospitalier Universitaire
Lyon Sud) presentó información preliminar que mostraba que entre
los pacientes que están determinados a tener una respuesta parcial
muy buena (MBRP) tras el tratamiento inicial, pero antes de iniciar el
mantenimiento, una razón anómala en Hevylite ayuda a discriminar
entre dos poblaciones con evolución distinta.
Hevylite es una serie única de pruebas que funcionan según un
principio similar al ensayo de CLL. Estos reactivos pueden distinguir
entre IgA kappa e IgA lambda, entre IgG kappa e IgG lambda y entre
IgM kappa e IgM lambda. Nunca antes ninguna prueba clínica había
podido hacer esa medición. Los investigadores están intentando
definir el momento del seguimiento para el cual Hevylite ofrecería
mejor o peor información que otras pruebas.
¿Predice Hevylite el riesgo de progresión en los pacientes con
GMSI?
El profesor Heinz Ludwig (Wilhelminenspital) retomó el trabajo de
la Clínica Mayo sobre la supresión de pares en Hevylite (p. ej., disminución de IgG kappa en un paciente con mieloma de IgG lambda)
Para los pacientes con mieloma de tipo IgA en los que la IgA migra
a la región beta del gel electroforético, la electroforesis de proteínas
séricas no funciona bien. Es mejor medir la IgA mediante nefelometría (IgA total o Hevylite).
¿Hevylite es una medida valiosa para evaluar la respuesta del
tratamiento en un paciente típico con mieloma?
El profesor Ludwig mostró que la supresión del par en Hevylite
inicial no era un factor de predicción de la respuesta global. Sin
embargo, la supresión del par extrema en Hevylite (>50 %) era un
factor de predicción para la supervivencia libre de progresión (SLP)
y la supervivencia global (SG) en un ensayo clínico francés (Bradwell
A et al., Leukemia 2013). El profesor Ludwig también mostró que los
pacientes con las respuestas más profundas tenían los valores más
bajos de supresión del par en Hevylite en el momento de la respuesta
y que, junto con la beta-2-microglobulina (β2M), eran pronósticos
tanto en pacientes de nuevo diagnóstico como en pacientes previamente tratados.
El director ejecutivo de Binding Site, Charles de Rohan, da la bienvenida a los 600
delegados de 48 países al encuentro de Edimburgo.
El simposio de un vistazo
Por Brian G. M. Durie, MD
Dr. Angela Dispenzieri ist die führende Autorin der Leitlinien
der International Myeloma Working Group (IMWG) zu den
Freelite®-Serum-Leichtketten-Assays und kann daher zu den
neuesten Entwicklungen Auskunft geben. Ihr zufolge sind die Behandlungsempfehlungen trotz der wertvollen Präsentationen und
Diskussionen auf dem Symposium in Edinburgh noch nicht ausgereift.
Obgleich wir alle gern die umständlichen Urintests durch den einfachen Freelite-Bluttest ersetzen würden, müssen die Ansprechkriterien hierfür entsprechend angepasst werden. Ein partielles Ansprechen würde höchstwahrscheinlich eine Verbesserung um etwa 70 %
erfordern – im Gegensatz zu den gegenwärtigen 50 %. Außerdem
muss ein direkter Vergleich zwischen Spontanurin (einer kleinen
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Verano 2015
Probe) und der mühsamen Sammlung des 24-Stunden-Urins gezogen werden.
Der neue Hevylite®-Assay sieht hinsichtlich prognostischer Tests und
Überwachung zwar durchaus vielversprechend aus, aber zunächst
sind weitere Daten nötig. Es war dennoch wichtig, vom IMF-Team
zu hören, dass, wenn Hevylite-Messungen des Myelomproteins zur
Normalität werden, eine Kombination mit Untersuchungen auf eine
minimale Resterkrankung (MRD) eine hervorragende Möglichkeit
zur Prognose einer sehr langen Remission sein wird. Wir dürfen uns
also definitiv auf weitere Daten zur Hevylite-Überwachung freuen.
Die vollständigen neuen Leitlinien sind voraussichtlich im nächsten
Jahr zu erwarten.
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Las nuevas inmunoterapias aprovechan las defensas del propio cuerpo
Por Brian G. M. Durie, MD
A medida que el mieloma evoluciona en la médula ósea, disminuye
las células plasmáticas normales y por tanto, la producción de inmunoglobulinas normal. Además, las respuestas celulares inmunológicas, como las células NK (natural killer) y las células T, están
alteradas. El resultado es una respuesta inmunitaria baja o anómala.
Por eso, una característica muy documentada del mieloma es la
capacidad restringida para luchar contra las infecciones. Esta disminución de la inmunidad ha dirigido muchos esfuerzos a mejorar la
inmunidad tanto general como la específica contra el mieloma. Son
las denominadas «inmunoterapias» que hacen que las propias defensas del paciente acechen y maten las células cancerígenas. Las buenas
noticias son que algunas de estas «inmunoterapias» están empezando
a dar sus frutos.
Una de ellas es elotuzumab (un anticuerpo monoclonal SLAM-F7)
que hace que las células natural killer (NK) ataquen el mieloma. En
un estudio en fase III con 646 pacientes, el Dr. Sagar Lonial de Emory
University, encontró que la supervivencia libre de progresión (SLP)
aumentó en casi 5 meses en pacientes que habían recibido de 1 a 3
tratamientos previos y que eran tratados con elotuzumab combinado con Revlimid/dexametasona. Los resultados del ensayo ELOQUENT-2 fueron presentados por el Dr. Lonial en la reunión de la
American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2015 y se publicaron en el New England Journal of Medicine en junio.
«Era especialmente llamativo que la diferencia entre los grupos de
elotuzumab y de control parecía hacerse mayor con el tiempo, lo que
refleja el poder el enfoque basado en la inmunología», comentó el Dr.
Lonial.
Ataques mortales contra las células cancerígenas
El elotuzumab ha recibido la denominación de «tratamiento muy
innovador» por la Administración estadounidense de medicamentos
y alimentos (FDA).
Otro fármaco que también ha recibido esa mención es el fármaco de
uso en solitario daratumumab, sujeto de un estudio separado presentado en ASCO por el Dr. Lonial (ver página 12). El daratumumab es
un anticuerpo monoclonal anti-CD38 y otros anticuerpos monoclonal dirigidos contra diferentes epítopos o especificidades y que están
en la lucha por la aprobación son el compuesto SAR y MOR 202.
Estos tres anticuerpos ofrecen beneficios terapéuticos porque atacan
el receptor CD38 de la superficie del mieloma. Al igual que con elotuzumab, los anticuerpos consiguen que las células NK circundantes
y los macrófagos destruyan las células del mieloma, pero además, los
anticuerpos anti-CD38 dirigen un ataque mortal directo contra el
mieloma. Lo más probable es que esta reducción directa de la carga
del mieloma sea responsable de la eficacia más potente del daratumumab frente al elotuzumab, por ejemplo. La reducción de la carga
de mieloma disminuye la inhibición de las respuestas inmunitarias.
El Dr. Sagar Lonial describe los datos del ensayo clínico sobre inmunoterapia con
dos fármacos nuevos (elotuzumab y daratumumab) en la Cumbre del IMWG de
2015.
Intentos para reforzar el sistema inmunitario
Reforzar el sistema inmunitario en los pacientes con mieloma se investigó por primera vez hace décadas con el uso de productos químicos como poli ICLC, que estimulaba la producción de interferones
por el organismo. Sin embargo, esto agotaba el sistema inmunitario
y limitaba la producción de interferones. También se han empleado
las vacunas para reforzar el sistema inmunitario, pero este enfoque
también ha fracasado, en este caso por los factores inmunológicos
interactivos e inhibidores tan complejos.
Incluso cuando las inmunoterapias existentes tienen éxito, el sistema inmunitario de los pacientes con mieloma no suele recuperarse
totalmente. Es difícil mejorar el sistema inmunitario sin erradicar el
mieloma, si no es imposible: al igual que jugar con un reloj suizo muy
delicado e intentar sincronizarlo mientras sigue funcionando y no se
elimina el problema primario.
Con los nuevos tratamientos, el objetivo es mejorar el sistema inmunitario del paciente (y disminuir la tasa de infecciones oportunistas)
no simplemente modulando la respuesta inmunitaria, sino disminuyendo realmente la cantidad de mieloma. A su vez esto reduce los
niveles de los distintos factores complejos de inhibición inmunológica y permite que el sistema inmunitario del paciente se recupere.
Hay otros factores que están contribuyendo al éxito de los nuevos fármacos basados en anticuerpos. Por ejemplo, elotuzumab es un agente
bien tolerado, tal como demuestra un estudio presentado en ASCO
por el Dr. Andrzej Jakubowiak del University of Michigan Comprehensive Cancer Center (ver página 12). Daratumumab puede usarse
como agente único en pacientes con recaída de mieloma y mieloma refractario. Toda una serie de inmunoterapias adicionales están
entrando o a punto de entrar en ensayos clínicos, como por ejemplo
los inhibidores de puntos de control inmunológicos sobre los que hay
muchas esperanzas puestas.
La pregunta sin respuesta: ¿Pueden todas estas mejoras en la inmunología convertir una respuesta excelente en una cura real? Sigan
atentos.
Un tercer tratamiento inmunológico, las células T CAR, dirige células
T con receptor de antígeno quimérico contra el antígeno CD19 de
las células del mieloma. Para realizar esto, las células T se extraen del
organismo, se manipulan para que ataquen al mieloma y se reintroducen. Dos pacientes han conseguido respuesta completa (RC) negativa para EMR, algo que es de momento duradero. Mientras que los
pacientes con mieloma positivo para CD19 (CD19 suele ser negativo)
son escasos (~ 4 % de los casos), es probable que se desarrollen más
tratamientos con T CAR de uso más amplio.
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Actualización médica: ¿los pacientes con mieloma deben vacunarse contra la gripe?
El comienzo del otoño marca el inicio de la temporada de gripe, así que ahora es el momento
de vacunarse. La vacuna contra la gripe es segura para los pacientes con mieloma y la IMF
recomienda que todos ellos reciban la vacuna anualmente. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) de los Institutos Nacionales de Salud recomienda que los pacientes que se
hayan sometido a un trasplante de células madre reciban la vacuna contra la gripe seis meses
después del trasplante. La “dosis alta de la vacuna contra la gripe” está aprobada para administrarse solo a personas de 65 años o más. Dicha vacuna se creó sabiendo que las defensas inmunitarias se debilitan con la edad, por lo que las personas mayores presentan un mayor riesgo
de enfermar gravemente a causa de la gripe. La dosis alta de la vacuna contiene cuatro veces
la cantidad de antígeno contenido en la vacuna contra la gripe normal, para crear así una respuesta inmunitaria más fuerte en esta población
propensa. No obstante, el potencial de presentar efectos secundarios derivados de esta vacuna a una dosis más alta es mayor que con la vacuna
a una dosis más baja. Si los pacientes de 65 años o más han recibido la vacuna contra la gripe previamente sin complicaciones, probablemente
sea seguro administrarles la dosis alta de la vacuna. Sin embargo, los pacientes de 65 años o más que nunca hayan recibido la vacuna contra
la gripe previamente, deberían recibir la vacuna a la dosis habitual. Como siempre, le recomendamos que hable con su médico sobre su caso
concreto.
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